CZ293771B6 - Použití steroidních antagonistů estrogenových receptorů pro výrobu léčiv - Google Patents
Použití steroidních antagonistů estrogenových receptorů pro výrobu léčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293771B6 CZ293771B6 CZ19972852A CZ285297A CZ293771B6 CZ 293771 B6 CZ293771 B6 CZ 293771B6 CZ 19972852 A CZ19972852 A CZ 19972852A CZ 285297 A CZ285297 A CZ 285297A CZ 293771 B6 CZ293771 B6 CZ 293771B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- antiestrogens
- steroidal
- compounds
- estrogen receptor
- estrogen
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 4
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 title abstract 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 title abstract 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims abstract description 14
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 14
- -1 4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 32
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 31
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 29
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 12
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 10
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 10
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 10
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 4
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 210000005001 male reproductive tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 3
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 2
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N androsta-1,4,6-triene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N ormeloxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960003327 ormeloxifene Drugs 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 2
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 2
- VMAWUEZWMKSMGY-RANZSIQMSA-N (8S,10S,13S,14S)-13-methyl-1,2,3,6,7,8,10,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]12)CC3=CCCC[C@@H]3C1=CC[C@@]1(C)[C@H]2CCC1 VMAWUEZWMKSMGY-RANZSIQMSA-N 0.000 description 1
- YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- RSPINGMAWKOXBT-BZGHQHJYSA-N (8r,9s,13s,14s,16s,17s)-16-ethyl-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](CC)[C@H](O)[C@@]1(C)CC2 RSPINGMAWKOXBT-BZGHQHJYSA-N 0.000 description 1
- YEWSFUFGMDJFFG-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha)-Androsta-4,6-diene-3,17-dione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3C=CC2=C1 YEWSFUFGMDJFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQKMNNYZQUQIJJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylbut-1-en-2-ylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JQKMNNYZQUQIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVJPHIBFEJRVNE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)CC1 JVJPHIBFEJRVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMNEPMSGCRSRC-IEVKOWOJSA-N 4-androstene-3,6,17-trione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=O)C2=C1 PJMNEPMSGCRSRC-IEVKOWOJSA-N 0.000 description 1
- UMDCOKNNLDEKJB-DYKIIFRCSA-N 6-dehydrotestosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 UMDCOKNNLDEKJB-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- KDYQVUUCWUPJGE-UHFFFAOYSA-N Ethamoxytriphetol Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(OC)C=C1 KDYQVUUCWUPJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N Fadrozole hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282562 Macaca radiata Species 0.000 description 1
- JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N Nafoxidine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYMCCSACICVMBE-DSRHSHBNSA-N OC1=C2CC([C@H]3[C@@H]4CCC[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CCC1=O)C)=O Chemical compound OC1=C2CC([C@H]3[C@@H]4CCC[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CCC1=O)C)=O ZYMCCSACICVMBE-DSRHSHBNSA-N 0.000 description 1
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N Thespesin Natural products CC(C)c1c(O)c(O)c2C(O)Oc3c(c(C)cc1c23)-c1c2OC(O)c3c(O)c(O)c(C(C)C)c(cc1C)c23 QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAPHTGCMVDACOL-UHFFFAOYSA-N [3-[1-(3-acetyloxyphenyl)-2-phenylbut-1-enyl]phenyl] acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)=C(C=1C=C(OC(C)=O)C=CC=1)C1=CC=CC(OC(C)=O)=C1 JAPHTGCMVDACOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000755 gossypol Natural products 0.000 description 1
- 229950005277 gossypol Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 208000035851 morphological anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229950002366 nafoxidine Drugs 0.000 description 1
- 239000002661 non steroidal estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Junction Field-Effect Transistors (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Předložené řešení popisuje použití steroidních antagonistů estrogenových receptorů pro výrobu léčiv k řízení mužské fertility.ŕ
Description
Použití steroidních antagonistů estrogenových receptoru pro výrobu léčiv
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití steroidních antagonistů estrogenových receptoru (antiestrogenů) pro výrobu léčiv k řízení mužské fertility.
