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JPH03500890A - ロイコトリエンｄ４の拮抗薬としてのキノリン誘導体 - Google Patents

ロイコトリエンｄ４の拮抗薬としてのキノリン誘導体

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JPH03500890A
JPH03500890A JP1500855A JP50085588A JPH03500890A JP H03500890 A JPH03500890 A JP H03500890A JP 1500855 A JP1500855 A JP 1500855A JP 50085588 A JP50085588 A JP 50085588A JP H03500890 A JPH03500890 A JP H03500890A
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quinolinylmethyloxy
styryl
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tetrazole
hydrogen
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JP1500855A
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ファーン　フー　チー
ガレンモ　ロバート　アンソニー　ジュニア
キャンベル　ヘンリー　フルード
Original Assignee
ロウラー　インターナショナル　（オーバーシーズ）　インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ロイコトリエンＤ、の拮抗薬としてのキノリン誘導体発明の分野 本発明はキノリニルスチリル化合物、並びに有用な薬学的試剤として、殊に抗炎 症性および抗アレルギー性を有するリボキシゲれらの使用に関する。
発明の概要 本発明は一般式■によって記載される化合物およびそれらの薬学的に許容できる 塩、並びに式１の化合物を活性成分として含む治療組成物に関する： Ａは０またはＳであり； ａはＯ〜２であり； ｂは０〜１であり； ＣはΩ〜２であり； ｄはＯ〜３であり； ｅはＯ〜４であり； ｆはＯ〜５であり； ｎはＯ〜２であり： Ｒは独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ−カルバルコ キシ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、シアノまたはアシルであり； Ｒ・は独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたはハロアルキ ルであり； Ｒ，は独立に水素、アルキルまたはアラルキルであり；Ｒ２は−（ＣＨｚ　）、 −ｘであり； ＸはＯ〜３であり； Ｘは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒ ドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、七ノーおよびジ−アルキルアミ ノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、カルバミル、カルボキシ、カルバルコキ シ、テトラゾリルまたはＮ−アシル−スルファミドであり；近接Ｒ２基は一緒に ＝（ＣＨ２＞、−（式中、ｙは１〜４である）であること、従って３〜６員環を 形成することができ；ジェムの丑、およびＲ２基は一諸にスピロ置換基−（ｃＨ ｚ　）、−（式中、２は２〜５である）を形成することができ； ジェムのＲ１とＲ２またはＲ１とＲ１基はまた一緒にアルキリゾニル置換基＝Ｃ ＨＲ，を形成することができ；○ Ｉ Ｚは−Ｃ○○Ｒ＋　、　ＣＮ、ＣＮＨ３０ｚ　Ｒｓ、リル（たゾし、置倹基はア ルキル、カルボキシアルキルまたはカルバルコキシアルキルであることができる ）であり；Ｒ＠ｉｉ水ｍ、アルキル、ハロアルキル、フェニルマタハベンジルで ある。
式１の化合物は少くとも３つの芳香族環を持つ。本発明のためにこれらは式■中 に示されるように示すことができる。鎖に沿うこれらの環の相互に関する置換型 は次のとおりである。
１！ｉｉｌ　環　■　環　■ 式　■ １１ａｌであるキノリン環の置換型は、好ましくは側鎖の伸長に対し２位である 。この側鎖がキノリン環から前進するとき環■およびＬｌｍｌｌｌで示される２ つのフェニル環が釦沿いに相互に関してオルト、メタまたはパラ位に置換される ことができ、環Ｉ＋はまたキノリン環に関してオルト、メタおよびパラ位に置換 されることができる。
環■に対する好ましい置換型はメタまたはバラ、ずなわらしかし、ｆｆ１ＩＩＩ はメルト、メタまたはパラ位、すなわちに等しく置換されることができる。
本発明のさらに好ましい化合物は式■：式　Ｖ （式中、 ｃ　＋　ｄ　＝　Ｑ　〜３であり、Ｒ，Ｒ＋　、Ｒｚ　、ｅＳｆ、ｎ、Ｂ。
Ｄ、ＥおよびＺは前記のとおりである）により記載される。
式■のより好ましい化合物はＺが一〇〇ＯＲ，、−ＣＮ、さらに、本発明はこれ らの化合物を抗炎症性および抗アレルギー性を有するリポキシゲナーゼ阻害剤お よび（または）ロイコトリエン拮抗薬として用いる方法に間する。
前記および開示中に用いたように、次の語は特に示さなければ次の意味を有する と理解すべきである。
「アルキル」は単独にまたは示した種々の置換基を有して枝分れまたは直鎖の飽 和脂肪族炭化水素を意味する。約１〜約６個の炭素原子を持つ「低級アルキル」 が好ましい、アルキルの例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、 ブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなどが含まれる。
「アルコキシｊは低級アルキル−０−基を示す。
「アルケニル」は少くとも１地点に不飽和を持つ炭化水素を示し、枝分れまたば 直鎖であることができる。好ましいアルケニル基は６個またはそれ未満の炭素原 子を持ち例えばビニル、アリル、エチニル、インプロペニルなどを与える。
「アラルキルｊはアリール基により置換されたアルキル基を意味する。好ましい アラルキル基はベンジルまたはフェネチルである。
１′り０アルキル」は３〜約６個の炭素原子を持つ飽和単環炭化水素風例えばシ クロプロピル、シクロヘキシルなどを意味する。
「アシル」は有機酸からそのヒドロキシル基の除去により誘導される有機基を意 味する。好ましいアシル基はアセチル、プロピオニル、ベンゾイルなどでアル＠ 「ハロ」はハロゲンを意味する。好ましいハロゲンには塩化物、臭化物およびフ ッ化物が含まれる。好ましいハロアルキル基はトリフルオロメチルである。
本発明の化合物は長鎖分子に共通であるようなセグメントで製造できる。例えば 分子のＡ、ＢおよびＤ部位における縮合反応を用いることによりこれらの分子を 合成することが便宜である。このため、この化合物は公知化合物または製造の容 易な中間体から技術的に知られた操作により製造することができる・好例の一般 操作は次のとおりであり、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ，およびＲ２がすべて水素であり；ｂ ＳｄおよびＣがＯであり；ａ、Ｃおよびｆが１であるか、またはす、ｃ、ｅおよ び「が０であり；ａおよびｄが１であり；２が−ＣＮ、−ＣＯＯＲ，またはテト ラゾリルである場合が示される。例えば、式１の化合物を製造するために次の反 応または反応の組合せを用いるこ♂ができる：式中、 Ｒ，Ｒ’、Ｒ，、Ｒｔ、ａ、ｂＳｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｎ、ＡｓＢおよびＤは前記の とおりであり；Ｅは化学結合であり；２は〜ＣＮ、４ｃｏｏＲ，またはテトラゾ リルであり、Ｌは脱離基例えばハロ、トシラートまたはメジラードである。
反応温度は室温ないし還流の範囲内であり、反応時間は２〜４°８時間である０ 反応は通常、両反応物を溶解し、両方に同様に不活性である溶媒中で行なわれる 。溶媒にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア ミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンなどが含まれるが、しかしそれらに限 定されない。
ウインチヒ縮合はまた次のように式Ｉの分子のＢ位置で起こることができる： これは普通のウインチヒ反応条拌を用いて行なうことができる。
