PT643045E

PT643045E - Derivados de quinoleina como antagonistas de leucotrienos

Info

Publication number: PT643045E
Application number: PT94810504T
Authority: PT
Inventors: Andreas Von Sprecher; Andreas Beck; Marc Gerspacher
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1993-09-10
Filing date: 1994-09-01
Publication date: 2000-08-31
Also published as: KR950008483A; AU7161794A; CA2131644C; FI944120A; ZA946957B; TW249802B; IL110864A0; CN1105991A; ES2144501T3; NZ264420A; NO943336L; CZ284006B6; FI944120A0; SK107394A3; JP3652721B2; US5508408A; PH31094A; HUT70556A; CZ218794A3; NO301639B1

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE QUINOLEÍNA COMO ANTAGONISTAS DE LEUCOTRIENOS" A invenção relaciona-se com compostos de fórmula I,

em que

Ri e R2 independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, halogéneo, alcoxi inferior, ou halogenoalcoxi inferior, ou

Ri e R2 conjuntamente representam -(CH2)m-, em que m significa 3, 4 ou 5, R3 representa hidrogénio, alquilo inferior, ou (carboxi- ou carbonil-alcoxi inferior)fenil alquilo inferior, que no anel fenilo ainda pode ser substituído adicionalmente por alcoxi inferior, R4 e R5 independentemente representam alquilo inferior, ou R4 e R5 conjuntamente representam -(CH2)n-, em que n significa 3, 4, 5 ou 6,

-2- X representa O ou S,

Ar representa 1,3-fenileno ou 2,7-naftileno, e Y representa hidroxilo ou alcoxi inferior; e seus sais, com um processo para a preparação destes compostos, com preparações farmacêuticas que contêm estes compostos, com a aplicação destes compostos no tratamento terapêutico do corpo humano ou animal ou na preparação de preparações farmacêuticas.

De uma forma geral as designações anterior e posteriormente utilizadas no âmbito do presente pedido têm preferencialmente os significados seguintes: O termo "inferior" refere uma unidade até e com 7 e particularmente até e com 4 átomos de cabono.

Alquilo inferior é por exemplo n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo ou n-heptilo, preferencialmente etilo e principalmente metilo.

Ci-C3-alquilo representa metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.

Alquilo inferior representando R4 e R5 é preferencialmente etilo.

Halogenoalquilo inferior é por exemplo trifluorometilo.

Halogenoalcoxi inferior é por exemplo trifluorometoxi. -3-

Cicloalquilo é preferencialmente C3-C8- e particularmente C5-Cô-cicloalquilo, o que significa que inclui 3 até 8 ou 5 até 6 átomos de carbono anelares. Cicloalquilo pode contudo também ser substituído, por exemplo por alquilo inferior.

Halogéneo representa particularmente cloro ou bromo, principalmente flúor, mas também pode ser iodo.

Acilo representa por exemplo alcanoílo inferior; alcanoílo inferior é por exemplo acetilo, propionilo ou pivaloílo, mas também pode representar formilo.

Aminocarbonilo é o grupo -CONH2.

Se Ri e R2 conjuntamente representam a unidade divalente -(CH2)m-, esta unidade divalente encontra-se preferencialmente ligada a dois átomos de carbono vizinhos do anel fenilo (por exemplo como 6,7-ciclopentanoquinolinilo).

Se R4 e R5 conjuntamente representam a unidade divalente -(CH2)n-, esta unidade divalente encontra-se ligada duas vezes ao mesmo átomo de carbono, de modo a formar um cicloalcano.

Arilo é por exemplo fenilo, que é não-substituído ou substituído. Arilo é preferencialmente fenilo, que é não-substituído ou substituído por um ou mais particularmente um ou dois substituintes do grupo constituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, alceniloxi inferior, hidroxilo, alcanoíloxi inferior, nitro, amino, halogeno, trifluorometilo, carboxi, carbonil alcoxi inferior, aminocarbonilo, aminocarbonil N-alquilo inferior, aminocarbonil N,N-dialquilo -4- inferior, ciano, alcanoílo inferior, benzoílo e alquil inferior sulfonilo. Em primeiro lugar arilo significa fenilo, que é não-substituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, alceniloxi inferior, hidroxilo, halogéneo ou trifluorometilo, e principalmente fenilo. 1,3-Fenileno e 2,7-naftileno representam as unidades divalentes

OU

Sais de compostos de fórmula I são particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis, principalmente sais com bases, como os sais dos respectivos metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, por exemplo sais de sódio, de potássio ou de magnésio, sais farmaceuticamente aceitáveis de metais de transição, como sais de zinco ou de cobre, ou sais com amoníaco ou aminas orgânicas, tais como aminas cíclicas, como mono, di ou trialquil(inferior)aminas, como hidroxialquil(inferior)aminas, por exemplo mono, di ou tri-hidroxialquil(inferior)aminas, hidroxialquil(inferior)alquil(inferior)aminas ou poli-hidroxi-alquil(inferior)aminas. Aminas cíclicas são por exemplo morfolina, tiomorfolina, piperidina ou pirrolidina. Monoalquil(inferior)aminas são por exemplo etil- e t-butilamina, dialquil(inferior)aminas são por exemplo dietil- e di-isopropilamina e trialquil(inferior)aminas são por exemplo trimetil- e trietilamina. Hidroxialquil(inferior)aminas são por exemplo mono-, di- e trietanolamina; hidroxialquil(inferior)-alquil(inferior)aminas são por exemplo N,N-dimetilamino-e Ν,Ν-dietilamino-etanol; poli-hidroxialquil(inferior)amina é por exemplo glucosamina. Em certos casos podem formar-se sais de adição de ácidos, por exemplo com ácidos inorgânicos fortes, como ácidos minerais, como por exemplo ácido sulfurico, um ácido fosfórico ou um ácido halídrico, com ácidos carboxílicos orgânicos fortes, como ácidos alcano inferior-carboxílicos, por exemplo ácido acético, como opcionalmente ácidos dicarboxílicos insaturados, por exemplo ácido malónico, maleico ou fumárico, ou como ácidos hidroxicarboxílicos, como por exemplo ácido tartárico ou ácido cítrico, ou com ácidos sulfónicos, como ácidos alcano(inferior)- ou ácidos benzenossulfónicos opcionalmente substituídos, por exemplo ácido metano- ou p-toluenossulfónico. Compostos de fórmula I com um grupo ácido, por exemplo carboxi, e um grupo básico, por exemplo amino, podem ocorrer também sob forma de sais internos, isto é, sob a forma zwitteriónica, ou uma parte da molécula pode ocorrer como sal interno e a outra parte como sal normal. São ainda abrangidos os sais inadequados para aplicação farmacêutica, uma vez que estes podem ser utilizados por exemplo para isolamento ou purificação de compostos I livres bem como dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula I apresentam propriedades farmacológicas valiosas, particularmente uma actividade acentuadamente antagonista relativamente a leucotrienos.

Assim por exemplo inibem in vitro com um valor de IC50 de cerca de 0,0001 até cerca de 0,05 mmol/L a contracção do intestino delgado do cobaio induzida por leucotrieno D4 (LTD4). Esta actividade designada como antagonismo-LTD4 pode ser verificada experimentalmente por exemplo induzindo contracções em segmentos do íleo do cobaio com leucotrieno D4 sintético (na forma de sal de potássio) num banho de órgãos [método padrão: solução de Tyrode a 38°C gaseificada com óxido de carbono (mistura de oxigénio e C02) com carga de 1 g] e sendo estas registadas isotonicamente. A medida da inibição das contracções pela substância de teste é determinada sob forma dos valores de IC50 após uma incubação prévia durante 2 minutos, designando-se por IC50 a concentração à qual as contracções de teste são reduzidas em 50%.

Os compostos de fórmula I também são extraordinariamente activos in vivo. Assim por exemplo no ensaio padrão de espasmo brônquico no cobaio após a aplicação da substância de teste como aerossol pode ser observado um efeito antagonista relativo ao LTD4 (ED5o de cerca de 0,0003 até cerca de 0,05% p/v "spray"/min). Neste modelo de ensaio são aplicados cobaios anestesiados (1,4 g de uretano/kg) num pletismógrafo. A pressão esofágica e o fluxo respiratório são transformados em diversos parâmetros pulmonares, por exemplo adequação através do respectivo apoio informático. Após uma breve fase de estabilização realiza-se a aplicação da substância de teste com um equipamento de atomização por ultra-sons Monaghan. O aerossol produzido (veículo ou princípio activo) é inalado através de uma cânula traqueal pelo animal respirando espontaneamente durante 1 minuto. Decorrido um determinado tempo de tratamento é aplicado o LTD4 através de um segundo sistema de inalação idêntico durante 2 minutos. O decréscimo da adequação é utilizado como medida da intensidade da constrição brônquica resultante do LTD4. Os valores médios do grupo de tratamento são comparados com os valores médios dos animais de controlo. A eficácia da substância de teste é determinada pela fórmula seguinte: (100- conformidade da preparação) »100 % inibição = 100 - - (100-conformidade do controlo) e os valores de IC50 são determinados por análise de regressão linear.

Os compostos de fórmula I distinguem-se muito particularmente na aplicação oral, pela sua elevada eficácia e longo tempo de actuação. As substâncias de teste por exemplo são aplicadas a animais - na mesma sequência de ensaio tal como descrito no ensaio padrão de espasmo brônquico - como suspensão em metilcelulose taravés de uma sonda gástrica. Para tempos de -7- tratamento até 8 horas é observada na gama de cerca de 0,003 até 1,0 mg/kg uma redução acentuada da constrição brônquica produzida por LTD4.

Os compostos de fórmula I também apresentam excelentes actividades no ensaio de espasmo brônquico induzido pelo leucotrieno E4 (LTE4), por exemplo por aplicação oral. Para tempos de tratamento até 8 horas é observada uma eficácia acentuada na gama de cerca de 0,001 até 1,0 mg/kg p.o..

Os compostos de fórmula I podem por isso por exemplo encontrar aplicação terapêutica principalmente quando a actividade dos leucotrienos conduz a estados patológicos, e atenuando ou resolvendo estes estados. Os leucotrienos desempenham um papel importante por exemplo quando ocorrem processos alérgicos e inflamatórios. Consequentemente os compostos de fórmula I podem ser utilizados por exemplo como anti-alérgicos, no tratamento de estados alérgicos e patologias, como particularmente asma, mas também por exemplo para na febre dos fenos ou patologias de obstrução pulmonares. Os compostos de fórmula I podem também ser utilizados por exemplo no tratamento de patologias inflamatórias pulmonares e outros órgãos, por exemplo na fibrose quística ou síndroma do esforço respiratório no adulto ("Adult Respiratory Distress Syndrome"), mas também por exemplo em psoríase, colite ulcerosa ou doença de Crohn, no choque séptico ou patologias inflamatórias do olho.

