PT78358B - Chemical process - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO DO INVENTO
A Especificação de Patente Europeia n0. 0068833 divulga e reivindica os compostos de fórmula (l):
12 3
em que R ê halogéneo, R ê alquilo C. R ê alquileno
4
j e R representa certos grupos piridina substituídos ou nâo substituídos particulares. Estes compostos s3o úteis como antagonistas da histamina
Compostos intermódios-chave na preparação dos com postos de fórmula (l) são os compostos de fórmula (2):
(2)
2 5
em que R e R sâo como definidos para a fórmula (l).
Os compostos genando um composto de
de fórmula (2) sõo preparados fórmula (3):
hidro
2 3
em que R e R sâo como definidos para a fórmula (l) e seguidamente reduzindo 0 composto de fórmula (4) assim obtido
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Ref: PO/AW/11801/11811
-3-
2 3
em que Rz e RJ são como definidos para a fórmula (l), com hidreto de lítio e alumínio.
Inventou-se agora um processo em que os compostos de fórmula (2) podem ser preparados em condições moderadas a partir dos compostos de fórmula (3) e que permite obter os compostos de fórmula (2) com um rendimento relati vamente alto e relativamente livres de impurezas.
Notar-se-á que este processo tem uma aplicação bem mais ampla que somente na preparação dos compostos de fórmula (2).
Em conformidade, a presente invenção cria um pro cesso de preparar os compostos de fórmula (5):
NH2-AX-CH2NH2 (5)
em que A é um grupo aromático heterocíclico de 5 membros contendo até três heteroátomos, dos quais não mais que um pode ser oxigénio ou enxôfre e de um a três podem ser azoto; um grupo aromático monocíclico contendo à opção até três heteroátomos de azoto ou um grupo aromático bicíclico de 9 ou 10 membros contendo até quatro heteroátomos, dos quais não mais que um pode ser oxigénio ou enxôfre e de um a quatro podem ser azoto, sendo 0 grupo A substituído à opção por um ou mais grupos que sejam inertes nas condições de reacção;
X ê um grupo alquileno C.^ ou um grupo alquenileno C2 que compreende (a) a reacção de um composto de fórmula (6):
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Ref: PJ/AW/11801/11811
-4l\IO2-AX-CN (6)
em que A e X são como definidos para a fórmula (5), com hi drazina na presença de um catalisador de metais de transição, para formar um composto de fórmula (7):
l\!H2-AX-CN (7)
em que A e X são como definidos para a fórmula (5) e segui, damente (b) a reacção do composto de fórmula (7) assim obti do com mais hidrazina e níquel Raney.
Notar-se-à que um grupo que seja inerte nas condi çães de reacção ê um que não seja reduzido durante a reacção ou não interfira com o passo da reacção. Exemplos de tais grupos são os grupos alquilo alcoxi halogêneo, amino ou hidroxi.
Exemplos de grupos aromáticos monocíclicos de 5 membros contendo um heteroátomo são o pirrolilo, o tienilo e o furanilo. Exemplos de grupos aromáticos de 5 membros contendo dois heteroátomos são o pirazolilo, o imidazolilo, o tiazolilo, o isotiazolilo, o oxazolilo e o isoxazolilo.
Exemplos de grupos aromáticos monocíclicos de 5 membros contendo três heteroátomos são o furazanilo, o ox,a diazolilo e o tiadiazolilo.
Exemplos de grupos aromáticos monocíclicos de 6 membros contendo à opção atê 3 heteroátomos de azoto são o fenilo, o piridilo, o pirazinilo, o pirimidinilo e o piridazinilo.
Exemplos de grupos bicíclicos de 9 membros contendo à opção atê 4 heteroátomos dão o indinilo, o indolilo, o indazolilo, o indolizinilo e o purinilo.
-5Exemplos de grupos bicíclicos de 10 membros contendo à opção até 4 heteroátomos são o naftilo, o quinolilo, o isoquinolilo, o ftalazinilo, o naftiridinilo, o quinoxalinilo, o quinazolinilo, o cinolinilo e o pteridinilo.
Se A, no composto de fórmula (ó) for um anel de 5 membros, de preferência é imidazolilo, e em particular NO2-A- é 5-nitro-4-imidazolilo*
Se A, no composto de fórmula (ó) for um grupo mo nocíclico de 6 membros, em particular ê fenilo ou piridilo
e é substituído ã opção por alquilo 6, alcoxi & ou halogéneo.
Assim, NC^-A- ê em particular 2-nitrofenilo, 3-nitro-2-piridilo, 5-nitro-2-piridilo, 3-metil-5-nitro-2~ -piridilo, 5-metil-3-nitro-2-piridilo ou 5-bromo-3-nitro-2-piridilo. De preferência NC^-A- é 3-metil-5-nitro-2-piridilo ou 5-bromo-3-nitro-2-piridilo.