適当なアルデヒドまたはケトンをウィッチヒ試薬と反応させると縮合は二重結合 の形成を生ずる。
ウィッチヒ試薬は公知の技術的に知られた操作・例えばトリフェニルホスフィン またはジエチルホスホンの置換アルキルプロミドとの反応により調製され、次い で強有機金属またはアルコキシド塩基例えばｎ−ＢｕＬｉまたはＮａＯＨによる 処理により所望のイリドを生ずる。
もちろんこのウィッチヒ縮合はまたウインチヒ試薬を分子の環■位置上に形成し 、次いでそれを環■部分からのアルデヒドと縮合させるときに起こることができ る。
アルデヒドまたはケトンと式： （式中、Ｚはシアノまたはカルバルコキシである）の置換ウインチヒ試薬との反 応により製造される。
テトラゾールはアジ化ナトリウムおよび酸からその場に形成されたアジ化水素酸 による処理により合成の種々の段階でニトリルから形成されることができる。
本発明の生成物は少くとも１つの無対称炭素原子が存在できるので、それらの右 旋性および左旋性異性体のラセミ混合物として得ることができる。２無対称炭素 原子が存在するとき、生成物はシンおよびアンチ配置に基づく２ジアステレオマ ーの混合物として存在することができる。これらのジアステレオマーは分別結晶 により分離することができる。各ジアステレオマーを次に常法により右旋性およ び左旋性光学異性体に分割することができる。
分割はラセミ化合物を塩形成、エステル形成またはアミド形成により光学活性化 合物と結合させて２ジアステレオマー生成物を形成させることが便宜である中間 体段階で行なうことが最良であろう。酸を光学活性塩基に加えれば２つのジアス テレオマー塩が生成され、それらは異なる性質および異なる溶解度を有し、分別 結晶により分離することができる。塩が反復結晶化により完全に分離されたとき 、塩基を酸加水分解により分離させ、純ｄ−およびｌ−酸が得られる。
この化合物は塩基アミノ官能が存在するときに酸と塩を、また酸官能すなわちカ ルボキシルが存在するときに塩基と塩を形成する。そのような塩はすべて新生酸 物の分離および（または）精製に有用である。殊に有用なものは酸および塩基と の、ともに薬学的に許容できる塩である。適当な酸には、例えば塩酸、硫酸、硝 酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸など が含まれ、それらは薬学的に許容できる。薬学的使用に対する塩基塩はＮａ、、 Ｋ　、Ｃａおよび？Ｉｇ塩である。
例えばＲ，Ｒ，およびＲ２中に示されるようなこの新札合物上の種々の置換基は 出発化合物中に存在することができ、公知の置換法または転化反応により中間体 の任意の１つに付加させ、または最終生成物の形成後に付加させることができる 。置換基がそれ自体反応性であれば、置換基をそれ自体技術的に知られた方法に よ°り保護することができる。技術的に知られた種々の保護基を用いることがで きる。多くのこれらの可能な基の例をグリーン（Ｔ、　ＨｏＧｒｅｅｎ）による 「有機合成における保護基（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ ａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ　、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊ ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）、１９８１中に見出すことができる０ 例えばニトロ基をニトロ化により芳香族環に付加し、ニトロ基を他の基に、例え ば還元によりアミノに、並びにアミノ基のジアゾ化およびジアゾ基の置換により ハロに、転化することができる。アシル基はフリーデル・タラフッアシル化によ りアリール基上に置換させることができる。次いでアシル基を、ウオルフ・キシ ュナー還元およびタレメンソン還元を含む種々の方法により相応するアルキル基 に変換することができる。アミノ基はアルキル化してモノ−およびジ−アルキル アミノ基を形成させることができ；メルカプトおよびヒドロキシ基はアルキル化 して相応するエーテルを形成することができる。第一級アルコールは技術的に知 られた酸化剤により酸化してカルボン酸またはアルデヒドを形成することができ 、第二級アルコールは酸化してケトンを形成することができる。従って置換また は改変反応を用いて出発物質、中間体、または最終生成物の分子中に種々の置換 基を与えることができる。
本発明の化合物はロイコトリエン拮抗薬として有効な活性を有し・それ自体炎症 性状態並びにアレルギー反応例えばアナフィラキシ−および喘息の治療における 治療価値を有する０３Ｒ３−Ａ　（アナフィラキシ−遅効反応性物り拮抗薬に対 するプロトコル アラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路の生成物、ロイコ）　ＩＪエン類 は種々の平滑筋調製物での有効収縮性試剤である。
従って、０イコトリエン類は喘息の病態生理学に非常に寄与する。
このプロトコルはロイコ）　ＩＪエン類の作用を特異的に拮抗する試験化合物に 用いる試験管内検定を示す。
公表操作〔プロシーディングズ・オブ、ザ、ナシヨー１−　Ｊ、−７カデミー、 オブ・・ザイエンス・オブ・ザ・ニー・ニス・ニー（ｒ’ｒｏｃ、ＮａＬ’ｊ！ 、八ｃａｄ、Ｓｃｉ、、Ｕ、Ｓ、八、）　、　Ｖｎｌ、？　？　、　ｐｐ４３５ ４〜４３５８．１９８０）に従い、モルモット肺の周辺ス）　ＩＪツブを調製し 、組織浴〔メトｏ　（Ｍｅｔｒｏ）１Ｍ［！−５Ｆｉ０５、］Ｏｍｅ）中に吊す 。ストリップを検定緩衝液中で十分に洗浄し、次いで外科絹糸で組織浴から支持 ロッドに連結する。ロッドは浴中にＦＡ整され、ストリップは圧力変換器〔グラ ス（Ｇｒａｓｓ）　ＦＴ　１０３またはグールド（Ｇｏｕｌｄ）■５−３３に連 結される。組織浴は９５％酸ｓ−５％二酸化炭素を通され、３７℃に維持される 。検定緩衝液は次のように作られた：緩衝液各り７トルに対し、ガラス容器中で 蒸留した本釣８００ｍ１にＮａＣｌ！６．８７ｇ、Ｍｇ５Ｏ，・７１１．ＯＯ， ４ｇおよびＤ−グルツース２．０ｇを添加する。次いでガラス容器蒸留水】０〇 −中のＣａＣＩ１２　”　ＩＩ、　Ｏｌｏ、　３６８　ｇの溶液を緩衝液に徐々 に加える。水を加えて容積を１リツトルに調整し、溶液に９５％酸素−５％二酸 化炭素を通ず。通常、緩衝液１０１Ｊツトルが４組織を用いる実験に使用される 。組織を反復洗浄した後組織浴中で平衡させ、それらを１ＭＭのヒスタミンで攻 撃させる。最大収縮が得られた後、組織を洗浄し、弛緩させて基線張力に戻す、 このヒスタミン攻撃操作をさらに少くとも１〜２回繰返して反復可能対照応答を 得る・各組織の１ＭＭヒスタミンに対する平均応答をすべての他の攻撃の正規化 に用いる。
次いでロイコトリエンの予定濃度に対する各組織の応答を得る。
通常試験化合物を、初めに化合物が可能な固有活性を有するかどうかを決定する ために作用薬または拮抗薬の添加なく組織の休止張力に対して３０ｇＭで試験す る。組織を洗浄し、試験化合物を再び加える。ロイコトリエンを所望の前インキ ュベーション時間後に加える。次いで化合物の固有活性およびそれらのロイコト リエン誘発収縮に対する効果を記録する。
本発明の化合物に対するこの試験の結果はこれらの化合物が有用なロイコトリエ ン拮抗薬であると考えられることを示す。
モルモット肺からの膜に結合する（　３Ｈ）−ＬＴＤ、の抑制Ａ、六　のｆｉＩ この操作はモング（Ｍｏｎｇ）ほか、１９８４から適合させた。おすモルモット を断頭により殺し、それらの肺を速やかに取出し、水冷均質化緩衝液を容れたビ ーカー中に置く。肺を連接組織から分離し、はさみで細断し、吸取り乾燥し、秤 量する。次いで組織をポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）でセツティング６で３０ 秒間均質化緩衝液４０容積（Ｗ／Ｖ）中で均質化する。ホモジネートを１１００ ０Ｘで１０分間（例えば３５００ＲＰＭ、、５Ｓ−３４゜−ター）遠心分離する 。上澄みを２層のチーズクロスを通して濾過し、３０，０ＯＯＸ　ｇで３０分間 （例えば１８．５０ＯＲＰ　Ｍ、　Ｓ　Ｓ　−３４０−ター）遠心分離し、その 後、生じたベレットを検定緩衝液２０容積中にドウンス（Ｄｏｕｎｃｅ）ホモジ ナイザーを用いて手動均質化により再懸濁させる。最終ベレットは検定緩衝液１ ０容積中に再懸濁し、使用まで４℃で保持する。
Ｂ、猪企挟！ 各検定管（１６Ｘ１００ｍｍ）は次のものを含む：４９０μｌ　検定緩衝液 １０μｌ　試験化合物または溶媒 １００μＮ　３Ｈ−ＬＴＤ４　（約１７，５００Ｄ　Ｍ　Ｐ　’）４００μ！　 タンパク質調製物 インキュベーションは振とう水浴中で２５℃で２０分間行なう。