John H.Musser et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 400-405, descrevem diversos compostos com actividade como anatagonistas de leucotrienos. Estes compostos incluem o éster metílico do ácido 4-[3-(2-quinolinilmetoxi)-fenilhidroxiamino]-4-oxobutanóico e o éster metílico do ácido 4-[3-(2-quinolinilmetoxi)-fenilamino]-4-oxobutanóico. Musser et al. constataram já anteriormente que o primeiro dos dois compostos era mutagénico; ensaios experimentais mostraram que também o segundo composto é mutagénico. Ο ΕΡ-Α-0355353 descreve derivados cicloalquiltiazole de ácido 4-fenilamino-4-oxobutanóico e refere dados de ligação a LTD4 para derivados ciclopropiltiazole de um ácido 4-fenilamino-4-oxobutanóico 2,2-dietil substituído e do respectivo ácido 2,2- não-substituído. A invenção relaciona-se particularmente com compostos de fórmula I, em que Ri e R2 independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, halogéneo ou alcoxi inferior, R3 representa hidrogénio, alquilo inferior, ou (carboxi- ou carbonil alcoxi inferior)fenil alquilo inferior, R4 e R5 independentemente representam alquilo inferior, ou R4 e R5 conjuntamente representam -(CH2)4- ou -(CH2)5-, X representa O ou S, Ar representa 1,3-fenileno ou 2,7-naftileno, e Y representa hidroxilo ou alcoxi inferior; e seus sais. A invenção relaciona-se preferencialmente com compostos de fórmula I, em que Rj e R2 independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, halogéneo, alcoxi inferior, ou halogenoalcoxi inferior, ou Ri e R2 conjuntamente representam -(CH2)3- ou -(CH2)4-, R3 representa hidrogénio, alquilo inferior, ou (carboxi ou carbonil alcoxi inferiorjfenil alquilo inferior, que no anel fenilo ainda pode adicionalmente ser substituído por alcoxi inferior, R4 e R5 independentemente representam alquilo inferior, ou R4 e R5 conjuntamente representam -(CH2)4- ou -(CH2)5-, X representa O ou S, Ar representa 1,3-fenileno ou 2,7-naftileno, e Y representa hidroxilo ou alcoxi inferior; e seus sais. A invenção relaciona-se preferencialmente com compostos de fórmula I, em que Ri e R2 independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, trifluorometilo, halogéneo, ou alcoxi inferior, R3 representa hidrogénio, -9- alquilo inferior, ou (carboxi ou carbonil alcoxi inferior)fenil alquilo inferior, R4 e R5 independentemente representam alquilo inferior, ou R4 e R5 conjuntamente representam -(CH2)4- ou -(CH2)5-, X representa O ou S, Ar representa 1,3-fenileno ou 2,7-naftileno, e Y representa hidroxilo ou alcoxi inferior; e seus sais. A invenção relaciona-se em primeiro lugar com compostos de fórmula I, em que Ri e R2 independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, trifluorometilo, halogéneo, ou alcoxi inferior, R3 representa hidrogénio, alquilo inferior, ou carboxifenil- alquilo inferior, R4 e R5 independentemente representam alquilo inferior, ou R4 e R5 conjuntamente representam -(CH2)4- ou -(CH2)5-, X representa O ou S, Ar representa 1,3-fenileno ou 2,7-naftileno, e Y representa hidroxilo ou alcoxi inferior; e seus sais. A invenção relaciona-se principalmente com compostos de fórmula I, em que Ri representa hidrogénio, alquilo inferior, trifluorometilo, halogéneo, ou alcoxi inferior, R2 e R3 representam hidrogénio, R4 e R5 independentemente representam Ci-C3-alquilo, ou R4 e R5 conjuntamente representam -(CH2)4- ou -(CH2)5-, X representa O ou S, Ar representa 1,3-fenileno ou 2,7-naftileno, e Y representa hidroxilo, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Um grupo particularmente preferido dentro dos compostos de fórmula I são os compostos de fórmula Ia

- 10-

em que

Ri e R2 independentemente representam hidrogénio, cloro ou flúor, R3 representa hidrogénio, R4 e R5 representam etilo, X representa O e Y representa hidroxilo ou alcoxi inferior, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São especialmente preferidos os compostos de fórmula Ia, em que

Ri representa hidrogénio, cloro ou flúor, R2 representa hidrogénio ou flúor, R3 representa hidrogénio, R4 e R5 representam etilo, X representa O e Y representa hidroxilo, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção relaciona-se principalmente com os compostos específicos e seus sais descritos nos Exemplos.

Os compostos de fórmula I podem ser preparados de modo conhecido, fazendo reagir por exemplo (a) um composto de fórmula II,

(II) em que

Ri, R2, R3, X e Ar são como definidos na fórmula I, com um composto de fórmula III, (III) - 11 -

em que o grupo -COZi representa carboxi ou um derivado carboxi reactivo e R4i R5 e Y são definidos como na fórmula I, ou fazendo reagir (b) um composto de fórmula IV,

em que Z2 representa um grupo de saída nucleófugo e Rj e R2 são definidos como na fórmula I, com um composto de fórmula V,

em que R3, R4, R5, X, Ar e Y são definidos como na fórmula I, ou um seu sal, e, se desejado, transformando o composto obtido de fórmula I num outro composto de fórmula I, e/ou, se desejado, transformando um sal obtido no composto livre ou num outro sal, e/ou se desejado transformando um composto

X - 12-

livre de fórmula I obtido com propriedades geradoras de sal num sal.

Processo (a): A reacção de acordo com o processo (a) correponde à acilação conhecida de aminas aromáticas primárias ou secundárias.

Um derivado carboxi reactivo -COZi é por exemplo um halogeneto de ácido carboxílico, por exemplo um cloreto de ácido, um imidazoleto de ácido carboxílico, um anidrido de ácido carboxílico ou éster de ácido carboxílico reactivo, por exemplo um éster p-nitrofenílico.

Para a preparação de compostos de fórmula I com Y=OH pode ser utilizado com vantagem como composto de fórmula III também um anidrido de ácido; um anidrido de ácido interno deste tipo corresponde a um composto de fórmula III, em que as unidades Zj e Y conjuntamente formam uma ponte -0-. Pode ser formado a partir do respectivo ácido dicarboxílico por reacção por exemplo com cloreto de oxalilo ou cloreto de acetilo.

Um método vantajoso para a preparação de compostos de fórmula I com Y=alcoxi inferior - particularmente também para aqueles em que R3 é uma unidade volumosa (R3 = alquilo inferior, alquilo inferior substituído) - consiste em fazer reagir um composto de fórmula II com um composto de fórmula III, em que Y é alcoxi inferior e Zi é carboxi, (semi-éster) em presença por exemplo de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida e 4-dimetilamino-piridina.

Os compostos de fórmula II, em que X representa O ou S, são preparados por exemplo fazendo reagir um composto de fórmula IV [ver processo (b)] com um composto de fórmula VI, - 13 - * HX"Ar'NH (VI) em que X é O ou S.

Os compostos de fórmula III são conhecidos ou são preparados analogamente aos compostos conhecidos.

Processo (b): O processo (b) destina-se preferencialmente à preparação de compostos de fórmula I, em que X representa O ou S.

Assim um composto hidroxi- ou mercapto-arílico de fórmula V é alquilado de modo conhecido com um derivado quinolinometílico de fórmula IV.

Num composto de fórmula IV o grupo de saída nucleófugo Z2 representa por exemplo halogéneo, particularmente bromo, iodo ou cloro, ou óxido de sulfonilo, por exemplo óxido de metilo ou de p-toluenossulfonilo.

Os compostos de fórmula IV são preparados de modo conhecido por exemplo a partir das respectivas metilquinolinas, por exemplo por halogena-ção, por exemplo com N-bromossuccinimida.

Os compostos de fórmula V são preparados analogamente aos compostos de fórmula I por exemplo pelo processo (a), utilizando como material de partida um composto de fórmula VI em vez do composto de fórmula II [ver processo (a)].

Os compostos de fórmula I também podem ser transformados noutros compostos de fórmula I. - 14-

Assim por exemplo um composto de fórmula I, em que R3 representa hidrogénio, pode ser alquilado no azoto da amida, obtendo-se um composto de fórmula I, em que R3 representa alquilo inferior ou alquilo inferior substituído. A reacção é realizada em presença de uma base adequada, por exemplo NaH ou metóxido de sódio, e como agente alquilante utiliza-se por exemplo um composto R3-Z3, em que Z3 representa um grupo de saída nucleófugo, por exemplo halogéneo, particularmente bromo, iodo ou cloro, ou óxido de sulfonilo, por exemplo óxido de metilo ou de p-toluenossulfonilo, e R3 é como definido na fórmula I.

Os ácidos carboxílicos de fórmula I, isto é, compostos de fórmula I em que Y=OH, podem ser transformados de modo conhecido nos respectivos derivados de ácido carboxílico de fórmula I, em que Y representa alcoxi inferior. Inversamente os referidos derivados de ácido carboxílico podem ser transformados de modo conhecido, por exemplo por reacção com LiOH/tetra-hidrofurano/ água/metanol, a uma temperatura de cerca de 50°, nos ácidos carboxílicos livres de fórmula I.

Se alguns produtos intermédios incluírem grupos reactivos interferentes, por exemplo grupos carboxilo, hidroxilo, mercapto ou amina, estes podem ser protegidos temporariamente através de grupos protectores facilmente removíveis. A selecção de grupos protectores adequados, a sua utilização e remoção são conhecidas e encontram-se descritas por exemplo em J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York, 1973.

Os sais dos compostos I podem ser preparados de modo conhecido. Assim por exemplo obtém-se sais de adição de ácido de compostos I por - 15-

tratamento com um ácido adequado ou um reagente de permuta iónica adequado e sais com bases por tratamento com uma base adequada ou um reagente de permuta iónica adequado. Os sais de compostos de fórmula I podem ser transformados de modo conhecido nos compostos I livres, por exemplo por tratamento de sais de adição de ácido com um agente básico adequado ou um reagente de permuta iónica adequado e sais com bases por exemplo por tratamento com um ácido adequado ou um agente de permuta iónica adequado.

Os sais dos compostos I podem ser transformados de modo conhecido noutros sais de compostos I, os sais de adição de ácido por exemplo noutros sais de adição de ácido, por exemplo por tratamento de um sal de um ácido inorgânico, como um cloridrato, com um sal de um metal adequado, como um sal de sódio, de bário ou de prata, de um ácido, por exemplo com acetato de prata, num solvente adequado, no qual um sal inorgânico que se forme, por exemplo cloreto de prata é insolúvel e assim é removido da mistura reaccional.

Consoante o processo ou condições reaccionais os compostos I podem ser obtidos com propriedades formadoras de sais na forma livre ou na forma de sais.

Devido à relação estreita entre o composto I na forma livre e na forma dos seus sais, no que foi anteriormente referido e no que se segue, entender-se-á, consoante for adequado e para os fins necessários, que composto I livre ou seus sais inclui respectivamente opcionalmente os respectivos sais ou o composto I livre. O composto I incluindo os seus sais de compostos capazes de formar de sais podem também ser obtidos na forma dos seus hidratos e/ou outros, por exemplo opcionalmente incluindo solventes utilizados para a cristalização de compostos que ocorrem na forma sólida. - 16-

Os compostos I e seus sais, consoante a selecção dos produtos de partida e procedimentos, podem ocorrer na forma de um dos isómeros possíveis ou como mistura dos mesmos. Assim podem ser obtidos como isómeros puros por exemplo diastereómeros puros. Também podem ocorrer respectivamente misturas de isómeros por exemplo misturas de diastereómeros. Consoante o processo ou outros factores, as misturas de isómeros de compostos I obtidos na forma livre ou na forma de sais, podem ser separados de modo corrente nos seus componentes, por exemplo com base nas diferenças das propriedades físico-químicas dos componentes, de modo conhecido por cristalização ffaccionada, destilação e/ou cromatografia. Isola-se com vantagem o isómero mais eficaz. A invenção relaciona-se também com as formas de realização do processo de acordo com as quais se parte de um composto que pode ser obtido como produto intermediário em qualquer passo do processo e se realiza os passos em falta ou se utiliza um produto de partida na forma de um derivado ou sal ou se forma em condições reaccionais particulares.

No processo da presente invenção são utilizados preferencialmente os produtos de partida e produtos intermediários, na forma livre ou na forma de sais, que conduzem aos compostos I ou seus sais que inicialmente foram referidos como sendo bastante valiosos. São também objecto da invenção produtos de partida e produtos intermediários novos, na forma livre ou na forma de sais, para a preparação dos compostos I ou seus sais, a sua utilização e processos para a sua preparação, em que a variável R tem o significado referido para o composto I. A invenção relaciona-se também com a utilização dos compostos I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de estados alérgicos e patologias, preferencialmente na forma de preparações farmaceuticamente - 17- aceitáveis, particularmente num processo para o tratamento terapêutico do corpo animal ou humano, bem como esse processo de tratamento. A invenção relaciona-se igualmente com preparações farmacêuticas que incluem um composto I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como princípio activo, assim como com processos para a sua preparação. Estas preparações farmacêuticas são para administração entérica, como oral, bem como rectal, para administração parentérica, para administração local e principalmente para administração por inalação a animais de sangue quente, principalmente seres humanos, em que o princípio activo farmacológico está incluído só ou conjuntamente com adjuvantes farmacêuticos correntes. As preparações farmacêuticas contêm (em percentagens em peso) por exemplo desde cerca de 0,001% até 100%, preferencialmente desde cerca de 0,1% até cerca de 50% do princípio activo.

As preparações farmacêuticas para administração entérica ou parentérica são por exemplo na formas de doses unitárias, como drageias, cápsulas ou supositórios, bem como ampolas. Estas são preparadas de modo conhecido, por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulação, formação de drageias, solução ou liofilização. Deste modo pode obter-se preparações farmacêuticas para aplicação oral, combinando o princípio activo com veículos sólidos, opcionalmente granulando a mistura obtida e processando a mistura ou granulado, quando desejado ou necessário, após adição de adjuvantes adequados, em comprimidos ou núcleos de drageias.