Se A, no composto de fórmula (ó) for um grupo bicíclico de 9 membros, em particular é 5-nitro-3-indolilo
Quando X é um grupo alquileno pode representar por exemplo etano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, butano-1,4-diilo ou pentano-1,5-diilo. Em particular é propano-1,3-diilo, Quando X é um grupo alquenileno C£ 5, pode representar por exemplo etileno-1,2-diilo ou prop-l-eno -1,3-diilo. Em particular é etileno-1,2-diilo.
De preferência 0 primeiro passo da reacção tem lugar em condições moderadas, 0 que quer dizer que se emprega ou um catalisador de hidrogenação moderado a uma temperatura desde baixa a ligeiramente elevada ou um catalisador mais potente a uma temperatura desde baixa a moderada.
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Ref: P3/AW/11801/11811
-6Um exemplo de um catalisador moderado para o pri meiro passo da reacção é o paládio num suporte inerte (em particular paládio em carvão vegetal). Empregando um cata lisador moderado a reacção pode ser realizada a uma temperatura de 53 a 7Q9C. Na prática situa-se normalmente entre a temperatura ambiente (aprox. 203C) e os 559C.
Um exemplo de um catalisador mais potente ê o nl quel Raney. Embora este catalisador possa ser empregue a uma temperatura de 70SC, de preferência mantém-se a temperatura de reacção a ou abaixo de 25QC, por exemplo de 109 a 1590 à temperatura ambiente.
De preferência o catalisador é paládio em carvão
vegetal.
0 passo (b) é realizado empregando níquel Raney. A reacção pode ter lugar a temperaturas desde a baixa à elevada, por exemplo dos 59C ã temperatura ambiente ou superior, por exemplo temperaturas acima dos 509C e em parti, cular a cerca de 7090.
Temperaturas baixas são preferíveis no passo
(a) e no passo (b) se o grupo A for substituído por um gru po que tenda a ser substituido por hidrogénio em condições mais severas, por exemplo halogéneo.
Realizado o passo (a) o composto de fórmula (7) pode ser recuperado removendo o catalisador (por ex. medi, ante filtração) e evaporando o solvente. Pode-se então realizar o passo (b) dissolvendo de novo o composto de fórmula (7) assim obtido no mesmo ou noutro solvente, e fa zendo-o reagir com níquel Raney e mais hidrazina.
De preferência a reacção é feita como um processo conjunto, quer dizer, fazendo o composto de fórmula (6)
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Ref: P3/AW/11801/11811
-7reagir com hidrazina suficiente e um catalisador para formar um composto de fórmula (7) in situ, caso em que o cata lisador para o passo (a) não é níquel Raney, removendo o catalisador (por ex. mediante filtração) e seguidamente adicionando níquel Raney e hidrazina suficiente para converter o composto de fórmula (7) no composto de fórmula (5) correspondente.
A reacção do passo (a) ou do passo (b) pode ser realizada na presença de um solvente. A escolha de tal solvente não é decisiva para o exito da reacção, na condi ção de ele ser praticamente inerte para os reagentes e pro duto. Exemplos de solventes utilizáveis neste processo incluem os alcanóis em particular o metanol e 0 etanol.
0 tempo a conceder para 0 desenrolar da reacção no passo (a) ou no passo (b) depende da natureza dos reagentes, da temperatura a que é realizada e, no caso do pas. so (a), do catalisador. 0 avanço da reacção pode ser acom panhado por técnicas correntes, por exemplo cromatografia em camada fina, e logo que terminada 0 produto pode ser isolado também por técnicas correntes, por exemplo removejri do 0 catalisador mediante filtração e evaporando o solvente
QsExemplos que se seguem ilustram a invenção.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1
(a) Paládio em carvão vegetal (l,0 g) foi suspenso numa solução de 4-(3-metil-5-nitro-2-piridilo)butironitrilo (9,6 g) em metanol (100 ml) e a mistura foi aquecida
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Ref: P3/AW/1180l/ll811
-8atê 352C com agitação sob um manto de azoto. Adicionou-se gota a gota hidrato de hidrazina aquoso (64% p/v; 4,0 ml) à suspensão agitada e deixou-se a temperatura da mistura de reacção subir até 522C. Manteve-se a temperatura em 502C até à conclusão da reacção (cerca de 1 hora) indicada por cromatografia em camada fina. Removeu-se 0 paládio em carvão vegetal mediante filtração. A remoção do solvente nesta altura dá 4-(5-amino-3-metil-2-piridil)butironitrilo. Neste exemplo 0 filtrado foi empregue directamente no passo seguinte.
