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CN1178528A - 10－脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ和10－脱乙酰－14β－羟基浆果赤霉素Ⅲ衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 - Google Patents

10－脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ和10－脱乙酰－14β－羟基浆果赤霉素Ⅲ衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 Download PDF

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CN1178528A CN96192607A CN96192607A CN1178528A CN 1178528 A CN1178528 A CN 1178528A CN 96192607 A CN96192607 A CN 96192607A CN 96192607 A CN96192607 A CN 96192607A CN 1178528 A CN1178528 A CN 1178528A
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Abstract

本发明涉及新的具有细胞毒活性及抗肿瘤活性的10－脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ和10－脱乙酰－14β－羟基浆果赤霉素Ⅲ衍生物。该衍生物是从所述形式的或其它天然紫杉烷开始进行制备,方法是选择性地将10位羟基氧化为酮基,如果必要的话,再用各种取代的异丝氨酸链在13位进行酯化。本发明的产品经加工为适当剂型,可通过注射或口服给药。

Description

10-脱乙酰浆果赤霉素III和 10-脱乙酰-14β-羟基浆果赤霉素III衍生物、其制备方法 以及含有它们的药物组合物
紫杉酚(Paclitaxel)是已知的一种从紫杉属植物中提取的双萜，它对不同类型的人肿瘤均具有抗肿瘤活性。不过，由于其水溶性较差，不便服用，还由于一系列副作用的产生，它的临床应用尚存在不足之处。而且，紫杉酚会迅速诱发耐受性。有鉴于此，多年来针对新颖的紫杉酚类似物的合成研究已取得一定进展，这些紫杉酚类似物与母体分子相比，所引起的副作用较小。本发明涉及新的具有显著的抗肿瘤活性的紫杉烷(taxane)骨架衍生物。这些新的衍生物具有如式1所示的一般结构：其中R1与R2为氢原子，或R1为氢原子，R2为羟基或乙酰氧基，或OR1与R2共同构成如下式所示的环碳酸酯：
Figure A9619260700071
R3为α取向或β取向的氢原子或烷基甲硅烷基，优选为三乙基甲硅烷基(TES)；R4为氢，或
Figure A9619260700072
或如式A所示的异丝氨酸残基：其中R1’为含有一至五个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，或芳基；R2’为含有一至五个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，或芳基，或叔丁氧基。
用半合成法，从天然形式的10-脱乙酰浆果赤霉素lII(2)和10-脱乙酰-14β-羟基浆果赤霉素III(3)开始制备通式(1)的新衍生物。为此，对10位进行选择性氧化，然后用一适当的酰化剂在13位引入R4基团，进行酯化反应。
Figure A9619260700081
若天然或合成的紫杉烷在13位已经带有所需的异丝氨酸链，那么对所述的紫杉烷在10位进行选择性氧化，即可制得如结构1所示的分子。正如下文所述，用铜(II)盐处理式2、式3化合物以及在13位已经具有异丝氨酸链的紫杉烷，就能实现10位的选择性氧化。
10-脱乙酰浆果赤霉素III(2)及其14β-羟基(3)类似物可选用适当植物为原料进行提取(参见Indena专利US-5,269,591)。
不过，从10-脱乙酰浆果赤霉素III(2)开始可以合成14位含有氧化官能团的紫杉烷形式的化合物，这也正是本发明目的之一，该紫杉烷形式化合物可用于制备在14位也具有一氧化官能团的如结构1所示的化合物。实际上，我们惊奇地发现，在将7位羟基作为甲硅烷基醚保护起来之后，用二氧化锰处理，使13位碳原子氧化为酮，再在14位碳原子上引入β取向的醇基团。例如可用氢化物处理，在将10位和14位羟基作为乙酸酯保护起来之后，13-酮基被还原为13α-羟基。
如下文所示，该方法生成式4化合物，它可用于制备如结构1所示的化合物。
Figure A9619260700091
