PT2486039T - Derivados de purina úteis como inibidores de hsp90 - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PURINA ÚTEIS COMO INIBIDORES DE HSP90"

Declaração de Casos Relacionados

Este pedido está relacionado ao Pedido de Patente US 12/307,063, depositado em 30/12/2008, e ao Pedido de Patente US 11/814,506, depositado em 23/07/2007.

Antecedentes da Invenção

Este pedido refere-se a compostos que inibem a proteína de choque térmico (heat shock) 90 (Hsp90). A família Hsp90 de proteínas tem quatro membros reconhecidos em células de mamíferos: Hsp90 α e β, Grp94 e Trap-1. A Hsp90 α e β existem no citosol e no núcleo em associação com várias outras proteínas. A Hsp90, em suas várias formas, é a chaperona celular mais abundante, e, em sistemas experimentais, foi demonstrado que é necessária para renaturação dependente de ATP de proteínas desnaturadas ou "não dobradas". Portanto, tem sido proposto que a mesma funciona como parte da defesa celular contra stress. Quando as células são expostas ao calor ou outros stresses ambientais, a agregação de proteínas não dobradas é prevenida por vias que catalisam sua renaturação ou degradação. Esse processo depende da associação da proteína não dobrada num modo ordenado com chaperonas múltiplas (Hsp 60, 90 e 70 e p23) , formando um "refoldosome" e por fim a liberação dependente de ATP das chaperonas da proteína renaturada. A Hsp90 também pode desempenhar um papel na manutenção da estabilidade e da função das proteínas mutadas. Parece ser necessária para expressão de p53 e v-src mutadas num grau muito maior que para seus equivalentes de tipo selvagem. Foi sugerido que isso ocorre como resultado da supressão mediada por Hsp90 dos fenótipos de mutações que levam ao desdobramento de proteína. A Hsp90 é também necessária na maturação conformacional de várias proteínas chave envolvidas na resposta de crescimento da célula aos fatores extracelulares. Esses incluem os recetores de esteroides bem como certas quinases transmembrânicas (isto é, Raf serina quinase, v-src e Her2). 0 mecanismo pelo qual a Hsp90 afeta essas proteínas não é inteiramente conhecido, mas parece ser similar ao seu papel na renaturação da proteína. No caso do recetor de progesterona, foi demonstrado que a ligação e a liberação da Hsp90 do recetor ocorrem num modo cíclico com respeito à liberação de outras chaperonas e imunofilinas e é necessário para ligação com afinidade alta do esteroide ao recetor. Desse modo, a Hsp90 poderia funcionar como regulador fisiológico de vias de sinalização, mesmo na ausência de stress.

Foi demonstrado que a Hsp90 é sobre-expressa em vários tipos de tumores e como função de transformação oncogénica. Desconhece-se se desempenha um papel necessário na manutenção da transformação, mas poderia ter pelo menos três funções a este respeito. Células cancerosas crescem num ambiente de hipoxia, pH baixo e concentração baixa de nutrientes. Estas células também se adaptam rapidamente ou são selecionadas para se tornarem resistentes à radiação e aos agentes quimioterápicos citotóxicos. Desse modo, o papel geral da Hsp90 na manutenção da estabilidade das proteínas sob stress pode ser necessário para viabilidade celular nestas condições. Em segundo lugar, as células cancerosas alojam proteínas oncogénicas mutadas. Algumas dessas são mutações de ganho de função, que são necessárias para o fenótipo transformado. A Hsp90 pode ser necessária para manter a conformação dobrada, funcionalmente ativa, dessas proteínas. Em terceiro lugar, a ativação das vias de sinalização mediadas por recetores de esteroides, Raf e outros alvos de Hsp90, é necessária para o crescimento e sobrevivência de muitos tumores, que, desse modo, provavelmente, requerem Hsp90 funcional. A Hsp90 foi reconhecida como alvo viável para agentes terapêuticos. Os membros da família Hsp90 possuem um local único na sua região N-terminal que é específico e conservado entre todas as Hsp90s contra bactérias, para mamíferos, mas que não está presente noutras chaperonas moleculares. 0 ligando endógeno para este local não é conhecido, mas liga-se à ATP e ADP com afinidade baixa e tem fraca atividade de ATPase. A geldamicina (GM) e a herbimicina (HA), antibióticos tipo ansamicina, mostraram que se ligam a esse local conservado, e essa afinidade de ligação foi demonstrada em todos os membros da família Hsp90. A Publicação de Patente Internacional N° WO98/51702 divulga a utilização de antibióticos tipo ansamicina acoplados a uma unidade de direcionamento para proporcionar distribuição dirigida da ansamicina levando à degradação de proteínas e morte das células visadas. A Publicação de Patente Internacional N° WOOO/61578 refere-se a moléculas bifuncionais que têm duas unidades que interagem com a proteína chaperona Hsp90, incluindo, particularmente, homo e heterodímeros dos antibióticos de ansamicina. Essas moléculas bifuncionais atuam para promover a degradação e/ou inibição da tirosina quinases da familia HER e são eficazes no tratamento de cancros que sobre-expressam Her-quinases.

Exemplos de produtos terapêuticos moleculares pequenos que se ligam ao mesmo local de ligação de Hsp90 como ATP e os antibióticos de ansamicina são divulgados nas Publicações de PCT W002/36075, WO09/042646 e W009/065035 e Publicações de Patente US 2005/0113339, 2005/0004026, 2005/0049263, 2005/0256183, 2005/0119292, 2005/1223340, 2005/0107343, 2008/0096903, 2008/0234297, 2008/0234314 e 2008/0253965.

Outras publicações de patentes particularmente incluem: O documento WO 2008/005937 A2 de Sloan-Kettering Institute for Cancer Research intitulado "Treatment of Neurodegenerative Diseases through Inhibition of HSP90" divulga compostos de 9H-purin-6-amina substituída em e sua utilização para o tratamento de doenças neurodegenerativas através da inibição de HSP90. A publicação de He et al. intitulada "Identification of Potent Water Soluble Purine-Scaffold Inhibitors of the Heat Stock Protein 90". J. Med. Chem. 49:381-390 (2006) divulga compostos de 9H-purin-6-amina substituída solúveis em água e sua utilização para a inibição de HSP90. O documento WO 2009/065035 Al de Myriad Genets, Inc. intitulado "Therapeutic Coumpounds and Their Use in Treating Diseases and Disorders", divulga compostos de 8-((2.3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxin-6-il)io)-9H-purin-6-amina substituída para tratar doenças e transtornos tais como ο cancro . 0 documento WO 2007/134298 A" de Myriad Genets, Inc. intitulado "Therapeutic Coumpounds and Their Use in Cancer" divulga compostos 5H-purin-6(9H)-ona substituída, 3H-Purin-6-amina, e 9H-purin-6-amina substituída, 3H-purin-6-amina, e 9H-purin-6-amina e sua utilização para o tratamento de cancro . O documento 2008/115719 A1 de Curis, Inc. Intitulado "Fused Amino Pyridine as HSP90 Inhibitors" divulga compostos de 3a,4-di-hidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridina e 3a,4-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina e sua utilização como inibidores de HSP90. O documento WO 2006/084030 A2 de Sloan-Kettering Institute for Cancer Research intitulado "Small-Molecule HSP90 Inhibitors" divulga 9H-purin-6-amina substituída e sua utilização na terapêutica do cancro através da inibição de HSP90.

Muitas desses produtos terapêuticos de pequena molécula que se ligam ao mesmo local de ligação de Hsp90 como ATP e os antibióticos ansamicina são baseados num esqueleto do tipo divulgado por Chiosis et al. na Publicação PCT N° W002/36075, com variações nos substituintes. Em alguns casos, as composições podem ser descritas por uma das seguintes fórmulas gerais:

em que Zl, Z2, Z3 são selecionados de C e N em que várias opções são descritas para cada substituinte variável, resultando num número astronómico de combinações e permutações. Noutros casos, as composições podem ser descritas por uma fórmula estrutural em que Xa, Xb, Xc e Xd não estão conectados um ao outro, mas são, simplesmente, substituintes no anel benzénico. Essas estruturas têm a fórmula geral:

(SC) em que Zl, Z2, Z3 são selecionados de C e N. Embora esses compostos sejam geralmente ativos como inibidores de Hsp90, o nivel de atividade é extremamente variável com valores medidos para EC50 e IC50 sendo reportados tanto no intervalo micromolar como nanomolar.