反応はタンパク質調製物の添加により開始させる。インキュベーション時間の終 りに、冷洗浄緩衝液４．０−を管に加える。渦動後、管の内容物を直ちに、真空 マニホルド〔例えばミリポル（Ｍｉｌｌｉ−ｐｏｒｅ）モデルＮ１１３０２５マ ニホルド〕中に位置するワフトマンＧＦ／Ｃフィルター（直径２５１）上に注ぎ 、それに部分真空を適用する。フィルターは直ちにさらに冷緩衝液１５−で洗浄 する。
フィルターを７−プラスチックシンチレーションバイアルに移し、それに適当な シンチレーション流体〔例えばシンチバース（Ｓｃｉ−ｎｔｉｖｅｒｓｅ）　） 　６．０−を加える。４〜６時間平衡させた後、放射能をトリチウムに対し適当 にセントした液体シンチレーションカウンターで数える。
必要な対照検定管には次のものが含まれる：＋８）　全結合：試験化合物が添加 されず、緩衝液が置換される。
（ｂｌ　非特異的結合：非標識配位子が１ＭＭの濃度で添加される。
（Ｃ１溶媒対照：試験化合物が溶媒中に溶解されるならば、溶媒を含むが化合物 を含まない全結合および非特異的結合の両方に対する対照が必要である。
この試験の結果は本発明に対する化合物が炎症性状態およびアレルギー反応の治 療に有用である有用な性質を示すことを示す。
本発明の化合物は哺乳動物宿主に、選択投与経路、すなわち経口または非経口、 に適合させた種々の形態で投与することができる。この関係における非経口投与 には次の経路：静脈内、筋肉内、皮下、眼内、滑液置内、経皮、眼、舌下および 類例を含む経表皮；吸入剤およびエロゾルによる＠薬、皮膚、眼、直腸および鼻 吸入を含む局所、による投与が含まれる。
活性化合物は、例えば不活性希釈剤で、または同化性食用担体で経口投与するこ とができ、あるいはそれを硬または軟膜ゼラチンカプセル中に封入することがで き、あるいはそれを錠剤に圧縮することができ、あるいは直接食事の食物と混合 することができる。経口治療投与には、活性化合物を賦形剤と混合し、摂取可能 錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、カ シェ剤などの形態で使用できる。そのような組成物および調製物は活性化合物を 少くとも０．１％含むべきである０組成物および調製物の罰金は、もちろん変動 でき、便宜には単位の重量の約２〜約６％であることができる。そのような治療 に有用な組成物中の活性化合物の量は適当な投薬量が得られる量である。
本発明による好ましい組成物または調製物は経口投薬単位形態が約５０〜３０（ Ｉｇの活性化合物を含むように調製される。
錠剤、トローチ、先側、カプセルなどはまた次のものを含むことができる：結合 剤例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン；賦 形剤例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤例えばコーンスターチ、ジャガイモデン プン、アルギン酸など；滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤 例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンを加えることができ、あるいは 着香剤例えばはっか油、ウィンターグリーン油またはチェソー香味。投薬単位形 態がカプセルであるとき、それは前記型の物質に加えて液体担体を含むことがで きる０種々の他の物質がコーティングとして、または投薬単位の物理的形態の他 の改変のタメに存在することができる０例えば錠剤、大側またはカプセルはセラ ック、糖またはその両方でコートすることができる。
シロップまたはエリキシル剤は活性化合物、甘味剤としてスクロース、メチルお よびプロピルパラベン保存剤、染料および着香剤例えばチェリーまたはオレンジ 香味を含むことができる。もちろん、投薬単位形態の調製に使用される物質は薬 学的に純粋で、使用量で実質的に非毒性でなければならない、さらに、活性化合 物は徐放性調製物および配合物に混合することができる。
活性化合物はまた非経口または腹腔内に投与できる。遊離塩基または薬学的に許 容できる塩としての活性化合物の溶液は界面活性剤例えばヒドロキシプロピルセ ルロースを適当に混合された水中に調製できる１分散体もまたグリセリン、液体 ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中に、および油中に調製できる。
貯蔵および使用の普通の条件のもとでこれらの調製物は微生物の増殖を防ぐため に保存剤を含む。
注射可能用法に適する薬学的形態には無菌の水性溶液または分散体および無菌の 注射可能溶液または分散体の即席調製用無菌粉末が含まれる。すべての場合に、 形態は無菌でなければならず、易注入性が存在する程度に流動性でなければなら ない、それは製造および貯蔵の条件のもとで安定であることができ、微生物例え ば細菌および真菌の汚染作用に対して保護されねばならない。担体は溶媒または 分散媒質であることができ、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセ リン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）、それら の適当な混合物、および植物油が含まれる。適当な流動性は、例えばコーティン グ例えばレシチン、の使用により、分散体の場合に必要な粒度の維持により、お よび界面活性剤の使用により維持するこきができる〇微生物の作用の防止は種々 の抗菌および抗真菌剤例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソル ビン酸、チメロサールなどによりなしとげることができる。多くの場合に、等張 剤例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能組成物の持続 吸収は吸収を遅らせる試剤例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン を用いることにより達成できる。
無菌注射可能溶液は、必要に応して前に挙げた種々の他の成分を有する適当な溶 媒中に活性化合物を必要量混合し、次いで成過無菌化することにより調製される 。一般に分散体は種々の無菌活性成分を基本分ｎｋ媒質および前に挙げたものか らの必要な他の成分を含む無菌ビヒクル中へ混合することにより調製される。無 菌注射可能溶液調製のための無菌粉末の場合に、好抜しい調製法は真空乾燥およ び凍結乾燥法であり、それらは前もって無菌旙過した溶液から活性成分プラス追 加所望成分の粉末を生ずる。
本発明の治療化合物は、前記のように単独にまたは薬学的に許容できる担体と組 合せて畦乳動物に投与することができ、その割合は化合物の溶解度および化学的 性質、選ばれる投す、の経路および標準薬学的実施により決定される。
医師は予防または治療に最も適するこの治療剤の投薬量を決定し、それは投与の 形態および選ばれる個々の化合物で変動し、またそれは治療下の個々の患者で変 動する。彼は一般に小投薬量で治療を開始し、小増分により環境下に最適の効果 を達成させることを欲する。治療投薬量は一般に０．１〜１００μＭ７日または 約０．１〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ毎口およびそれ以１ユであるが、゛それは若干 の異なる投薬単位で投与することができる。経口投与にはより高い投薬量が必要 である。
本発明の化合物は次の代表的実施例により製造することができる。
実施例　１ ４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンズアルデヒド４−ヒドロキシベンズア ルデヒド０．（ｉ５ｇ（５，４ミリモル）、２−キノリニルメチルクロリド０． ９４ｇ（５，３ミリモル）および炭酸カリウム０．７５ｇ（５，４ミリモル）の ＤＭＦ１５ｍｊ２中の溶液を６０℃で一夜加熱する。反応混合物を水に性別する 。沈殿をフィルタ上に捕集し、乾式カラムクロマトグラフィーにより精製すると ４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンズアルデヒドが得られる。
実施例　２ 実施例１の３−ヒドロキシベンズアルデヒドを表１の化合物にかえると相応する 生成物が得られる。