Veículos adequados são particularmente cargas, como açúcar, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações celulósicas e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato tricálcico ou hidrogenofosfato de cálcio, bem como aglutinantes, como cola de amido, com utilização por exemplo de - 18- amido de milho, de trigo, de arroz ou de batata, gelatina, tragacanta, metilcelulose e/ou polivinilpirrolidona, e se desejado, desintegrantes, como os amidos acima referidos, bem como carboximetilamido, polivinilpirrolidona reticulada, agar ou ácido algínico ou um seu sal, como alginato de sódio. Adjuvantes são principalmente agentes reguladores de fluidez e agentes lubrificantes, por exemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico ou seus sais, como estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietilenoglicol. Aos núcleos de drageias são aplicados revestimentos adequados opcionalmente resistentes ao suco gástrico, sendo utilizadas por exemplo soluções concentradas de açúcar, que opcionalmente incluem goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções de verniz em solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes, ou, para a preparação de revestimentos resistentes ao suco gástrico, soluções de preparações celulósicas, como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Aos comprimidos ou revestimentos de drageias podem ser adicionados corantes ou pigmentos, por exemplo para a identificação ou caracterização das diversas dosagens do princípio activo.

Outras preparações farmacêuticas orais são cápsulas de gelatina com duas partes assim como cápsulas de gelatina mole, fechadas e um amaciador, como glicerina ou sorbitol. As cápsulas com duas partes podem conter o princípio activo na forma de um granulado, por exemplo em mistura com cargas, como lactose, aglutinantes, como amidos, e/ou lubrificantes, como talco ou estearato de magnésio, e opcionalmente estabilizantes. Em cápsulas moles o princípio activo encontra-se preferencialmente dissolvido ou suspenso em líquidos adequados, como óleos gordos, óleo de parafina ou polietilenoglicóis líquidos, aos quais podem também ser adicionado estabilizantes. São preparações rectais farmaceuticamente aceitáveis por exemplo supositórios, constituídos por uma combinação do princípio activo com uma - 19- massa base para supositórios. São adequadas como massas base para supositórios por exemplo triglicéridos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos parafínicos, polietilenoglicóis ou outros alcanóis superiores. Podem ainda ser utilizadas cápsulas de gelatina rectais, que contêm uma combinação do princípio activo com um material de massa base. São materiais de massa base por exemplo triglicéridos líquidos, polietilenoglicóis ou hidrocarbonetos parafínicos.

Para administração parentérica são adequadas principalmente soluções aquosas de um princípio activo em forma solúvel em água, por exemplo um sal solúvel em água, bem como suspensões do princípio activo, como as respectivas suspensões injectáveis oleosas, em que se utiliza solventes ou veículos lipofílicos adequados, como óleos gordos, por exemplo óleo de sésamo, ou ésteres de ácidos gordos sintéticos, por exemplo oleato de etilo ou triglicéridos, ou suspensões injectáveis aquosas, que contêm substâncias que aumentam a viscosidade, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano, e opcionalmente também estabilizantes. São preparações farmacêuticas para administração tópica por exemplo para tratamento tópico da pele, loções, cremes e pomadas, isto é, emulsões óleo-em-água ou água-em-óleo líquidas ou semi-sólidas, pomadas gordas que estão isentas de água, pastas, isto é, cremes e pomadas com componentes em pó absorvíveis por secreções, geles, que são aquosos, pobres em água ou isentos de água e que são constituídos por materiais formadores de geles, incháveis, espumas, isto é, emulsões óleo-em-água líquidas apresentadas como aerossoles, que são aplicadas em embalagens pressurizadas, e tinturas apresentando um base aquosa etanólica, que podem incluir outros adjuvantes farmacêuticos correntes, como conservantes. Para o tratamento tópico dos olhos são adequadas por exemplo gotas oftálmicas que contêm o princípio activo em solução estéril aquosa ou oleosa, e pomadas oftálmicas, que preferencialmente são também -20- ttaanuu^H' preparadas na forma estéril. Para o tratamento tópico do nariz são adequados por exemplo "sprays", semelhantes aos descritos adiante para o tratamento das vias respiratórias, pós grosseiros, que são aplicados por inalação rápida através das narinas, e principalmente gotas nasais, que contêm o princípio activo em solução aquosa ou oleosa. Para o tratamento tópico da cavidade bucal são adequados por exemplo rebuçados para chupar e pastilhas, que contêm o princípio activo por exemplo numa massa inerte constituída por açúcar e goma arábica ou goma tragacanta, aos quais pode ser adicionado substâncias aromatizantes. A preparação das formulações farmacêuticas para administração tópica é realizada de modo conhecido por mistura do princípio activo com os adjuvantes farmacêuticos, por exemplo por dissolução ou suspensão do princípio activo na base ou numa sua parte, caso necessário. Para a preparação de emulsões, em que o princípio activo se encontra dissolvido numa das fases líquidas, o princípio activo geralmente é dissolvido antes da formação da emulsão; para a preparação de suspensões, em que o princípio activo se encontra suspenso, o princípio activo é misturado com uma parte da base após a formação da suspensão e seguidamente é adicionado ao resto da formulação.

As preparações farmacêuticas para administração por inalação são aquelas em que o princípio activo se encontra na forma micronizada, isto é, em que a dimensão das partículas do princípio activo é inferior a 20 pm, particularmente inferior a 10 pm e vantajosamente inferior a 5 pm, por exemplo pós micronizados e aerossoles, que são administrados na forma de "sprays". Os pós micronizados contêm o princípio activo só ou conjuntamente com um veículo inerte, como lactose, vantajosamente em conjunto com um dos agentes propulsores referidos a seguir. Aerossoles são soluções, suspensões ou emulsões do princípio activo numa fase líquida adequada, farmaceuticamente aceitável, como etanol ou água ou uma sua mistura, podendo consoante a necessidade também conter outros adjuvantes farmacêuticos, como agentes tensoactivos não -21 -

iónicos ou aniónicos, emulsionantes e estabilizantes, e/ou princípios activos de outro tipo e incluir um agente propulsor, por exemplo um gás inerte, como butano, a pressão elevada ou particularmente um líquido ligeiramente volátil que entra em ebulição preferencialmente sob pressão normal abaixo da temperatura ambiente normal (por exemplo cerca de -30°C e cerca de +10°C), como um alcano inferior poli-halogenado pelo menos parcialmente fluorado, ou uma mistura desses líquidos. Para a preparação das formulações farmacêuticas para administração por inalação na forma acabada, uma correspondente composição farmacêutica é embalada conjuntamente com um agente propulsor em embalagem adequada, como frascos ou embalagens pressurizadas, equipadas com um dispositivo de pulverização adequado, por exemplo uma válvula. A válvula é preferencialmente construída como uma válvula doseadora, que por activação de uma determinada quantidade do conteúdo da embalagem liberta uma correspondente dose pré-determinada do princípio activo. Na preparação das formas medicamentosas acabadas também se pode proceder de forma que os teores correspondentes da composição farmacêutica e do agente propulsor são introduzidos separadamente na embalagem e só aí são misturados. A dosagem do princípio activo pode depender de diversos factores, como eficácia e duração de actividade do princípio activo, gravidade da patologia a tratar ou seus sintomas, modo de administração, espécie de animal de sangue quente, sexo, idade, peso e/ou estado individual do animal de sangue quente. Geralmente para um animal de sangue quente de cerca de 75 kg de peso é de administrar por exemplo uma dose oral diária de cerca de 1 mg até cerca de 150 mg, particularmente de cerca de 2,5 até 50 mg. Esta pode ser administrada por exemplo numa dose única ou em doses divididas, por exemplo de 10 até 50 mg.

Os Exemplos seguintes ilustram a invenção anteriormente descrita. As temperaturas encontram-se referidas em graus Celsius. DMF representa -22- dimetilformamida, acetato de etilo é o éster etílico do ácido acético; hexano significa mistura isomérica de diversos hexanos (Fluka).

Exemplo 1: Ácido 4-r3-(2-quinolinilmetoxi)fenilamino1-2.2-dietil-4-oxobutanói-co

Uma mistura de 0,87 g de ácido 2,2-dietilsuccínico (H. Le Moal et al.JBull.Soc.Chim. 1964,579-584) e 0,32 mL de cloreto de acetilo em 10 mL de dimetoxietano é agitada durante 2 horas a 85° e concentrada em evaporador rotativo. O resíduo é tratado duas vezes cada uma com 30 mL de tolueno e novamente concentrado. O anidrido obtido é retomado em 25 mL de dimetoxietano, adicionado a 0,89 g de 3-(2-quinolinilmetoxi)anilma [J.H.Musser et al., J. Med. Chem. 32 (1989) 1176-1183] e 1,44 g de acetato de sódio, agitado durante 2 horas a 85° e concentrado. O resíduo é emulsionado com 80 mL de ácido clorídrico aquoso 2 N e filtrado. O precipitado lavado com água e cristalizado de metanol dá o composto em epígrafe como cristais incolores com p.f. 149-149,5°. IV (cloreto de metileno): 3320, 3060, 2970, 2940, 2880, 2520, 1960, 1680, 1610, 1550, 1520, 1490, 1445, 1435, 1380, 1300, 1210, 1160, 1070, 970, 870, 830, 780, 750, 720, 690 cm'1.

Exemplo 2: Ácido 4-[3-(7-cloro-quinolinilmetoxi)fenilamino1-2.2-dietil-4-oxobu-tanóico

Uma mistura de 0,44 g de ácido 2,2-dietilsuccínico e 1,6 mL de cloreto de acetilo em 10 mL de dimetoxietano é agitada durante 2 horas a 85° e concentrada em evaporador rotativo. O resíduo é tratado duas vezes cada uma com 30 mL de tolueno e novamente concentrado. O anidrido obtido é retomado em 20 mL de dimetoxietano, adicionado a 0,51 g de 3-(7-cloro-2-quinolinil-metoxi)anilina e 0,75 g de acetato de sódio, agitado durante 5 dias a 20° e -23- concentrado. O resíduo é emulsionado com 80 mL de ácido clorídrico aquoso 2 N e filtrado. O precipitado lavado com água e cristalizado de metanol dá o composto em epígrafe como cristais incolores com p.f. 151-153°. IV (cloreto de metileno): 3300, 2970, 2880, 1680, 1620, 1600, 1550, 1500, 1440, 1420, 1290, 1200, 1160, 1080, 940, 870, 850, 780, 680 cm'1. DC (hexano/acetato de etilo l:l):Rf=0,17. O material de partida é preparado como se segue: (a) 3-(7-Cloro-2-quinolinilmetoxi)anilina: Uma solução de 1,02 g de 3-aminofenol em 25 mL de metanol anidro é adicionada a 1,8 mL de uma solução metanólica 5,4 M de metilato de sódio, agitada durante 10 min a 20° e concentrada. O resíduo é retomado em 20 mL de DMF anidra e adicionado gota a gota a uma solução de 2,97 g de 2-bromometil-7-cloroquinolina [R. Zamboni,/. Med. Chem. 35 (1992) 3832-3844] em 10 mL de DMF anidra. A mistura reaccional é agitada durante 2 horas a 10° e 12 horas a 20° e seguidamente concentrada. O resíduo é retomado em cloreto de metileno, lavado com água, seco sobre sulfato de sódio e levado à secura no evaporador rotativo. Purificação cromatográfica do resíduo em 200 g de sílica gel com hexano/acetato de etilo 3:2 dá o composto em epígrafe como um óleo cor de laranja que cristaliza; P.f.87,5-88,5°.

Exemplo 3: Ácido 4-r3-('7-fluoro-2-quinolinilmetoxi')fenilaminol-2.2-dietil-4-oxobutanóico

Uma mistura de 2,14 g de ácido 2,2-dietilsuccínico e 1,6 mL de cloreto de oxalilo em 90 mL de cloreto de metileno é agitada durante 5 horas a 30° e concentrada no evaporador rotativo. O resíduo é retomado em 10 mL de cloreto de metileno e vertido numa solução de 1,65 g de 3-(7-fluoro-2- quinolinilmetoxi)anilina em 45 mL de cloreto de metileno e 45 mL de piridina. A mistura reaccional é agitada durante 16 horas a 20° e concentrada. O resíduo é emulsionado com 150 mL de ácido clorídrico aquoso 2 N e filtrado. O precipitado lavado com água e cristalizado de metanol dá o composto em epígrafe como cristais incolores com P.f.164-1650 (tomam-se avermelhados por fusão). IV(KBr):3319, 2968, 1687, 1599, 1546, 1514, 1492, 1436, 1375, 1290, 1207, 1174, 1114, 1066, 965, 846, 774 cm'1. DC (cloreto de metileno/metanol 19:l):Rf=0,25.

