PT808831E - Analogos fluorados de vitamina d3 - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO “ANÁLOGOS FLUORADOS DE VITAMINA D3” A presente invenção diz respeito a análogos da Vitamina D3, particularmente análogos da 16-eno-23-ino-trifluoro de Vitamina D3 de fórmula geral
na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou de flúor e o símbolo X representa um grupo de fórmula =CH2 ou o símbolo R representa um grupo hidroxi e o símbolo X representa um átomo de hidrogénio.
Os compostos de fórmula geral I induzem a diferenciação e a inibição da proliferação em várias linhas celulares da pele e do cancro. Por consequência, os compostos de fórmula geral 1 são úteis como agentes para o tratamento de doenças hiperproliferativas da pele, tais como psoríase. Os compostos de fórmula geral I são também úteis no tratamento de doenças neoplásicas, tais como, leucemia e doenças das glândulas sebáceas tais como acne ou dermatite seborreica.
2 A invenção diz igualmente respeito a uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula geral I que pode ser utilizada num método de tratamento dos estados de doença citados anteriormente mediante administração do composto de fórmula geral I.
Numa forma de realização preferida, o símbolo R representa um grupo hidroxi.
Uma forma de realização da presente invenção é uma mistura que compreende epímeros de fórmula geral
na qual os símbolos R e X tèm os significados definidos antes. Preparam-se os compostos de fórmula geral I tal como se descreve a seguir nos Esquemas I-II e nos Exemplos. 3
ESQUEMA I 3
ο
VI
No Esquema I anterior, converte-se o composto de fórmula geral II, [3aS,[3(S*)53aa,7a,7aP] ]-[[3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-3a-metil-3-(l-metil-3-butinil)--lH-mden-7-il]-oxi]-trimetilsilano, um composto conhecido, em um composto de fórmula III, mediante reacção com n-butil-lítio e trifluoroacetona no seio de um solvente etéreo tal como tetra-hidrofurano. Realiza-se a reacção a uma temperatura compreendida entre -100°C e 0°C, de preferência -78°C.
Converte-se o composto de fórmula III no composto de fórmula IV mediante reacção com tluoreto de tetrabutil-amónio no seio de um solvente etéreo, 4 4
tal como tetra-hidrofurano. Realiza-se a reacção a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C, de preferência à temperatura ambiente, preferivelmente sob atmosfera de árgon.
Converte-se o composto de fórmula IV no composto de fórmula V mediante reaçcào com dicromato de pindínio e p-tolueno-sulfonato de piridímo no seio de um solvente clorado-hidrogenado tal como cloreto de metileno.
5
No Esquema II anterior, converte-se o composto de fórmula VI no composto de fórmula Ib mediante reacção com óxido de [3S-(lZ,3a,5P)]-[2--[3,5-bis[[ 1,1 -dimetiletil)-dimetilsi]il]-oxi]-2-metilenociclo-hexilideno]-etil]-difeml-fosfina no seio de tetra-hidrofiirano, de preferência sob atmosfera de árgon na presença de n-butil-lítio como base. Esta reacção é seguida pela eliminação dos grupos protectores do radical sililo utilizando fluoreto de tetrabutil-amómo em tetra-hidrofurano como solvente.
Como alternativa, converte-se o composto de fórmula VI no composto de fórmula Ic mediante reacção com óxido de [3R-(3a,5P,Z)-3,5-bis-[[l,l-dimetiletil)--dimetilsilil]-oxi]-ciclo-hexilideno]-etil]-difemlfosfína em tetra-hidrofurano, de preferência sob atmosfera de árgon, seguida pela eliminação dos grupos protectores do radical sililo.
Como alternativa, converte-se o composto de fórmula VI no composto de fórmula Id mediante reacção com óxido de [3S-(3a,5p,Z)-2-[2-metileno-3-fluoro-5--[[(l,l-dimetiletil)-dimetil-silil]-oxi]-ciclo-hexilideno]-etil]-difenil-fosfina em tetra-hidrofurano, de preferência sob atmosfera de árgon, seguida pela eliminação dos grupos protectores do radical sililo.
Como alternativa, converte-se o composto de fórmula VI no composto de fórmula Ie mediante reacção com óxido de [5S,Z)-l-[2-[2-metileno-5-[[(l,l-dimetil--etil)-dimetilsilil]-oxi]-ciclo-hexilideno]-etil]-difenil-fosfina em tetra-hidrofurano, de preferência sob atmosfera de árgon, seguida pela eliminação dos grupos protectores do radical sililo.
Pode utilizar-se qualquer método convencional de separação conhecido
dos técnicos da especialidade em qualquer ponto da preparação de um composto de fórmula geral I para separar a mistura epimérica em quer o epímero (R) ou (S).
Deste modo, a presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral I que representam misturas dos epímeros (25R) e (25S) bem como com os epímeros ou diastereómeros individuais (25R) e (25S).