２−ヒドロキシベンズアルデヒド ３−ヒドロキシベンズアルデヒド ４−ヒドロキシベンズアルデヒド ２−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド５−メチル−３−ヒドロキシベン ズアルデヒド２−メチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド３−メチル−４−ヒ ドロキシベンズアルデヒド５−メトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド４− メトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド２−メトキシ−３−ヒドロキシベン ズアルデヒド５−カルボメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド３−ヒドロ キシフェニルアセトアルデヒド４−ヒドロキシフェニルアセトアルデヒド３−ヒ ドロキシフェニルプロピオンアルデヒド４−ヒドロキシフェニルプロピオンアル デヒド３−ヒドロキシフェニルイソプロピオンアルデヒド４−ヒドロキシフェニ ルイソプロピオンアルデヒド３−ヒドロキシフェニルブチルアルデヒド４−ヒド ロキシフェニルブチルアルデヒド３−メルカプトベンズアルデヒド ４−メルカプトベンズアルデヒド ３−ヒドロキシフェニル−α−メチルブチルアルデヒド３−ヒドロキシフェニル −β−メチルブチルアルデヒド４−ヒドロキシフェニル−α−メチルブチルアル デヒド４−ヒドロキシフェニル−β−メチルプチルアルデヒド実施例　３ 実施例１の２−キノリニルメチルクロリドを表■のキノリン化合物にかえると相 応する生成物が得られる。
１−■ ２−クロロメチルキノリン ２−ブロモメチルキノリン ２−（１−クロロエチル）キノリン ２−（２−クロロエチル）キノリン ２−ブロモエチルキノリン ３−クロロメチルキノリン ４−クロロメチルキノリン ２−（β−クロロエチル）キノリン ２−（β−クロロプロピル）キノリン ２−（β−クロロ−β−フェネチル）キノリン２−クロロメチル−４−メチルキ ノリン２−クロロメチル−６−メチルキノリン２−クロロメチル−８−メチル牛 ノリン２−クロロメチル−６−メドキシキノリン２−クロロメチル−６−ニトロ キノリン２−クロロメチル−６，８−ジメチルキノリン２−クロロビニルキノリ ン ２−クロロアリルキノリン ２−（１−クロロ−１−メチルビニル）キノリン２−（１−クロロ−２−メチル ビニル）キノリン実施例　４ 実施例１の２−キノリニルメチルクロリドを表■、実施例３、の化合物にかえ、 実施例１の４−ヒドロキシベンズアルデヒドを表！、実施例２、の化合物にかえ ると相応する生成物が得られる。
実施例　５ ４−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ベンゾニド１ル （４−シアノベンジル）　トリフェニルホスホニウムクロリド５．５１　ｇ　（ １３，２９ミリモル）の乾燥ＤＭＦ　１００Ｍｌ中の懸濁液を正窒素雰囲気下に ０℃に冷却し、油分散体中の８０％ＮａＨ０，５０ｇ（２０，７７ミリモル）を 央部ずつ加える。懸濁液を０℃で１５分間経過させ、次いで室温で４５分間経過 させて完全なアニオン形成を保証する。フラスコを冷却して０℃に戻し、ＤＭＦ ２０ｄ中の４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンズアルデヒド３．５ｇ（１ ３，２９ミリモル）を１５分間にわたり流加する０反応混合物を室温に平衡させ 、２時間かくはんする。生じた混合物を氷水に性別し、濾過する。沈殿をＣＨｇ 　Ｃｊ、中に溶解し、乾燥し、減圧で濃縮する。粗生成物をエーテルから再結晶 すると４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ベンゾニトリルが 得られる。（融１１６〜１１２℃） 実施例　６ （４−シアノベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドを議−ｍ ２−シアノベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド３−シアノベンジルトリ フェニルホスホニウムクロリド４−シアノベンジルトリフェニルホスホニウムク ロリド３−シアノ−４−メチルベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド ４−シアノ−３−メチルベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド ３−シアノメチルベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド４−シアノメチル ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド３−シアノエチルベンジルトリフェ ニルホスホニウムクロリド４−シアノエチルベンジルトリフェニルホスホニウム クロリド３−シアノプロピルベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド４−シ アノプロピルベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド３−（２−シアノプロ ピル）ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド ４−（２−シアノプロピル）ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド ３−（２−シアノブチル）ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド ４−（２−シアノブチル）ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド ３−（３−シアノブチル）ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド ４〜（３−シアノブチル）ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド ３−シアノフェニルエチルトリフェニルホスホニウムクロリド４−シアノフェニ ルエチルトリフェニルホスホニウムクロリド３−（２−シアノプロピルチオ）ベ ンジルトリフェニルホスホニウムクロリド ３−（２−シアノプロピルオキシ）ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド ３−（２−シアノプロピル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルトリフェニルホスホニ ウムクロリド ３−（３−シアノプロピルオキシ）ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド ４−（３−シアノプロピルオキシ）ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド ４−（４−シアノブチルオキシ）ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド ４−（３−シアノブチルオキシ）ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド ３−（３−シアノブチルオキシ）ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド ３−（１−シアノビニル）ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド ３−（１−シアノ−２−プロペン−３−イル）ベンジルトリフェニルホスホニウ ムクロリド ３−（１−シアノ−３−プロペン−３−イル）ベンジルトリフェニルホスホニウ ムクロリド ３−（１−シアノ−２−ブテン−４−イル）ベンジルトリフェニルホスホニウム クロリド ３−（１−シアノ−３−メチル−３−ブテン−４−イル）ペンジルトリフェニル ホスホニウムクロリド ３−（１−シアノ−３−ブテン−４−イル）ベンジルトリフェニルホスホニウム クロリド 実施例　７ 表■、実施例６、のウィッチヒ試薬を実施例５の操作に従って実施例３および４ により製造された化合物と反応させると相応する生成物が得られる。