Os materiais de partida são preparados como se segue: (a) 2-Bromometil-7-fluoroquinolina: adiciona-se uma solução de 13,03 g de 2-metil-7-fluoroquinolina [Z.Song et al., J.Heterocyclic Chem.30 (1993) 17-21] em 150 mL de tetracloreto de carbono a 21,58 g de N-bromossuccinimida e 0,21 g de azoisobutironitrilo. A suspensão resultante é aquecida à ebulição a refluxo durante 27 horas, filtrada e concentrada. O resíduo é cromatografado em sílica gel com hexano/acetato de etilo 9:1 até 7:3. Obtém-se o composto em epígrafe na forma de cristais incolores com P.f. 101-102°. fbl3-f7-Fluoro-2-quinolinilmetoxi)anilina: adiciona-se uma solução de 1,36 g de 3-aminofenol em 150 mL de acetona a 1,99 g de carbonato de sódio e agita-se durante 15 min a 20°. Esta mistura é adicionada a 3,0 g de 2-bromometil-7-fluoroquinolina, 4,07 g de carbonato de césio e 0,1 g de iodeto de potássio e é aquecida à ebulição a refluxo durante 3 horas. A mistura reaccional é filtrada, o precipitado lavado com acetona e o filtrado concentrado. O resíduo é retomado em cloreto de metileno, lavado com água, seco sobre sulfato de sódio e concentrado. O óleo cor de laranja resultante é cromatografado em 200 g de sílica gel com hexano/acetato de etilo 3:1. O composto em epígrafe é deste modo obtido como um sólido amarelo com P.f.88-890. -25-

Exemplo 4: Ácido 4-r3-(7-trifluoro-2-quinolinilmetoxi)-fenilamino1-2>2-dietil-4-oxobutanóico

Uma mistura de 0,52 g de ácido 2,2-dietilsuccínico e 1,9 mL de cloreto de acetilo em 10 mL de dimetoxietano é agitada durante 1,5 horas a 85° e concentrada no evaporador rotativo. O resíduo é retomado com 20 mL de dimetoxietano, adicionado a 0,64 g de 3-(7-trifluorometil-2-quinolinilmetoxi)ani-lina e 1,21 g de acetato de sódio, agitado durante 3 horas a 20° e concentrado. O resíduo é emulsionado com 80 mL de ácido clorídrico aquoso 2 N e filtrado. O precipitado lavado com água e cristalizado de metanol dá o composto em epígrafe como cristais incolores com P.f.l73-175°. IV (KBr): 3318, 2971, 1709, 1667, 1600, 1536, 1495, 1429, 1321, 1299, 1262, 1188, 1127, 1056, 895, 862, 773, 683 cm'1. DC (hexano/acetato de etilo l:l):Rf=0,30.

Os materiais de partida são preparados como se segue: (a) 2-Bromometil-7-trífluorometilquinolina: adiciona-se uma solução de 14,45 g de 2-metil-7-trifluorometilquinolina [Patente U.S.2,432,393 (Eastman Kodak Co., 1943)] em 150 mL de tetracloreto de carbono a 18,26 g de N-bromossuccinimida e 0,2 g de azoisobutironitrilo. A suspensão resultante é aquecida à ebulição a refluxo durante 72 horas, filtrada e concentrada. O resíduo é cromatografado em sílica gel com hexano/acetato de etilo 3:2. Obtém-se o composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo com P.f.71-72°. (b) 3-f7-Trífluorometil-2-quinolinilmetoxi)anilina: adiciona-se uma solução de 2,0 g de 3-aminofenol em 200 mL de acetona a 3,0 g de carbonato de sódio e agita-se durante 15 min a 50°. Esta mistura é adicionada a 5,2 g de 2-bromometil-7-trifluorometilquinolina, 6,1 g de carbonato de césio e 0,1 g de -26- iodeto de potássio e é aquecida à ebulição a refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional é filtrada, o precipitado lavado com acetona e o filtrado concentrado. O resíduo é retomado em hexano/acetato de etilo 3:2 e filtrado através de sílica gel. O filtrado é concentrado e o óleo resultante é cromatografado em 400 g de sílica gel com hexano/acetato de etilo 3:2, O composto em epígrafe é deste modo obtido como um sólido amarelo com P.f.85-86°.

Exemplo 5: Ácido 4-r7-(2-quinolinilmetoxi')nafto-2-ílamino1-2.2-dietil-4-oxobu-tanóico

Uma mistura de 1,16 g de ácido 2,2-dietilsuccínico e 4,1 mL de cloreto de acetilo é agitada durante 2 horas a 52° e concentrada no evaporador rotativo. O resíduo é tratado duas vezes cada uma com 50 mL de tolueno e novamente concentrado. O anidrido obtido é retomado em 20 mL de dimetoxi-etano, adicionado a 1,0 g de 7-(2-quinolinilmetoxi)nafto-2-ilamina [Patente U.S. 4,719,308] (American Home Products, 1986) e 1,37 g de acetato de sódio, agitado durante 2 horas a 85° e concentrado. O resíduo é emulsionado com 80 mL de ácido clorídrico aquoso 2 N e filtrado. O precipitado lavado com água e cristalizado de metanol dá o composto em epígrafe como cristais incolores com P.f. 190-191°.

Exemplo 6: Acido 4-r7-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxí)nafto-2-ílamino1-2.2-dietil-4-oxobutanóico

Uma mistura de 0,67 g de ácido 2,2-dietilsuccínico e 1,85 mL de cloreto de acetilo é agitada durante 2 horas a 52° e concentrada no evaporador rotativo. O resíduo é tratado duas vezes cada uma com 20 mL de tolueno e novamente concentrado. O anidrido obtido é retomado em 10 mL de dimetoxi-etano, adicionado a 0,47 g de 7-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)nafto-2-ilamina e â 0,61 g de acetato de sódio, agitado durante 2 horas a 85° e concentrado. O resíduo é emulsionado com 40 mL de ácido clorídrico aquoso 2 N e filtrado. O precipitado lavado com água e cristalizado de metanol dá o composto em epígrafe como cristais incolores com P.f.196-1980. O material de partida é preparado como se segue: (a) 7-(7-F1uoro-2-quinolinilmetoxiínafto-2-ilarnina: a uma solução de 0,13 g de sódio em 10 mL de metanol adiciona-se 0,86 g de 2-amino-7-hidroxinaftaleno e agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente. O metanol é evaporado sob vácuo e o resíduo dissolvido em 13 mL de DMF. Adiciona-se uma solução de 1,3 g de 2-bromometil-7-fluoroquinolina (Exemplo 3a) em 5 mL de DMF e agita-se durante 6 horas à temperatura ambiente. Após adição de 100 mL de água filtra-se o precipitado obtido, cristaliza-se de acetato de etilo e obtém-se o composto em epígrafe como cristais amarelos claros com P.f. 164,5-165,5°.

Exemplo 7: Ácido 4-r3-(7-fluoro-2-quinolinilmetiltio)fenilamino-2.2-dietil-4-oxobutanóico

Uma mistura de 0,95 g de ácido 2,2-dietilsuccínico e 2,6 mL de cloreto de acetilo é agitada durante 2 horas a 52° e concentrada no evaporador rotativo. O resíduo é tratado duas vezes cada uma com 30 mL de tolueno e novamente concentrado. O anidrido obtido é retomado em 10 mL de dimetoxietano, adicionado a 0,6 g de 3-(7-fluoro-2-quinolinilmetiltio)fenilamina [=3-(7-fluoro-2-quinolinilmetiltio)anilina] e 0,86 g de acetato de sódio, agitado durante 2 horas a 85° e concentrado. O resíduo é cromatografado com cloreto de metileno/metanol 95:5 em sílica gel. Primeiro são obtidas algumas fracções contendo pequenos teores de impurezas; em seguida são eluídas as fracções contendo o produto. A fase móvel é evaporada a pressão reduzida e o resíduo é cristalizado de acetato de etilo. Obtém-se o composto em epígrafe como cristais beges com P.f. 132-134°. O material de partida é preparado como se segue: (a) 3 -(7-Fluoro-2-quinolinilmetiltiol fenilamina: a uma solução de 0,13 g de sódio em 10 mL de metanol adiciona-se 0,86 g de 3-aminotiofenol e agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente. O metanol é evaporado sob vácuo e o resíduo dissolvido em 13 mL de DMF. Adiciona-se uma solução de 1,3 g de 2-bromometil-7-fluoroquinolina em 5 mL de DMF e agita-se durante 6 horas à temperatura ambiente. Após adição de 100 mL de água extrai-se três vezes cada uma com 20 mL de acetato de etilo e seca-se os extractos combinados sobre sulfato de sódio. Após filtração e concentração no evaporador rotativo o resíduo é cristalizado de éter/n-pentano 1:1. Obtém-se o composto em epígrafe como cristais amarelos claros com P.f.70-71°.

Exemplo 8: Éster metílico do ácido 4-r3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxilfenilami-nol-2.2-dietil-4-oxobutanóico

Uma solução de 1,9 g de ácido 4-[3-(7-fhioro-2-quinolinilme-toxi)fenilamino-2,2-dietil-4-oxobutanóico (Exemplo 3) em 150 mL de tetra-hidrofurano é adicionada a 0° a uma solução de diazometano em éter dietílico o tempo suficiente para subsistir uma coloração amarela. A solução amarela é concentrada de imediato. O composto em epígrafe é obtido como um óleo incolor, que cristaliza em repouso na câmara frigorífica, P.f.92-930; IV (cloreto de metileno): 1735 cm'1 (C=0).