Podem administrar-se os compostos de fórmula geral I por via oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura ou mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, contudo, realizar-se igualmente por via rectal, por exemplo, sob a forma de supositórios ou por via parentérica, por exemplo, sob a forma de soluções injectáveis. A composição de acordo com a invenção pode ser processada com excipientes inorgânicos ou orgânicos inertes sob o ponto de vista farmacêutico, para a preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Pode utilizar-se lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais e similares, como tais excipientes, por exemplo, para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Recipientes apropriados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, e similares; dependendo da natureza do ingrediente activo. Não são necessários habitualmente quaisquer excipientes, contudo, no caso de cápsulas de gelatina mole. Excipientes apropriados para a preparação de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido e glicose.
Excipientes apropriados para soluções injectáveis são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, e similares. Excipientes apropriados 7 para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos, e similares.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes.
Os compostos de fórmula geral I conforme descritos anteriormente podem ser administrados por via oral ou por injecção, para o tratamento de doenças neoplásicas tais como leucemia, a animais de sangue quente com necessidade de tal tratamento. Mais especificamente, os compostos de fórmula geral I conforme descritos anteriormente podem ser administrados por via oral a um humano adulto em dosagens que se encontram compreendidas entre cerca de 0,25 e 50 pg por dia para o tratamento de doenças neoplásicas tais como a leucemia.
Os compostos de fórmula geral I conforme descritos anteriormente podem ser administrados por via oral, para o tratamento de doenças hiperproliferativas tais como psoríase, carcinomas das células basais, perturbações de queratinização e queratose, a animais de sangue quente com necessidade de tal tratamento. Mais especificamente, os compostos de fórmula geral I conforme descritos anteriormente podem ser administrados por via oral a um humano adulto em dosagens que se encontram compreendidas entre cerca de 0,25 e 50 mg por dia para o tratamento de doenças hiperproliferativas da pele tais como psoríase, carcinomas das células basais, perturbações da queratinização e queratose. Esses compostos podem ser administrados por via oral para o tratamento de acne em seres humanos para uma dosagem de cerca de 0,25 a 50 mg por dia; de preferência compreendida entre 0,5 e 5 mg por dia.
Os compostos de fórmula geral I conforme descritos antenormente podem ser administrados por via tópica, para o tratamento de doenças hiperproliferativas da pele tais como a psoríase, carcinomas das células basais, perturbações da queratinização e queratose, a animais de sangue quente com necessidade de um tal tratamento. Mais especificamente, os compostos de fórmula geral I conforme descritos anteriormente podem ser administrados por via tópica em dosagens que se encontram compreendidas entre cerca de 0,5 e 100 mg por grama de formulação tópica por dia, para o tratamento de doenças hiperproliferativas da pele tais como psoríase, carcinomas das células basais, perturbações de queratinização e queratose.
Os compostos de fórmula geral I conforme descritos anteriormente, podem ser igualmente administrados por via tópica para o tratamento de doenças das glândulas sebáceas tais como acne ou dermatite seborreica em doses que se encontram compreendidas entre 0,5 e 100 mg por grama de formulação tópica por dia.
Blood, VOL 78(1) pp 75 - 82 (1991) e Leuk. Res. VOL 19(1) pp 65 - 72 (1995) descrevem ambos os compostos correspondentes da 21,27-hexafluoro de Vitamina D e Leuk. Res descreve igualmente os compostos correspondentes não fluorados - todos com acção antitumor. ZHAO J ET AL : “Enhancement of antiproliferative activity of 1 alpha.,25-dihydroxyvitamin D3 (analogs) by cytochrome P 450 enzyme inhibitors 9 is compound-and cell-type specific” JOURNAL OF STEROID BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY, vol. 57, n° 3Λ, FCD 1996, pág. 197 - 202 descrevem derivados de colecalciferol com efeito antiproliferativo, incluindo o composto do exemplo de referência 5-RO-63-6010.
Pode demonstrar-se a actividade útil dos compostos de fórmula geral I como agentes para o tratamento de doenças neoplásicas pelas seguintes técnicas de ensaio.
Diferenciação da célula HL-60 A indução da diferenciação de células HL-60 foi ensaiada mediante medição do seu potencial oxidativo de explosão através de redução de NBT (Nitrobluetetrazólio) (“Azul nitro de tetrazólio”)·
Mantiveram-se as células HL-60 em meio de RPMI 1640 complementado com 10 % de FCS, 2 mM de L-glutamina, 1 mM de piruvato de sódio, l % de aminoácidos não essenciais, 50 U/ml de penicilina e 50 ,ug/ml de estreptomicina (=RPMI/FCS). Semearam-se 30 000 células/90 μΐ de RPMI/FCS em cavidades de microtitulação de fundo plano. Adicionaram-se 10 μΐ de derivados da vitamina D diluídos em meio completo ao mesmo tempo que se- obtinham concentrações finais compreendidas entre 10'11 e IO-6 M (mantiveram-se soluções de armazenagem de 10'2 M em etanol à temperatura de -20°C e protegidas da luz). Decorridos 3 dias, removeu-se o meio com uma pipeta de canais múltiplos e substituiu-se por 100 μΐ de solução de NBT [1 mg/ml em PBS com 200 mM de miristato-acetato de forbol (PMA)]. Decorrida mais uma hora de incubação à temperatura de 37°C, removeu-se a solução de NBT e adicionaram-se 100 μΐ de 10 10
% de SDS em HC1 0,01 N. Quantificou-se fotometricamente a quantidade do NBT reduzido a 540 nm utilizando um leitor automático de placa. Calculou-se a média de três cavidades. As S.E.M. encontram-se compreendidas entre 5 e 10 %. Expnmiram-se os valores como uma percentagem da diferenciação máxima conseguida com 100- 1000 nM de calcitriol na mesma experiência. A concentração (nM) que conduz a 50 % deste valor máximo é determinada graficamente e é dada como DEjo no Quadro I a seguir.
