PT80095B

PT80095B - Sali di eritromicina con derivati dell'acido acetico procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono

Info

Publication number: PT80095B
Application number: PT80095A
Authority: PT
Original assignee: Edmond Pharma Srl
Priority date: 1984-03-14
Filing date: 1985-03-12
Publication date: 1986-11-10
Also published as: BE901917A; FR2561105A1; KR850006428A; FR2561105B1; IT1173441B; DE3509244A1; ES541251A0; ES8603507A1; IT8420047A0; PT80095A

Description

DESCRIÇÃO DO INVENTO

0 presente invento refere-se a um processo de preparaçSo de sais de eritromicina com derivados do ácido acético e das composições que os contêm na qualidade de componentes activos pa ra o emprego como agentes antibióticos e mucoliticos.

E sabido que a eritromicina é um agente antibiótico que actua contra as bactérias grar>-positivas e que é amplamente uti lizada para o tratamento de infecções do tracto respiratório sjj perior que frequentemente comportam a produçSo de muco bronquico.

E por isso desejável dispôr-se de uma eritromicina que actue quer como antibiótico quer como mucolítico.

0 pedido de patente europeia NS. 82.400*433.7 descreve sais de eritromicina com um certo número de compostos tioliticos para os quais é indicada uma actividade mucolítica em conjunto com uma acçSo antibiótica. Todavia a actividade mucoliti ca de tais compostos tioliticos nSo é muito elevada, e é por is so bastante difícil determinar as doses activas dos sais em co.n sideraçSo com as relações e a quantidade quer dos catiões quer dos aniões para optimizar ambas as actividades antibiótica e mu colítica.

Foi agora descoberto que salificando a eritromicina ou o seu éster propionico com um ácido /^-(2-oxo-3-tatrahidro_tiQnilcarbamoil)alquiltio_7acético, ee obtêm novos sais em que a quantidade activa quer dos aniões quer dos catiões eetSo perfeitamente equilibradas, para assim consentir a fácil determinaçSo das doses activas quer sob o aspecto antibiótico quer sob o mucolítico.

Foi também verificado que os novos sais assim obtidos possuem um sabor menos agradável do que aquele dos agentes mucoliticos conhecidos, de modo que se obtém um disfarce mais cil do referido sabor por meio de agentes aromatizantes.

Constituem portanto objecto do presente invento os sais

com eritromicina do ácido /~(2-oxo-3-tetrahidrotienilcarbamoil)

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Case EP 18

1

-3-

alquiltio_7acético de

Fórmula (I)

na qual X representa um grupo metileno, etileno, etilideno ou propilideno e R representa hidrogénio ou um grupo propionilo.

Os compostos de fórmula (i) em que R é propionilo serão aqui indicados como /""(2-oxo-3-tetrahidrotienilcarbamoil)alquil tiqj acetatos de propionil eritromicina, enquanto que aqueles em que R é hidrogénio serão chamados /""(2-oxo-3-tetrahidrotienilcarbamoil)alquiltio_7acetatos de eritromicina. Os compostos da fórmula (i) precedentes em que X é metileno são particularmente preferidos.

Um outro objecto do presente invento reside num processo para a preparação de sais de eritromicina de /""(2-oxo-3-tetrahi drotienilcarbamoil)alquiltio/7acetatos da precedente fórmula (i) que prevê a reacção de eritromicina base ou de propionil eritromicina base com um ácido /7?-oan>-3-tetrahidrotienilcarbamoil)alquiltio_7acêtico de fórmula (ll)

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Case EP 18

-4-

NH-CO-X-S-C^-COO©

na qual X 6 como precedentemente definido, a uma temperatura de 20 a 4Q0C num solvente orgânico na presença de no máximo 20% em volume de água·

Um solvente orgânico preferido pelo presente invento é uma cetona como acetona ou metilisobutilcetona ou a sua mistura. Uma quantidade de 4-5% em volume de água adicionada ao solvente orgânico 6 particularmente preferida. E também preferido usar a eritromicina base ou a própiónileritromicina base à partida com um ligeiro excesso em relação à quantidade estequiometrica requerida para a salificação.