Sumário da Invenção 0 presente pedido proporciona compostos úteis na inibição de Hsp90, e por conseguinte, no tratamento de doença.

Breve Descrição das Figuras A Figura 1 mostra exemplos de grupos arilo não substituídos, incluindo alguns grupos arilo heterociclicos. A Figura 2 mostra exemplos de grupos heterociclicos não substituídos . A Figura 3 mostra o volume tumoral medido em ratinhos tratados com o composto 1B-1-HC1 ou com veículo.

Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção proporciona compostos no âmbito de Fórmula IA, com combinações particulares de substituintes que são eficazes para inibir a Hsp90. Inibidores de Hsp90 são reconhecidos como eficazes nos tratamentos de cancro, e podem ser também utilizados no tratamento de doenças neurodegenerativas conforme descrito na Publicação de Patente PCT W02008/005397. 0 documento W02007/14360 divulga a utilização de inibidores de Hsp90 no tratamento de neurofibromatose. Desse modo, os compostos da invenção podem ser usados em métodos terapêuticos de mesmo modo que outros inibidores de Hsp90 conhecidos, por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção a um indivíduo, incluindo um ser humano, em necessidade de tratamento de cancro, doença neurodegenerativa ou outra doença para a qual a inibição de Hsp90 é relevante.

Como utilizado neste pedido, o termo "tratamento" refere-se à uma demora do início dos sintomas, redução da gravidade ou demora na progressão sintomática de cancro, doença neurodegenerativa ou outra doença no indivíduo. Uma cura da doença não é necessária para se enquadrar no âmbito de tratamento. Além disso, será entendido que os resultados específicos destas metas de tratamento variarão de indivíduo para indivíduo, e que alguns indivíduos podem obter maiores ou menores benefícios que a média estatística para uma população representativa. Desse modo, o tratamento refere-se à administração da composição a um individuo em necessidade, com a expectativa que obterá um beneficio terapêutico. 0 termo "administrar" refere-se ao ato de introduzir no individuo o composto terapêutico. Em geral, qualquer via de administração pode ser utilizada. Desse modo, a administração por via oral, intratecal, injeção intravenosa, intramuscular ou parentérica é apropriada dependendo da natureza da doença a ser tratada. A administração também pode ser feita ao cérebro por inalação porque há um compartimento no lado superior esquerdo do nariz que se conecta com o cérebro sem ter os capilares da barreira hematoencefálica (BBB, Blood-Brain-Barrier) . Os compostos que atravessam a barreira hematoencefálica são preferidos para este modo de administração, embora essa caracteristica não seja estritamente necessária. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" engloba tanto a quantidade do composto administrado como o esquema de administração que em base estatística obtém o resultado de prevenir, reduzir a gravidade ou atrasar a progressão da doença no individuo. Como será entendido, as quantidades preferidas variarão de composto para composto de modo a equilibrar toxicidade/tolerância com eficácia terapêutica e o modo de administração. A determinação da dose máxima tolerada e do regime de tratamento em termos de número e frequência de dosagem é prática rotineira da avaliação clinica inicial de um composto.

Em todos os compostos da presente invenção, o composto pode ser conforme representado, ou como um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.

Ao se nomear as opções para X2, X4 e R, o nome refere-se ao tipo de grupo que está diretamente ligado à estrutura central, cujo grupo pode incluir funcionalidade adicional. Desse modo, grupo "alquilo" refere-se a um hidrocarboneto saturado, que é um hidrocarboneto linear ou ramificado, e grupo "ciclo alquilo" refere-se a um hidrocarboneto ciclico saturado, por exemplo, um hidrocarboneto que tem de 1 a 10 átomos de carbono, no qual o átomo diretamente ligado à estrutura central é um átomo de carbono.

Tal grupo alquilo ou cicloalquilo pode incluir substituintes que não seja de hidrogénio, por exemplo, um grupo contendo oxigénio que inclui, sem limitação, hidroxilo e alcoxi; um grupo halogéneo; um grupo que contém azoto incluindo sem limitação amino, amido e alquilamino; um grupo arilo; um grupo que contém enxofre incluindo, sem limitação, tioalquilo; e/ou um grupo ciclico não aromático que inclui heterociclos e carbociclos. Os átomos de carbono nesses substituintes podem aumentar o número total de átomos de carbono no grupo alquilo para acima de 10 sem se afastar do âmbito da invenção. Todas as referências aos grupos alquilo ou cicloalquilo na memória descritiva e suas reivindicações englobam tanto os grupos alquilo ou cicloalquilo substituídos como os não substituídos a menos que o contexto indique claramente o contrário.

Grupo "alquenilo" refere-se a um hidrocarboneto linear, ou ramificado, e grupo "ciclo alquenilo" refere-se a um hidrocarboneto cíclico, por exemplo, um hidrocarboneto que tem de 1 a 10 átomos de carbono, e pelo menos uma ligação dupla, na qual o átomo diretamente ligado à estrutura central é um átomo de carbono. O grupo alquenilo ou cicloalquenilo pode incluir qualquer um dos substituintes mencionados acima para um grupo alquilo ou cicloalquilo. Todas as referências aos grupos alquenilo ou cicloalquenilo na memória descritiva e suas reivindicações englobam tanto os grupos alquenilo substituídos como os não substituídos, a menos que o contexto indique claramente o contrário.

Grupo "alquinilo" refere-se a um hidrocarboneto linear, ou ramificado, por exemplo, um hidrocarboneto que tem de 1 a 10 átomos de carbono, e pelo menos uma ligação tripla, na qual o átomo diretamente ligado à estrutura central é um átomo de carbono. O grupo alquinilo pode incluir qualquer um dos substituintes mencionados acima para um grupo alquilo ou alquenilo. Todas as referências aos grupos alquinilo na memória descritiva e suas reivindicações englobam tanto os grupos alquinilo substituídos como os não substituídos a menos que o contexto indique claramente o contrário.

Grupo "arilo" refere-se a qualquer grupo derivado de um anel aromático simples. O grupo arilo inclui heteroarilo (ver Figura 1). Os grupos arilo podem estar substituídos ou não substituídos. Quando X2, X4 e R são identificados como um grupo arilo, um átomo do anel arilo está ligado diretamente a um átomo da estrutura central. Um substituinte ariloxi é um grupo arilo conectado a estrutura central através de um átomo de oxigénio. O grupo arilo pode incluir qualquer um dos substituintes mencionados acima para grupo alquilo, e, além disso, um grupo arilo pode incluir um grupo alquilo, alquenilo ou alquinilo. Todas as referências aos grupos arilo na memória descritiva e suas reivindicações englobam tanto os grupos arilo substituídos como os não substituídos a menos que o contexto indique claramente o contrário.

Grupo "amino" refere-se a qualquer grupo que consiste num azoto ligado por ligações simples a átomos de carbono ou hidrogénio. Em certos casos, o azoto do grupo amino está diretamente ligado à estrutura central. Noutros casos, o grupo amino pode ser um substituinte sobre ou dentro do grupo, com o azoto do grupo amino estando ligado à estrutura central através de um ou mais átomos intervenientes. Exemplos de grupos amino incluem grupos NH2, alquilamino, alquenilamino e unidade heterociclica, não aromática, contendo N (isto é, aminas ciclicas). Os grupos amino podem estar substituídos ou não substituídos. Todas as referências aos grupos amino na memória descritiva e suas reivindicações englobam grupos amino substituídos e não substituídos, a menos que o contexto indique claramente o contrário.