(b) Níquel Raney húmido (2 g) foi adicionado ao filtrado do Exemplo 1 (a). A mistura assim obtida foi aque cida até 502C e hidrato de hidrazina aquoso (64% p/v; 37 ml) foi adicionado gota a gota com agitação a uma temperatura mantida entre 48-542C. Manteve-se a temperatura da reacção nesta gama e 0 avanço da reacção foi acompanhado por cromatografia em camada fina. Logo que esta indicou o fim da reacção removeu-se o catalisador mediante filtração e evaporou-se 0 solvente, obtendo-se 4-(5-amino-3-metil-2-piridil)butilamina (6,87 g; 82/í).
EXEMPLO 2
(a) Uma mistura de ácido sulfúrico concentrado (35 ml) e ácido nítrico (35 ml) foi adicionada gota a gota com agitação a,uma solução esfriada (52C) de 2-amino-5-bro mopiridina (50,3 g) em ácido sulfúrico concentrado (240 ml) sendo a temperatura da mistura de reacção mantida a 59 - 62C ao longo da adição. Concluída a adição agitou-se a mistura de reacção durante mais 1 hora a 52 - 82C e seguidamente aqueceu-se até 302C e deixou-se em repouso durante cerca de 18 horas.
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Ref: P3/AW/11801/11811
-9Adicionou-se em porções mais ácido nítrico concentrado (35 ml) à mistura de reacção, agitando e mantendo a temperatura a 309 - 40SC. Deitou-se uma porção (50 ml) da solução em água quente (cerca de 709C) (100 ml) agitando rapidamente e aqueceu-se esta mistura atê 1209C. Desprendeu-se gás. Quando o desprendimento de gás cessou ad_i cionou-se mais porções (75 ml) da mistura de reacção, mantendo a temperatura a 1209C. Concluídas as adições, deitou-se a solução obtida em gelo (l kg) e esfriou-se num ba nho de sal/gelo. Formaram-se cristais alaranjados finos, que foram removidos por filtração e recristalizados a partir de dimetilformamida/'água, dando 2-hidroxi-3-nitro-5-bromopiridina (23,5 g) ponto de fusão 2409 - 2439C.
(b) Aqueceu-se em refluxo durante 2 horas e meia uma solução de 2-hidroxi-3-nitro-5-bromopiridina (23,4 g) em cloreto de fosforilo (16 ml). Deitou-se a mis. tura de reacção em gelo/água, o que deu um sólido castanho que se removeu por filtração. Dissolveu-se o sólido em clorofórmio, secou-se (MgSO^) e descorou-se mediante aquecimento com carvão vegetal durante 30 minutos. Cvaporou-se o solvente da solução descorada, obtendo-se um sólido amarelo (24,0 g) que se recristalizou a partir de éter/ /éter de petróleo (403 - 603C), dando 2-cloro-3-nitro-5-bromopiridina (19,4 g), p.f. 669 - 682C.
(c) Adicionou-se uma solução de éster dietilico do ácido 2-(2-cianoetil)malónico (24,2 g) em tetrahidro furano (15 ml) a uma suspensão de hidreto de sódio (2,45 g) em tetrahidrofurano (30 ml) a 203C em atmosfera de azoto.
A isto adicionou-se 2-cloro-3-nitro-5-bromopiridina (22 g) e aqueceu-se a mistura assim obtida atê 933 - 95SC. Deixou-se uma pequena quantidade de tetrahidrofurano sair por distilação. Aqueceu-se a mistura em refluxo durante 2 horas e meia. Deitou-se a mistura de reacção em água e neu62 469
Refs PZJ/AW/11801/11811
-10tralizou-se para pH 7 com ácido clorídrico concentrado. Extractou-se a fase aquosa com clorofórmio, secou-se (MgSO^), descorou-se com carvão vegetal e filtrou-se atra vês de uma coluna de sílica. Evaporou-se o eluente de clorofórmio, obtendo-se um óleo que cristalizou lentamente. Os cristais foram lavados em êter de petróleo (409 - 60SC) e secados, dando 4-(5-brono-3-nitropirid-2-il)-4,4-bis(carbetoxi)butironitrilo (28 g), p.f. 582 - 622C.
(d) Adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio (lM, 263,6 ml) sob atmosfera de azoto a uma solução de 4-(5-bronio-3-nitropirid-2-il)-4,4-bis (carbetoxi)butironitrilo (21,8 g) em metanol (635 ml). Agitou-se a mistura assim obtida durante 18 horas. Acidificou-se a mistura pp ra pH 1,5 adicionando ácido clorídrico concentrado e aqueceu-se a 502C durante 4 horas e três quartos. Neutralizou, -se a solução para pH 7 com solução de hidróxido de sódio e removeu-se o metanol por distilação. Extractou-se a solução aquosa restante com clorofórmio, obtendo-se um óleo (ll,2 g) que se cromatografou numa coluna de silica com clorofórmio, dando 4-/""5-bromo-3-nitro-2-piridil_7butironi trilo (9,6 g) na forma de um sólido amarelo, p.f. 732 - 762C.