Os compostos desejados, /~(2-oxo-3-tetrahidrotienilcarbamoil)alquiltio_7acetatos de eritromicina ou propionileritromi cina são isolados da mistura reaccional de acordo com processos tradicionais, por exemplo por simples filtração do precipitado formado ou por concentração da mistura e recolha do precipitado da filtração.

Os compostos da fórmula (i) que pelo precedente são agentes antibióticos e mucoliticos activos e podem ser utilizados no tratamento das infecções do tracto respiratório superior, devido a microrganismos sensíveis à eritromicina, e são particularmente vantajosos para aquelas formas em que a infecção á acompanhada duma produção anormal do muco.

A relação molar entre eritromicina ou propionileritromi cina e o ácido /""(2-oxo-3-tetrahidrotienilcarbamoil)alquiltio__7 acético nos compostos do presente invento é tal que as doses ac tivas de antibiótico correspondem exactamente as doses mucoliti cas do ácido salificante.

As doses activas dos compostos de fórmula (i) são calcu

ladas em conformidade com a quantidade que explica a actividade

antibiótica da eritromicina presente no sal. Por isso os compostos do presente invento podem ser administrados em doses diá

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rias de 100 a 2000 mg por via oral, parenteral ou rectal ou por inalação·

Assim um objecto ulterior do presente invento ô constituído pelas composições farmacêuticas para o emprego como agentes antibióticos e mucoliticos compreendendo, era qualidade de componentes activos, os compostos da fórmula (i) precedente, sçj zinhos ou em mistura com um veículo farmacêutico, sob formas farmacêuticas como comprimidos, pilulas, cápsulas, pôs, grânulos para a preparação extemporânea de soluções ou suspensões pa. ra uso oral, xaropes, soluções para preparações injectâvsis ou para aerosol, creme, supositórios, quer para uso humano quer para o veterinário.

Os ingredientes activos podem estar contidos, sózinhos, em cápsulas. Diferentemente aqueles são formulados com a utili zação de veículos farmacêuticos comuns, como por exemplo excipi. entes tais como lactose ou talco, agentes de granulação tal como amido, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio e ácido esteárico, agentes de suspensão como metilcelulose e/ou agentes molhantes como estearato de polioxietilenoi podem também ser utilizados agentes preservadores como p-hidroxibenzoato de etilo e agentes aromatizantes.

As composições farmacêuticas do presente invento são preferivelmente formuladas em doses unitárias de 50 a 1000 mg dum composto da fórmula (i) precedente em mistura com um veículo farmacêutico. Tais doses unitárias podem ser fornecidas com o fim de proporcionar a dose diária precedentemente indicada.

Os exemplos a seguir elucidam o presente invento sem o

limitar.

EXEMPLO 1

A uma suspensão de 19,75 g de propionileritromicina numa mistura com 70 ml de metilisobutilcetona e de 70 ml de aceto na são adicionados 5,86 g de ácido £(2-oxo-3-tetrahidrotienilcarbamoil)metiltio_7acêtico. Após 15 minutos de agitação, são adicionados 6 ml da água. A solução límpida assim obtida é con centrada a 30SC sob pressão reduzida atê um volume da cerca da

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100 ml. Por arrefecimento obtem-se um precipitado que ê filtra do e seco, sob pressão reduzida, a uma temperatura de 35SC. SSo assim obtidos 18,2 g de /”(2-oxo-3-tetrahidrotienilcarbamoil)me tiltioJZacetato de propionileritromicina.

Λ análise de difracção aos rais X confirma a estrutura salina do composto e a análise volumétrica indica a relação equimolar entre a propionileritromicina e o ácido /"”(2-oxo-3-tetraidrotienilcarbamoil)metiltio_J7acêtico.

EXEMPLO 2

!

A uma suspensão de 14,7 g de eritromicina numa mistura com 70 ml de metilisobutilcetona e de 50 ml de acetona são adicionados 5,7 g de ácido /~2-(2-oxo-3-tetrahidrotienilcarbamoil) etiltio__7acÔtico. Apôs 15 minutos de agitação adiciona-SB 5 ml de água. A solução límpida assim obtida é concentrada a 30SC sob pressão reduzida até um volume de cerca de 100 ml.