QUADRO I COMPOSTO DE5o (nM) 1,25-Di-hidroxicolecalciferol (calcitriol) 8,0 1,25-(R,S)-Di-hidroxi-16-eno-23 -ino-26-trifluoro-colecalciferol 0,15 l,25-(R,S)-Di-hidroxi-16-eno-23-ino-26-tnfluoro-19-norcolecalciferol 0,37 la-Fluoro-25(R,S)-hidroxi-16-eno-23-ino-26-trifluoro-colecalciferol 3,70 25-(R,S)-Hidroxi-16-eno-23-ino-26-trifluoro-colecalciferol 160,00
Pode determinar-se a actividade útil dos compostos de fórmula geral I como agentes para o tratamento de doenças hiperproliferativas da pele- de acordo com o seguinte.
Inibição da Proliferação de Queratinócitos
Linha de células HaCaT - Utilizou-se a linha de células humana imortalizadas HaCaT. Mediu-se a incorporação de JH-timidina em culturas com crescimento exponencial após 6 dias de cultura na presença do composto em estudo.
Cultura de célula - Cultivaram-se células HaCaT em Dulbecco’s Moditied Eagle 11 Médium (DMEM) (“Meio de Eagle Modificado por Dulbecco”) e Nutrient Mixture Ham’s (“Mistura Nutriente de Ham”) F12 (F12), 3:1 (v/v, ICN) contendo 4,5 g/1 de glicose e complementado com 10 % de soro fetal de vitela (Gibco, FCS), L-glutamina (Gibco, 2 mM), penicilina (Gibco, 50 Ul/ml), estreptomicina (Gibco, 50 pg/ml), EGF (10 ng/ml), hidrocortisona (400 ng/ml), toxina da cólera (8,5 ng/ml) e insulina (5 ng/ml). Mantiveram-se as células numa atmosfera humidificada que contém 5 % de C02 e 95 % de ar e fez-se passar cada 3-4 dias.
Inibição da Absorção de 3H-timidina - Semearam-se células HaCaT (250 células em meio de cultura completo) em pratos de cultura com 96 cavidades e incubaram-se à temperatura de 37°C com 5 % de C02 e 95 % de ar durante 6 dias. Adicionaram-se inibidores, dissolvidos para uma concentração de 10 x em 1 % de etanol, imediatamente no início do ensaio. Adicionou-se 3H-timidina (5 Ci/mmol, Amersham) e marcaram-se as células com pulsação durante as últimas 6 horas do período de crescimento. Tripsinizaram-se então as células durante 10 minutos à temperatura de 37°C sob uma agitação vigorosa e recolheram-se em uma placa de filtro de 96 cavidades GF/C (Uni Filter, Packard) utilizando um recolhedor de células Micro Mate 196 (Packard). Após secagem à temperatura de 40°G sob vazio durante 20-30 minutos, adicionaram-se 2 μΐ de cintilador de 2 μΐ de Micro Scint 0 (Packard) e contou-se a radioactividade ligada aos filtros num TOP COUNT (Packard).
Os resultados medidos como CI50 encontram-se reunidos no Quadro II a seguir.
12 QUADRO II COMPOSTO CI50 (nM) 1,25(R,S)-Di-hidroxi-16-eno-23-ino-26-trifluorocolecalciferol 10,0 1,25(R,S)-Di-hidroxi-l 6-eno-23-ino-26-trifluoro-19-nor-colecalciferol 5,1 la-Fluoro-25(R,S)-hidroxi-16-eno-23-mo-26-trifluoro-colecalciferol 11,0 2,5(R,S)-Hidroxi-16-eno-23-ino-26-trifluoro-colecalciferol 650,00
Pode demonstrar-se a actividade útil dos compostos de fórmula geral 1 * como agentes para o tratamento de doenças das glândulas sebáceas de acordo com o seguinte.