Grupo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.

Grupo "heterocíclico" refere-se a uma unidade que contém pelo menos um átomo de carbono, e pelo menos um átomo de um elemento que não seja carbono, tal como enxofre, oxigénio ou azoto dentro de uma estrutura do anel. Esses grupos heterocíclicos podem ser anéis aromáticos ou anéis não aromáticos saturados e insaturados. Alguns exemplos são dados na Figura 2. Os grupos heterocíclicos podem estar substituídos ou não substituídos. Todas as referências aos grupos heterocíclicos, na memória descritiva e nas reivindicações, englobam grupo heterocíclicos substituídos e não substituídos a menos que o contexto indique claramente o contrário.

Nos compostos da invenção, todos os átomos têm substituintes de hidrogénio e não hidrogénio suficientes para satisfazer a valência, ou o composto inclui um contra-ião farmaceuticamente aceitável, por exemplo, no caso de uma amina quaternária.

Nas estruturas mostradas abaixo, são proporcionados exemplos nos quais todos de Zl, Z2 e Z3 são azoto. Esses exemplos têm por objetivo serem exemplificativos, e não têm a intenção de excluir opções nas quais um ou mais de Zl, Z2 e Z3 são carbono. Em particular, as composições correspondentes nas quais Z2 ou Z3 é carbono são consideradas como sendo do âmbito desta divulgação.

G. Estruturas de fórmula IA na qual Xa e Xb são ambos O

De acordo com a invenção, os compostos têm fórmula geral IA, em que Xa e Xb são 0, e Xc é 0¾. Desse modo, os compostos desta forma de realização podem ser representados pela fórmula geral

a) em que: no qual Xa e Xb são 0; Y é -CH2- ou -S-, X4 é hidrogénio ou halogéneo; e X2 e R são uma combinação selecionada de: (i) X2 é um grupo ciano-alquilo substituído ou não-substituído linear, ramificado ou cíclico e R é um substituído ou não-substituído, linear, em que Xa e Xb são 0, amino-alquilo primário ramificado, alquil-amino-alquilo secundário, alquil-amino-alquilo terciário, ou trialquilamonioalquilo; ou (ii) X2 é um grupo arilo, alquinilo, cicloalquilo, ou cicloalquenilo e R é: (a) hidrogénio; ou (b) um alquilo Ci a Cio de cadeia linear ou ramificada, alquenilo C2 a Ce, ou alquinilo C2 a C6, que está não substituído ou substituído; ou (c) amino-alquilo, alquil-amino-alquilo secundário ou terciário, ou trialquilamonioalquilo; G-I. Em algumas formas de realização da invenção, X2 é um grupo arilo. Nessas formas de realização, R pode ser qualquer dos grupos divulgados como substituintes no azoto da posição 9 no presente pedido.

Em algumas formas de realização dentro deste grupo, R inclui um heteroátomo, tal como azoto, oxigénio ou enxofre.

Em algumas formas de realização, o heteroátomo é azoto. Em algumas dessas formas de realização, R é, adequadamente, um alquilo-amino primário, um alquil-amino-alquilo secundário ou terciário. Grupos R específicos incluem, sem limitação, 2-(metil, t-butil-amino)etilo, 2-(metil, isopropil amino) etilo, 3-(amino neopentil amino)propilo, 2-(isobutil-amino) etilo, 2- (etil, isopropilo amino)etilo, 3-(isopropil amino) propilo, 3-(t-butil-amino)propilo, 2-(isopropil amino)etilo, 2-(hidroxietilo, isopropilo amino)etilo, 3-(etilamino)propilo, 3-(etil, metil amino)propilo, 2-(neopentilo amino)etilo, 3-(metil, isopropil amino)propilo, 3-(etil, isopropil amino)propilo, 3-(hidroxietilo, isopropilo amino)propilo, 3-(metilo, propargilo amina)propilo, 2-(metil, propargil amina)etilo, 3-(alii, metil amino)propilo e 2-(metil, isobutil amino)etilo.

Em formas de realização da invenção, dentro deste grupo, R tem a fórmula sitio de ligação 9N

em que m = 2-3 e n = 1-6.

Em formas de realização dentro deste grupo, R tem a fórmula sitio de ligação 9N

em que m = 2-3 e n = 1-6.

Em formas de realização especificas, X2 é um heterociclo.

Em formas de realização especificas, X2 é fenilo, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, tiazol, oxazol ou pirrol.

Em formas de realização específicas, X2 é fenilo, furano, metilfurano, tiofeno, pirazol, tiazol, oxazol ou imidazol,.

Em formas de realização particulares de formula (2), Y é S, X4 é H, X2 é 2-, 3-furano ou 5-metil-2-furanilo.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é CH2, X4 é Cl, X2 é 2-, 3-furano ou 5-metil-2-furanilo.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é CH2, X4 é F, X2 é 2-, 3-furano ou 5-metil-2-furanilo.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é S, X4 é F, X2 é 2-, 3-furano ou 5-metil-2-furanilo.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é S, X4 é H, X2 é 2- ou 3-tiofeno.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é CH2, X4 é Cl, X2 é 2- ou 3-tiofeno.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é CH2, X4 é F, X2 é 2- ou 3-tiofeno.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é S, X4 é F, X2 é 2- ou 3-tiofeno.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é S, X4 é H, X2 é 2- ou 3-pirazol.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é CH2, X4 é 2- ou 3-pirazol.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é CH2, X4 é F, X2 é 2-ou 3-pirazol.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é S, X4 é F, X2 é 2- ou 3-pirazol.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é S, X4 é H, X2 é 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo ou 5-metil-2-oxazolilo.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é CH2, X4 é Cl, X2 é 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2- oxazolilo ou 5-metil-2-oxazolilo.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é CH2, X4 é F, X2 é 2-tiaozolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2- oxazolilo ou 5-metil-2-oxazolilo.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é S, X4 é F, X2 é 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo ou 5-metil-2-oxazolilo.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é S, X4 é H, X2 é fenilo opcionalmente substituído.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y CH2, X4 é Cl, X2 é fenilo opcionalmente substituído.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y CH2, X4 é F, X2 é fenilo opcionalmente substituído.

Em formas de realização particulares de formula (2), Y é S, X4 é F, X2 é fenilo opcionalmente substituído.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é S, X4 é H, X2 é piridina opcionalmente substituída.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é CH2, X4 é Cl, X2 é piridina opcionalmente substituída.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é CH2, X4 é F, X2 é piridina opcionalmente substituída.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é S, X4 é F, X2 é piridina opcionalmente substituída.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é S, X4 é H, X2 é iso-oxazol opcionalmente substituído.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é CH2, X4 é Cl, X2 é iso-oxazol opcionalmente substituído.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é CH2, X4 é F, X2 é iso-oxazol opcionalmente substituído.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é S, X4 é F, X2 é iso-oxazol opcionalmente substituído.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é S, X4 é H, X2 é imidazol opcionalmente substituído.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é CH2, X4 é Cl, X2 é imidazol opcionalmente substituído.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é CH2, X4 é F, X2 é imidazol opcionalmente substituído.

Em formas de realização particulares de formula (2), Y é S, X4 é F, X2 é imidazol opcionalmente substituído.

Nessas formas de realização particulares, R pode ser qualquer um dos tipos de grupos descritos acima.

Exemplos específicos dos compostos de acordo com essa forma de realização da invenção estão listados nas Tabelas 4A, 4C, 4D e 4F. Como mostrado, nas formas de realização preferidas de fórmula (2), na qual X2 é um grupo arilo, X4 é H, cloro ou flúor. A Tabela 2G mostra valores medidos para EC50 em lisados de células cerebrais JNPL3 e no lisado de células SKBr3 para os compostos 4A-1 a 4A-8, 4C1 a 4C-11, 4C14, 4C-16, 4C-38 a 4C-41, 4D-1 a 4D-3, 4D-16, 4D-17, 4F-1, 4G-1 a 4G-7, 4G-9, 4H-1 a 4H-7, de acordo com esta forma de realização da invenção que incorpora um hidrogénio como X4 e em que Y é S ou um flúor como X4 e em que Y é -CH2-. Valores desejavelmente baixos de EC4o foram observados para vários exemplos. G-II. Em algumas formas de realização da invenção, X2 é um grupo alquinilo. Nessas formas de realização, R pode ser qualquer um dos grupos descritos como substituinte no azoto da posição 9 desta invenção.