采用文献中已知的方法除去保护性基团，如用盐酸除去甲硅烷基、用一种碱除去乙酸酯基，从式4化合物可得到10-脱乙酰-14β-羟基浆果赤霉素III(3)。因此，如上所述，为制备式1的化合物，必须要得到天然或合成的10-脱乙酰浆果赤霉素III(2)、10-脱乙酰-14β-羟基浆果赤霉素III(3)、具有10位羟基、并在13位已经具有了由R4代表的异丝氨酸链的其它紫杉烷。
我们惊奇地发现，所有这些形式的起始物用铜(II)盐处理，优选为乙酸铜，可在10位发生选择性氧化反应，而无需对其它羟基进行保护。例如，从10-脱乙酰浆果赤霉素III(2)、10-脱乙酰-14β-羟基浆果赤霉素III(3)和天然紫杉烷10-脱乙酰三尖杉宁碱可分别得到10-酮基衍生物57，产率为75％至85％。该氧化反应一般需要很长时间(100-140小时)及过量的氧化剂，反应在室温和醇溶剂中进行。
Figure A9619260700101
在要制备的式1化合物中，如果在1位与14位之间要求存在一个环碳酸酯基，那么先用碳酰氯的吡啶溶液处理式3化合物，所得碳酸酯再用乙酸铜(II)对10位进行氧化，得到碳酸酯形式化合物8。
用碱处理二酮化合物5-8，使其7位发生转化，即7位羟基变为α取向。因此，式5、式6、式8化合物或它们的7位差向异构体，在有醇性基团的存在时保护起来之后，可用于制备如结构1所示的紫杉烷。13位醇性基团与其它醇羟基不同，很难发生甲硅烷化反应，因此不进行衍生作用。
根据文献中报导的紫杉酚及其类似物的半合成方法，适当的活化异丝氨酸链用于13位的酯化反应(例如参见欧洲专利申请400971，1992；Fr.Dem.86，10400；E.Didier等，《四面体通信》35，2349，1994；E.Didier等，ibid35，3063，1994)。优选地，异丝氨酸链的活化形式采用噁唑烷羧酸9a和9b。
Figure A9619260700111
式9a、9b中，R1’、R2’定义同上。噁唑烷羧酸与紫杉烷形式的化合物所进行的酯化反应以及随后进行的消去保护基团的反应按文献报导的紫杉酚及其类似物的合成方法进行。
式1的化合物中，化合物10、11、12的活性被证明是尤其明显的。化合物10为13-[(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-异丁基-丙酰基]-10-脱乙酰-10-脱氢-浆果赤霉素III。因此，参照通式1，化合物10中；R1＝R2＝H，OR3＝β-OH，R1’＝异丁基，R2’＝叔丁氧基。化合物11为13-[(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-异丁基-丙酰基]-10-脱氢-10-脱乙酰-14β-羟基-浆果赤霉素III1，14-碳酸酯。因此，参照通式1，化合物11中R1，R2＝-CO-O，OR3＝β-OH，R1’＝异丁基，R2’＝叔丁氧基。
化合物12为13-[(2R，3S)-3-己酰氨基-2-羟基-3-异丁基-丙酰基]-10-脱氢-10-脱乙酰-14β-羟基浆果赤霉素III 1，14-碳酸酯。因此，参照通式1，化合物12中R1，R2＝-CO-O、OR3＝β-OH，R1’＝异丁基，R2’＝C5H11。 10 R1＝R2＝H，R2’＝叔丁氧基11 R1，R2＝CO-O，R2’＝叔丁氧基12 R1，R2＝CO-O，R2’＝C5H11下表为化合物10、11与紫杉酚的细胞毒性数据比较。
表-化合物10、11及紫杉酚对6种人肿瘤细胞的IC50
                                 IC50(nM)细胞系           处理时间(h)    紫杉酚      10            11L1210(鼠白血病)    48           7.0±3.0    0.6±0.1    2.0±0.1A121(人卵巢)       72           3.7±0.3    0.8±0.3    1.6±0.2A549(人NSCLC)      72           5.4±0.5    1.9±0.3    2.1±0.3HT-29(人结肠)      72           6.0±0.6    0.4±0.1    0.6±0.4MCF7(人乳腺)       72           4.3±0.1    1.2±0.2    0.8±0.2MCF7-ADR(耐受的)   72           395±8.7    13±2.2     28±6.2标准条件：基础培养基＝RPMI1640+20mM HEPES+2mM L-谷氨酰胺
对耐受其它抗肿瘤物质如阿霉素、顺铂的细胞系，式1化合物与紫杉酚相比，显示出了令人惊奇的优越作用。紫杉酚与这些产物之间的区别在体内模型中甚至更为明显，如植入了人肿瘤的无胸腺裸鼠模型。而且，已发现本发明化合物中若R2’为烷基或链烯基，则出人意料地没有心脏毒性，这与紫杉酚及其已知的衍生物不同，因此，对于不能用紫杉酚及其已知衍生物治疗的心脏病人所患的肿瘤，用该化合物进行治疗是很有利的。