実施例　８ ５−　（４−（４，−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェニル）テ トラゾール ４−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ベンゾニトリル１．１ ５ｇ（３，１７ミリモル）、アジ化ナトリウム１．０３ｇ（１５，８６ミリモル ）およびピリジン塩酸塩１．８３　ｇ　（１５，８６ミリモル）のＤＭＦ　１５ −中の混合物を１００℃で４８時間加熱し、次いで氷水に性別する。形成される 沈殿を濾過し、熱メタノール中に懸濁させ、濾過すると５−　（４−（４−（２ −キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェニル）テトラゾールが得られる（融 点２４１〜２４３℃）。
実施例　９ 実施例８の４−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ベンゾニト リルを実施例６および７のニトリルにかえると相応する生成物が得られる。その ように製造された化合物の代表的なリストが表■中に示される。
裁−一一一■ ５−　（２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェニル）テト ラゾール ５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェニル）テト ラゾール ５−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェニル）テト ラゾール ５−　（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェニル）テト ラゾール ５−　（２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェニル）テト ラゾール ５−　（２−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェニル）テト ラゾール ５−　（４−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）２−プロ ペニル）フェニル）テトラソール５−　（３−（３−（３−（２−キノリニルメ チルオキシ）フェニル）２−プロペニル）フェニル）テトラソール５−　（４− （３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）１−プロペニル）フェ ニル）テトラゾール　′５−　（４−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキ シ）フェニル）３−ブテニル）フェニル）テトラゾール５−　（４−（４−（３ −（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）２−ブテニル）フェニル）テトラ ゾール５−（２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ベンジル） テトラゾール ５−、（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ベンジル）テト ラゾール ５−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ベンジル）テト ラゾール ５−　（２−（４，−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ベンジル）テ トラゾール ５−　（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ベンジル）テト ラゾール ５−　（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ベンジル）テト ラゾール ５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェネチル）テ トラゾール ５−　（２−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェネチル）テ トラゾール ５−　（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェネチル）テ トラゾール ５−　（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェネチル）テ トラゾール ５−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェネチル）テ トラゾール ５−　（２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェネチル）テ トラゾール ５−　（３−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェニル ）プロピル）テトラゾール５−　（３−（４−（４−（２−キノリニルメチルオ キシ）スチリル）フェニル）プロピル）テトラゾール５−　（２−（４−（３− （２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェニル）プロピル）テトラゾール 実施例　１０ 実施例５の（４−シアノベンジル）トリフェニルホスホニウム久ロリドを（４− カルボキシベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドにかえると製造される 生成物は４−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）安息香酸であ る。
同様に本発明の種々のカルボン酸を製造することができる。
実施例　１１ 実施例１０のカルボン酸のエステル誘導体を用いると、相応するエステル生成物 が得られる。
実施例　１２ ４−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ベンゾイルクロリド ジクロロメタン溶液（５００ｄ）中の水浴中で冷却した４−（４−（２−キノリ ニルメチルオキシ）スチリル）安息香酸０．０５モルに塩化チオニル（０，０６ モル）およびジメチルホルムアミド数滴を加える。反応が終ると透明溶液を蒸発 させ、４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ペイジイルクロリ ドが得られる。
同様に本発明の種々の酸ハロゲン化物を製造することができる。
実施例　１３ ４−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ベンズアミド ４−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ペンジルクロリド（０，０５モル ）のテトラヒドロフラン（３００ｄ）中の溶液を濃水酸化アンモニウム（２５Ｍ １）溶液に加え、反応混合物を一夜かくはんする。反応混合物を蒸発させ、酢酸 エチルと水との間に分配させる・酢酸エチル部分を乾燥し、薫発させると４−　 （４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ベンズアミドが得られる。
同様に本発明の種々のアミドを製造することができる。
実施例　１４ ４−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ペイシイルーＮ−ベン ゼンスルホンアミド４−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）安 息香ｔｉｏ、６ｇ、ベンゼンスルホンアミド０．２８ｇ、４−ジメチルピリジｙ ０．２８ｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル力ルポジイ ミド塩酸塩０．４４　ｇ（ＤＣＨｚ　Ｃ１１ｚ　５０ｙｄ中の反応混合物を室温 で一夜かくはんする。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル中へ抽出する。有機溶 液を水で洗浄し、蒸発させる。
生成物を乾式カラムクロマトグラフィーにより精製すると４−（４−（２−キノ リニルメチルオキシ）スチリル）ベンゾイル−Ｎ−ベンゼンスルホンアミドが得 られる。
実施例　１″５ 実施例１４の４−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）安息香酸 を本発明の酸例えば実施例１０の酸にかえると相応するベンゼンスルホンアミド 化合物が製造される。・前記実施例においてベンゼンスルホンアミドを式、ＮＨ ，ｓｏ、Ｒのスルホンアミドまたは式ＨＮ　（Ｒｒ　）　ｚのアミノにかえると 相応する生成物が得られる。