Em algumas formas de realização, quando X2 é alquinilo, R inclui um heteroátomo de azoto.

Numa outra forma de realização, quando X2 é alquinilo, R é, adequadamente, um grupo alquil amino, um grupo alquil-amino-alquilo secundário ou terciário, ou um grupo trialquilamonioalquilo.

Grupos R específicos incluem sem limitação 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropil amino)etilo, 3-(neopentil amino)propilo, 2-(isobutil-amino)etilo, 2- (etilo, isopropil amino)etilo, 3-(isopropil amino)propilo, 3-(t-butil-amino)propilo, 2-(isopropilamino)etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino)etilo, 3-(ciclopentilamino)-propilo, 3-(ciclopentilo, metil amino)propilo, 3-(etilamino)propilo, 3-(etilo, metil amino)propilo, 2-(neopentil amino)etilo, 3-(metilo, isopropil amino)propilo, 3-(etilo, isopropil amino)propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil amino)propilo, 3-(metilo, propargil amina)propilo, 2-(metilo, propargil amina)etilo, 3-(alilo, metil amino)propilo, 3-(propilo, ciclopropilmetil amino)propano, 3-(hidroxietilo, ciclo-hexil amino)propilo, 2-(ciclopropilmetil amino)etilo, 2-(metilo, isobutil amino)etilo, 3-(N-morfolino)propilo, e 3-(lH- imidazoil)propilo.

Em formas de realização da invenção quando X2 é alquinilo, R tem a fórmula sitio de ligação 9N

em que m = 2-3 e n = 1-6.

Em formas de realização da invenção quando X2 é alquinilo, R tem a formula sítio de ligação 9N

em que m = 2-3 e n = 1-6.

Em formas de realização específicas, X2 é acetileno.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é S, X4 é Η, X2 é acetileno.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é CH2, X4 é Cl, X2 é acetileno.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é CH2, X4 é F, X2 é acetileno.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é S, X4 é F, X2 é acetileno.

Nessas formas de realização particulares, R pode ser qualquer um dos tipos de grupos descritos acima.

Exemplos específicos de compostos de acordo com essa forma de realização da invenção estão listados nas Tabelas 4B. Conforme mostrado, nas formas de realização preferidas de fórmula (2) na qual X2 é um grupo alquinilo, X4 é H, cloro ou flúor. A Tabela 2H mostra um valor medido para EC50 em lisados de células cerebrais JNPL3 e no lisado de células SKBr3 para os compostos 4B-1 a 4B-4, 4B13 e 4B-14, de acordo com essa forma de realização da invenção, que incorpora um hidrogénio como X4 e em que Y é S ou um átomo de flúor como X4 e em que Y é -CH2-. Um valor desejavelmente baixo de EC50 foi observado. G-III. Em algumas formas de realização da invenção, X2 é um grupo ciano ou cianoalquilo. Nessas formas de realização, R é adequadamente um amino-alquilo primário, um alquil-amino-alquilo secundário ou terciário, ou um grupo trialquilamonioalquilo. Grupos R específicos incluem sem limitação 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropil amino)etilo, 3-(neopentilo amino)propilo, 2-(isobutil-amino)etilo, 2-(etilo, isopropilo amino)etilo, 3-(isopropil amino)propilo, 3-(t-butil-amino)propilo, 2-(isopropil amino)etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil amino) etilo, 3-(ciclopentilo, metil amino)propilo, 3-(etilamino)propilo, 3-(etilo, metil amino)propilo, 2-(amino neopentilo)etilo, 3-(metilo, amino isopropil)propilo, 3-(etilo, isopropil amino)propilo, 3-(hidroxietilo, isopropilo amino)propilo, 3-(metilo, propargil amina)propilo, 2-(metilo, propargil amina)etilo, 3-(alilo, metil amino)propilo e 2-(metilo, isobutil amino)etilo.

Noutras formas de realização em que X2 é um grupo cianoalquilo, R é o sítio de ligação 9N

em que m = 2-3 e n = 1-6, ou sítio de ligação 9N

em que m = 2-3 e n = 1-6.

Um exemplo específico de um composto de acordo com esta forma de realização da invenção é apresentado na Tabela 4E. A Tabela 21 mostra os valores medidos para EC50 em lisados de células de cérebro JNPL3 e no lisado celular SKBR3 para os compostos (4E-1 a 4E-4), em conformidade com esta forma de realização da invenção que incorpora um hidrogénio como X4 e em que Y é S ou um átomo de flúor como X4 e em que Y é — CH2— · Desejavelmente baixos valores de EC50 foram observados para vários exemplos. G-IV. Em algumas formas de realização da invenção, X2 é um cicloalquilo (carbocíclico saturado) ou cicloalquenilo. Nestas formas de realização, R pode ser qualquer um dos grupos descritos como substituinte na posição 9 do azoto no presente pedido.

Em algumas formas de realização dentro deste grupo, R inclui um heteroátomo de azoto.

Numa outra forma de realização dentro deste grupo, R é, adequadamente, um grupo amino alquilo, um grupo alquil-amino-alquilo secundário ou terciário, ou um grupo trialquilamonioalquilo. Grupos R específicos incluem, sem limitação, 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropil amino)etilo, 3-(neopentil amino)propilo, 2-(isobutil-amino)etilo, 2-(etilo, isopropil amino)etilo, 3-(isopropil amino)propilo, 3-(t-butil-amino)propilo, 2- (isopropil amino)etilo, 2-hidroxietilo, isopropil amino)etilo, 3-(etil-amino)propilo, 3- (etilo, metil amino)propilo, 2-(neopentilo amino)etilo, 3-(metil, isopropil amino)propilo, 3-(etilo, isopropil amino)propilo, 3- (hidroxietilo, isopropil amino)propilo, 3-(metilo, propargil amina)propilo, 2-(metilo, propargil amina)etilo, 3-(alilo, amino metil)propilo, propilo, 2-(metilo, isobutil amino)etilo,

Em formas de realização da invenção, dentro deste grupo, R tem a fórmula sitio de ligação 9N

em que m = 2-3 e n = 1-6.

Em formas de realização em que X2 representa um grupo

arilo, R tem a fórmula sítio de ligação 9N

em que m = 2-3 e n = 1-6.

Em formas de realização específicas, X2 é um cicloalquilo com um anel.

Em formas de realização específicas, X2 é um ciclopropano, ciclobutano ou ciclopentano.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é S, X4 é Η, X2 é ciclopentilo.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é CH2, X4 é F, X2 é ciclopentilo.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é CH2, X4 é Cl, X2 é ciclopentilo.

Em formas de realização particulares de fórmula (2), Y é S, X4 é F, X2 é ciclopentilo.

Nessas formas de realização particulares, R pode ser qualquer um dos tipos de grupos descritos acima.

Exemplos específicos de compostos desse tipo são mostrados na Tabela 4I. A Tabela 2J mostra os valores medidos para EC50 em lisados de células cerebrais JNPL3 e no lisado de células SKBr3 para o composto 41-12 de acordo com esta forma de realização da invenção que incorpora um hidrogénio como X4 e em que Y é S. De um modo desejável baixo foram observados valores de EC50 para vários exemplos. A Tabela 2G mostra resultados de EC50 medidos em células de cancro da mama SKBr3 e lisados de células do cérebro JNPL3 para os compostos listados na Tabela 4A. Como mostrado, os compostos deste tipo são geralmente mais ativos em relação às células de cancro cerebral. Tal como mostrado, foi observado a maior atividade para o composto 4A-1, em que não há substituinte no grupo fenilo X2, e a menos atividade é vista para os compostos 4A-3 e 4A-4 em que a retirada de eletrões dos substituintes CF3 estão nas posições meta.