Inibição de Proliferação de Sebócito Humano In Vitro
Isolaram-se células sebáceas a partir de glândulas sebáceas de um humano adulto pela combinação de métodos enzimáticos e mecânicos (Doran et al., Characterization of Human Cells In Vitro, J. Invest. Dermatol. 96:34-8 (1991)). Cultivaram-se as células em meio de Iscove contendo 10 % de soro fetal de vitela e 4 pg/ml de dexametasona numa camada com fíbroblastos de murganho 3T3 com crescimento interrompido. Colocaram-se as células em placas num meio sem o composto de ensaio e fomeceu-se então o composto de ensaio em meio fresco, contendo o composto em estudo, cada 48 horas. No dia da colheita, lavaram-se as culturas com 0,03 % de EDTA em PBS, para remover apenas os fíbroblastos 3T3, seguida pela incubação em 0,05 % de tripsína/0,03 % de EDTA. Suspenderam-se as células, misturaram-se vigorosamente para preparar uma suspensão única de célula e contou-se num hemocitómetro.
Produziram-se soluções de armazenagem dos compostos como soluções 1 CP M em 100 % de etanol desgasado e guardaram-se à temperatura de -20°C no escuro. Durante o uso experimental, levaram-se as soluções, que tinham sido divididas em alíquotas, até à temperatura ambiente e utilizaram-se mediante diluição directa em meio completo até à concentração apropriada.
Ensaiaram-se os compostos quanto à inibição da proliferação do crescimento das células sebáceas in vitro a 1 θ'6, 10'7 e 10's M.
Os resultados encontram-se reunidos no quadro III a seguir cómo a quantidade de composto necessária para inibir a proliferação das células sebáceas de, 50 % (DE50) em nM quando comparado com uma cultura tratada com o veículo.
QUADRO III COMPOSTO DEso (nM) l,25(R,S)-Di-hidroxi-16-eno-23-mo-26-trifluoro-colecalciferol 1,0
Dependência do Cálcio (ensaio de tolerância em murganhos)
Alterações profundas na homeostase do cálcio afectam fortemente o desenvolvimento do peso dos animais. Utilizou-se este parâmetro como-um ensaio primário para a tolerância.
Murganhos (25-30 gramas de peso do corpo) receberam diariamente administrações subcutâneas do derivado de vitamina D durante 4 dias consecutivos. Registou-se o peso do corpo imediatamente antes e no final de um período de tratamento de 5 dias. A “dose mais elevada tolerada” (HTD) é a dose que dá como resultado um ganho zero de peso durante este período de tratamento.
Os resultados encontram-se reunidos no quadro IV a seguir.
QUADRO IV COMPOSTO HTD (Ug/kg) l,25(R,S)-Di-hidroxi-16-eno-23-ino-26-tnfluoro-colecalciferol LO 1,25(R,S)-Di-hidroxi-16-eno-23 -mo-26-tnfluoro-19-nor-colecalciferol 2,0 1 a-Fluoro-25(R,S)-hidroxi-16-eno-23-ino-26-trifluoro-colecalcíferol 20,0 25(R,S)-Hidroxi-16-eno-23-ino-26-trifluoro-co!ecalciferol 600,00
Proporcionam-se os exemplos seguintes para descrever ainda a invenção e não como limitando a mesma de qualquer modo.
Exemplo 1 [3aS-[3(lS*), 3aa, 7a, 7ab]]-l,l,l-Trifluoro-6-[3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-3a-metil-7--[trimetilsilil)-oxi-lH-inden-3-il]-2-metil-3-heptin-2-ol (epímero) À solução de 1,1 g (3,80 mmol) de [3aS-[3(lS*),3aa,7a,7ab]]-[[3a,4,5,6, 7,7a-hexa-hidro-3a-metil-3-( 1 -metil-3-butinil)-lH-inden-7-il]-oxi]-trimetilsilano em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro à temperatura de -78°C adicionaram-se com agitação 2,61 ml (4,18 mmol) de n-butil-lítio 1,6M. Após agtação durante 1 hora, adicionou-se 0,68 ml (7,6 mmol) de 1,1,1-trifluoroacetona, e agitou-se a mistura reaccional durante mais uma hora à temperatura de 78°C. Extinguiu-se a reacção com salmoura saturada e aqueceu-se até à temperatura ambiente. Após diluição com água, extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos reunidos com água, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se até à secura. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia FLASH sobre coluna de gel de sílica com
ΙΟ hexano-acetato de etilo a 20:1 para se obter 1,47 g (96,5 %) do composto do titulo amorfo.