実施例　１６ ４−　（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ベンズアルデヒド 水素化ジイソブチルアルミニウム（０，０１モル）のヘキサン中の溶液を４−　 （３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）安息香酸メチル（０，０１モ ル）のＴＨＦｌｏｏ−中の０℃の溶液に流加する０反応混合物を０℃で４０分間 かくはんし、次いでメタノールおよびロンシェル（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ）塩でクエ ンチする。酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると４ −　（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ベンズアルデヒドが得ら れる。
実施例　１７ 実施例１１のエステルを実施例１６の４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ ）スチリル）安息香酸メチルの代りに使用すると相応するアルデヒドが得られる 。
実施例　１８ ４−　（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）シン　ミルニトリル） 水素化ナトリウム（６０％油分散体、１．２ｇ）およびジエチルシアノメチルホ スホナート（５−）を混合し、ＴＨＦ（６０１Ｒ１）中で５分間かくはんする。
次いでこれを４−　（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ベンズア ルデヒド（９，５ｇ）のＴＨＦ溶液に加える。反応混合物をさらに３０分間かく はんし、氷水に注加する。粗生成物を濾過し、クロロホルムを溶離剤としと４− 　（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）シンナミルニトリルが得ら れる。
実施例　１９ 実施例１８の４−　（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）ベンズア ルデヒドを実施例１７の化合物にかえると相応する生成物が製造される。
上記実施例のジエチルシアノメチルホスホナートをジエチルシアノメチルホスホ ナート、ジエチルシアノメチルホスホナートまたはジエチルシアノイソプロビル ホスファートにかえると相応する生成物が得られる。
実施例　２０ ５−　（４−（３−（２〜′キノリニルメチルオキシ）スチリル）スチリル）テ トラゾールＷ ４−　（３−（２−キノリニルメチル）ベンジルオキシ）シンナミルニトリル（ ０，０３モル）、無水塩化アルミニウム（０，０３モル）およびアジ化ナトリウ ム（０，０９モル）のＴＨＦ（３０ｄ）中の混合物をかくはんし、１８時間還流 する。塩酸（１８％ＨＣ１，１５−）を加え、その後反応混合物を氷水に注加す る。
沈殿を捕集し、次いでメタノール−酢酸エチルから再結晶すると純５−　（４− （３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）スチリル）テトラゾール塩酸 塩が得られる。
遊離塩基は塩を１当量の水酸化ナトリウム溶液で処理し、次いで塩化ナトリウム および水を除去することにより得られる。
実施例　２１ 実施例２０の４−　（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）シンナミ ルニトリルを実施例１９で形成された化合物にかえると相応する生成物が製造さ れる０本発明により製造された代表的な化合物が表Ｖ中に記載される。
スーーー竺 ５−　（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）スチリル）テト ラゾール ５−　（４−（３−（ｉ　（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）２−プロ ペニル）スチリル）テトラゾール５−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキ シ）スチリル）スチリル）テトラゾール ５−　（４−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）３−ブテ ニル）スチリル）テトラゾール５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキ シ）４−メチルスチリル）スチリル）テトラゾール ５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）３−メチルスチ リル）テトラゾール ５−　（３−（３−（２−キノリニルメチルチオ）スチリル）スチリル）テトラ ゾール ５−　（３−（３−＜４−　（２−キノリニルメチルチオ）フェニル）２−プロ ペニル）スチリル）テトラゾール５−　（３−（３−（４−（２−キノリニルメ チルオキシ）フェニル）３−ペンテニル）スチリル）テトラゾール５−　（３− （４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェノキシ）２−プロ ペン−１−イル）テトラゾール実施例　２２ ［５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェニル）テト ラゾール−３−イル〕酢酸エチルエタノール３０−中のナトリウム０．２　ｇの 溶液に、初めに５−（４−＜４−　（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル） フェニル）テトラソール１ｇを、次いで３０分後にブロモ酢酸エチルｏ、’ａｇ を加える。かくはんを８０℃で１６時間続ける。溶媒を除去し、混合物を水で希 釈し、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥すると［５−（４−（４−（２−キノリ ニルメチルオキシ）スチリル）フェニル）テトラゾール−３−イル）酢酸エチル が得られる。
上記操作中のブロモ酢酸エチルをＮ、　Ｎ−ジエチル−α−ブロモアセトアミド 、Ｎ、　Ｎ−ジエチルアミノエチルプロミドまたはＮ−アセチルアミノエチルプ ロミドあるいはＮ−アセチル−α−ブロモアセトアミドにかえると相応する生成 物が得られる。
実施例　２３ ［５−（４−（１−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェニル）テト ラゾール−３−イル〕酢酸エタノール５ｍｌ中の［５−（４−（４−（２−キノ リニルメチルオキシ）スチリル）フェニル）テトラゾール−３−イル〕酢酸エチ ルＩｇおよびｌＮ−Ｎａ０ＩＩ４０ｍｅの混合物を７０℃で４時間かくはんする 。これを冷却し、水で希釈し、酢酸で酸性になし、濾過し、水、次いで酢酸エチ ルで洗浄すると（５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル） フェニル）テトラゾール−３−イル〕酢酸が得られる。
同様に本発明の置換テトラゾール類を製造することができる。
実施例　２４ ４−　（４−（２−キノリニルメチルスルホニル）スチリル）− Ａ、ジクロロエタン（５０ｍ）中の４−　（４−（２−キノリニルメチルチオ） スチリル）安息香酸（４ミリモル）をｍ−クロロ過安息香酸（４ミリモル）およ び固体炭酸水素カリウム（１，０、ｇ）とともにかくはんする０反応混合物をＴ ＬＣにより検定し、出発チオ化合物が消費されると混合物を濾過し、希水性亜ｇ 酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させると４−（４−（２−キノリニル メチルスルフィニル）スチリル）安息香酸が得られる。
Ｂ、酢酸（４０ミリモル）中の段１ｉＡからのスルフィニル化合物３ミリモルに ３０％過酸化水素（２−）を加える。混合物を室温でかくはんし、ＴＬＣにより 検定する。スルフィニル出発化合物が消失すると、反応混合物をジクロロメタン で希釈し、若水性亜硫酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる と４−　（４−（２−キノリニルメチルスルホニル）スチリル）安息香酸が得ら れる。
同様に本発明のスルフィニルおよびスルホニル化合物類を製造することができる 。