(e) Adicionou-se níquel Raney humedecido com eta nol (34 g) a uma suspensão de 4-/"~5-bromo-3-nitro-2-piridil_/butironitrilo finamente dividido (8,4 g) em etanol (350 ml) em atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura (lOSC) e adicicnou-se uma solução de hidrato de hidrazina (2,34 ml) em etanol (10 ml) mantendo a temperatura de reaç, ção entre 122 - 15SC. Deixou-se a mistura de reacção aque cer atê à temperatura ambiente com agitação constante, e adicionou-se hidrato de hidrazina (15,5 ml) em porçães (2,3 ml) em etanol (3 ml) a intervalos regulares ao longo de 46 horas. Antes de cada adição arrefeceu-se a mistura
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Ref: P3/AW/11801/11811
-lide reacção até 152C, Passadas 23 horas adicionou-se mais níquel Raney (6 g). Parou-se a reacção passadas 47 horas. Remaveu-se o catalisador por filtração da mistura de reacção através de uma almofada de terra com diatomáceas. A evaporação do solvente deu um óleo (7,9 g) que se cromatografou numa coluna de sílica lavando com acetato de etilo/ /etanol/0,880 de amónia (15:10:2) obtendo-se 4-/-^-2^1no-5-bromo-2-piridil_7butilamina (4,0 g) na forma de um óleo.
EXEMPLO 3
A substituição do 4-(3-metil-5-nitro-2-piridil)butironitrilo do processo descrito no Exemplo 1 por 4-(3-nitro-2-piridil)butironitrilo (8,9 g) dá 4-(3-amino-2-piridil)butilamina.
EXEMPLO 4
A substituição do 4-(3-metil-5-nitro-2-piridil)butironitrilo do processo do Exemplo 1 por (2-nitrofenil)acetonitrilo (7,6 tj) dá 2-(2-aminofenil)-etilamina.
EXEMPLO 5
A substituição do 4-(3-metil-5-nitro-2-piridil)butironitrilo do processo descrito no Exemplo 1 por 2-(5-nitro-3-indolil)propionitrilo dá 2-(5-amino-3-indolil)pro pilamina.
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Ref: PJ/AW/118D1/11811
pqrtuga·
-12-
Claims (6)
1 - Processo de preparar um composto de fórmula
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, em
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Ref.· Pj/AW/11801/11811
-13-
que NO^-A- ê 2-nitrofenilo, 3-nitro-2-piridilo, 5-nitro-2-piridilo, 3-metil-5-nitro-2-piridilo, 5-metil-3-nitro-2-piridilo, 5-bromo-3-nitro-2-piridilo ou 5-nitro-3-indolilo
3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, em que NC^-A- á 3-metil-5-nitro-2-piridilo ou 5-bromo-3~nitro-2-piridilo.
4 - Processo de acordo com qualquer das reivindi.
cações de 1 a 3 em que X ê propano-1,3-diilo.
5 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 4 em que 0 catalisador para 0 passo (a) ê paládio em carvão vegetal.
(5):
NH2-AX-CH2NH2 (5)
em que A ê um grupo aromático heterocíclico de 5 membros, contendo atê três heteroátomos, dos quais não mais que um pode ser oxigénio ou enxôfre e de um a três podem ser azo to; um grupo aromático monocíclico de 6 membros contendo à opção até três heteroátomos de azoto, ou um grupo aromá tico bicíclico de 9 ou 10 membros contendo à opção atê quatro heteroátomos, dos quais não mais que um pode ser oxigénio ou enxôfre e de um a quatro podem ser azoto, sen do 0 grupo A substituído à opção por um ou mais grupos que sejam inertes nas condições de reacção; e
X ê um grupo alquileno ou um grupo alquenileno ^2-5’
compreendendo (a) a reacção de um composto de fórmula (ó):
N02-AX-CN (6)
em que A e X são como definidos para a fórmula (5), com hi drazina na presença de um catalisador de metais de transição, para formar um composto de fórmula (7):
NH2-AX-CN (7)
em que A e X são como definidos para a fórmula (5), e seguidamente (b) a reacção do composto de fórmula (7) assim obtido com mais hidrazina e níquel Raney.
6 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 5, em que 0 composto de fórmula (7) á formado
in situ e, quando 0 catalisador não á níquel Raney, é substituído por níquel Raney e feito reagir com uma quantidade adicional de hidrazina suficiente para produzir 0 composto de fórmula (5).
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