Dosavadní stav techniky
Antiestrogeny zahrnují v užším smyslu látkovou třídu takových sloučenin, které mohou vytěsňovat esterogeny z jejich stávajících receptoru (antagonisté estrogenových receptorů) a v širším smyslu také sloučeniny, které zabraňují synteze estrogenů zjejich metabolických předstupňů v organismu - androgenních sloučenin se steroidní strukturou 3-keto-4-en - inhibici enzymu aromatázy (inhibitory aromatázy). K oběma těmto skupinám, které potlačující biologický účinek estrogenů, patří jak steroidní, tak i nesteroidní sloučeniny. Mezi kompetitivní estrogeny patří vedle tak zvaných čistých antiestrogenů, jako příkladně 7a-[9-{4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-nonyl]-estra-l,3,5-(10)-trien-3,17|3-diol také takové sloučeniny, které vedle jejich antagonistického účinku vykazují také výrazné agonistické, tedy estrogenní účinky. Nejvýznamnějším zástupcem posledně jmenovaných sloučenin je tamoxifen.
Bylo již popsáno množství indikací, na které se mohou antiestrogeny nasadit. Nejznámnějším příkladem je již dlouho prováděné klinické ošetřování karcinomu prsu tamoxifenem.
Rovněž je popsáno používání antiestrogenů (Centchroman) k ženské antikoncepci (Nittyanand S., Kamboj V. P. [1992] Centrochroman: contraceptive efficacy and safety profile. Intemational Conference on Fertility Regulation, November 5-8, 1992, Bombay, India, programs and anstracts). Při účinném dávkování dochází ovšem k nežádoucím vedlejším účinkům jako příkladně k osteoporetickým změnám, které jsou způsobeny systemickým účinkem antiestrogenů. Deprivace estrogenu, ke které může dojít po dlouhodobém ošetřování antiestrogenem, přinejmenším omezuje jeho pravidelné používání k antikoncepci u žen.
Ve spisu DE-A42 13 005 se popisuje použití inhibitorů aromatáz k zabránění početí u samic primátů v reprodukčním věku v dávkách, při nichž zůstává menstruační cyklus samic primátů v podstatě neovlivněn. Absolutní velikost denních dávek potřebných pro antikoncepční účinek přitom zcela závisí na druhu použitého inhibitoru aromatázy. U vysoce aktivních inhibitorů aromatáz leží denní dávky zpravidla mezi 0,05 až asi 30 mg. U méně aktivních inhibitorů aromatáz mohou být ale denní dávky také vyšší.
K řízení plodnosti u mužů jsou dodnes k dispozici pouze kondomy nebo vasektomie. První způsob je jak z hlediska přijatelnosti, tak i z hlediska jistoty antikoncepce vhodný jen podmínečně, vasektomie, je z hlediska plodnosti zpravidla ireverzibilní. Hormonální antikoncepční prostředek, který by byl z hlediska efektivnosti, bezpečnosti, způsobu použití a přijatelnosti srovnatelný s orálními antikoncepčními prostředky pro ženy není dosud v dohledu. Další velkou výhodou hormonální antikoncepce u žen je její reverzibilita.
Souhrn aktuálního stavu snah o vývoj antikoncepčního prostředku pro muže uvádí U. F. Habenicht v „Sitzungsberichte der Gesellschaft Naturforschender Freunde zu Berlin“, svazek 31, 1991, strany 101-116.
Ani přímá inhibice spermatogeneze různými alkylancii nebo Gossypolem, který se stal známý jako „Chinapille“, ani nepřímá inhibice spermatogeneze blokádou hypofyzového-hypothalmického systému za použití derivátů testosteronu, analogů LHRH (agonisté případně antagonisté)
- 1 CZ 293771 B6
I v kombinaci s deriváty testosteronu nebo v kombinaci androgenu s gestagenem dosud nepřinesla žádoucí úspěch.
Popsané způsoby tedy vlastně nesplňují ani jeden z obou nejdůležitějších požadavků na moderní antikoncepční prostředek pro muže, totiž požadavek na reverzibilitu metody a pokud možno nepatrný potenciál vedlejších účinků.
Dále bylo popsáno také použití antigestagenů (kompetitivních antagonistů progesteronových receptorů) k řízení plodnosti u muže (DE-A 40 39 561).