Exemplo 2 [3aS-[3(lS*), 3aa, 7a, 7ab]]-3a,4,5,6,7,7a-Hexa-hidro-3a-metil-3-(6,6,6-trifluoro-5--hidroxi-1,5-dimetiI-3-hexinil)-1 H-inden-7-ol (epímeros) A solução agitada de 1,47 g (3,65 mmol) de [3aS-[3(lS*),3aa,7a,7ab]]--1,1,1 -trifluoro-6-[3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-3a-metil-7-[(trimetilsilil)-oxi]-1 h-inden--3-il]-2-metil-3-heptin-2-ol (epímeros) em 15 ml de tetra-hidrofurano anidro à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon adicionaram-se 8 ml (8,0 mmol) de fluoreto de tetrabutil-amónio 1M. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora e meia e extinguiu-se então por adição de gelo. Diluiu-se então com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos reunidos com bicarbonato de potássio 2N, com água até pH neutro, e com salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se até à secura. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia FLASH sobre uma coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etilo a 2:1, para se obter 1,2 g (100 %) do composto do título cristalino; P.F. 78 - 80°C, [a]+ 20,4° (c 0,5, etanol (“EtOH”), RMN-'H (CDC13) : d 1,07 (s, 3H, CH3), 1,09 (d, 2H, J + 6,5 Hz, CH3), 1,40 (dt, 1H, Jvic = 3 e 12,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH de CH2), 1,58 (s, 3H, CH3), 1,71 - 1,98 (m„5H), 2,00 (m, 1H, Jvic = 3 e 7 Hz, Jgem = 14,5 Hz, CH de CH2), 2,23 - 2,45 (m, 5H); 4,19 (brs, 1H, CH), 5,40 (brm, 1H, CH); Calcul. Para C18H25F302: C 65,49, H 7,63; Encontrada : C 65,59, H 7,77.
Exemplo 3 [3aR-[ 1 (R*),3aa, 7ab]]-3a,4,5,6,7,7a-Hexa-hidro-7a-metil-1 -(6,6,6-trifluoro-5-hidroxi- 16 16
- l,5-dimetil-3-hexinil)-4H-inden-4-ona (epímeros) A uma solução agitada de 300 mg (0,91 mmol) de [3aS,[3(lS*),3aa,7a, -7ab]]-3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-7a-metil-l-(6,6,6-trifluoro-5-hidroxi]-l,5-dimetil-3--hexinil)-lH-inden-7-ol (epímeros) em 8 ml de cloreto de metileno anidro adicionou-se 1,402 g (3,73 mmol) de dicromato de piridímo e 70 mg de p-tolueno-sulfonato de piridímo e agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas. Adicionaram-se 20 g de éter, agitou-se durante 20 minutos e fíltrou-se sobre Celite. Lavou-se o tampão de Celite com 3 x 50 ml de éter. Lavaram-se os filtrados reunidos com 20 ml de HC1 IN arrefecido com gelo, com água, com KHC03 2N (40 ml) com água e com salmoura. Extraíram-se as camadas aquosas com 2 x 100 ml de éter-acetato de etilo a 1:1. Secaram-se as camadas orgânicas sobre sulfato de sódio e evaporaram-se até à secura. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia FLASH sobre gel de sílica com hexano-acetato de etilo a 3:1, para se obter 272 mg (91,2 %) do composto do título amorfo.
Exemplo 4 [3aR-[l(lR*), 3aa, 7ab]]-3a, 4, 5, 6, 7,7a-Hexa-hidro-7a-metil-l(6,6,6-trifluoro-l,5--dimetil-5-[(trimetilsilil)-oxi]-3-heximl]-4H-inden-4-ona (epímeros) A uma solução agitada de 272 mg (0,828 mmol) de [3aR-[l(S>i!),3aa, -7ab]]-3a, 4, 5,6,7,7a-hexa-hidro-7a-metil-l-(6,6,6-trifluoro-5-hidroxi-l,5-dimetil-3--hexinil)-4H-inden-4-ona (epímeros) em 6 ml de cloreto de metileno anidro adicionou-se 0,79 mg (5,38 mmol) de trimetilsilil-imidazol sob atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas e meia e extinguiu-se então com 7 ml de água. Após agitação continua durante 30 minutos
extinguiu-se com 3 x 120 ml de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas cinco vezes com uma mistura de água e salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se até à secura. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia FLASH sobre uma coluna de gel de sílica sobre hexano-acetato de etilo a 10:1, para se obter 314 mg (94,6 %) do composto do título.