Exemplo 9: Os compostos seguintes são preparados analogamente aos produtos descritos nos Exemplos 1-8: -29- (a) Ácido 4-[3-(6-fluoro-2-quinolinilmetoxi)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanói-co, P.f.l25-130°; (b) Ácido 4-[3-(8-fluoro-2-quinolinilmetoxi)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanói-co, P.f.l50-152°; (c) Ácido 4-[3-(6-cloro-2-quinolinilmetoxi)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanói-co, (d) Ácido 4-[3-(8-cloro-2-quinolinilmetoxi)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanói-co, (e) Ácido 4-[3-(7-metil-2-quinolinilmetoxi)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanói-co, P.f.l62-163°; (f) Ácido 4-[3-(6-metil-2-quinolinilmetoxi)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanói-co, P.f.l75°; (g) Ácido 4-[3-(8-metil-2-quinolinilmetoxi)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanói-co, (h) Ácido 4-[3-(7-metoxi-2-quinolinilmetoxi)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobuta-nóico, P.f. 163-164°; (i) Ácido 4-[3-(6-metoxi-2-quinolinilmetoxi)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanói-co, (j) Ácido 4-[3-(8-metoxi-2-quinolinilmetoxi)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanói-co, (k) Ácido 4-[3-(7-bromo-2-quinolinilmetoxi)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanói-co, P.f.l75°; (l) Ácido 4-[3-(7-fluoro-2-quinolinilmetiltio)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanói-co,P.f. 132-134°; (m) Ácido 4-[3-(7-cloro-2-quinolinilmetiltio)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanói-co, (n) Ácido 4- [3 -(2-quinolinilmetiltio)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanóico, (o) Ácido 4-[7-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)nafto-2-ilamino]-2,2-dietil-4-oxobu-tanóico, P.f.l96-198°; (p) Ácido 4-[7-(7-cloro-2-quinolinilmetoxi)nafto-2-ilamino]-2,2-dietil-4-oxobuta-nóico, (aa) Ácido 4-[7-(2-quinolinilmetoxi)nafto-2-ilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanóico, P.f.l90-191°; (ab) Éster metílico do ácido 4-[N-(4-carboxibenzil)-3-(7-fluoro-2-qumolinilme-toxi)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanóico [1. N-alquilação de 3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)anilina, Exemplo 3b, com brometo de 4-carboxibenzilo; 2. Reacção da N-(4-carboxibenzil)-3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)anilina obtida com ácido 3-etil-3-metoxi carbonil-pentanóico (= semi-éster metílico de ácido 2,2-dietilsuccínico)], -31 - «asasB®® (ac) Éster metílico do ácido 4-[N-(4-carboxibenzil)-3-(7-fluoro-2-quinolinilmeto-xi)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanóico (a partir de N-(3-carboxibenzil)-3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)-anilina, analogamente ao Exemplo 9ab), (ad) Éster metílico do ácido 4-[N-(2-carboxibenzil)-3-(7-fluoro-2-quinolinilmeto-xi)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanóico (a partir de N-(2-carboxibenzil)-3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)-anilina,analogamente ao Exemplo 9ab), (ae) Ácido 4-[3-(6,7-dimetil-2-quinolinilmetoxi)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobuta-nóico [a partir de 2,6,7-trimetilquinolina (Tetrahedron 39, 1983, 2831-2841) analogamente ao Exemplo 3], P.f.l84°. (af) Éster metílico do ácido 4-[N-metil-3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)fenilami-no]-2,2-dietil-4-oxobutanóico (a partir do ácido 4-[3-(7-fluoro-2-quinolinilme-toxi)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanóico, Exemplo 3, por reacção com 2 equivalentes de NaH e em seguida com 2 equivalentes de iodeto de metilo), (ag) Ácido 4-[N-metil-3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanóico (a partir do éster metílico do ácido 4-[N-metil-3-(7-fluoro-2-quino-linilmetoxi)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanóico, Exemplo 9af, (1) por esteri-ficação com LiOH/ metanol/tetra-hidrofurano/água) ou (2) por reacção com 3 equivalentes de trimetilclorossilano/iodeto de sódio em acetonitrilo a 60°); (ah) Ácido 4-[3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)fenilamino]-2,2-dimetil-4-oxobuta-nóico (analogamente ao Exemplo 3 a partir do ácido 2,2-dimetilsuccínico em vez do ácido 2,2-dietilsuccínico), P.f.209-210°; (ai) Ácido 4-[3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)fenilamino]-2-etil-2-metil-4-oxobu-tanóico (analogamente ao Exemplo 3 a partir do ácido 2-etil-2-metilsuccínico em vez do ácido 2,2-dietilsuccínico), P.f.l79-180°; (aj) Ácido 1 -[3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)fenilaminocarbonil-metil]-ciclopen-tanocarboxílico [analogamente ao Exemplo 3 a partir do ácido 2-(l-carboxici-clopentil)-acético {Buli. Soc. Chim. Fr. 1964, 579-584) em vez do ácido 2,2-dietilsuccínico], P.f.l87-188°; (ak) Ácido 1 -[3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)fenilaminocarbonil-metil]-ciclo-he-xanocarboxílico [analogamente ao Exemplo 3 a partir do ácido 2-(l-carboxiciclo-hexil)-acético {Buli. Soc. Chim. Fr. 1964, 579-584) em vez do ácido 2,2-dietilsuccínico], P.f. 190-191°; (al) Ácido 4- [3 -(7-cloro-2-quinolinilmetoxi)fenilamino]-2,2-dimetil-4-oxobuta-nóico (analogamente ao Exemplo 2 a partir do ácido 2,2-dimetilsuccínico em vez do ácido 2,2-dietilsuccínico), (am) Ácido 4-[3-(2-quinolinilmetoxi)fenilamino]-2-etil-2-metil-4-oxobutanóico (analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 2-etil-2-metilsuccínico em vez do ácido 2,2-dietilsuccínico], (an) Ácido 4-[3-(2-quinolinilmetoxi)fenilamino]-2,2-di-n-propil-4-oxobutanóico (analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 2,2-di-n-propilsuccínico em vez do ácido 2,2-dietilsuccínico], (ao) Ester metílico do ácido 4-[3-(2-quinolinilmetoxi)-fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanóico (a partir do composto do Exemplo 1 por esterifícação por exemplo com diazometano), (ap) Éster metílico do ácido 4-[3-(7-cloro-2-quinolinilmetoxi)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanóico (a partir do composto do Exemplo 2 por esterifícação por exemplo com diazometano), -33- -33- Exemplo 10: oxobutanóico Ácido 4-r3-f6-fluoro-2-auinolini1metoxi)feni1amino]-2.2-dietil-4-

Uma mistura de 0,34 g de ácido 2,2-dietilsuccínico e 0,2 mL de cloreto de acetilo é agitada durante 2 horas a 52° e concentrada no evaporador rotativo. O resíduo é tratado duas vezes cada uma com 20 mL de tolueno e novamente concentrado. O anidrido do ácido 2,2-dietilsuccínico obtido é dissolvido em 3 mL de diclorometano, adiciona-se 0,2 g de 3-(6-fluoro-2-quinolinilmetoxi)anilina e 3 mL de piridina, agitado durante 4 horas à temperatura ambiente e hidrolisado com 100 mL de água. A fase orgânica é separada na ampola de separação e a fase aquosa é extraída duas vezes cada uma com 10 mL de diclorometano. Após secagem sobre sulfato de sódio e evaporação do solvente sob vácuo o resíduo é recristalizado de metanol. Obtém-se o composto em epígrafe como cristais incolores com P.f. 125-130°. O material de partida é preparado como se segue: (a) 2-Bromometil-6-fluoroquinolina: uma solução de 7,0 g de 2-metil-6-fluoroquinolina [Song et al., J.Heterocyclic Chem30 (1993) 17-21] em 60 mL de tetraclorometano é adicionada a 11,5 g de N-bromossuccinimida e 0,1 g de azobisisobutironitrilo, aquecida a refluxo durante 7 horas, filtrada e concentrada. O resíduo é cromatografado em sílica gel com hexano/acetato de etilo 3:2. Obtém-se o composto em epígrafe como cristais amarelos com P.f.88-90°. (b) 3-(6-Fluoro-2-quinolinilmetoxi)anilina: A uma solução de 0,3 g de sódio em 15 mL de metanol adiciona-se 1,74 g de 3-aminofenol e agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente. O metanol é evaporado sob vácuo e o resíduo dissolvido em 30 mL de dimetilformamida. Adiciona-se uma solução de 3,0 g de 2-bromometil-6-fluoroquinolina e 12 mL de dimetilformamida e agita-se -34- durante 12 horas à temperatura ambiente. O solvente é evaporado sob vácuo e adiciona-se 100 mL de água ao resíduo, extrai-se com acetato de etilo (duas vezes cada com 15 mL) e seca-se sobre sulfato de sódio. Após filtração e evaporação do solvente sob vácuo o resíduo é cromatografado em sílica gel com hexano/acetato de etilo 1:1. Obtém-se o composto em epígrafe como um óleo amarelo claro. 'H-RMN (300 MHz,CDC13): delta = 5,33 (s, 2H:CH2), 6,20-6,39 (m, 2H), 6,43 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,42-7,56 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,14 (d, 1H) Ppm.

Exemplo 11: Ácido 4-r7-(6-fluoro-2-quinolinilmetoxilnafto-2-í1aminol-2.2-dietil-4-oxobutanóico

Analogamente ao Exemplo 6 obtém-se o composto em epígrafe a partir de 1,3 g de ácido 2,2-dietilsuccínico e 0,92 g de 7-(6-fluoro-2-quinolinilmetoxi)nafto-2-ilamina como cristais beges com P.f. 191-196°. O material de partida é preparado como se segue: (a) 7-(6-Fluoro-2-QUÍnolinilmetoxi)nafto-2-ilamina: a partir de 5,3 g de 2-amino-7-hidroxinaftaleno e 8,0 g de 2-bromometil-6-fluoroquinolina (Exemplo 10a) obtém-se o composto em epígrafe analogamente ao Exemplo 6(a); ’Η-RMN (300 MHz, CDC13): delta = 5.45 (s, 2H:CH2), 6,80 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,52 (dt, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H) ppm.

Exemplo 12: Ácido 4-r3-(6-fluoro-2-quinolinilmetiltio)fenilamino-2.2-dietil-4-oxobutanóico

Analogamente ao Exemplo 7 obtém-se o composto em epígrafe a -35- -35-

partir de 4,48 g de ácido 2,2-dietilsuccínico e 2,40 g de 3-(6-fluoro-2-quinolinil-metiltio)anilina como cristais beges com P.f. 117-120°. O material de partida é preparado como se segue: (a) 3-(6-Fluoro-2-quinolinilmetiltiolanilina: a partir de 3,49 g de 3-aminotiofenol e 6,70 g de 2-bromometil-6-fluoroquinolina (Exemplo 10(a)) obtém-se o composto em epígrafe como cristais com P.f. 69-73° analogamente ao Exemplo 7(a).

Exemplo 13: Ácido 4-r3-í8-fluoro-2-quinolinilmetoxi)fenilamino-2.2-dietil-4-oxobutanóico

Analogamente ao Exemplo 10 obtém-se o composto em epígrafe a partir de 4,68 g de ácido 2,2-dietilsuccínico e 2,80 g de 3-(8-fluoro-2-quinolinilmetoxi)anilina como cristais beges com P.f. 150-152°. O material de partida é preparado como se segue: (a) 2-Metil-8-fluoroquinolina: coloca-se 45,6 g de 2-fluoroanilina em 450 mL de 2-butanol, adiciona-se a 140 mL de uma solução 6,6 molar de HC1 em 2-butanol e 155,6 g de cloranil. A mistura é aquecida a refluxo com agitação. Seguidamente adiciona-se à mistura reaccional gota a gota uma solução de 40,0 g de aldeído crotónico em 120 mL de 2-butanol e aquece-se durante 50 min a refluxo. Após arrefecimento o solvente é quase todo evaporado sob vácuo, adiciona-se 700 mL de tetra-hidrofurano e aquece-se a refluxo durante 30 min. Após arrefecimento o precipitado é removido por filtração e partilhado entre 1 L de hidróxido de sódio aquoso 2 N e 400 mL de diclorometano. A fase orgânica é removida e a fase aquosa é ainda extraída duas vezes cada uma com 200 mL de diclorometano. Após secagem sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação do -36- solvente sob vácuo e de cromatografia em sílica gel do resíduo com diclorometano obtém-se o composto em epígrafe; 'H-RMN (300 MHz, CDCI3): delta = 2,80 (s, 3H:CH3), 7,31-7,44 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 8,05 (dd, 1H) ppm. (b) 2-Bromometil-8-fluoroquinolina: analogamente ao Exemplo 10(a) obtém-se o composto em epígrafe a partir de 10 g de 2-metil-8-fluoroquinolina e 16,5 g de N-bromossuccinimida como cristais amarelos claros com P.f 89-93°. (c) 3-(8-Fluoro-2-quinolinilmetoxi)nitrobenzeno: dissolve-se 0,67 g de 3-nitrofenol e 1,15 g de 2-bromometil-8-fluoroquinolina em 110 mL de etilmetilcetona, adiciona-se 3,3 g de carbonato de potássio e 0,8 g de iodeto de potássio e aquece-se a refluxo durante 3 horas com agitação. Após arrefecimento, remoção do sólido por filtração e evaporação do solvente sob vácuo adiciona-se ao resíduo 100 mL de diclorometano, lava-se (duas vezes cada 20 mL), seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e remove-se o solvente sob vácuo. Obtém-se o composto em epígrafe após recristalização de diclorometano/hexano como cristais amarelos claros com P.f. 128-129°. (d) 3-f8-Fluoro-2-quinolinilmetoxi)anilina: dissolve-se 1,2 g de 3-(8-fluoro-2-quinolinilmetoxi)nitrobenzeno em 40 mL de tetra-hidrofurano, adiciona-se 3,5 g de níquel de Raney e hidrogena-se à temperatura ambiente e pressão normal. Após remoção do catalisador por filtração e evaporação do solvente sob vácuo o resíduo é cromatografado em sílica gel com diclorometano/hexa-no/acetato de etilo 6:3:1. Obtém-se o composto em epígrafe como cristais amarelos claros com P.f. 94-97°.

Exemplo 14: Ácido 4-r7-(8-fluoro-2-quinolinilmetoxi)nafto-2-ilamino-2.2-dietil-4-oxobutanóico

Analogamente ao Exemplo 6 obtém-se o composto em epígrafe a 1 -37- partir de 0,41 g de ácido 2,2-dietilsuccínico e 0,29 g de 7-(8-fluoro-2-quinolinil-metoxi)nafto-2-ílamina como cristais beges com P.f. 193-196°. O material de partida é preparado como se segue: (a) 7-('8-Fluoro-2-quino1inilmetoxi)nafto-2-ilamina: a partir de 3,3 g de 2-amino-7-hidroxinaftaleno e 5,0 g de 2-bromometil-8-fluoroquinolina [Exemplo 13(b)] obtém-se o composto em epígrafe como cristais beges com P.f. 141-142° analogamente ao Exemplo 6(a).

Exemplo 15: Ácido 4-Γ3-Γ8-fluoro-2-quinolini1metiltiolfenilamino-2.2-dietil-4-oxobutanóico

Analogamente ao Exemplo 7 obtém-se o composto em epígrafe a partir de 4,97 g de ácido 2,2-dietilsuccínico e 3,15 g de 3-(8-fluoro-2-quinolinilmetiltio)anilina como cristais beges com P.f. 113-115°. O material de partida é preparado como se segue: (a) 3-('8-Fluoro-2-quinolinilmetiltio)anilina: a partir de 2,72 g de 3-aminotiofenol e 5,20 g de 2-bromometil-8-fluoroquinolina [Exemplo 13(b)] obtém-se o composto em epígrafe como cristais com P.f. 80-83° analogamente ao Exemplo 7(a).