Při medikaci samců makakůBonnet pomocí RU 486 (lip-[4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-17|3hydroxy-17a-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on) bylo pozorováno snížení hmotnosti ejakulátu, počtu spermií v ejakulátu, pokles pohyblivosti spermií, morfologické anomálie spermií a ztráta/negativní ovlivnění akrosomů.
Úkolem předloženého vynálezu je dát k dispozici léčivo k reverzibilnímu řízení fertility u muže, které má ve srovnání s dosud navrženými léčivy pro tuto indikaci vykazovat nižší vedlejší účinky případně lepší manipulovatelnost.
Tento úkol se řeší použitím antiestrogenů k výrobě léčiv pro řízení fertility u muže.
Podstata vynálezu
Nyní bylo objeveno, že antiestrogeny překvapivě mění akrosomální status spermií: za účinku antiestrogenů se pozoruje počínající akrosomální reakce. Zároveň s tím je antiestrogeny negativně ovlivněna motilita spermií. Z předčasné indukce akrosomální reakce a omezení motility spermií je možné usuzovat, že tyto spermie nejsou schopné oplodnit.
Na druhé straně zůstávají různé parametry mužských sexuálních funkcí antiestrogeny neovlivněny: hmotnost orgánů mužského reprodukčního traktu a koncentrace spermií se nemění.
Předmětem předloženého vynálezu tedy je použití steroidních antagonistů estrogenových receptorů pro výrobu léčiv k řízení mužské fertility, výhodně použití, při kterém je antagonista estrogenových receptorů čistým antagonistou.
Obzvláště výhodné je použiti, při kterém je antagonista estrogenových receptorů 7a-[9(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfínyl)-nonyl]-estra-l ,3,5-( 10)-trien-3,17β—diol.
Pomocí antiestrogenů se tak dosáhne reverzibilní potlačení funkcí spermií, které jsou podstatné pro úspěšné oplodnění.
Tento výsledek je ještě více udivující, jestliže se antiestrogeny jako příkladně tamoxifen nebo clomifen použijí u určitých mužských pacientů k odstranění poruch fertility [Acosta a spol., Fertil. Steril. 55, strany 11 500-6 (1991)]. Tím má být započteno domnělé lokální zvýšení koncentrace estrogenů v testes, které možná může být příčinou pro poruchy plodností. U těchto pacientů se uplatní dvě účinné složky použitých antiestrogenů: jednak antiestrogenní účinek per se, jednak endogenní zvýšení hladiny testosteronu podmíněné mechanismem feedback (protiregulace).
Výše popsané vlastnosti antiestrogenů vyplývají z pokusů, které byly provedeny s antiestrogenem ICI 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfínyl)-nonyl]-estra-l,3,5-(10)-trien-3,17p-diolem na intaktních dospělých samcích krys.
-2CZ 293771 B6
Tato sloučenina může být vzata za standardní sloučeninu pro všechny sloučeniny této třídy.
Provedení pokusů a jejich výsledky vyplývají z následujícího přehledu:
| Krysy | Intaktní samci zvířat, hmotnost asi 200 g |
| Skupina ošetřená ICI 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfmyl)nonyl]-estra-l ,3,5-( 10)-trien-3,17 β-diol (n = 6; počet zvířat) | 2,5 mg/kg v 0,2 ml vehikula subkutánně v olejové bázi (benzylbenzoát/ricinový olej) |
| Kontrola vehikula (n = 6; počet zvířat) | 0,2 ml vehikula lx denně |
| Doba ošetřování | 28 dní |
| Stanovení hmotnosti orgánů samčího reprodukčního traktu a histologie | Semenný váček, prostata, varle, nadvarle |
| Získávání spermií | Získávání z nadvarlete (epididymální spermie) |
| Stanoví se | - motilita - počet - akrosomální status (podle směrnic WHO) |
Výsledky z hlediska hmotnosti orgánů samčího reprodukčního traktu a vlastností spermií:
1. žádný vliv na hmotnost a histologii vyšetřovaných orgánů
2. snížení motility
3. indukce předčasně začínající akrosomální reakce.