Exemplo de Referência 5 1,25(R,S)-Dt-hidroxi-16-eno-23-ino-26-trifluoro-colecalciferol A uma solução agitada de 730 mg (1,25 mmol) de óxido de [3S-(lZ,3a, 5b)]-[2-[3,5-bis-[[l,l-dimetiletil)-dimetilsilil]-oxi]-2-metilenociclo-hexilideno]-etil]--difenilfosfina em 7 ml de tetra-hidrofurano anidro à temperautra de -78°C adicionou-se 0,758 ml (1,21 mmol) de n-butil-lítio 1,6M em hexano gota a gota sob atmosfera de árgon. Após agitação durante 5 minutos, à solução vermelha assim formada adicionou-se gota a gota no decurso de um período de 10 minutos uma solução de 314 mg (0,784 mmol) de [3aR-[l(S*),3aa, -7ab]]-3a, 4, 5,6,7,7a-hexa--hidro-7a-metil-l-(6, 6, 6-trifluoro-5-hidroxi-l,5-dimetil-3-hexinil)-4H-inden-4-ona (epímeros) em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de -78°C durante 1 hora e meia e extmguiu-se então mediante adição de 10 ml de uma mistura a 1:1 de sal de Rochelle 2N e bicarbonato de potássio 2N. Após aquecimento até à temperatura ambiente, adicionaram-se mais 30 ml de sal de sal de Rochelle-solução de bicarbonato de potássio e extraiu-se com 3 x 130 ml de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas com salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se até à secura. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia FLASH sobre uma coluna de gel de sílica com hexano-acetato de 18 etilo a 40:1, para se obter 475 mg do composto do título trisililado. A solução de 475 mg (0,621 mmol) do intermediário trisililado em 7 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionaram-se 4 ml (4 mmol) de fluoreto de tetrabutil--amónio 1M em tetra-hidrofurano sob atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 17 horas, adicionaram-se mais 2 ml de fluoreto de tetrabutil-amónio 1M e agitou-se durante mais 5 horas. Extinguiu-se então com 5 ml de água e, após agitação durante 20 minutos, eliminou-se o tetra-hidrofurano mediante destilação. Extraiu-se o resíduo com 3 x 120 ml de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas com água e com salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se até à secura. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia FLASH sobre uma coluna de gel de sílica com hexano-acetato de etilo a 1:35 para se obter 270 mg (74,1 %) do composto do título sob a forma de uma espuma branca; [a]+ 26° (c 0,1, EtOH); UV (EtOH); lmax : 203 nm (e 17500), 263 (14120); RMN-lH (CDC13) : d 0,72 (s 3H, CH3), 1,13 (d, 3H, J = 6,5 Hz, CH*), 1,58 (s, 3H, CH3), 1,92 (ddd, 'H, Jvic = 3,5 e 8,5 Hz, Jgem = 13 Hz, CH de CH2), 2,21 (dd, !H, Jvic = 12 Hz, Jgem )= 14 Hz, CH de CH2), 2,61 (dd, *H, Jvic = 3 Hz, Jgem = 13,5 Hz, CH de CH2), 2,82 (brm, lH, CH de-CH2), 4,24 (brm, 'H, CH), 4,45 (brm, 'H, CH), 5,02, 5,34 (2s, 2H, CH2), 5,39 (brs, ‘H, CH), 6,11, 6,38 (AB, 2H, J= 11,2 Hz, 2CH).
Exemplo 6 1,25(R,S)-Di-hidroxi-16-eno-23-ino-26-trifluoro-19-nor-colecalciferol A uma solução agitada de 630 mg (1,1 mmol) de óxido de [3R-(3a,5b,Z)--3,5-bis-[[ 1 ,l-dimetletil)-dimetilsilil]-oxi]-ciclo-hexilideno]-etil]-difenilfosfina em 7 19 ml de tetra-hidrofurano anidro à temperatura de -78°C adicionou-se gota a gota 0,685 ml (1,1 mmol) de N-butil-Iítio I,6M em hexano sob atmosfera de árgon. Após agitação durante 5 minutos, à solução vermelha assim formada adicionou-se gota a gota, no decurso de um intervalo de tempo de 5 minutos, uma solução de 232 mg (0,579 mmol) de [3aR-[l(lR*),3aa,7ab]]-3,3a,5,6,7,7a-hexa-hidro-7a--metil-l-[6,6,6-trifluoro-l,5-dimetil-5-[(trimetilsilil)-oxi]-3-hexinil]-4H-inden-4-ona (epímeros) em 2 ml de tetra-hidrofurano anidro. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de -78°C durante 1 hora e 3Λ. Extinguiu-se então mediante adição de 10 ml de uma mistura a 1:1 de bicarbonato de potássio 2N e sal de Rochelle 2N, aqueceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se 30 ml de uma mistura de bicarbonato de potássio-sal de Rochelle, extraiu-se com 3 x 100 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos reunidos com salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se até à secura. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia FLASH sobre uma coluna de gel de sílica com hexano-acetato de etilo para se obter 145 mg do composto do título trisililado. À solução agitada de 145 mg (0,19 mmol) do intermediário tnsililado em 2,5 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionou-se sob atmosfera de árgon 3 ml (3 mmol) de fluoreto de tetrabutil-amónio 1M em tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 65 horas. Extinguiu-se então com 5 ml de água, agitou-se durante 15 minutos, adicionaram-se 20 ml de salmoura e extraiu-se com 3 x 90 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos reunidos com uma mistura de água e salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se até à secura. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia FLASH sobre gel 20 20
de sílica para se obter 89 mg (33,9 %) do composto do título sob a forma de uma espuma branca; [a]+ 76° (c 0,2, EtOH), UV (EtOH); Imax : 242 - 243 nm (e 27,100), 250 - 251 (31,800), 260 (21,300); RMN-!H (CDC13) : d 0,72 (s, 3H, CH3), 1,13 (d, 3H, J = 6,3 Hz, CH3), 1,59 (s, 3H, CH3), 1,97 (m, 1H), 2,07 (m, 1H, CH de CH2), 2,15 - 2,55 (m, 8H), 2,72 - 2,84 (m, 2H, 2 CH de CH2), 4,06 (brm, 1H, CH), 4,13 (brm, 1H, CH), 5,42 (brs, 1H, CH), 5,96, 6,31 (AB, 2H, J = 11,1 Hz, CH CH).