本发明的产物可用在适当的药物剂型中，既可胃肠外给药又可口服给药。静脉内给药主要使用Chremoform L与乙醇、多乙氧基醚或脂质体制剂的混合物，该脂质体制剂由天然或合成的磷脂酰胆碱制备，或是由含有胆甾醇的天然磷脂混合物制备。
下列实施例将对本发明作进一步说明。例1-10-脱乙酰-10-脱氢浆果赤霉素III(5)的制备。
将10克10-脱乙酰浆果赤霉素III(2)(按照G.Chauviere等，C.R.Acad.Sci.Ser.II 293.591.1981所述的方法分离得到)悬浮在350毫升甲醇中，加入65克Cu(OAc)2。悬浮液在室温下搅拌120小时。滤除盐分，溶液经100克硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯6∶4的混合液洗脱。石油醚中结晶得到9.5克(5)，  M+a m/z 542。例2-10-脱乙酰-10-脱氢-14β-羟基浆果赤霉素III 1，14-碳酸酯(8)的制备。
将10克按照G.Appendino等，J.Chem.Soc.Perkin Trans I，2925.1992所述的方法分离得到的10-脱乙酰-14β-羟基浆果赤霉素III(3)溶解在50毫升无水吡啶中，用1.5当量的5％碳酰氯的甲苯溶液在-10℃下处理一小时。将反应混合物倒在冰上，用乙酸乙酯提取含水的悬浮液，用稀盐酸彻底洗涤有机相。经Na2SO4干燥后，将有机相浓缩至干。得到9克1，14-碳酸酯，将其悬浮在350毫升甲醇中，在室温搅拌下用50克Cu(OAc)2处理120小时。过滤悬浮液，将溶液蒸干。残余物经100克硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯1∶1的混合液洗脱。得到8克(8)，M+a m/z 584。例3-13-[(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-异丁基-丙酰基]-10-脱乙酰-10-脱氢浆果赤霉素III(10)的制备。
采用J.Denis等，J.am.Chem.Soc.100.5917.1988的方法对化合物(5)(例1)的7位进行甲硅烷基化反应，得到7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰-10-脱氢浆果赤霉素III，取300毫克(1.84毫摩尔)溶于60毫升甲苯，向所得溶液中加入500毫克(4S，5R)-N-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-异丁基-5-恶唑烷羧酸、240毫克二环己基碳二亚胺(1.2当量)和24毫克N，N-二甲氨基吡啶(0.2当量)。反应混合物温度保持在80℃达2小时，然后过滤、用水洗涤；浓缩有机相至干。残余物在10℃下用含有0.1％H2SO4的甲醇处理。甲醇溶液用水稀释，产物用乙酸乙酯提取；将有机相浓缩至干，残余物经硅胶层析，用丙酮/己烷4∶6的混合液洗脱。得到350毫克(10)，M+a m/z 785。例4-13-[(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-异丁基-丙酰基]-10-脱氢-10-脱乙酰-14β-羟基浆果赤霉素III 1，14-碳酸酯(11)的制备。
按照J.Denis等，J.am.Chem.Soc.100.5917.1988的方法对化合物(8)(例2)的7位进行甲硅烷基化反应，得到7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰-10-脱氢-14-β-羟基浆果赤霉素III 1，14碳酸酯，取0.5克溶于60毫升甲苯。向所得溶液中加入800毫克(4S，5R)-N-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-异丁基-5-噁唑烷羧酸、400毫克环己基碳二亚胺和40毫克N，N-二甲氨基吡啶。反应混合物温度保持在80℃达2小时，然后过滤、用水洗涤；将有机相浓缩至干。残余物在10℃下用含有0.1％H2SO4的甲醇处理。甲醇溶液用水稀释，产物用乙酸乙酯提取；将有机相浓缩至干，残余物经硅胶层析，用丙酮/己烷4∶6的混合液洗脱。得到580毫克(11)，M+a m/z827。例5-10-脱乙酰-10-脱氢-14β-羟基浆果赤霉素III(6)的制备。
将10克10-脱乙酰-14β-羟基浆果赤霉素III(3)悬浮在350毫升甲醇中，加入65克Cu(OAc)2。悬浮液在室温下搅拌120小时。滤除盐分，蒸干溶液，残余物经100克硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯6∶4的混合液洗脱。石油醚中结晶得到9.3克(6)，M+a m/z 558。例6-10-脱乙酰-10-脱氢三尖杉宁碱(7)的制备。
将0.4克10-脱乙酰三尖杉宁碱(J.L.Laughlin等，J.Nat.Prod.44.312.1981)溶于5毫升甲醇中、加入600毫克Cu(OAc)2。反应混合物在室温下搅拌54小时。滤除盐分，蒸干溶液，残余物经硅胶(10克)层析，用己烷-乙酸乙酯1∶1的混合液洗脱。得到220毫克(7)，M+a m/z 829。例7-7-三乙基甲硅烷基-14β-羟基浆果赤霉素III(4)的制备。