Uma forma de realização da invenção, portanto, tem a estrutura (2) acima indicada, em que Y é S, X4 é hidrogénio, X2 é fenilo, opcionalmente substituído na posição para, e R inclui um heteroátomo de azoto, e, por conseguinte, é um alquilamino, um (alquilamino) alquilo ou (dialquilamino) alquilo. Os grupos R preferidos deste tipo são os listados acima.

Exemplos de compostos dentro desta sétima forma de realização da invenção, em que X2 é alquinilo são apresentados na Tabela 4B. A Tabela 2H mostra resultados de EC50 para a ligação de Hsp90 em lisados de células cerebrais JNPL3. Como mostrado, todos os compostos testados eram ativos, no entanto, aqueles com um substituinte de acetileno, tal como 1-4B, 4B-4, 4B-4B-13 e 4B14, eram mais ativos.

Exemplos de compostos dentro desta sétima forma de realização da invenção, em que X2 representa um grupo arilo que contém um átomo de oxigénio estão apresentados na Tabela 4C. Grupos substituintes adequados específicos são 2-furanilo, 3-furanilo e 5-metil-2-furanilo. A Tabela 2G mostra resultados de EC50 para a ligação de Hsp90 em células de cancro da mama SKBr3 e lisados de células do cérebro JNPL3 para alguns dos compostos apresentados na Tabela 4C. Todos os compostos apresentam boa atividade em ambos os sistemas experimentais. Na Tabela 4C, o composto 4-C11 tem X2 = isoxazol, enquanto 4C-11, 4C-4C-38 e 4C-39 têm X2 = oxazolilo, incluindo tanto um átomo de azoto como um de oxigénio. Os compostos com X2 = 2-oxazolilo (4C-38 e 4C-39) eram mais ativos do que aqueles com X2 = iso-oxazolilo (4C-11).

Exemplos de compostos dentro desta sétima forma de realização da invenção, em que X2 é um grupo arilo que contém um átomo de enxofre no anel de arilo são apresentados na Tabela 4D. A Tabela 2G mostra resultados de EC50 para a ligação de Hsp90 em células de cancro da mama SKBr3 e lisados de células do cérebro JNPL3 para alguns dos compostos apresentados na Tabela 4D. Todos os compostos apresentam boa atividade em ambos os sistemas experimentais. Na Tabela 4D, os compostos 4D-16 e 4D-17 têm X2 = 2-tiazolilo, incluindo tanto um átomo de azoto como um de oxigénio.

Exemplos de compostos dentro desta sétima forma de realização da invenção, em que X2 é -CN ou cianoalquilo são mostrados na Tabela 4E. A Tabela 21 mostra resultados de EC50 para a ligação de Hsp90 em lisados de células cerebrais JNPL3 para os dois compostos -CN mostrados na Tabela 4E. Ambos os compostos apresentam boa atividade em ambos os sistemas experimentais.

Um exemplo de um composto dentro desta sétima forma de realização da invenção, em que X2 é um anel arilo com 6 membros contendo um átomo de azoto no anel de arilo, com a condição de que também não haja um átomo de oxigénio no anel, é mostrado na Tabela 2 (marcado como 4F-1) . No Composto 4F-1, X2 é 4-piridinilo. X2 pode também ser 2-piridinilo, 3-piridinilo, ou pirazinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo ou 4-piridazinilo. A EC50 para a ligação de Hsp90 em células de cancro da mama SKBr3 e células cerebrais JNPL3 foi determinada para o composto 4F-1 como sendo 9.620 nM e 4.120 nM, respectivamente.

Exemplos de compostos dentro desta sétima forma de realização da invenção, em que X2 é um anel arilo de 5 membros contendo 2 átomos de azoto no anel são mostrados na Tabela 4G. Os grupos X2 específicos apresentados são 3-, 4-e 5-pirazolilo. Outros exemplos de grupos X2 nesta categoria são 4- ou 5-imidazolilo. A EC50 para a ligação de Hsp90 em células de cancro da mama SKBr3 e lisados de células cerebrais JNPL3 foi determinado para alguns dos compostos listados na Tabela 4G. Os resultados estão resumidos na Tabela 2K. Particularmente bons resultados foram observados para os compostos 4G-3, 6-4G e 4G-9, em que o substituinte é um 3-pirazolilo.

Exemplos de compostos da invenção, incluem os compostos em que X2 é um grupo pirrolilo. Em algumas das formas de realização, os grupos X2 são 2 ou 3-pirrolilo. EC50 para a ligação de Hsp90 em células de cancro da mama SKBr3 e lisados de células cerebrais JNPL3 foi determinado para alguns dos compostos e os resultados estão resumidos na Tabela 2L. Métodos Sintéticos

Os compostos de acordo com as fórmulas (IA) e (1B) podem ser preparados aplicando-se as seguintes metodologias.

(a) Cul, neocuproina, NaOt-Bu, DMF, 110 °C; (b) NIS, acetonitrilo, Temperatura ambiente; (c) CS2-CO3, 1,2- dibromoetano ou 1,3-dibromopropano; (d) HNRiR2, DMF, temperatura ambiente; (e) X2M, Pd (cat.), DMF, 50-100 °C.

Esquema 1.

(a) fosfito de trifenilo, piperidna, micro-onda; (b) HF-piridina, NaNCU; (c) NIS, acetonitrilo, temperatura ambiente; (d) CS2CO3, 1,2-dibromoetano ou 1/3-dibromopropano; (e) HNRiR2, DMF, temperatura ambiente; (f) X2M, Pd 9 (cat.), DMF, 50-100 °C.

Esquema 2. Métodos Gerais: Espectros de RMN e 13C foram registados num instrumento Bruker 500 mHz. Os deslocamentos quimicos estão reportados em valores δ em ppm, campo baixo, a partir de TMS como padrão interno. Dados de são reportados como a seguir: deslocamento químico, multiplicidade (s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, br = amplo, m = multipleto), constante de ligação (Hz), integração. Os deslocamentos químicos em C13 são reportados em valores δ em ppm, campo baixo, a partir de TMS como padrão interno. Espectros de massa de alta resolução foram registados num sistema Waters LCT Premier. Espectros de massa de baixa resolução foram obtidos num Waters Acquity Ultra Performance LC com ionização por eletronebulização e detetor SQ. Análises por cromatografia líquida de alto desempenho foram realizadas num Sistema de Autopurificação Waters com PDA, MicroMass Zq, e detetor ELSD, e uma coluna de fase reversa (Waters X-Bridge C18, 4,6 x 150 mm, 5 ym) utilizando um gradiente de: método A (a) H2O+0,l% de TFA e (b) CH3CN+0,1% de TFA, 5 a 95% de b durante 10 minutos a 1,2 mL/minuto; método B (a) H2O+0,l% de TFA e (b) CH3CN+0,1% de TFA, 20 a 90% de b durante 16 minutos a 1,0 mL/minuto. A cromatografia em coluna foi realizada utilizando silica-gel de 230-400 mesh (EMD).

Compostos específicos foram sintetizados como a seguir:

Reagentes e condições: (a) RB(0H)2, PdCl2 (PPh3) 2, NaHC03, H20, DMF, 90 °C.