Exemplo 16: Ácido 4-[3-('6.7-difluoro-2-quinolinilmetoxi)fenil-amino-2.2-dietil-4-oxobutanóico

Analogamente ao Exemplo 3 obtém-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2,2-dietilsuccínico e de 3-(6,7-difluoro-2-quinolinilmetoxi)anilina. -38-

Obtém-se como um sólido branco; 'H-RMN, 200 MHz, DMSO, delta(ppm) = 9,90 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 1,80 (m, 4H), 0,80 (t, 6H).

Os materiais de partida são preparados como se segue: (a) 2-Metil-6.7-difluoroquinolina: a partir de 3,4-difluoroanilina obtém-se o composto em epígrafe analogamente ao Exemplo 13 (a) por reacção com aldeído crotónico e cloranil em 2-butanol [ver também J. Heterocycl. Chem. 30 (1993) 17-21], (b) 3-(6J-Difluoro-2-quinolinilmetoxi)anilina: a partir de 2-metil-6,7-difluoroquinolina obtém-se o composto em epígrafe analogamente ao Exemplo 3(a) [bromação com NBS] e Exemplo 3(b) [reacção com 3-aminofenol]: ]H-RMN, 200 MHz, DMSO, delta(ppm) = 8,42 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,20 (m, 3H), 5,25 (s, 2H), 5,08 (s, 2H).

Exemplo 17: Ácido 4-ÍN-fcarboxi-2-metoxibenzir)-3-(7-fluoro-2-quinolinilmeto-xi)fenilamino-2.2-dietil-4-oxobutanóico

Aquece-se à ebulição a refluxo 0,12 g de éster etílico do ácido 4-[N-(metoxicarbonil-2-metoxibenzil)-3-(7-fluoro-2-quinolinil- metoxi)fenil- amino]-2,2-dietil-4-oxobutanóico (Exemplo 17A) e 2 mL de soda cáustica 10 N durante 20 horas em água/ metanol/tetra-hidrofurano 1:1:1. Seguidamente ajusta-se para um valor de pH de cerca de 2 por adição de HC1 1 N e extrai-se com cloreto de metileno/isopropanol 4:1. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas (sulfato de magnésio) e concentradas. O resíduo é agitado em éter dietílico, filtrado e seco. Obtém-se deste modo o composto em epígrafe na forma de um sólido branco amorfo; ]H- RMN, 400 MHz, DMSO, delta(ppm) = 8,40 (d, 2H), 8,05 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,2-7,5 (m, 4H), 7,0 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,30 (s, 2H), 1,50 (q, 4H), 0,6 (t, 6H).

Exemplo 17A; Éster metílico do ácido 4-rN-(metoxicarbonil-2-metoxibenzil)-3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)fenilamino-2,2-dietil-4-oxobutanóico A uma solução de 0,22 g de 4-N-(metoxicarbonil-2-metoxibenzil)-3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)anilina em 20 mL de cloreto de metileno adiciona-se 0,1 g de ácido 3-etil-3-metoxicarbonil-pentanóico (= semi-éster metílico do ácido 2,2-dietilsuccínico; ver Bul. Soc. Chim. 1964, 828), 0,38 g de cloridrato de N-etil-N-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida e 0,24 g de 4-dimetilamino-piridina. A mistura reaccional é agitada sob árgon durante 72 horas à temperatura ambiente. Seguidamente a mistura reaccional é adicionada a 100 mL de acetato de etilo, e a solução turva obtida é lavada três vezes com água e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, seca (sulfato de magnésio) e concentrada. O resíduo é purificado em sílica gel (hexano/acetato de etilo 3:2). Obtém-se deste modo o composto em epígrafe na forma de um óleo; 'H-RMN, 200 MHz, CDCI3, delta(ppm) = 8,17 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,40-7,18 (m, 4H), 6,95 (dd, 1H), 6,65 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (2s, 6H), 2,37 (s, 2H), 1,60 (q, 4H), 0,65 (t, 6H). O material de partida é preparado como se segue: (a)N-(4-Metoxicarbonil-2-metoxibenzil)-3-('7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)-anilina: uma mistura constituída por 0,536 g de 3-(7-fluoro-2-quinolinil-metoxi)anilina, 0,518 g de éster metílico do ácido 3-metoxi-4-bromometil-benzóico, 1,0 g de carbonato de sódio e 0,2 g de iodeto de potássio em 50 mL de etilmetilcetona é levada à ebulição a refluxo sob árgon durante 18 horas. Em -40- seguida a mistura reaccional é filtrada e concentrada. O resíduo é purificado em sílica gel (hexano/acetato de etilo 3:2). Obtém-se deste modo o composto em epígrafe na forma de um óleo; 'H-RMN, 200 MHz, CDC13, delta(ppm) = 8,12 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,5-7,7 (m, 4H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,90 (2s, 6H).

Exemplo 18: Ácido 4-Γ3-Γ7-bromo-2-auinolinilmetoxiffenilamino-2.2-dietil-4-oxobutanóico 'Agita-se 2 g de 3-(7-bromo-2-quinolinilmetoxi)anilina e 1,9 g de anidrido do ácido 2,2-dietilsuccínico (purificado por destilação) em 28 mL de piridina durante 72 horas a 20° e concentra-se. O resíduo é emulsionado em 25 mL de ácido clorídrico aquoso 2 N, agitado durante 30 min a 20° e removido por filtração. Lavagem do precipitado com água e cristalização de etanol dá o composto em epígrafe como cristais incolores com P.f. 175°, IV (nujol): por exemplo 3600-2100, 3308, 1710, 1670, 1610,1600, 1497 cm'1. O material de partida é preparado como se segue: (a) 1-Óxido de 2-metil-7-bromo-quinolina: A uma solução de 7,09 g de 2-metil-7-bromo-quinolina [C. M. Leir, J. Org. Chem. 42(5) (1977) 911-13] em 75 mL de n-hexano adiciona-se gota a gota a 0-10° ao longo de 30 min uma solução de 10,05 g de ácido m-cloroperbenzóico em 75 mL de CH2C12 e agita-se seguidamente durante 16 horas a 20°. Em seguida dilui-se com acetato de etilo, lava-se sucessivamente com soluções aquosas 2 N de K2C03, Na2S203 e com NaCl, seca-se sobre Na2S04 e concentra-se. Obtém-se assim o composto em epígrafe, que é purificado por cristalização de CH2Cl2-éter-hexano. (b) 2-Clorometil-7-bromo-quinolina: A uma solução de 5 g de 1-óxido de -41 - 2-metil-7-bromo-quinolina em 32 mL de tolueno adiciona-se gota a gota com agitação a 50° ao longo de uma hora uma solução de 5,7 mL de sulfocloreto de benzilo em 6,5 mL de tolueno e agita-se durante mais 16 horas a 50°. Em seguida retoma-se em acetato de etilo, lava-se com soluções aquosas 2 N de NaHC03 e com NaCl, seca-se sobre Na2S04 e concentra-se. O resíduo de evaporação é cromatografado em sílica gel. As fracções eluídas com tolueno contendo o produto são reunidas e concentradas. Obtém-se assim o composto em epígrafe, que é adicionalmente purificado por cristalização de CH2Cl2-éter-hexano. (c) 3-f7-Bromo-2-quinolinilmetoxf)anilina: Adiciona-se uma solução de 1,38 g de 3-aminofenol em 30 mL de DMF a 0o a 0,32 g de NaH (95%) e agita-se durante mais 30 min a 0o. Adiciona-se em seguida 3,2 g de 2-clorometil-7-bromo-quinolina sólida e agita-se durante mais uma hora a 0o e mais uma hora a 20°. Em seguida dilui-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre Na2S04 e concentra-se. O resíduo de evaporação é cromatografado em 250 g de sílica gel. As fracções eluídas com tolueno/acetato de etilo 95:5 contendo o produto são reunidas e concentradas. Obtém-se assim o composto em epígrafe, que é adicionalmente purificado por cristalização de CH2Cl2-éter-hexano.

Exemplo 19: Acido 4-r3-(6.7-ciclopentano-2-quinolinilmetoxi)-fenil-aminol-2.2-dietil-4-oxobutanóico

Agita-se 2,48 g de 3-(6,7-ciclopentano-2-quinolinilmetoxi)-anilina e 2,67 g de anidrido do ácido 2,2-dietilsuccínico em 40 mL de piridina durante 72 horas a 20° e concentra-se. O resíduo é emulsionado em 25 mL de ácido clorídrico aquoso 2 N, agitado durante 30 min a 20° e removido por filtração. Lavagem do precipitado com água e cristalização de etanol dá o composto em epígrafe como cristais incolores com P.f. 180°, IV (KBr): por exemplo 3600-2200, 3325, 1683,1600, 1542 cm'1. -42- O material de partida é preparado como se segue: (a) 1-Óxido de 2-metil-6.7-ciclopentano-quinolina: A uma solução de 11,6 g de 2-metil-6,7-ciclopentano-quinolina [Lindner et al. Monatsh.Chem. 72 (1939) 354, 356] em 120 mL de CH2CI2 adiciona-se gota a gota a 0-10° ao longo de 30 min uma solução de 19,9 g de ácido m-cloroperbenzóico em 120 mL de CH2C12 e agita-se seguidamente durante 16 horas a 20°. Em seguida dilui-se com acetato de etilo, lava-se sucessivamente com soluções aquosas 2 N de K2CO3, Na2S203 e com NaCl, seca-se sobre Na2S04 e concentra-se. Obtém-se assim o composto em epígrafe, que é purificado por cristalização de CH2Cl2-éter. (b) 2-Clorometil-6.7-ciclopentano-quinolina: A uma solução de 7,32 g de 1-óxido de 2-metil-6,7-ciclopentano-quinolina em 100 mL de tolueno adiciona-se gota a gota com agitação a 50° ao longo de uma hora uma solução de 9,47 mL de sulfocloreto de benzilo em 12 mL de tolueno e agita-se durante mais 16 horas a 50°. Em seguida retoma-se em acetato de etilo, lava-se com soluções aquosas 2 N de NaHCC>3 e NaCl, seca-se sobre Na2S04 e concentra-se. O resíduo de evaporação é cromatografado em 250 g de sílica gel. As fracções eluídas com tolueno e tolueno/acetato de etilo 98:2 contendo o produto são reunidas e concentradas. Obtém-se assim o composto em epígrafe, que é adicionalmente purificado por cristalização de CH2Cl2-éter. (c) 3-(6,7-Ciclopentano-2-quinolinilmetoxi)anilina: Adiciona-se uma solução de 1,35 g de 3-aminofenol em 30 mL de DMF a 0o a 0,313 g de NaH (95%) e agita-se durante 30 min a 0o. Adiciona-se em seguida 2,66 g de 2-clorometil-6,7-ciclopentano-quinolina sólida e agita-se durante mais uma hora a 0o assim como novamente uma hora a 20°. Em seguida dilui-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre Na2S04 e concentra-se. O resíduo de evaporação é cromatografado em 100 g de sílica gel. As fracções eluídas com tolueno/acetato de etilo 95:5 e 9:1 contendo o produto são reunidas e concentradas. Obtém-se assim o composto em epígrafe, que é adicionalmente purificado por cristalização de CH2Cl2-éter-hexano.