按照J.Denis等，J.Am.Chem.Soc.100.5917.1988的方法制得7-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰浆果赤霉素III，取500毫克溶于15毫升乙酸乙酯
二氯甲烷9∶1的混合液中。向溶液中加入10克MnO2，将所得悬浮液在室温下搅拌24小时。过滤后，将溶液蒸干，残余物经硅胶(20克)层析，用己烷-乙酸乙酯8∶2的混合液洗脱。得到310毫克7-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰-13-脱氢-14β-羟基浆果赤霉素III(M+a m/z 672)。
将300毫克该产物溶于2毫升吡啶。向溶液中加入910毫克Ac2O。16小时后，将反应混合物倒在冰上，用乙酸乙酯提取。有机相用稀HCl洗涤，再用水洗至中性。蒸发溶剂后，残余物在醚中结晶(220毫克，M+a m/z756)。将结晶溶于10毫升无水THF；向溶液中加入160微升二(2-甲氧基-乙氧基)氢化铝钠(65％溶液)。约10分钟后，加入10毫升NH4Cl饱和溶液，再用乙酸乙酯提取。将有机相蒸干。残余物经硅胶(15克)纯化，用己烷-乙酸乙酯7∶3的混合液洗脱。得到80毫克(4)，M+a 716。例8-(4S，5R)-N-己酰基-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-异丁基-5-噁唑烷羧酸甲酯的制备。
将5克N-己酰基-β-异丁基-异丝氨酸甲酯溶于200毫升无水THF与苯的混合液中，所得溶液在120毫克对甲苯磺酸吡啶鎓的存在下用2当量的乙酸2，4-二甲氧基苯甲醛二甲基缩醛进行处理。将溶液回流1小时。蒸馏溶剂，残余物经硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷8∶2的混合液对主要化合物进行洗脱。在真空下从含有所需异构体的流份中除去溶剂，残余物用己烷/异丙醚结晶。得到2.5克化合物，熔点为98℃。例9-(4S，5R)-N-己酰基-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-异丁基-5-噁唑烷羧酸
将2克由例8得到的化合物悬浮在50毫升含有5克K2CO3的甲醇与水(8∶2)的混合液中。搅拌反应混合物，直到异丝氨酸衍生物完全溶解时为止。在乙酸乙酯的存在下，将反应混合物边搅拌边小心地酸化至pH5。弃去含水相，有机相用硫酸钠干燥，并在低温真空下浓缩至干。将残余物溶于甲苯/二氯甲烷的混合液中，准备与所选择的紫杉烷反应之用。例10-13-[(2R，3S)-3-己酰氨基-2-羟基-3-异丁基-丙酰基]-10-脱氢-10-脱乙酰-14β-羟基浆果赤霉素III 1，14-碳酸酯(12)的制备。
将5克1，14-碳酸-7-TES-10-脱氢浆果赤霉素III溶于100毫升甲苯与二氯甲烷的8∶2混合液中，加入6克(4S，5R)-N-己酰基-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-异丁基-5-噁唑烷羧酸。向反应混合物中加入500毫克4-二甲氨基吡啶和2.5克1，3-二环己基碳二亚胺，然后加热，使其缓缓回流2小时，直至反应试剂被消耗殆尽。滤除介质中不溶性化合物，浓缩溶液至干。将残余物用50毫升甲醇/HCl(0.01％)溶解，将反应混合物置于室温下1小时。将溶液碱化至pH5，真空下浓缩至干。残余物经硅胶柱层析，用二氯甲烷/甲醇98∶2的混合液洗脱。乙酸乙酯中结晶得到1.2克化合物(12)。例11-胃肠外给药的化合物(10)的溶液
化合物10                           2毫克
Cremophor EL                       175毫克
绝对乙醇                           足量至0.4毫升例12-胃肠外给药的化合物(11)的溶液
化合物11                           2毫克
Cremophor EL                       175毫克
绝对乙醇                           足量至0.4毫升例13-含有化合物(10)的片剂
化合物10                           10毫克
交联的羧甲基纤维素钠               15毫克
乳糖(喷雾干燥)                     41.5毫克
微晶纤维素                         40毫克
胶态二氧化硅                       0.5毫克
硬脂酸镁                           1毫克例14-含有化合物(11)的片剂