Esquema 3. Acoplamento de Suzuki de PU-H71. 9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-fenilbenzo[d] [1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ2-388]. Ácido fenilborónico (10,7 mg, 0,0876 mmol) foi adicionado a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol). DMF (0,5 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e

Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. 0 solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 10:1) para dar 19,8 mg (73%) de DZ2-388, RMN de 3H (500 MHz, MeOH-d4) δ 8,14 (s, 1H) , 7,28-7,34 (m, 3H) , 7,17-7,21 (m, 2H) , 7,12 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,09 (s, 2H) , 4,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,27 (septeto, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,72 (t, J= 6,6 Hz, 2H) , 2,13 (m, 2H) , 1,40 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ; 13C RMN (125 MHz, MeOH-d4) δ 156,0, 153,4, 152,1, 151,1, 150,3, 149,4, 142,3, 141,8, 130,4, 129,1, 128,7, 120,3, 119,8, 115,7, 112,2, 103,8, 52,2, 43,2, 41, 1, 27, 6, 19, 3; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calc. para C24 H27N602S, 463, 1916; encontrada 463,1905; HPLC: Método A Rt = 6,50, método B Rt = 7,40. 8-(6-(4-terc-butilfenil)benzo[d]1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ2-390]. Ácido 4-terc-butilfenilborónico (15,6 mg, 0,0876 mmol) foi adicionado a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol). DMF (0,5 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 3 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano: CH2C12: MeOH-NH3 (7N) , 4:5:2:1) para dar 25,0 mg (83%) de DZ2-390. RMN 3H (500 MHz, MeOH-cL,) δ 8,11 (s, 1H) , 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,14 (s, 1H) , 7,12 (d, J = 8,4

Hz, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 6,06 (s, 2H) , 3,93 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,92 (septeto, J = 6,5 Hz, 1H) , 2,61 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 1,86 (m, 2H) , 1,28 (s, 9H) , 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, MeOH-d4) δ 155, 9, 153, 3, 151, 9, 151,8, 150, 9, 150,2, 149,2, 141, 9, 138,8, 130,0, 125, 9, 120,4, 120.3, 115,4, 112,3, 103,6, 50,6, 44,0, 41,8, 35,4, 31,8, 29.3, 21,1; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C28H35N6O2S, 519,2545; encontrado 519,2542; HPLC: método A Rt = 6,50, método B Rt = 9,45. 8-(6-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)benzo[d][l,3]dioxol-5-iltio) -9- (3- (isopropilcunino)propil) -9H-purin-6-amina [DZ2-391] . Ácido bis(trifluormetil)fenilborónico (22,6 mg, 0,0877 mmol) foi adicionado a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol). DMF (0,5 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois o azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida, H2O (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 3 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2CI2 :MeOH-NH3 (7N) , 10:1) para dar 24,4 mg (70%) de DZ2-391. RMN 3H (500 MHz, CDC13) δ 8,22 (s, 1H) , 7,79 (s, 3H) , 7,12 (s, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 6,09 (s, 2H) , 5,71 (br s, 2H) , 4,07 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,82 (septeto, J = 6,2 Hz, 1H) , 2,49 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) δ 154,1, 152,3, 151,5, 149,6, 148,6, 147,5, 142,1, 137,2, 131,2 (q, J = 33 Hz), 129,6, 123,1 (q, J = 270 Hz), 121,3, 119, 6, 119, 4, 114, 9, 110,8, 102,4, 49, 5, 42,8, 40, 6, 28,8, 21,7; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C26H25F6N602S, 599,1664; encontrado 599,1653; HPLC: método A Rt = 7,45, método A Rt = 9,38. 8- (6-(4-(dimetilamino)fenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9- (3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-axnina [DZ2-392] . Ácido 4-(dimetilamino)fenilborónico (14,5 mg, 0,0877 mmol) foi adicionado a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol). DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 3 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano:CH2C12:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:5:2:1) para dar 25,3 mg (85%) de DZ2-392. RMN 3H (500 MHz, CDC13) δ 8,24 (s, 1H) , 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,93 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,01 (br s, 2H) , 5,98 (s, 2H) , 4.02 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,97 (s, 6H), 2,78 (septeto, J = 6.3 Hz, 1H) , 2,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 1,87 (m, 2H) , 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) δ 154,4, 152,4, 151,5, 149, 9, 148,5, 148,0, 147,1, 139, 6, 130,0, 127,8, 120,5, 119,7, 112,8, 111,7, 111,0, 101,7, 49,3, 43, 1, 40, 9, 40,4, 28, 9, 21, 9; HRMS (ESI) m/z [M+H] + calculado para C26H32N702S, 506,2328; encontrado 506,2330; HPLC: método A Rt = 5,72, método B Rt = 5,12. 9- (3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(tiofen-2-il)benzo[d] [l,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ2-395]. Ácido 2-tienillborónico (11,2 mg, 0,0877 mmol) foi adicionado a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol). DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 5 horas. 0 solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2CI2: MeOH-NH3 (7N) , 12,5:1) para dar 12,4 mg (45%) de DZ2-395. RMN 1R (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,17 (s, 1H) , 7,33 (dd, J = 1,4, 4,9 Hz, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 7,00-7,02 (m, 2H) , 6,09 (s, 2H) , 4,12 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,95 (septeto, J = 6, 6 Hz, 1H) , 2,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,19 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154,2, 152,0, 151,1, 149, 4, 148,8, 148,4, 140,5, 132, 9, 127,8, 126, 9, 126, 3, 119,2, 119, 0, 114, 6, 111,8, 102,3, 49, 6, 42,5, 40, 6, 27,8, 20,7; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H25N6O2S2, 469, 1480; encontrado 469,1461; HPLC: método A Rt = 6,38, método B Rt= 7,18. 8-(6-(furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-4]. Ácido 2-furanilborónico (9,8 mg, 0,0877 mmol) foi adicionado a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol). DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e

Pd(PPh3) 2C12 (4 mg, 0,00584 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 3,5 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2C12: MeOH-NH3 (7N) , 12,5:1) para dar 19,1 mg (72%) de DZ3-4. RMN 3H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,18 (s, 1H) , 7,49

(d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 6,71 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,47 (dd, J = 1,8, 3,2 Hz, 1H) , 6,06 (s, 2H) , 4,20 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,87 (m, 1H) , 2,61 (t, J =

6,9 Hz, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,14 (d, J = 6,3 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154,3, 152,2, 151,2, 150, 9, 149.5, 148,14, 148,08, 142,4, 129,0, 119,2, 117,5, 114,5,

111.5, 110,0, 109,0, 102,3, 42,8, 41,0, 28,5, 21,2; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H25N6O3S2, 453, 1709; encontrado 453,1705; HPLC: método A Rt = 6,38, método B Rt = 6, 82. 9-(3-isopropilamino)propil)-8-(6-(4-metoxifenil)benzo[d] [l,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ3-3]. Ácido 4-metoxifenilborónico (13,3 mg, 0,0877 mmol) foi adicionado a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol) . DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e

Pd(PPh3) 2C12 (4 mg, 0,00584 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N) , 12,5:1) para dar 20,5 mg (45%) de DZ3-3. RMN 3H (500 MHz, CDC13) δ 8,25 (s, 1H) , 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,95 (s, 1H) , 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,82 (s, 1H) , 6,00 (s, 2H) , 5,92 (br s, 2H) , 4,01 (t, J = 6,7

Hz, 2H) , 3,82 (s, 3H), 2,75 (septeto, J = 6,3 Hz, 1H), 2,43 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 1,85 (m, 2H) , 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) δ 159,2, 154,3, 152,5, 151,5, 148, 6, 147,8, 147,5, 139, 0, 132,5, 130,4, 120, 6, 119, 8, 113.5, 113, 0, 111, 0, 101, 8, 55,3, 49, 1, 43,2, 40, 9, 29, 2, 22,2; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C25H29N6O3S2, 493,2022; encontrado 493,2010; HPLC: método A Rt = 6,57, método B Rt = 7,55. 9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(piridin-4- il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ3-5]. Ácido piridinilborónico (10,8 mg, 0,0877 mmol) foi adicionado a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHCC>3 (14,7 mg, 0,1755 mmol). DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H2O (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 3,5 horas. 0 solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2C12: MeOH-NH3 (7N) , 12,5:1) para dar 14,8 mg (55%) de DZ3-5. RMN 3H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,53 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 2H) , 8,19 (s, 1H) , 7,25 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H) , 7,11 (s, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,11 (s, 2H) , 4,07 (t, J = 6,8