Tyto výsledky jednoznačně ukazují, že antiestrogeny jsou vhodné k výrobě léčiv k řízení mužské fertility.
Jako antiestrogenně působící sloučeniny přicházejí podle vynálezu v úvahu jak kompetitivní antiestrogeny (antagonisté estrogenních receptorů), tak i inhibitory aromatáz. Antagonisté receptorů estrogenu a inhibitory aromatáz podle předloženého vynálezu mohou být odvozeny od steroidů nebo od nesteroidních sloučenin. Mezi antiestrogenně působícími sloučeninami v nejširším smyslu se podle předloženého vynálezu rozumí jen takové sloučeniny, které působí pokud možno selektivně, to znamená, které v podstatě pouze tlumí účinek estrogenu a/nebo snižují jejich koncentraci.
Antagonisté receptorů estrogenu působí kompetitivně, čímž vytěsňují estrogeny z receptorů, zatímco inhibitory aromatáz potlačují biosyntézu estrogenů. Sloučeniny typu aminoglutetimidů, to znamená 3-(4-aminofenyl)piperidin-2,6-dionů alkylovaných v pozici 3 a další, které kromě hladiny estrogenu snižují také koncentrace dalších sér sexuálních hormonů, nejsou podle předloženého vynálezu vhodné jako antiestrogenně účinné sloučeniny.
Jako nesteroidní antagonisté estrogenních receptorů je možné příkladně uvést
Tamoxifen = (Z)-2-[p-(l,2-difenyl-l-butenyl)-fenoxy]-N,N-dimethylethylamin,
Nafoxidin = hydrochlorid l,2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-3,4-dihydro-l-naftyl)-fenoxy]-ethylpyrrolidinu,
Mer25 = l-[p-(2-diethylarninoethoxy)-fenyl]-2-(p-methoxyfenyl) 1-fenylethanol,
Raloxifen = hydrochlorid 6~hydroxy-2-(p-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl-p-(2piperidino-ethoxy)fenylketonu,
Centchroman dále sloučeniny typu 1,1,2-trifenylbut-l-en, obzvláště l,l-bis-(3-acetoxyfenyl)-2-fenyl-but1-en [J. Cancer Res. Clin. Oncol., (1986), 112, str. 119-124];
dále připadají v úvahu jako steroidní antagonisté estrogenních receptorů:
la-methoxy-17a-ethinyl-l,3,5(10)-estratrien-3,17p-diol a 16|3-ethylestradiol,
N-n-butyl-N-methyl-11—(3,17(3-dihydroxyestra-l ,3,5(10)-trien-7a-yl)-undekanamid a
7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-l,3,5(10)-trien-3,17[3-diol.
Jako inhibitory aromatáz jsou vhodné všechny sloučeniny, které přicházejí v úvahu jako substrát pro aromatázy jako příkladně l-methyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion (atamestan), popsaný v německém spise DE 33 22 285, testolakton (17a-Oxa-D-homoandrost-l,4-dien-3,l 7-dion), popsaný vJoumal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 49, 672 (1979), sloučeniny popsané v „Endocrinology“ 1973, Vol. 92, No. 3, strana 874 androsta-4,6-dien-3,17-dion, androsta-4,6-dien-l 7p-ol-3-on-acetat, androsta-1,4,6-trien-3,17-dion, 4-androsten-l 9-chlor-3,17-dion, 4-androsten-3,6,17-trion,
19-alkynylované steroidy popsané v německém spise DE 31 24 780, 10-(l,2-propadienyl)-steroidy popsané v německém spise DE 31 24 719, deriváty 19-thio-androstanu, popsané v evropské patentové přihlášce EP 100 566, 4-androsten-4-ol-3,l 7-dion a jeho estery, popsané v „Endocrinology“ 1977, Vol. 100, No. 6, strana 1684 a v patentovém spisu US 4 235 893, l-methyl-15a-alkyl-androsta-l,4-dien-3,17-dione, popsané v německém spise DE 35 39 244, deriváty 1 Οβ—alkinyl—4,9(1 l)-estradienu popsané v německém spise DE 36 44 358 a l,2p~methylen-6-methylen-4-androsten-3,l 7-dion popsaný v evropské patentové přihlášce EP 0 250 262.
Jako nesteroidní inhibitory aromatáz lze jmenovat příkladně [4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5a]-pyridin-5-yl)benzonitril-mono-hydrochlorid] (Cancer Res., 48, strany 834-838, 1988) a cykloalkylenazoly popsané vEP-A0 411 735. Nejznámějším zástupcem posledně jmenovaných sloučenin je již zmiňovaný pentrozol.
Dále se mohou v rámci předloženého vynálezu použít jako inhibitory aromatáz sloučeniny explicitně zmíněné v DE-A 42 13 005.
Tento výčet není konečný; také jiné antiestrogeny popsané v uvedených spisech i ve zde neuvedených spisech jsou vhodné.
Antiestrogeny se mohou podle předloženého vynálezu používat k potlačení mužské fertility na základě různých schémat podávání.
-4CZ 293771 B6
1. Přerušované podávání
Jedenkrát denně až týdně orální podání po dobu 4 až 12 měsíců. Potom interval bez podávání 3 až 5 měsíců. Potom navazuje obnovené podávání, jak je uvedeno výše.
2. Kontinuální podávání
Jedenkrát denně orální aplikace nebo orální aplikace ve dvoudenním až maximálně sedmidenním cyklu nebo aplikace depotních přípravků v pravidelných intervalech (příkladně lx měsíčně, lx kvartálně tak dále).
K výrobě léčiva pro řízení mužské fertility se antiestrogeny použijí v denním množství 0,1 až 100 mg p.o. Tamoxifenu nebo účinkem ekvivalentní množství jiného antiestrogenu.
V případě použití depotního přípravku k výrobě léčiva podle vynálezu se tento depotní přípravek volí tak, aby uvolněná denní dávka antiestrogenu odpovídala 0,1 až 100 mg Tamoxifenu nebo účinkem ekvivalentnímu množství jiného antiestrogenu.
Účinkem ekvivalentní množství jiných antiestrogenu, to znamená množství, které odpovídá množství Tamoxifenu uvedenému pro potlačení mužské fertility, se mohou stanovit příkladně testem útlumu růstu uteru po stimulaci estrogenem.
Formulace antiestrogenú k účelu podle předloženého vynálezu se provádí v případě výroby jednotek k orálními dávkování zcela analogicky, jako je již známé pro užívání Tamoxifenu (Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1985, 21, 985 a J. S. Patterson, „10 Years od Tamoxifen in Breast Cancer“ v Hormonal Manipulation of Cancer, Peptides, Growth Factors and New (Anti)steroidal Agents, Raven Press, New York, (1987).
Pro použití antiestrogenu v depotních přípravcích se může vyrábět jako mikrokrystalická suspenze, jako roztok v oleji nebo ve formě nosiče obsahujícího účinnou látku (transdermální systém).
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží k bližšímu vysvětlení vynálezu:
Příklad 1
20,0 mg Tamoxifen (antiestrogen s agonistickým parciálním účinkem)
140,0 mg laktóza
55,0 mg kukuřičný škrob
2,5 mg poly-N-vinylpyrrolidon 25
2,0 mg aerosil
0,5 mg stearát hořečnatý
220,0 mg celková hmotnost tablety, která se vyrábí obvyklým způsobem na tabletovacím lisu. Případně se může také účinná látka podle vynálezu lisovat vždy s polovinou výše uvedených přísad odděleně za vzniku dvouvrstvé tablety.
-5CZ 293771 B6
I
Příklad 2
| 5,0 mg | 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfmyl)nonyl]-estra-l ,3,5-( 10)-trien-3,17 β— diol |
| 150,0 mg 60,0 mg 2,5 mg 2,0 mg 0,5 mg | laktóza kukuřičný škrob poly-N-vinylpyrrolidon 25 aerosil stearát hořečnatý |
| 220,0 mg | celková hmotnost tablety, která se vyrábí obvyklým způsobem na tabletovacím lisu. Případně se může také účinná látka podle vynálezu lisovat vždy s polovinou výše uvedených přísad odděleně za vzniku dvouvrstvé tablety. |
Příklad 3
| 5,0 mg | 5-[cyklopentyliden-l-imidazolyl)-methyl]-thiofen-2-karbonitril (inhibitor aromatáz Pentrozol) |
| 160,0 mg 54,8 mg 2,5 mg 2,0 mg 0,5 mg | laktóza kukuřičný škrob poly-N-vinylpyrrolidon 25 aerosil stearát hořečnatý |
| 220,0 mg | celková hmotnost tablety, která se vyrábí obvyklým způsobem na tabletovacím lisu. Případně se může také účinná látka podle vynálezu lisovat vždy s polovinou výše uvedených přísad odděleně za vzniku dvouvrstvé tablety. |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (3)
1. Použití steroidních antagonistů estrogenových receptorů pro výrobu léčiv k řízení mužské fertility.
2. Použití podle nároku 1, při kterém je antagonista estrogenovaných receptorů čistým antagonismu.
3. Použití podle nároku 2, při kterém je antagonista estrogenových receptorů 7a-[9-(4,4,5,5,5pentafluorpentylsulfínyl)-nonyl]-estra-l ,3,5-( 10)—trien—3,17 β—diol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19510862A DE19510862A1 (de) | 1995-03-16 | 1995-03-16 | Verwendung von Antiestrogenen zur männlichen Fertilitätskontrolle |
| PCT/EP1996/001191 WO1996028154A2 (de) | 1995-03-16 | 1996-03-15 | Verwendung von antiestrogenen zur männlichen fertilitätskontrolle |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ285297A3 CZ285297A3 (en) | 1997-12-17 |
| CZ293771B6 true CZ293771B6 (cs) | 2004-07-14 |
Family
ID=7757669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972852A CZ293771B6 (cs) | 1995-03-16 | 1996-03-15 | Použití steroidních antagonistů estrogenových receptorů pro výrobu léčiv |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20010056086A1 (cs) |
| EP (1) | EP0814803B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11501648A (cs) |
| KR (1) | KR19980703057A (cs) |
| CN (1) | CN1151792C (cs) |
| AT (1) | ATE342055T1 (cs) |
| CA (1) | CA2215373A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293771B6 (cs) |
| DE (2) | DE19510862A1 (cs) |
| DK (1) | DK0814803T3 (cs) |
| ES (1) | ES2275273T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9900313A3 (cs) |
| IL (1) | IL117515A (cs) |
| NO (1) | NO974256L (cs) |
| NZ (1) | NZ303672A (cs) |
| PL (1) | PL186085B1 (cs) |
| PT (1) | PT814803E (cs) |
| SK (1) | SK284442B6 (cs) |
| TW (1) | TW503106B (cs) |
| WO (1) | WO1996028154A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA962176B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4344462C2 (de) | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
| DE10159217A1 (de) | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Schering Ag | 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate |
| EP2258375A1 (de) | 2009-06-04 | 2010-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17B-alkyl-17alpha-oxy-estratriene |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3213328A1 (de) * | 1982-04-06 | 1983-10-06 | Schering Ag | 3,4,17-trioxygenierte 4,9(11)-androstadiene |
| GB8813353D0 (en) * | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Ici Plc | Therapeutic product |
| US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
| US5166201A (en) * | 1990-11-30 | 1992-11-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2β,19-ethylene bridged steroids as aromatase inhibitors |
| FR2685332A1 (fr) * | 1991-12-20 | 1993-06-25 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine thiocarbonee, leur procede de preparation et les intermediaires et leur application a titre de medicaments. |
-
1995
- 1995-03-16 DE DE19510862A patent/DE19510862A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-03-15 US US08/913,304 patent/US20010056086A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-15 AT AT96906768T patent/ATE342055T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-15 DK DK96906768T patent/DK0814803T3/da active
- 1996-03-15 KR KR1019970706466A patent/KR19980703057A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-03-15 PT PT96906768T patent/PT814803E/pt unknown
- 1996-03-15 CZ CZ19972852A patent/CZ293771B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-15 HU HU9900313A patent/HUP9900313A3/hu unknown
- 1996-03-15 JP JP8527294A patent/JPH11501648A/ja not_active Withdrawn