Exemplo 20: Acido 4-r3-í7-trifluorometoxi-2-quinolinilmetoxi)fenilaminol-2,2-dietil-4-oxobutanóico

Agita-se 1,625 g de 3-(7-trifluorometoxi-2-quinolinil-metoxi)ani-lina e 1,52 g de anidrido do ácido 2,2-dietilsuccínico em 26 mL de piridina durante 72 horas a 20° e concentra-se. O resíduo é emulsionado em 16 mL de ácido clorídrico aquoso 2 N, agitado durante 30 min a 20° e removido por filtração. Lavagem do precipitado com água e cristalização de etanol dá o composto em epígrafe como cristais com P.f. 172°, IV (KBr): por exemplo 3620-2500, 3330, 1690, 1595, 1545 cm'1. O material de partida é preparado como se segue: (a) 2-Metil-7-trifluorometoxi-quinolina: dissolve-se 4,85 g de 3-trifluoro-metoxianilina em 31,5 mL de 2-butanol, adiciona-se 11 mL de HC1 4,8 N em 2-butanol assim como 6,22 g de 2,3-dicloro-l,4-naftoquinona e aquece-se à temperatura de refluxo. Em seguida adiciona-se gota a gota uma solução de 2,74 mL de aldeído crotónico em 6,5 mL de 2-butanol ao longo de 50 min e agita-se à temperatura de refluxo durante mais 20 min. Seguidamente concentra-se, adiciona-se novamente 35 mL de 2-butanol e repete-se o processo de concentração. Por dupla recristalização do resíduo de concentração por evaporação de metanol-tetra-hidrofurano obtém-se o cloridrato do composto em epígrafe na forma purificada. Para libertar o composto em epígrafe o cloridrato anterior é suspenso em água, tomado básico com NaOH 1 N e a fase aquosa é extraída com acetato 44-

de etilo. A fase de acetato de etilo é lavada com solução aquosa saturada de NaCl até estar neutra, seca sobre Na2S04 e concentrada. O composto em epígrafe resultante como resíduo de concentração é utilizado no passo seguinte sem purificação. (b) 1-Oxido de 2-metil-7-trifluorometoxi-quinolina: a uma solução de 3 g de 2-metil-7-trifluorometoxi-quinolina em 30 mL de CH2C12 adiciona-se gota a gota a 0-10° ao longo de 30 min uma solução de 4,15 g de ácido m-cloroperbenzóico em 30 mL de CH2C12 e agita-se seguidamente durante 16 horas a 20°. Em seguida dilui-se com acetato de etilo, lava-se sucessivamente com soluções aquosas 2 N de K2C03, Na2S203 e de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e concentra-se. Obtém-se assim o composto em epígrafe, que é purificado por cristalização de CH2Cl2-éter. (c) 2-Clorometil-7-trifluorometoxi-quinolina: a uma solução de 2,53 g de 1-óxido de 2-metil-7-trifluorometoxi-quinolina em 35 mL de tolueno adiciona-se gota a gota com agitação a 50° ao longo de uma hora 2,68 mL de sulfocloreto de benzilo em 3,5 mL de tolueno e agita-se durante mais 16 horas a 50°. Em seguida retoma-se em acetato de etilo, lava-se com soluções aquosas 2 N de NaHC03 e de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e concentra-se. O resíduo de evaporação é cromatografado em sílica gel (100 g). As fracções eluídas com tolueno contendo o produto são reunidas e concentradas. Obtém-se assim o composto em epígrafe, que é utilizado directamente no passo seguinte. (d) 3-(7-Trifluorometoxi-2-quinolinilmetoxilanilina:

Adiciona-se uma solução de 0,754 g de 3-aminofenol em 20 mL de DMF a 0o a 0,175 g de NaH (95%) e agita-se durante 30 min a 0o. Adiciona-se em seguida 1,78 g de 2-clorometil-7-trifluorometoxi-quinolina sólida e agita-se -45- durante mais uma hora a 0o e de novo uma hora a 20°. Em seguida dilui-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre Na2S04 e concentra-se. O resíduo de evaporação é cromatografado em 100 g de sílica gel. As fracções eluídas com tolueno/acetato de etilo 98:2 e 95:5 contendo o produto são reunidas e concentradas. Obtém-se assim o composto em epígrafe, que é adicionalmente purificado por cristalização de CH2Cl2-éter-hexano.

Exemplo 21: Ácido 4-r3-('6-metil-2-quinolinilmetoxilfenilaminol-2.2-dietil-4-oxobutanóico

Agita-se 2,05 g de 3-(6-metil-2-quinolinilmetoxi)anilina e 2,42 g de anidrido do ácido 2,2-dietilsuccínico em 30 mL de piridina durante 72 horas a 20° e concentra-se. O resíduo é emulsionado em 25 mL de ácido clorídrico aquoso 2 N, agitado durante 30 min a 20° e removido por filtração. Lavagem do precipitado com água e cristalização de etanol dá o composto em epígrafe como cristais com P.f. 175°, IV (nujol): por exemplo 3600-2600, 3320, 1685,1545 cm'1. O material de partida é preparado como se segue: (a) 3-(6-Metil-2-quinolinihnetoxi)anilina: adiciona-se uma solução de 1,85 g de 3-aminofenol em 30 mL de DMF a 0o a 0,43 g de NaH (95%) e agita-se durante 30 min a 0o. Adiciona-se em seguida 3,2 g de 2-clorometil-6-metil-quinolina sólida [ver C.A. 82:57733p e Patente U.S. 3,829,573] e agita-se durante mais uma hora a 0o e de novo uma hora a 20°. Em seguida dilui-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre Na2S04 e concentra-se. O resíduo de evaporação é cromatografado em 250 g de sílica gel. As fracções eluídas com tolueno/acetato de etilo 95:5 e 9:1 contendo o produto são reunidas e concentradas. Obtém-se assim o composto em epígrafe, que é adicionalmente purificado por dupla cristalização de CH2Cl2-éter-hexano. -46-

Exemplo 22: Ácido 4-Γ3-Ι6.7-dimetil-2-quinolinilmetoxí)fenil-amino]-2,2-dietil-4-oxobutanóico

Agita-se 1,65 g de 3-(6,7-dimetil-2-quinolinilmetoxi)anilina e 1,85 g de anidrido do ácido 2,2-dietilsuccínico em 25 mL de piridina durante 72 horas a 20° e concentra-se. O resíduo é emulsionado em 25 mL de ácido clorídrico aquoso 2N, agitado durante 30 min a 20° e removido por filtração. Lavar o precipitado com água e cristalização de etanol dá o composto em epígrafe como cristais com P.f. 184°, IV (KBr):por exemplo 3600-2500, 3320, 1680, 1600, 1547 O material de partida é preparado como se segue: (a) 1-Óxido de 2.6.7-trímetil-quinolina: a uma solução de 8,6 g de 2,6,7-trimetil-quinolina [A. G. Osbomn, Tetrahedron 39 (17) (1983) 2831-41] em 80 mL de CH2C12 adiciona-se gota a gota a 0-10° ao longo de 30 min uma solução de 15,8 g de ácido m-cloroperbenzóico em 80 mL de CH2C12 e agita-se seguidamente durante 16 horas a 20°. Em seguida dilui-se com acetato de etilo, lava-se sucessivamente com soluções aquosas 2 N de K2C03, Na2S203 bem como NaCl, seca-se sobre Na2S04 e concentra-se. Obtém-se assim o composto em epígrafe, que é purificado por cristalização de CH2Cl2-éter-hexano. (b) 2-Clorometil-6.7-dimetil-quinolina: A uma solução de 6,35 g de 1-óxido de 2,6,7-trimetil-quinolina em 60 mL de tolueno adiciona-se gota a gota com agitação a 50° ao longo de uma hora uma solução de 9,4 mL de sulfocloreto de benzilo em 10 mL de tolueno e agita-se durante mais 16 horas a 50°. Em seguida retoma-se em acetato de etilo, lava-se com soluções aquosas 2 N de NaHC03 e de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e concentra-se. O resíduo de -47- evaporação é cromatografado em 250 g sílica gel. As fracções eluídas com tolueno e tolueno/acetato de etilo 99:1 contendo o produto são reunidas e concentradas. Obtém-se assim o composto em epígrafe, que é purificado adicionalmente por cristalização de CH2Cl2-éter-hexano. (c) 3-í6.7-Dimetil-2-quinolinilmetoxi)anilina: Adiciona-se uma solução de 1,51 g de 3-aminofenol em 30 mL de DMF a 0o a 0,35 g de NaH (95%) e agita-se durante 30 min a 0o. Adiciona-se em seguida 2,8 g de 2-clorometil-6,7-dimetil-quinolina sólida e agita-se durante mais uma hora a 0o e mais uma hora a 20°. Em seguida dilui-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre Na2S04 e concentra-se. O resíduo de evaporação é cromatografado em 250 g de sílica gel. As fracções eluídas com tolueno/acetato de etilo 95:5 e 9:1 contendo o produto são reunidas e concentradas. Obtém-se assim o composto em epígrafe, que é adicionalmente purificado por cristalização de CH2Cl2-éter.

Exemplo 23: Ácido 4-r3-('7-metil-2-quinolinilmetoxi)fenilamino1-2.2-dietil-4-oxobutanóico O composto em epígrafe é preparado analogamente ao composto descrito no Exemplo 18 a partir do anidrido do ácido 2,2-dietilsuccínico e 3-(7-metil-2-quinolinilmetoxi)anilina; cristais incolores com P.f.l62-163°.

Os materiais de partida são preparados como se segue: (a) 1-Óxido de 2.7-dimetil-quinolina: O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 18(a) a partir de 2,7-dimetil-quinolina [Z. Song et al., J. Herocyclic Chem. 30 (1993) 17-21]; cristais castanhos claros com P.f.65-660. -48- (b) 2-Clorometil-7-metil-quinolina: O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 18(b) a partir do 1-óxido de 2,7-dimetil-quinolina; cristais incolores com P.f.75-76°. (c) 3-(7-Metil-2-quinolinilmetoxi)anilina: O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 18(c) a partir de 2-clorometil-7-metil-quinolina e de 3-aminofenol; cristais beges com P.f.97-980.

Exemplo 24: Ácido 4-r3-(7-metoxi-2-quinolinilmetoxi)fenilamino1-2,2-dietil-4-oxobutanóico O composto em epígrafe é preparado analogamente ao composto descrito no Exemplo 18 a partir do anidrido do ácido 2,2-dietilsuccínico e 3-(7-metoxi-2-quinolinilmetoxi)anilina; cristais incolores com P.f.163-1640.

Os materiais de partida são preparados como se segue: (a) 1-Óxido de 2-metil-7-metoxi-quinolina: O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 18(a) a partir de 2-metil-7-metoxi-quinolina [Z. Song et al., J.Herocyclic Chem. 30 (1993) 17-21]; cristais beges com P.f.103-104°. (b) 2-Clorometil-7-metoxi-quinolina: O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 18(b) a partir de 1-óxido de 2-metil-7-metoxi-quinolina; cristais incolores com P.f.64-65°. (c) 3-(7-Metoxi-2-quinolinilmetoxi)anilina: O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 18(c) a partir de 2-clorometil-7-metoxi-quinolina e de 3-aminofenol; cristais beges com P.f.96-970. -49-

Exemplo 25: Ácido 4-r3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)fenilamino1-2.2-dimetil-4-oxobutanóico O composto em epígrafe é preparado analogamente ao composto descrito no Exemplo 18 a partir do anidrido do ácido 2,2-dimetilsuccínico e 3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)anilina; cristais incolores comP.f.209-210°.

Exemplo 26: Ácido 4-F3-f7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)fenilaminol-2-etil-2-metil-4-oxobutanóico O composto em epígrafe é preparado analogamente ao composto descrito no Exemplo 18 a partir do anidrido do ácido 2-etil-2-metilsuccínico e de 3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)-anilina; cristais incolores comP.f.l79-180°.

Exemplo 27: Ácido l-r3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)fenilamino-carbonilmetil1-ciclopentano carboxílico O composto em epígrafe é preparado analogamente ao composto descrito no Exemplo 18 a partir do anidrido do ácido (1-carboxiciclopen-til)acético (obtido a partir do ácido com cloreto de acetilo analogamente ao Exemplo 1) e de 3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)anilina; cristais beges com P.f.187-1880.

Exemplo 28: Ácido 1 -r3-f7-fluoro-2-quinolinilmetoxiífenilamino-carbonilmetill-ciclo-hexano carboxílico O composto em epígrafe é preparado analogamente ao composto -50- descrito no Exemplo 18 a partir do anidrido do ácido (1-carboxiciclo-hexil)acético (obtido a partir do ácido com cloreto de acetilo analogamente ao Exemplo 1) e de 3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)anilina; cristais incolores com P.f. 190-191°.

Exemplo 29: Ácido 4-r3-(7-fluoro-2-auinolinilmetoxilfenilamino1-2.2-dipropil-4-oxobutanóico O composto em epígrafe é preparado analogamente ao composto descrito no Exemplo 18 a partir do anidrido do ácido 2,2-dipropilsuccínico e de 3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)-anilina; cristais beges com P.f.l55-156°.

Exemplo 30: Ácido 4-r3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)fenilaminol-2.2-dibutil-4-oxobutanóico O composto em epígrafe é preparado analogamente ao composto descrito no Exemplo 18 a partir do anidrido do ácido 2,2-dibutilsuccínico (preparado analogamente às indicações de H. Moal et al., Buli. Soc. Chim. 1964, 579 e 828) e de 3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)anilina; cristais beges com P.f.156-1570.