Exemplo 7 I a-fluoro-25(R,S)-hidroxi-16-eno-23-ino-26-trifluoro-colecalciferol A uma solução de 536 mg (1,14 mmol) de óxido de [3S-(3a,5b,Z)-2-[2-metileno-3-fluoro-5-[[( 1,1 -dimetiletil)-dimetilsilil]-oxi]-ciclo-hexilideno]-etil]--difenil-fosfína em 6 ml de tetra-hidrofurano anidro à temperatura de -78°C adicionou-se 0,71 ml (1,14 mmol) de n-butil-lítio 1,6M em hexano, gota a gota, sob atmosfera de árgon. Após agitação durante 5 minutos, à solução vermelha adicionaram-se 282 mg (0,704 mmol) de [3aR-[l(lR*),3aa,7ab]]-3,3a,5,6,7,7a--hexa-hidro-7a-metil-l-[6,6,6-trifhioro-l,5-di-metil-5-[(tiimetilsilil)-oxi]-3-hexinil]--4H-inden-4-ona (epímeros) em 4,5 ml de tetra-hidrofurano anidro gota a gota no decurso de 10 minutos. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de -78°C durante 2 horas e meia. Extinguiu-se então com 10 ml de um sal de Rochelle e aqueceu-se até à temperatura ambiente. Diluiu-se ainda com 25 ml de sal de Rochelle 2N e extraiu-se então com 3 x 100 ml de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se até à secura. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia FLASH sobre gel de sílica com hexano-acetato de etilo a 30:1 e depois a 1:4. Obtiveram-se 21 21
380 mg do composto do título dissililado. A uma solução de 380 mg (0,582 mmol) do intermediário dissililado em 4 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionaram-se, sob atmosfera de árgon, 4 ml (4 mmol) de fluoreto de tetrabutil-amónio 1M em tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 17 horas. Extinguiu-se então com 5 ml de água, agitou-se durante 15 minutos, adicionaram-se 20 ml de salmoura e extraiu-se com 3 x 90 ml de acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas reunidas com água e com salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se até à secura. Purificou-se primeiramente o produto bruto mediante cromatografia FLASH sobre gel de sílica com hexano-acetato de etilo a 2:1 e depois mediante HPLC sobre uma coluna de sílica YMC-50 mm x 50 cm com hexano-acetato de etilo a 3:1 para se obter 233 mg (70,9 %) do composto do título sob a forma de uma espuma branca; [a]+ 22,5° (c 0,2, EtOII); UV (EtOH): lmax : 242 - 243 nm (e 11,400), 268-269 (11,050); RMN-lH (CDC13) : d 0,71 (s, 3H, CH3), 1,16 (d, 3H, J = 6,5 Hz, CH3), I, 43 - 1,58 (m, 2H), 1,60 (s, 3H, CH3), 1,60 - 1,88 (m, 4H), 2,02 (m, 2H, CH2), 2,14 - 2,47 (m, 8h), 2,64 (dd, Jvic = 3,8 Hz, Jgem = 13,5 Hz, CH de CH2), 2,82 (m, 1H, CH de CH2), 4,24 (m, 1H, CH), 5,12 (s, 1H, CH de CH2), 5,15 (ddd, LH, J = 3,9, 6,6 Hz, JHf = 49,5 Hz, CH), 5,41 (s, 2H, CH e CH de CH2), 6,12, 6,40 (AB, 2H, H = II, 3 Hz, CH CH).