実施例　２５ ４−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェノール ４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリ ド（１３，２９ミリモル）の乾燥ＤＭＦ　１００ｄ中の正窒素雰囲気下の懸濁液 を０℃に冷却し、油分散体中の８０％ＮａＨ０，５０ｇ　（２０，７７ミリモル ）を小部ずつ加える。懸濁液を０℃で１５分間、次いで室温で４５分間経過させ て完全なアニオン形成を保証する。フラスコを０℃に冷却し、ＤＭＦ２０−中の ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１３，２９ミリモル）を１５分間にわたり流 加する。反応混合物を室温に平衡させ、２時間かくはんする。反応混合物を氷水 に性別し、濾過する。沈殿をＣＨ２Ｃｌ！、中に溶解し、乾燥し、減圧で濃縮す る。粗生成物をエーテルから再結晶すると４−　（４−（２−キノリニルメチル オキシ）スチリル）フェノールが得られる。
実施例　２６ 実施例２５の４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルトリフェニルホスホ ニウムクロリドを表■（実施例３）の化合物から形成されたウィッチヒ試薬にか え、実施例２５の４−ヒドロキシベンズアルデヒドを表１　（実施例２）のアル デヒドにかえると相応する生成物が得られる。
実施例　２７ ５−（３−クロロプロピル）テトラゾール４−クロロブチロニトリル（０，０５ モル）、アジ化ナトリウム（０，２０モル）および無水塩化アルミニウム（０， ０５モル）の乾燥テトラヒビ０フランｌｏｏｍｊ！中の混合物を２４時間還流す る。
室温に冷却した後反応混合物を１５％塩酸７５ｍ１で酸性にし、同時に発生ずる アジ化水素酸をアスピレータ−により除去する。次いで有機および水層を分離し 、水層を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合せて乾燥（硫酸マグネシウム） し、蒸発させると５＝（３−クロロプロピル）テトラゾールが得られ、それを直 接次の段階に使用する。
実施例　２８ 前記実施例２７の４−クロロブチロニトリルを表ｖ１のニトリルにかえると相応 する生成物が得られる。
表−一立 クロロアセトニトリル プロモアセトニトリル ３−クロロプロピオニトリル ４−クロロブチロニトリル ５−クロロペンタノニトリル ６−クロロヘキサノニトリル ２−クロロプロピオニトリル ２−メチル−３−クロロプロピオニトリル２−クロロブチロニトリル ３−クロロブチロニトリル ４−メチル−５−クロロペンタノニトリル２−メチル−３−クロロプロピオニト リル３−ベンジル−４−クロロブチロニトリル３−カルボエトキシメチル−４− クロロブチロニトリル３−メトキシメチル−４−クロロブチロニトリル２．３− ジメチル−４−クロロペンタノニトリル３．３−ジメチル−４−クロロペンタノ ニトリルスピロ−（３，３−シクロプロパン）−４−クロロブチロニトリルｌ− クロロメチル−２−シアノメチルシクロブタン１−クロロメチル−２−シアノメ チルシクロヘキサン３−シクロプロピルメチル−４−クロロブチロニトリル３− ジメチルアミノメチル−４−クロロブチロニトリル３−メチレン−４−クロロブ チロニトリル３−プロピリデン−４−クロロプチ口ニトリル実施例　２９ ５−　（３−（４〜（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェノキ シ）プロピル）テトラゾール４−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチ リル）フェノール（０，０１４モル）、５−（３−クロロプロピル）テトラゾ− ｋ　＜０．１４　％ＪＬ／）　、水５ｍｌ中のＫＯ）（２ｇ　（０，０３６モル ）およびエタノール５０ｍ／の混合物を水蒸気浴上で３時間加熱する。反応混合 物を濃縮乾燥し、水中ヘスラリ−になし、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレ ン抽出物を水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏｎ上で乾怪し、減圧下に濃縮するき固体が得ら れ、それをヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカゲルカラムに通す 。溶離剤を蒸発させると５−　（３−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキ シ）スチリル）フェノキシ）プロピル）テトラゾールが得られる。
実施例　３０ 実施例２９の４−　（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェノー ルを実施例２６により製造された化合物にかえ、５−　（３−１０ロプロビル） テトラゾールを実施例２８により製造された化合物にかえると、相応する生成物 が得られる。そのように製造された化合物の代表的なリストが表■１中に示され る。
退ニー　Ｗ− ５−（４−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェノキシ ）ブチル）テトラゾール５−　（３−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキ シ）フェニルアリル）フェノキシ）ブチル）テトラゾール５−　（４−（４−（ ４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）２−ブテニル）フェノキ シ）ブチル）テトラゾ−５−（２−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ ）スチリル）フェノキシ）ブチル）テトラゾール５−　（４−（３−（３−（２ −キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェノキシ）ブチル）テトラゾール５− 　（２−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェノキシ） プロピル）テトラゾール５−　（２−（３−（３−（４−（２−キノリニルメチ ルオキシ）フェニル）２−プロペニル）フェノキン）エチル）テトラゾ５−　（ ４−（２−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェノキシ）ブチ ル）テトラゾール５−　（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル ）フェノキシメチル）テトラゾール ５−　（２−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェノキシメチ ル）テトラゾール ５−　（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェノキシメチ ル）テトラゾール ５−　（２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェノキシメチ ル）テトラゾール ５−　（３−（３−’（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェノキシメ チル）テトラゾール ５−　（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェノキシメチ ル）テトラゾール 前記方法を用いて本発明の次の化合物が製造される。