Exemplo 31: Ácido 4-r3-í7-fluoro-2-quinolinilmetoxí)fenilaminol-2.2-dietil-4-oxobutanóico O composto em epígrafe é preparado analogamente ao composto descrito no Exemplo 18 a partir do anidrido do ácido 2,2-dietilsuccínico e de 3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)anilina; cristais incolores com P.f. 166-167°.

Os materiais de partida são preparados como se segue: (a) 1-Óxido de 2-metil-7-fluoro-quino1ÍTia: O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 18(a) a partir de 2-metil-7-fluoro-quinolina [Z. Song et al., J. Herocyclic Chem. 30 (1993) 17-21]; cristais beges com P.f.82-83°. (b) 2-Clorometil-7-fluoro-quinolina: O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 18(b) a partir de 1-óxido de 2-metil-7-fluoro-quinolina; cristais beges comP.f.70-71°. (c) 3 - (7-Fluoro-2-quinolinilmetoxi)anilina: O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 18(c) a partir de 2-clorometil-7-fluoro-quinolina e de 3-aminofenol; cristais beges com P.f.92-93°.

Exemplo 32: Ácido 4-Γ3-í7-fluoro-2-quinolinilmetoxilfenilaminol-2.2-dietil-4-oxobutanóico, sal de sódio Π.4 ELO)

Dissolve-se 17,65 g de ácido 4-[3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)fe-nilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanóico em 200 mL de tetra-hidrofurano e adiciona-se a 20,8 mL de uma solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio. A solução é concentrada, suspensa em diclorometano e novamente concentrada. O resíduo é agitado a refluxo com 200 mL de diclorometano durante 15 min, arrefecido e filtrado. O composto em epígrafe é obtido como um pó incolor com P.f.l 18-120°.

Exemplo 33: Ácido 4-Γ3-(7-fluoro-2-quinolinilmetoxi)fenilaminol-2.2-dietil-4-oxobutanóico sal de potássio (2.6 ELOl

Dissolve-se 17,65 g de ácido 4-[3-(7-fluoro-2-quinolinil-metoxi)fe- -52-

nilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanóico em 200 mL de tetra-hidrofurano e adiciona-se a 20,8 mL de uma solução aquosa 2N de hidróxido de potássio. A solução é concentrada, suspensa em diclorometano e novamente concentrada. O resíduo é agitado a refluxo com 200 mL de diclorometano durante 15 min, arrefecido e filtrado. O composto em epígrafe é obtido como um pó incolor com P.f.l 14-116°.

Exemplos A até G: Preparações farmacêuticas

Entende-se pela designação "princípio activo" um composto (I), na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, particularmente um determinado composto descrito como produto num dos Exemplos anteriores.

Exemplo A: Suspensão para inalação capaz de formar aerossoles sólidos, incluindo um propulsor, contendo 0,1 por cento em peso de princípio activo:

Percentagem em peso 0,1 0,5 4,4 15.0 80.0

Composição

Princípio activo, micronizado Trioleato de sorbitano Propulsor A (triclorotrifluoroetano)

Propulsor B (diclorodifluorometano e 1,2-diclorotetrafluoroetano) O princípio activo é suspenso no triclorotrifluoroetano na ausência de humidade por meio de um homogeneisador corrente com adição de trioleato de sorbitano e a suspensão é embalada num dispositivo para aerossóis equipado com uma válvula doseadora. O reservatório é fechado e cheio com o propulsor B sob pressão.

Exemplo B: Solução aquosa do princípio activo, a cerca de dois por cento, na forma do seu sal de sódio ou de potássio adequada para inalação:

Composição

Princípio activo (sal de K ou Na) 2000 mg Ácido etilenodiaminotetra-acético, sal dissódico 10 mg

Cloreto de benzalcónio 10 mg

Água, destilada de fresco ad 100 mL

Propulsor q.b. O princípio activo é dissolvido em cerca de 60 mL de água recentemente destilada e adiciona-se o estabilizante (ácido etilenodiaminotetra-acético, sal dissódico) e o conservante (cloreto de benzalcónio). Após completa dissolução de todos os componentes a solução obtida é embalada em pequenos tubos pressurizados. Os tubos são fechados de forma estanque. O propulsor é adicionado consoante necessário na forma de gás sob pressão ou na forma líquida.

Exemplo C: Pomada, contendo 0,05 por cento em peso de princípio activo:

Percentagem em peso 0,05 45,00 19,60 5.00 5.00 5.00 0,20 20,15

Composição

Princípio activo

Vaselina Óleo de parafina Álcool cetílico

Cera de abelhas

Sesquioleato de sorbitano

Ester do ácido p-hidroxibenzóico Água desmineralizada -54-

A matéria gorda e os emulsionantes são fundidos conjuntamente. O conservante é dissolvido em água e a solução é emulsionada na matéria gorda fundida a temperatura mais elevada. Após arrefecimento, uma suspensão do princípio activo é processada na emulsão numa porção da matéria gorda fundida.

Exemplo D: Comprimidos, cada um contendo 50 mg de princípio activo.

Composição Π000 comprimidos)

Princípio activo 500,0 g

Lactose 500,0 g

Amido de batata 352,0 g

Gelatina 8,0 g

Talco 60,0 g

Estearato de magnésio 10,0 g

Dióxido de silício (disp.elevada) 20,0 g

Etanol q.s. O princípio activo é misturado com a lactose e 292 g de amido de batata e a mistura é humedecida com uma solução etanólica da gelatina e granulada através de um peneiro. Após secagem mistura-se o restante amido de batata, o estearato de magnésio, o talco e o dióxido de silício e comprime-se a mistura em comprimidos cada um de 145 mg de peso e 50 mg de teor de princípio activo, que caso desejado podem ser munidos com entalhes parciais para ajuste mais fino da dosagem.

Exemplo E: Comprimidos laçados cada um contendo 100 mg de princípio activo: -55-

Composicão (1000 comprimidos laçados) 100.0 g 100.0 g 70,0 g 8.5 g 1.5 g 2,36 g 0,64 g q.s. q.s.

Princípio activo

Lactose

Amido de milho Talco

Estearato de cálcio Hidroxipropilmetilcelulose Goma laca Água

Diclorometano O princípio activo, a lactose e 40 g do amido de milho são misturados. A mistura é humedecida e granulada com uma cola, preparada a partir de 15 g de amido de milho e água (com aquecimento). O granulado é seco e o restante amido de milho, o talco e o estearato de cálcio são misturados com o granulado. A mistura é compressa em comprimidos (peso: cada 280 mg) e estes são laçados com uma solução da hidroxipropilmetilcelulose e de goma laca em diclorometano (peso final dos comprimidos laçados: 283 mg cada).

Exemplo F: Cápsulas gelatinosas destacáveis, cada uma contendo 100 mg de princípio activo:

Composição (1000 cápsulas)

Princípio activo 100,0 g

Lactose 250,0 g

Celulose microcristalina 30,0 g

Laurilsulfato de sódio 2,0 g

Estearato de magnésio 8,0 g O laurilsulfato de sódio é adicionado ao princípio activo liofilizado -56- através de um peneiro com uma dimensão de malha de 0,2 mm. Ambos os componentes são intimamente misturados. Seguidamente adiciona-se primeiro a lactose através de um peneiro com uma dimensão de malha de 0,6 mm e seguidamente a celulose microcristalina através de um peneiro com uma dimensão de malha de 0,9 mm. Seguidamente todos os quatro componentes são intimamente misturados durante 10 minutos. Por último adiciona-se o estearato de magnésio através de um peneiro com uma dimensão de malha de 0,8 mm. Após mistura adicional (3 minutos) cada 390 mg da formulação obtida são introduzidos em cápsulas de gelatina destacáveis com dimensão 0.

Exemplo G: Solução injectável ou para infusão, contendo 5 mg de princípio activo por ampola de 2,5 mL:

5,0 g 22,5 g 300,0 g para 2500,0 mL

Composição (Ί000 ampolas) Princípio activo Cloreto de sódio

Solução tampão de fosfato (pH:7,4) Agua desmineralizada O princípio activo e o cloreto de sódio são dissolvidos em 1000 mL de água desmineralizada. A solução é filtrada por um microfiltro. Adiciona-se o filtrado com a solução tampão de fosfato e perfaz-se a mistura com água desmineralizada até 2500 mL. Para a preparação de formas de dosagem unitárias enche-se ampolas de vidro cada uma com 2,5 mL da mistura, que assim contêm 5 mg de princípio activo.

Lisboa, 17 de Maio de 2000

JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industria* RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA

Claims

- 1 - - 1 -

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I,

em que Rj e R2 independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, halogéneo, alcoxi inferior, ou halogeno-alcoxi inferior, ou Ri e R2 conjuntamente representam -(CH2)m-, em que m significa 3,4 ou 5, R3 representa hidrogénio, alquilo inferior, ou (carboxi- ou carbonil-alcoxi inferior)fenil alquilo inferior, que no anel fenilo ainda pode ser substituído adicionalmente por alcoxi inferior, R4 e R5 independentemente representam alquilo inferior, ou R4 e R5 conjuntamente representam -(CH2)n-, em que n significa 3,4,5 ou 6, X representa O ou S, -2-

Ar representa 1,3-fenileno ou 2,7-naftileno, e Y representa hidroxilo ou alcoxi inferior; em que a designação "inferior" refere uma unidade até e com 7 átomos de carbono; ou um seu sal.
2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que a designação "inferior" refere uma unidade até e com 4 átomos de carbono.
3. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que Ri e R2 independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, halogéneo, alcoxi inferior, ou halogeno-alcoxi inferior, ou Ri e R2 conjuntamente representam -(CH2)3- ou -(CH2)4-, R3 representa hidrogénio, alquilo inferior, ou (carboxi- ou Ci-C7-alcoxicarbonil)fenil alquilo inferior, que no anel fenilo ainda pode ser substituído adicionalmente por alcoxi inferior, R4 e R5 independentemente representam alquilo inferior, ou R4 e R5 conjuntamente representam -(CH2)4- ou -(CH2)5-, X representa O ou S, Ar representa 1,3-fenileno ou 2,7-naftileno, e Y representa hidroxilo ou alcoxi inferior; ou um seu sal.
4. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que Ri e R2 independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, trifluorometilo, halogéneo ou alcoxi inferior, R3 representa hidrogénio, alquilo inferior, ou (carboxi- ou Ci-C7-alcoxicarbonil)fenil alquilo inferior, R4 e R5 independentemente representam alquilo inferior,ou R4 e R5 conjuntamente -3 -

representam -(CH2)4- ou -(CH2)5-, X representa O ou S, Ar representa 1,3-fenileno ou 2,7-nafitileno, e Y representa hidroxilo ou alcoxi inferior; ou um seu sal.
5. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que Rj e R2 independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, trifluorometilo, halogéneo ou alcoxi inferior, R3 representa hidrogénio, alquilo inferior, ou (carboxifenil-alquilo inferior, R4 e R5 independentemente representam alquilo inferior,ou R4 e R5 conjuntamente representam -(CH2)4- ou -(CH2)5-, X representa O ou S, Ar representa 1,3-fenileno ou 2,7-naftileno, e Y representa hidroxilo ou alcoxi inferior, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
6. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que Rj representa hidrogénio, alquilo inferior, trifluorometilo, halogéneo ou alcoxi inferior, R2 e R3 representam hidrogénio, R4 e R5 independentemente representam Ci-C3-alquilo, ou R4 e R5 conjuntamente representam -(CH2)4- ou -(CH2)5-, X representa O ou S, Ar representa 1,3-fenileno ou 2,7-naftileno, e Y representa hidroxilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula Ia,

(la) em que Ri e R2 independentemente representam hidrogénio, cloro ou flúor, R.3 representa hidrogénio, R4 e R5 representam etilo, X representa O e Y representa hidroxilo ou alcoxi unferior, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. Composto de acordo com a reivindicação 6 de fórmula Ia, em que Ri representa hidrogénio, cloro ou flúor, R2 representa hidrogénio ou flúor, R3 representa hidrogénio, R4 e R5 representam etilo, X representa O e Y representa hidroxilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. Acido 4-[3-(2-quinolinilmetoxi)fenilamino]-2,2-dietil-4-oxobutanóico de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. Ácido 4-[3-(7-fluoro-2-quinolimlmetoxi)fenilamino]-2,2-di-etil-4-oxobutanóico de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
11. Ácido 4-[3-(7-trifluorometil-2-quinolinilmetoxi)fenil-ami-no]-2,2-dietil-4-oxobutanóico de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 17 de Maio de 2000

JORGE CRUZ Agénte Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA