PT814803E - Utilização de antagonistas esteróides de receptores de estrogénio para o controlo da fertilidade masculina - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE ANTAGONISTAS ESTERÓIDES DE RECEPTORES DE ESTROGÉNIO PARA O CONTROLO DA FERTILIDADE MASCULINA" A presente invenção refere a utilização de antiestrogénios para a preparação de medicamentos para o controlo da fertilidade masculina.

Antiestrogénios abrangem, no sentido mais estrito, a classe de substâncias daqueles compostos que podem expulsar os estrogénios dos seus respectivos receptores (antagonistas de receptores de estrogénio) e no sentido mais vasto também os compostos que impedem a sintese de estrogénios a partir dos seus percursores metabólicos no organismo - compostos androgénicos com estrutura esteróide de 3-ceto-4-eno - através da inibição da enzima aromatase (inibidores da aromatase). A ambos estes grupos, que em último caso inibem a actividade biológica de estrogénios, pertencem respectivamente quer compostos esteróides como também não esteróides. Entre os antiestrogénios competitivos encontram-se, a par dos designados antiestrogénios puros, como por exemplo, 7a—[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsul-finil)-nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3, 17β -diol, também aqueles compostos que a par da sua actividade antagonista, também possuem considerável actividade agonista, ou seja, estrogénica. O mais proeminente representante dos designados em último lugar é o Tamoxifeno. Já foi descrita uma multiplicidade de indicações, para as 1 quais podem ser utilizados os antiestrogénios. 0 exemplo mais conhecido é o tratamento clínico praticado desde há muito tempo do carcinoma da mama com Tamoxifeno. A utilização de antiestrogénios (Centchroman) para a contracepção feminina em seres humanos foi igualmente descrita (Nittyanand S, Kamboj VP [1992] Centchroman: contraceptive efficacy and safety profile. International Conference on Fertility Regulation, November 5-8, 1992 Bombay, índia, programs and abstracts) . Contudo, ocorrem efeitos secundários indesejados para doses activas, como por exemplo alterações osteoporóticas, que são atribuídas ao efeito sistémico dos antiestrogénios. A deprivação de estrogénios, que pode ocorrer depois de um tratamento prolongado com um antiestrogénio, limita, pelo menos, a sua utilização regular para a contracepção na mulher.

Finalmente, a partir do documento DE-A 4213005 decorre a utilização de inibidores da aromatase para a contracepção em primatas fêmeas em idade reprodutora numa dose, para a qual o ciclo menstrual do primata fêmea se mantém essencialmente não influenciado. A magnitude absoluta das doses diárias necessárias para o efeito contraceptivo depende, neste caso, muito do tipo do inibidor da aromatase utilizado. Para inibidores da aromatase de elevada actividade, as doses diárias encontram-se em geral entre aproximadamente 0,05 até aproximadamente 30 mg. Para inibidores da aromatase menos activos, as doses diárias podem-se encontrar também mais elevadas.

Para um controlo da fertilidade no homem, encontram-se até hoje disponíveis apenas, preservativos bem como uma vasectomia. Os primeiros são apenas condicionalmente adequados, tanto no que diz respeito à sua aceitação como também à segurança 2 contraceptiva, sendo a vasectomia em geral irreversível, no que diz respeito à fertilidade. Um contraceptivo hormonal, que seja comparável aos contraceptivos orais para a mulher relativamente à eficácia, à segurança, ao tipo da aplicação e à aceitação, não se encontra até hoje em vista. Uma outra grande vantagem da contracepção hormonal na mulher é a sua reversibilidade.

Um resumo do actual estado dos esforços para o desenvolvimento de um contraceptivo para o homem encontra-se em U.F. Habenicht em "Sitzungsberichte der Gesellschaft Naturforschender Freunde zu Berlin", volume 31, 1991, página 101-116.

Até agora, nem uma inibição directa da espermatogénese através de diferentes compostos alquilantes ou do gossipol que se tornou conhecido como "pílula chinesa", nem uma inibição indirecta da espermatogénese através de um bloqueamento do sistema hipofisário-hipotalâmico, sob utilização de derivados de testosterona, de análogos de LHRH (agonistas ou antagonistas) em combinação com derivados de testosterona ou com uma combinação de um androgénio com um gestagénio, trouxeram o êxito desejado.

As misturas descritas não preenchem em último caso, pelo menos, um dos dois requisitos mais importantes de um contraceptivo moderno para o homem, nomeadamente o requisito da reversibilidade do método e de um potencial de efeitos secundários o menor possível.

Além disso, foi descrito ainda também a utilização de antigestagénios (antagonistas de receptores de progesterona competitivos) para o controlo da fertilidade masculina (documento DE-A 4039561,8). 3

No tratamento de macacos Bonnet masculinos com RU 486 (11β— -[(4-N,N-dimetilamino)-fenil]-17p-hidroxi-17a-propinil-4,9(10)--estradien-3-ona) foi observada uma redução do peso de ejaculação, do número de espermatozóides por ejaculação, a redução da mobilidade dos espermatozóides, anormalidades morfológicas dos espermatozóides bem como uma perda/um constrangimento dos acrossomas. O objectivo da presente invenção é a disponibilização de um medicamento para o controlo reversível da fertilidade masculina, o qual em comparação com os medicamentos já propostos para esta indicação, deve apresentar menores efeitos secundários ou uma melhor capacidade de manipulação.

Este objectivo é resolvido através da utilização de antiestrogénios esteróides para a preparação de medicamentos para o controlo da fertilidade masculina.

Foi verificado agora, que os antiestrogénios alteram de forma surpreendente, o estado acrossomal dos espermatozóides: Assim é observada uma reacção acrossomal inicial sob a influência de antiestrogénios. Em simultâneo é restringida a motilidade dos espermatozóides através dos antiestrogénios. A indução precoce da reacção acrossomal e a restrição da motilidade dos espermatozóides permitem concluir que estes se encontram incapazes para a fecundação.

Por outro lado, através dos antiestrogénios, mantêm-se sem serem influenciados diferentes parâmetros das funções sexuais masculinas: os pesos dos órgãos do tracto reprodutor masculino e 4 a concentração de espermatozóides não são alterados.

Através dos antiestrogénios é assim originada uma inibição reversível das funções dos espermatozóides, que são essenciais para uma fecundação com êxito.

Estes resultados são tanto mais surpreendentes quando antiestrogénios, como por exemplo Tamoxifeno ou Clomifeno foram utilizados em determinados doentes masculinos para a eliminação de perturbações de fertilidade [Acosta et al., Fértil. Steril. 55, páginas 1150-6, (1991)]. Deste modo, deve ser combatida uma concentração de estrogénios local presumida nos testes, que possivelmente poderia ser a causa das perturbações de fertilidade. Nestes doentes produzem efeito duas componentes activas dos antiestrogénios utilizados: por um lado, a actividade antiestrogénica per se, por outro lado o aumento da testosterona endógena condicionado pelo mecanismo de feedbackretrno (contra-regulação).

As propriedades anteriormente descritas dos antiestrogénios resultam de experiências efectuadas com o antiestrogénio ICI 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)-nonil]-estra--1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1 em ratos masculinos adultos intactos.

Este composto pode servir como composto padrão para todos os compostos desta classe de substâncias. O desenvolvimento da experiência e os resultados decorrem a partir da tabela seguinte: 5

Ratos Animais masculinos intactos, peso aproximadamente 200 g Grupo tratado com ICI 7(X—[9--(4,4,5,5,5-pentafluoropentil-sulfinil)-nonil]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1 (n=6; número de animais) 2,5 mg/kg em 0,2 mL de veiculo de forma subcutânea sobre uma base oleosa (benzoato de benzilo/óleo de ricino) Controlo do veiculo (n=6; número de animais) 0,2 mL de veiculo 1 x ao dia Duração do tratamento 28 dias Determinação dos pesos dos órgãos do tracto reprodutor masculino e histologia Vesícula seminal, próstata, testículos, epidídimos Obtenção dos espermatozóides Obtenção a partir do epidídimo (espermatozóides epididimários) Determinação de: - Motilidade - Número - Estado acrossomal (correspondente às directrizes da OMS)

Observações relativamente aos pesos dos órgãos do tracto reprodutor masculino e das propriedades dos espermatozóides: 1. Nenhum efeito sobre os pesos e a histologia dos órgãos pesquisados 2. Inibição da motilidade 3. Indução de uma reacção inicial precoce acrossomal 6

Estas observações mostram claramente que os antiestrogénios são adequados para a preparação de medicamentos para o controlo da fertilidade masculina.

Como compostos activos como antiestrogénios sugerem-se, de acordo com a invenção, antiestrogénios competitivos (antagonistas de receptores de estrogénio). Os antagonistas de receptores de estrogénio de acordo com a presente invenção, são compostos derivados de esteróides. No sentido mais vasto, sob compostos activos como antiestrogénios, devem ser entendidos, de acordo com a presente invenção, apenas aqueles compostos que actuem tanto quanto possível de forma selectiva, isto é, que no essencial apenas inibam a actividade dos estrogénios e/ou diminuam a sua concentração.

Os antagonistas de receptores de estrogénio actuam de forma competitiva, ao removerem o estrogénio do receptor. Os compostos do tipo da aminoglutetimida, isto é, 3-(4-aminofenil)piperidina--2,6-diona alquilada na posição 3 e outros, que além de actuarem no sentido de diminuir o nivel de estrogénio, também diminuem outras concentrações séricas de hormonas sexuais, não são adequados como compostos activos como antiestrogénios de acordo com a presente invenção.