２−　（４−（２−キノリニルメトキシ）フェニルエチニル〕ケイ皮酸（融点１ ９５〜１９７℃） 計算値：Ｃ１？９．５９．　Ｈ２Ｓ、１９；　Ｎ、３．４４測定値：Ｃ１７７， ９９，Ｈ２Ｓ、２４；　Ｎ、３．１８計算値：Ｃ１７７，８７，Ｈ２Ｓ、３２； 　Ｎ、３．３６　（水和物として）シス−２−（２−（４−（２−キノリニルメ トキシ）フェニルエチニル）フェノキシフプロピオン酸（融点９６〜９７℃）計 算値：Ｃ１７６，２２，Ｈ２Ｓ、４５．　Ｎ、３．２９測定値二Ｃ１？１．６０ ；　Ｈ２Ｓ、２１；　Ｎ、２．９２計算値：Ｃ１７１，６７；Ｈ２Ｓ、７９．　 Ｎ、３．１０　（水和物として）トランス−２−（２−（４−（２−キノリニル メトキシ）フェニルエチニル）フェノキシフプロピオン酸〔融点１９８℃（分解 ）〕 計算値：Ｃ１７６，２２；　Ｈ２Ｓ、４５；　Ｎ、３．２９測定値：Ｃ１７６， ０６，Ｈ２Ｓ、５７；　Ｎ、３゜１１５−　（３−（４−（２−キノリニルメト キシ）フェニルエチニル）フェニルコテトラゾール（融点１７９〜１８３℃）計 算値：Ｃ１７１，６６、Ｈ１４，９３；　Ｎ、１６．７１測定値：Ｃ１７１，３ ５；　Ｈ１４，６８；　Ｎ、１６．７７２−　（４−（２−キノリニルメトキシ ）フェニルエチニル〕フェニル酢酸（融点１８３〜１８５℃） 計算値：Ｃ１７Ｂ、９７；　Ｈ２Ｓ、３５；　Ｎ、３．５４測定値：　Ｃ，７Ｂ 、４２；　Ｈ２Ｓ、６３；　Ｎ、３．４８５−　（４−（３＝　（２−キノリニ ルメトキシ）フェニルエチニル）フェニルコテトラゾール（融点２２３〜２２４ ℃）計算値：Ｃ１７１，７２，Ｈ１４，９５，Ｎ、１７．２１測定値：Ｃ１７１ ゜６６；Ｈ１４，９３；　Ｎ、１６．７１５−（３−（３−（２−キノリニルメ トキシ）フェニルエチニル）フェニルコテトラゾール（融点１１７〜１１８℃） 計算値：Ｃ１７０，１６；　Ｈ２Ｓ、０６；　Ｎ、１６．３６測定値：Ｃ１６９ ，７７；　Ｈ１４，９１；　Ｎ、１６．９２５−　（４−（４−（２−キノリニ ルメトキシ）フェニルエチニル）フェニルコテトラゾール（融点２４１〜２４３ ℃）計算値：Ｃ１７２，４４；　Ｈ，４，８６；　Ｎ、１６．８９測定（ｉ：ｃ 、７２．０８．　Ｈ２Ｓ、３５．　Ｎ、１６．９３手続補正書（方式） 平成　年　月　日 特許庁長官　植　５　５　殿　国 １、事件の表示　ＰＣＴ／ＵＳ　８　ｇｌｏ　３８９６３、補正をする者 事件との関係　出願人 屯代理人 ５、補正命令の日付　自　発 国際調査報告 ＰＣＴ／Ｕ３８Ｒ１０３８９６ ＡｔｔａｃｈｌＩｅｎｔ　５ｈｅｅｔ　１！　、ＣＬＡＳＳＩＦＩＣＡτＸＯＮ 　ＯＦ　５ＵＢＪＥＣＴ　ＭＡＴＴＥＲ（ＣＯＮＴＩＮｔｌＥＤ）ｔｌ、ｓ、ｃ ｌ、＋　５４６／＋７２；　５４６／１７６、５４６７１８０ｉ　Ｓ４６／１６ ｉ　５４６／１０１；　５１４／３１１ｉ　５P４／３１４

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ＡはＯまたはＳであり； Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼であり；ＤはＯ、Ｓ、ＮＲ１、▲数式、 化学式、表等があります▼または化学結合であり；Ｅは化学結合または▲数式、 化学式、表等があります▼であり；ａは０〜２であり； ｂは０〜１であり； ｃは０〜２であり； ｄは０〜３であり； ｅは０〜４であり； ｆは０〜５であり； ｎは０〜２であり； Ｒは独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルバルコ キシ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、シアノまたはアシルであり； Ｒ′は独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたはハロアルキ ルであり； Ｒ１は独立に水素、アルキルまたはアラルキルであり；Ｒ２は−（ＣＨ２）ｘ− Ｘであり； ｘは０〜３であり； Ｘは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒ ドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミ ノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、カルバミル、カルボキシ、カルバルコキ シ、テトラゾリルまたはＮ−アシル−スルフアミドであり；近接Ｒ２基は一緒に −（ＣＨ２）ｙ−（式中、ｙは１〜４である）であること、従って３〜６員環を 形成することができ；ジェムのＲ１およびＲ２基は一緒にスピロ置換基−（ＣＨ ２）ｚ−（式中、ｚは２〜５である）を形成することができ； ジェムのＲ１とＲ２またはＲ１とＲ１基はまた一緒にアルキリデニル置換基＝Ｃ ＨＲ１を形成することができ；Ｚは−ＣＯＯＲ１、−ＣＮ、▲数式、化学式、表 等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＯＲ１、テトラゾリル または置換テトラゾリル（たゞし置換基はアルキル、カルボキシアルキルまたは カルバルコキシアルキルであることができる）であり；Ｒ３は水素、アルキル、 ハロアルキル、フェニルまたはベンジルである〕 の化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩。
  2. ２．ＡがＯまたはＳであり； ｎが０〜１であり； ａ＋ｂが１であり； ｃ＋ｄが０〜３であり； ｅ＋ｆが０〜５であり； ＲおよびＲ′が水素、アルキルまたはアルコキシであり；Ｒ１が水素またはアル キルであり； Ｒ２が−（ＣＨ２）ｘ−Ｘであり； ｘが０〜３であり； Ｘが水素またはアルキルであり； Ｚが−ＣＯＯＲ１、−ＣＮ、▲数式、化学式、表等があります▼またはテトラゾ リルである、 請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ａが０であり； ｎが０であり； ＲおよびＲ′が水素、メチルまたはメトキシであり；Ｒ１が水素またはメチルで あり； Ｒ２が−（ＣＨ２）ｘ−Ｘであり； ｘが０〜３であり； Ｘが水素であり； Ｚが−ＣＯＯＲ１、−ＣＮまたはテトラゾリルである、請求項２記載の化合物。
  4. ４．ａが１であり； ｂが０であり； ｃ＋ｄが０である、 請求項３記載の化合物。
  5. ５．ａが１であり； ｂが０であり； ｃ＋ｄが１である、 請求項３記載の化合物。
  6. ６．ａが１であり； ｂが０であり； ｃ＋ｄが２である、 請求項３記載の化合物。
  7. ７．Ｄが０であり； ｅ＋ｆが２〜４であり； Ｚがテトラゾリルである、 請求項４記載の化合物。
  8. ８．Ｄが化学結合であり； ｅ＋ｆが０〜６であり； Ｚがテトラゾリルである、 請求項４記載の化合物。
  9. ９．５−（３−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェノ キシ）プロピル）テトラゾールである、請求項７記載の化合物。
  10. １０．５−（３−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェ ノキシ）プロピル）テトラゾールである、請求項７記載の化合物。
  11. １１．５−（３−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェ ノキシ）プロピル）テトラゾールてある、請求項７記載の化合物。
  12. １２．５−（３−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェ ノキシ）プロピル）テトラゾールである、請求項７記載の化合物。
  13. １３．５−（３−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェ ニル）プロピル）テトラゾールである、請求項８記載の化合物。
  14. １４．５−（４−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェ ニル）ブチル）テトラゾールである、請求項８記載の化合物。
  15. １５．５−（４−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェ ニル）ブチル）テトラゾールである、請求項８記載の化合物。
  16. １６．５−（３−メチル−４−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ス チリル）フェニル）ブチル）テトラゾールである、請求項８記載の化合物。
  17. １７．５−（４−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェ ニル）ブチル）テトラゾールである、請求項８記載の化合物。
  18. １８．５−（３−メチル−４−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ス チリル）フェニル）ブチル）テトラゾールである、請求項８記載の化合物。
  19. １９．５−（４−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）スチリル）フェ ニル）ブチル）テトラゾールである、請求項８記載の化合物。
  20. ２０．５−（３−メチル−４−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ス チリル）フェニル）ブチル）テトラゾールである、請求項８記載の化合物。
  21. ２１．請求項１記載の式の化合物の有効量を投与することを含む、ヒトおよび哺 乳動物における過敏性病気を治療する方法。
  22. ２２．活性成分が薬学的担体との混合物中の請求項１記載の化合物である薬学的 組成物。
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