Exemplo 8 25(R,S)-Hidroxi-16-eno-23-ino-26-trifluoro-colecalcifero! A uma solução de 520 mg (1,15 mmol) de óxido de [5S,Z)-2-[2-[2-metil-eno-5-[[(l, 1 -dimetiletil)-dimetilsilil]-oxi]-ciclo-hexilideno]-etil]-difheil-fosfína em 6
ml de tetra-hidrofurano anidro à temperatura de -78°C adicionou-se, gota a gota, sob atmosfera de árgon 0,715 ml (1,14 mmol) de butil-lítio 1,6M em hexano. Após agitação durante 5 minutos, à solução vermelha assim formada adicionaram-se gota a gota, no decurso de 10 minutos, 287 mg (0,716 mmol) de [3aR-[l(lR*),3aa,7ab]]--3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexa-hidro-7a-metil-l-[6,6,6-trifiuoro-l,5-dimetil-5-[(trimetilsilil)--oxi]-3-hexinil]-4H-inden-4-ona (epímeros) em 4 ml de tetra-hidrofurano anidro. Agitou-se então a mistura reaccional à temperatura de -78°C durante 2 horas. Extinguiu-se com 10 ml de um sal de Rochelle 2N e aqueceu-se à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura resultante com 25 ml de sal de Rochelle 2N e extraiufse com 3 x 100 ml de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se até à secura. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia FLASH sobre gel de sílica com hexano-acetato de etilo a 30:1, para se obter 364 mg do composto do título dissililado. A uma solução de 364 mg (0,573 mmol) do intermediário dissililado em 4 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionaram-se 4 ml (4 mmol) de fluoreto de tetrabutil-amónio 1M em tetra-hidrofurano sob atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas. Extinguiu-se então com 10 ml de água, agitou-se durante 10 minutos, adicionaram-se 20 ml de salmoura e extraiu-se com 3 x 90 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as camadas orgânicas e lavaram-se com água e com salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se até à secura. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia FLASH sobre gel de sílica com hexano-acetato de etilo a 2:1 e em seguida mediante
HPLC sobre uma coluna de sílica YMC 50 mm x 50 cm com hexano-acetato de etilo a 3:2, para se obter 238 mg (74 %) do composto do título sob a forma de uma espuma branca; [a]+ 47° (c 0,2, EtOH), UV (EtOH): lmax : 206 nm (e 16,000), 263 (15,500); RMN-'Η (CDC13) : d 0,71 (s, 3H, CH3), 1,13 (d, 3H, J = 6,4 Hz, CH3), 1,58 (s, 3H, CH3), 1,93 (m, 1H), 2,03 (ddd, Jvic = 3 e 6 Hz, Jgem = 14 Hz, CH de CH2), 2,12 - 2,52 (m, 9H), 2,58 (dd, 1H, Jvic = 3,5 Hz, Jgem = 13 Hz, CH de CH2), 2,82 (m, 1H, CH de CH2), 3,96 (brm, IH, CH), 4,83 (d, 1H, J = 1,7 Hz, CH de CH2), 5,06 (s, 1H, CH de CH2), 5,39 (brs, 1H, CH), 6,12, 6,23 (AB, 2H, Η = 11,3 Hz, CH CH).
Podem preparar-se as seguintes composições farmacêuticas de uma maneira conhecida de per si :
EXEMPLO A Cápsula de Gelatina Mole
Item Ingredientes Mg/Cápsula 1 Composto de fórmula geral I 0,0001 - 1,0 2 Hidroxitolueno butilado (BHT) 0,016 3 Hidroxianisol butilado (BHA) 0,016 4 Migliol812 q.b. 160,0 EXEMPLO B Cápsula de Gelatina Mole
Item Ingredientes Mg/Cápsula 1 Composto de fórmula geral 1 0,0001 - 1,0 2 a-Toloferol 0,016 3 Migliol 812 q.b. 160,0 24 EXEMPLO C Creme Tópico m g/g m
Composto de fórmula geral I 0,0005 -0,10 Álcool cetílico 1,5 Álcool estearílico 2,5 Span 60 (monoestearato de sorbitano) 2,0 Arlacel 165 (monoestearato de glicerilo e mistura de estearato de polioxietileno-glicol) 4,0 Tween 60 (polisorbato 60) 1,0 Óleo mineral 4,0 Propileno-glicol 5,0 Propilparabeno 0,05 BHA 0,05 Solução de Sorbitol 2,0 Edetato dissódico 0,01 Metilparabeno 0,18 Água destilada q.b. para 100 gm
Lisboa, 20 de Setembro de 2000
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geralna qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou de flúor e o símbolo X representa um grupo de fórmula =CH2 ou o símbolo R representa um grupo hidroxi e o símbolo X representa um átomo de hidrogénio.
- 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo R representar um grupo hidroxi.
- 3. Mistura que compreende epímeros de fórmula geralIa HO R 2 na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou de flúor e o símbolo X representa um grupo de fórmula =CH2 ou quando o símbolo R representa um grupo hidroxi o símbolo X representa um átomo de hidrogénio.
- 4. Produto de acordo com a reivindicação 3, que é o l,25(R,S)-di-hidroxi--16-eno-23-ino-26-trifluoro-19-nor-colecalciferol.
- 5. Produto de acordo com a reivindicação 3, que é o la-fluoro-25(R,S)--hidroxi-16-eno-23-ino-26-trifluoro-colecalciferol.
- 6. Produto de acordo com a reivindicação 3, que é o 25(R,S)-hidroxi-16--eno-23-ino-26-trifluoro-colecalciferol.
- 7. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz do composto de fórmula geral I tal como descrito na reivindicação 1 e um veículo inerte.
- 8. Utilização dos compostos de fórmula geral I tal como definidos na reivindicação 1, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de perturbações hiperproliferativas, doenças neoplásicas e doenças das glândulas sebáceas. Lisboa, 20 de Setembro de 2000ι RESUMO “ANÁLOGOS FLUORADOS DE VITAMINA D3” Descreve-se um composto de fórmula geral Ina qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo hidroxi e o símbolo X representa um grupo de fórmula =CH2 ou quando o símbolo R representa um grupo hidroxi, o símbolo X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula =CH2 os quais são úteis no tratamento de perturbações hiperproliferativas, doenças neoplásicas e doenças das glândulas sebáceas.
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