- 1996-03-15 EP EP96906768A patent/EP0814803B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-15 DE DE59611391T patent/DE59611391D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-15 CA CA002215373A patent/CA2215373A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-15 WO PCT/EP1996/001191 patent/WO1996028154A2/de active IP Right Grant
- 1996-03-15 CN CNB961926147A patent/CN1151792C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-15 SK SK1238-97A patent/SK284442B6/sk unknown
- 1996-03-15 ES ES96906768T patent/ES2275273T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-17 IL IL11751596A patent/IL117515A/xx active IP Right Grant
- 1996-03-18 ZA ZA962176A patent/ZA962176B/xx unknown
- 1996-05-17 TW TW085105880A patent/TW503106B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-15 NO NO974256A patent/NO974256L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-09-16 NZ NZ303672A patent/NZ303672A/en unknown
- 1997-09-16 PL PL96322253A patent/PL186085B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR19980703057A (ko) | 1998-09-05 |
| HUP9900313A3 (en) | 1999-11-29 |
| EP0814803A2 (de) | 1998-01-07 |
| DE59611391D1 (de) | 2006-11-23 |
| NO974256D0 (no) | 1997-09-15 |
| IL117515A0 (en) | 1996-07-23 |
| ATE342055T1 (de) | 2006-11-15 |
| CN1151792C (zh) | 2004-06-02 |
| IL117515A (en) | 2003-07-31 |
| CZ285297A3 (en) | 1997-12-17 |
| PT814803E (pt) | 2007-02-28 |
| ES2275273T3 (es) | 2007-06-01 |
| WO1996028154A3 (de) | 1997-05-01 |
| TW503106B (en) | 2002-09-21 |
| MX9707008A (es) | 1997-11-29 |
| ZA962176B (en) | 1996-07-29 |
| NO974256L (no) | 1997-11-14 |
| PL186085B1 (pl) | 2003-10-31 |
| DK0814803T3 (da) | 2007-02-19 |
| EP0814803B1 (de) | 2006-10-11 |
| DE19510862A1 (de) | 1996-09-19 |
| CA2215373A1 (en) | 1996-09-19 |
| PL322253A1 (en) | 1998-01-19 |
| US20010056086A1 (en) | 2001-12-27 |
| WO1996028154A2 (de) | 1996-09-19 |
| JPH11501648A (ja) | 1999-02-09 |
| HUP9900313A1 (hu) | 1999-06-28 |
| SK284442B6 (sk) | 2005-04-01 |
| SK123897A3 (en) | 1998-02-04 |
| AU713467B2 (en) | 1999-12-02 |
| AU5004696A (en) | 1996-10-02 |
| NZ303672A (en) | 2000-07-28 |
| CN1178463A (zh) | 1998-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1330039C (en) | Compounds having anti-progestational and anti-estrogenic activities for the treatment of hormone-dependent tumors | |
| US5719136A (en) | Combination of progesterone antagonists and antiestrogens with partial agonistic action for hormone substitution therapy for perimenopausal and postmenopausal women | |
| KR100385663B1 (ko) | 여성피임용으로함께사용될수있는프로게스테론길항작용및항에스트로겐작용이있는화합물 | |
| NZ262657A (en) | Hormone replacement therapy using estrogen and antiprogestin | |
| HU214598B (hu) | Eljárás fogamzásgátló és hormonterápiához alkalmazható, ösztrogént és progesztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| CZ293771B6 (cs) | Použití steroidních antagonistů estrogenových receptorů pro výrobu léčiv | |
| FI114687B (fi) | Kitti hedelmöitymisen ehkäisemiseksi | |
| KR100729311B1 (ko) | 호르몬 대체 요법(ｈｒｔ)용 조성물의 성분으로서의메조프로게스틴 (프로게스테론 수용체 조절물질) | |
| Snyder et al. | Effect of epostane, ZK 98299, and ZK 98734 on the interruption of pregnancy in the rat | |
| MXPA97007008A (en) | Use of anti-estrogens for natural control in homb | |
| Tkocz et al. | Interactions between Progestins and Estradiol on Serum Lipids in the Rat 1 | |
| Kaul et al. | 240. Inter-relation of caffeine and oral contraceptive (OC) steroid metabolism in hypertensive OC users in humans |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090315 |