化合物11                           10毫克
交联的羧甲基纤维素钠               15毫克
乳糖(喷雾干燥)                    41.5毫克
微晶纤维素                        40毫克
胶态二氧化硅                      0.5毫克
硬脂酸镁                          1毫克例15-含有化合物(10)的胶囊
化合物10                          10毫克
乳糖(喷雾干燥)                    30毫克
微晶纤维素                        48.5毫克
预胶凝淀粉                        10毫克
硬脂酸镁                          1毫克
胶态二氧化硅                      0.5毫克例16-含有化合物(11)的胶囊
化合物11                          10毫克
乳糖(喷雾干燥)                    30毫克
微晶纤维素                        48.5毫克
预胶凝淀粉                        10毫克
硬脂酸镁                          1毫克
胶态二氧化硅                      0.5毫克

Claims (10)

1.式1的10-脱乙酰浆果赤霉素III和10-脱乙酰-14β-羟基浆果赤霉素III衍生物
Figure A9619260700021
其中R1与R2为氢原子，或R1为氢原子、R2为羟基或乙酰氧基，或OR1与R2共同构成如下式所示的环碳酸酯：R3为α或β取向的氢原子或烷基甲硅烷基，优选为三乙基甲硅烷基(TES)；R4为氢、或或由式A代表的异丝氨酸残基：
Figure A9619260700031
其中R1’为含有一至五个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，或芳基；R2’为含有一至五个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，或芳基，或叔丁氧基。
2.根据权利要求1的化合物，其选自下列物质：
-10-脱乙酰-10-脱氢浆果赤霉素III；
-10-脱乙酰-10-脱氢-14β-羟基浆果赤霉素III；
-10-脱乙酰-10-脱氢三尖杉宁碱；
-10-脱乙酰-10-脱氢-14β-羟基浆果赤霉素III1，14-碳酸酯；
-13-[(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-异丁基-丙酰基]-10-脱乙酰-10-脱氢浆果赤霉素III；
-13-[(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-异丁基-丙酰基]-10-脱乙酰-10-脱氢-14β-羟基浆果赤霉素III1，14-碳酸酯；
-13-[(2R，3S)-3-己酰氨基-2-羟基-3-异丁基-丙酰基]-10-脱氢-10-脱乙酰-14β-羟基浆果赤霉素III1，14-碳酸酯。
3.制备权利要求1的10-脱乙酰浆果赤霉素III和10-脱乙酰-14β-羟基浆果赤霉素III衍生物的方法，其特征在于如式B形式的化合物：
Figure A9619260700032
其中的R1、R2、R3和R4定义同上，
a)当R2＝H或OH，或OR1与R2共同构成碳酸酯，且R4≠H时，该化合物10位用铜(II)盐处理而氧化；任选地在7位去保护；
b)当R2＝R4＝H时，该化合物10位用铜(II)盐处理而氧化，任选地(当R3＝H，先在7位进行甲硅烷基化反应)用酰化剂在13位进行酯化反应引入基团R4≠H。
4.根据权利要求3的式B形式化合物的制备方法，其中R2＝OH，R4＝H，其特征在于选择性氧化7-三烷基甲硅烷基-10-脱乙酰浆果赤霉素III(或其7位差向异构体)的13位，同时用二氧化锰处理在其14位发生β-羟基化，所得7-三烷基甲硅烷基-10-脱乙酰-13-脱氢-14β-羟基浆果赤霉素III(或其7位差向异构体)在10位与14位进行乙酰化反应，所得7-三烷基甲硅烷基-13-脱氢-14β-羟基-14-乙酰浆果赤霉素III(或其7位差向异构体)用氢化物还原，得到相应的13β-羟基衍生物。
5.权利要求3中的式B形式化合物。
6.式9b的中间体：其中R2’定义同上。
7.含有一种或多种其中R3＝H的权利要求1的式1化合物作为活性成分的药物组合物。
8.权利要求7的药物组合物，能通过胃肠外途径或口服途径给药。
9.权利要求1-2的化合物用作抗肿瘤剂。
10.其中R2’为烷基或链烯基的权利要求1的紫杉烷在制备用于治疗心脏病人肿瘤的药物中的用途。
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