Por arrefecimento em banho de água e gelo forma-se um precipitado que é filtrado e seco a 35BC sob pressão reduzida. São assim obtidos 16,3 g de /"~2-(2-oxo-3-tetrahidrotienilcarbamoil)etiltio_7acetato de eritromicina.

EXEMPLOS 3 a 8

>

Repetindo o modo operatório dos exemplos 1 e 2, são preparados os seguintes compostos:

3. Γ(2 -oxo-3-tetrahidrotienilcarbamoil)metiltio_i_7acetato de eritromicina.

4. Z"2-(2 -oxo-3-tetrahidrotienilcarbamoil)etiltio_7acetato de propionileritromicina.

5. /7*l-(2-oxo-3-tetrahidrotienilcarbamoil)etiltio_7acetato de eritromicina.

6. Γΐ-( 2-oxo-3-tetrahidrotienilcarbamoil)etiltio_7acetato de propionileritromicina.

7. /~l-(2-oxo-3-tetrahidrotienilcarbamoil)propiltio_7acetato de eritromicina.

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8. [β l-(2-oxo-3-tetrahidrotienilcarbamoil)propiltio_7acetato ds propionileritromicina.

EXEMPLOS 9 a 13

São preparadas composições farmacêuticas contendo, como componentes activos, os compostos dos precedentes exemplos le3 segundo a tradicional metodologia farmacêutica.

São assim preparadas as seguintes composições:

9. Comprimidos contendo 354 ou 708 mg dB /"""(2-oxo-3-tetrahidro tienilcarbamoil)metiltio^acetato de propionileritromicina, vantajosos no tratamento de infecções agudas do tracto respiratório superior acompanhado duma secreção anormal do mu co, nos adultos.

10. Grânulos para a preparação extemporânea de um preparado líquido para uso oral, em pediatria, contendo 3,54 ou 14,16% ds 2-oxo-3-tetrahidrotienilcarbamoil)metiltioj/acetato de propionileritromicina numa pequena colher de chá, útil para o tratamento das injecções agudas do tracto respiratório superior acompanhadas da produção anormal de muco.

11. Ampôlas para injecção intramuscular ou aerosol contendo

141,6 ou 1416,1 mg de /~(2-oxo-3-tetrahidrotienilcarbamoil) metiltio__7acetato de eritromicina.

12. Supositórios contendo 177 ou 354 mg de 2f"(2-oxo-3-tetrahidrotienilcarbamoil)metiltiq__7acetato de propi^onileritromi cina.

13. Cápsulas contendo 354 mg de /”(2-oxo-3-tetrahidrotienilcarbamoil)metiltio_<iJ7acetato de propionileritromicina.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de preparação do composto ds fórmula:

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caracterizado pelo facto de X representar um grupo metileno, etileno, atilideno e propilideno e R representar hidrogénio ou um grupo propionilo.
2 - Processo de preparação de /~(2-oxo-3-tetrahidrotienilcarbamoil)metiltio__7acetato de eritromicina.
3 - Processo de preparação de /3"(2-oxo-3-tetrahidrotÍBnilcarbamoil)m8tiltio_7acetato de prop^ionileritromicina.
4 - Processo para a preparação dum composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção de eritromicina base ou de propionileritromicina base com um ácido /”(2-oxo-3-tetrahidrotienilcarbamoil)alquiltio__7 acético de fórmula:

z

o

(II)

nh-co-x-s-ch₂-coo€)

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-9na qual X representa um grupo metileno, etileno, etilideno ou propilideno a uma temperatura de 20 a 40BC num dissolvente orgânico na presença de no máximo 20%, em volume, de água.
5 - Processo de preparação de composição farmacêutica aplicada como agente antibiótico e mucolitico que compreende, na qualidade componente activo, um composto preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores.
6 - Processo de preparação de composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se apresentar sob a forma de dose unitária.
7 - Processo de preparação de composição ds acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto do componente activo estar presente numa quantidade de 50 a 1000 mg por dose unitária.