Como antagonistas esteróides de receptores de estrogénio, sugerem-se por exemplo: lla-Metoxi-17a-etinil-l,3,5(10)-estratrien-3, 17β -diol e Ιββ-etilestradiol, N-n-butil-N-metil-11-(3,17β-όί-ΗίόηοχίθΞόη3--1,3, 5(10)-trien-7a-il)-undecanamida e 7a—[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3, 17β -diol. 7

Esta enumeração não é exclusiva; também são adequados outros antiestrogénios descritos nas publicações mencionadas bem como aqueles das publicações aqui não mencionadas.

Os antiestrogénios podem ser aplicados, de acordo com a presente invenção, no sentido de reprimirem a fertilidade masculina de acordo com diferentes esquemas de tratamento. 1. Tratamento intermitente

Tratamento oral único diário até semanal durante 4-12 meses. Depois: intervalo de 3-5 meses sem tratamento.

Seguidamente novo tratamento como anteriormente. 2. Tratamento continuo

Aplicação oral diária única ou aplicação oral em intervalos regulares de dois até no máximo sete dias ou aplicação de formulações de depósito em intervalos regulares (por exemplo, 1 x por mês, 1 x por trimestre, etc.).

Para a preparação de um medicamento para o controlo da fertilidade masculina, os antiestrogénios esteróides são utilizados numa quantidade activa equivalente com uma dose diária de 0,1 até 100 mg p.o. de Tamoxifeno [(Z)-2-[p-1,2--difenil-l-butenil)-fenoxi]-N,N-dimetiletilamina] ou outros antiestrogénios {Nafoxidina: cloridrato de 1-2-[4-(6-metoxi-2--fenil-3,4-di-hidro-l-naftil)-fenoxi]-etilpirrolidina}; Raloxifeno: cloridrato de 6-hidroxi-2-(p-hidroxifenil)- -benzo[b]tien-3-il-p-(2-piperidino-etoxil)fenilcetona; Mer 25: 1-[p-(2-dietilaminoetoxi)-fenil]-2-(p-metoxifenil)-1-fenileta-nol; Centchroman ou outros compostos do tipo 1,1,2-trifenilbut- -1-eno, em especial o 1,1-bis-(3'-acetoxi-fenil)-2-fenil-but-l--eno [J. Câncer Res. Clin. Oncol., (1986), 112, páginas 119- -124] .

No caso da utilização de uma formulação de depósito para a preparação do medicamento de acordo com a invenção, esta formulação de depósito é de tal maneira seleccionada, que a taxa de libertação diária do antiestrogénio esteróide corresponde a 0,1 até 100 mg de Tamoxifeno ou a uma quantidade activa equivalente de um outro antiestrogénio.

Quantidades activas equivalentes de outros antiestrogénios, isto é, quantidades que correspondam à quantidade de Tamoxifeno indicada para a inibição da fertilidade masculina, podem ser determinadas, por exemplo, no teste de inibição do crescimento do útero depois da estimulação por estrogénios. A formulação dos antiestrogénios para os fins da presente invenção, realiza-se, no caso da preparação de unidades de dose orais, de forma completamente análoga à já conhecida aplicação de Tamoxifeno (Eur. J. Câncer Clin. Oncol, 1985, 21, 985 e J. S. Patterson, "10 Years of Tamoxifen in Breast Câncer" em Hormonal Manipulation of Câncer; Peptides, Growth Factors and New (Anti)steroidal Agents, Raven Press, New York (1987)).

Para a aplicação do antiestrogénio numa formulação de depósito, este pode ser preparado como suspensão de microcristais, como solução oleosa ou na forma de um suporte contendo a substância activa (sistema transdérmico).

Os exemplos seguintes servem para esclarecer a invenção em maior detalhe. 9

Exemplo 1 5,0 mg 7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)-noniljes- 150.0 mg 60.0 mg 2,5 mg 2.0 mg 0,5 mg 220.0 mg tra-1,3,5(10)-trien-3,1 7β -diol (antiestrogénio puro) Lactose

Amido de milho Poli-N-vinilpirrolidona 25 Aerosil

Estearato de magnésio

Peso total do comprimido, que é preparado da forma habitual numa prensa de comprimidos. A substância activa, de acordo com a invenção, pode também, eventualmente, ser comprimida de forma separada com, respectivamente metade dos aditivos acima mencionados, formando um comprimido de duas camadas.

Lisboa, 20 de Janeiro de 2007 10

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para o controlo da fertilidade masculina, caracterizado por ser administrado oralmente um agente contendo um antagonista esteróide do receptor de estrogénio.
2. 2. Processo para o controlo da fertilidade masculina, caracterizado por ser administrado na forma de uma formulação de depósito um agente contendo um antagonista esteróide do receptor de estrogénio.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a formulação de depósito ser um sistema transdérmico.
4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a formulação de depósito ser uma solução oleosa.
5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a formulação de depósito ser uma suspensão de microcristais.
6. 6. Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o antagonista esteróide do receptor de estrogénio ser o 7a—[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfi-nil)-nonil]estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol. Lisboa, 10 de Janeiro de 2007 1