Hz, 2H) , 2,82 (m, 1H) , 2,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,91 (m, 2H) , 1,13 (d, J = 6,3 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154,1, 152,0, 151,2, 150,0, 148, 90, 148,85, 148, 69, 137, 9, 124,5, 119, 1, 117,7, 115, 3, 110, 6, 102,5, 49,2, 42,8, 40,7, 28,4, 21,2; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H26N7O2S, 464, 1869; encontrado 464,1848; HPLC: método A Rt = 5,13, método B Rt = 2,57. 8-(6-(4-bromofenil)benzo[d][l,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-isopropilamino)propil)9H-purin-6-amina [DZ3-6]. Ácido 4-bromofenilborónico (17,6 mg, 0,0877 mmol) foi adicionado a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol) . DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H2O (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano:CH2C12: EtOAc-NH3 (7N), 4:5:2:1) para dar 13,9 (44%) de DZ3-6. RMN 3H (500 MHz, CDC13) δ 8,23 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,01 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 5,69 (br s, 2H) , 4,08 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,91 (m, 1H) , 2,50 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13/MeOH-d4) δ 154,2, 152,0, 151,2, 149, 8, 149, 1, 148,2, 139, 8, 139, 1, 131,2, 131,0, 122,0, 119, 0, 117, 9, 115, 0, 111,1, 102,4, 50,1, 42,1, 40,2, 27,3, 20,2; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C24H26BrN602S, 541,1021/543, 100; encontrado 541,1016/543,1004; HPLC: método A Rt = 6,93, método B Rt = 8,30. 8-(6-(furan-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-27]. Ácido 3-furanilborónico (9,8 mg, 0,0877 mmol) foi adicionado a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol). DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Depois H20 (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2C12:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 23,9 mg (90%) de DZ3-27. RMN 3H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,17 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 6,08 (s, 2H) , 4,17 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,93 (septeto, J = 6,4 Hz, 1H) , 2,64 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,02 (m, 2H) , 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154,1, 151,8, 151.0, 149,7, 149,0, 147,8, 142,6, 140,4, 131,7, 124,2, 118, 9, 117, 8, 114, 8, 111,5, 110,7, 102,1, 49, 2, 42, 6, 40, 6, 28.0, 20,7; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H25N603S, 453,1709,1480; encontrado 453,1711; HPLC: método A Rt = 6,18, método B Rt = 6,67. 5-(6-(6-amino-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-8-iltio)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)furan-2-carbaldeido [DZ3-33]. Ácido 2-formil-5-furanilborónico (12,3 mg, 0,0877 mmol) foi adicionado a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol). DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano:CH2C12 : EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0,5) para dar 9,5 mg (34%) de DZ3-33. RMN 2H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 9,57 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 7,36 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 6,98 (d, J = 3,8

Hz, 1H), 6,12 (s, 2H) , 4,32 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 3,31 (septeto, J = 6, 6 Hz, 1H) , 2,93 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,30 (m, 2H) , 1,42 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 177,5, 156, 8, 154,5, 152,2, 151, 9, 151,4, 150,1, 149,7, 148,1, 127,5, 124,3, 1 19,2, 1 18,7, 1 15,7, 1 12,7, 109, 9, 102, 9, 51,3, 41, 8, 40,4, 26, 4, 19, 2; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H25N6O4S, 481,1658; encontrado 481,1657; HPLC: método A Rt = 5,87, método B Rt = 5, 93. 8-(6-(lH-pirrol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-29]. Ácido 1-N-Boc-pirrol-2-borónico (18,5 mg, 0,0877 mmol) foi adicionado a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHCCd (14,7 mg, 0,1755 mmol). DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H2O (0,1 mL) e Pd(PPh3) 2C12 (4 mg, 0,00584 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. DMF foi removido a pressão reduzida e ao resíduo resultante foram adicionados CH2CI2 (1,5 mL) e TFA (0,3 mL) . A mistura foi agitada por 5 horas à temperatura ambiente, a pressão reduzida o e resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano:CH2CI2 :EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:9:2:1) para dar 5,8 mg (22%) de DZ3-29. RMN 1H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,17 (s, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H), 6,88 (m, 1H) , 6,27 (m, 1H) , 6,21 (m, 1H) , 6,03 (s, 2H) , 4,17 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,29 (septeto, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,80 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 2,15 (m, 2H) , 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H26N7O2S, 452,1869; encontrado 452,1872; HPLC: método A Rt = 6,13, método B Rt= 6,43. 8-(6-(lH-pirazol-4-il)benzo[d][l,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-30]. Éster pinacólico do ácido l-boc-pirazol-4-borónico (25,8 mg, 0,0877 mmol) foi adicionado a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) e

NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol). DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano:CH2C12 :EtOAc:MeOH-NH3 (7N) , 2:2:1:0,5) para dar 13,7 mg (53%) de DZ3-30. RMN ΧΗ (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,17 (s, 1H) , 7,58 (s, 2H) , 7,10 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 6,06 (s, 2H) , 4,08 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,89 (septeto, J = 6,4 Hz, 1H) , 2,57 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,91 (m, 2H) , 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154,0, 152,1, 151,2, 149, 7, 148, 9, 147,5, 133, 6, 132,0, 119, 8, 119, 1, 117, 9, 115, 3, 110, 9, 102,1, 49, 2, 42, 9, 40, 8, 28,3, 21,3; HRMS (ESI) m/z [M+H] + calculado para C2iH25N802S, 453,21; encontrado 453, 1819; HPLC: método A Rt = 5,60, método B Rt= 4,87. 9-(3-isopropilamino)propil)-8-(6-(5-metilfuran-2- il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ3-35]. 4,4,5,5-Tetrametil-2-(5-metil-furan-2-il) - (1,3,2)dioxaborolano (21,9 mg, 0,1053 mmol) foi adicionado a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol) . DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e

Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0117 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. 0 solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano : CH2CI2: EtOAc :MeOH-NH3 (7N) , 4:9:2:1) para dar 11,5 mg (42%) de DZ3-35. RMN 3H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,25 (s, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,63 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 6,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 5,98 (s, 2H) , 5,93 (br s, 2H) , 4,22 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,94 (m, 1H) , 2,59 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 2,05 (m, 2H) , 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 6H) ; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H27N603S, 467,1865; encontrado 46,1869; HPLC: método A Rt = 6,49, método B Rt= 7,53. 2-(6-(6-amino-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-8-iltio)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo [DZ3-39]. Éster pinacólico do ácido 4-isoxazolborónico (20,5 mg, 0,1053 mmol) foi adicionado a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0, 1755 mmol). DMF (1,2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0117 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano:CH2C12:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0,5) para dar 10,3 mg (%) de DZ3-39. RMN 3H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,17 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 6,10 (s, 2H) , 4,35 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,99 (s, 2H) , 3,08 (septeto, J = 6,5 Hz, 1H) , 2,82 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 1,27 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13/MeOH-d4) δ 154,2, 152,1, 152,0, 151,5, 150,8, 148, 6, 147,7, 129, 5, 119, 2, 117, 6, 116, 2, 110,3, 102,7, 49, 8, 42,5, 40,7, 27,7, 22,9, 20,4; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C20H24N7O2S, 426, 1712 encontrado 426, 1712; HPLC: método A Rt = 5,69, método B Rt= 4,57. 8- (6-(lH-pirrol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio-9-(3- (isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-41]. Éster pinacóico do ácido l-boc-pirol-3-borónico (30,9 mg, 0,1053 mmol) foi adicionado a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol). DMF (1,2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0117 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano:CH2C12:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0,5) para dar 7,9 mg (30%) de DZ3-41. RMN 1H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,16 (s, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 6,86 (m, 1H), 6,76 (m, 1H) , 6,21 (m, 1H) , 6,02 (s, 2H) , 4,07 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,95 (septeto, J = 6,4 Hz, 1H) , 2,59 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,96 (m, 2H) , 1,19 (d, J = 6,4

Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13/MeOH-d4) δ154,4, 152,1, 152,0, 151,0, 149, 4, 146, 7, 135, 9, 131, 6, 122,1, 119, 1, 117.8, 117,5, 114, 6, 111,0, 109,2, 101, 9, 53, 6, 42, 6, 40, 6, 27.8, 20, 6; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H26N7O2S, 452,1869; encontrado 452,1862; HPLC: método A Rt = 6,02, método B Rt= 6,27. 9- (3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(l-metil-lH-pirazol-5-il)benzo[d][l,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ3-44]. Éster pinacólico do ácido l-metil-l-H-pirazol-5-borónico (18,2 mg, 0,0877 mmol) foi adicionado a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol). DMF (1,2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0117 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 2 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N) , 2:2:1:0,5) para dar 2 0,1 mg (74%) de DZ3-44. RMN 3H (50 0 MHz, CDC13) δ 8,25 (s, 1H), 7,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H), 6,08 (s, 2H) , 6,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 5,91 (br s, 2H) , 4,10 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 2,85 (septeto, J = 6,3 Hz, 1H) , 2,53 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 1,97 (m, 2H) , 1,13 (d, J = 6,3 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCI13) δ 154,4, 152,7, 151,7, 149, 3, 149, 0, 147,0, 140,6, 138,5, 127,7, 123,3, 120,0, 113,8, 111,7, 107,4, 102,5, 49, 6, 43,2, 41,1, 37,1, 29, 1, 22,0; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H27N802S, 467,1978; encontrado 467,1985; HPLC: método A Rt = 5,74, método B Rt= 5,20. 8-(6-(lH-pirazol-3-il)benzo[d][l,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-46]. Ácido lH-pirazol-3-borónico (33 mg, 0,293 mmol) foi adicionado a PU-H71 (50 mg, 0,0975 mmol) e NaHC03 (24,6 mg, 0,293 mmol). DMF (2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,2 mL) e

Pd(PPh3)2Cl2 (7 mg, 0, 0098 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano:CH2C12:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0,5) para dar 3,7 mg (8%) de DZ3-46. RMN 3H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,17 (sr 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 6,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,08 (s, 2H) , 4,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,31 (septeto, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,89 (t, J =

7,2 Hz, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 1,39 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13/MeOH-d4) δ 154,5, 152,2, 152,1, 150,7, 149, 5, 148,5, 148,3, 119, 3, 119, 1, 114, 6, 114,5, 111,0,

110, 9, 106, 1, 102,3, 51,1, 41,7, 40,3, 26, 0, 18,7; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C21H25N8O2S, 453, 1821; encontrado 453,1826; HPLC: método A Rt = 5,65, método B Rt= 4,83. 9-(3-(isopropilamino)propil)—(6-(isoxazol-4- il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ3-49]. Éster pinacólico do ácido 4-isoxazolborónico (20,5 mg, 0,1053 mmol) foi adicionado a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol). DMF (1,2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0117 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 60 °C, por 4 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e tentou-se purificar o resíduo resultante por TLC preparativa (hexano:CH2CI2 :EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:7:2:1) para dar 7,4 mg (28%) de uma mistura inseparável de DZ3-49 e DZ3-39 numa proporção de aproximadamente 71:29, respectivamente, conforme determinado por HPLC. RMN 1H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,66 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 6,13 (s, 2H) , 4,37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3,27 (septeto, J = 7,1 Hz, 1H), 2,89 (t, J =

7.1 Hz, 2H) , 2,22 (m, 2H) , 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ; MS (ESI) m/z [M+H]+ 454,1: método A Rt = 5,67 (DZ3-39, 29%) e 5,87 (DZ3-49, 71%); método B Rt = 4,58 (DZ3-39, 29%) e 5,57 (DZ3-49, 71%); método B Rt = 4,58 (DZ3-39, 34%) e 5,57 (DZ3-49, 66%). 4-(6-(6-amino-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-8-iltio)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)benzaldeído [DZ3-50]. Ácido 4-formilfenilborónico (13 mg, 0,0877 mmol) foi adicionado a PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHCC>3 (14,7 mg, 0,1755 mmol) . DMF (1,2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H2O (0,1 mL) e

Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0117 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano : CH2C12: EtOAc :MeOH-NH3 (7N) , 2:2:1:0,5) para dar 18,8 mg (66%) de DZ3-50. RMN 2H (500 MHz, MeOH-cL,) δ 10,01 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,14 (s, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 6,13 (s, 2H) , 4,05 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,99 (septeto, J = 6,4 Hz, 1H) , 2,62 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,99 (m, 2H) , 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, MeOH-d4) δ 192,3, 154,1, 151, 9, 151,0, 149, 8, 148,8, 148,5, 146, 4, 139, 5, 135, 3, 130,0, 129, 4, 119, 0, 117,7, 115, 0, 110,8, 102,4, 49, 9, 42,2, 40,3, 27,4, 20,2; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C25H27N6O3S, 491,1865; encontrado 491,1877; HPLC: método A Rt = 6,23, método B Rt= 6,83. 6-(3-(6-amino-8-(6-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)benzo [d] [1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9- il)propilamino)hexilcarbamato de terc-butilo [TT-V-43A]. Ácido bis(trifluormetil)fenilborónico (22,7 mg, 0,0878 mmol) foi adicionado a PU-H71-C6-ligante (39,2 mg, 0,0585 mmol) e NaHCCb (14,7 mg, 0,1755 mmol) . DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 3 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano: CH2C12 :MeOH-NH3 (7N) , 10:1) para dar 27,7 mg (63%) de TT-V-43A. RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,17 (s, 1H), 7,78 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,12 (s, 2H) , 5,80 (br s, 2H) , 4,68 (br s, 1H) , 4,16 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,10 (m, 2H) , 2,81 (t, J = 7,7 Hz, 2H) , 2,67 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,21 (m, 2H) , 1,81 (m, 2H) , 1,30-1,53 (m, 15H) ; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C34H40F6N7O4S, 756,2767; encontrado 756,2753; HPLC: método A Rt = 8,17, método B Rt= 11,00. N1-(3-(6-amino-8-(6-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)benzo [d] [1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)propil)hexano-1,6-diamina [TT-V-47B]. TT-V-43A (26 mg, 0,0344 mol) foi dissolvido em CH2C12 (1,2 mL) e TFA (0,3 mL) foi adicionado e agitado, à temperatura ambiente, por 45 minutos. 0 solvente foi então removido a pressão reduzida e o resíduo foi seco a alto vácuo, por 2 horas, para dar TT-V-47B. Purificada por TLC preparativa (hexano:CH2C12:MeOH-NH3 (7N) , 7:1) para dar mg (%) de TT-V-47B. RMN ΧΗ (50 0 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,04 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,64 (s, 2H) , 7,12 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,04 (s, 2H) , 3,97 (t, J = 6,7

Hz, 2H) , 2,85 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,28 (m, 4H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C29H32F6N7O2S2, 656, 2242; encontrado 656, 2242; HPLC: método A Rt = 6,98, método B Rt= 8,38.

Reagentes e condições: (a) RB(OH)2, PdCl2 (PPh3) 2, NaHC03, H20, DMF, 90 °C.

Esquema 4. Acoplamento Suzuki de PU-DZ13. 2-fluoro-8-((6-(furan-2-il)benzo[d][l,3]dioxol-5-il)metil)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-25]. Ácido 2-furaniloborónico (9,8 mg, 0,0877 mmol) foi adicionado a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol) . DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H2O (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2C12:MeOH-NH3 (7N) , 20:1) para dar 19,1 mg (72%) de DZ3-25. RMN 1R (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 7,46 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 6,46 (dd, J = 1,4, 3,2 Hz, 1H) , 6,34 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 6,00 (s, 2H) , 4,34 (s, 2H) , 4,08 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,85 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,38 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,70 (m, 1H) , 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 158,9 (d J = 208,5

Hz), 156,2 (d, J = 20,2 Hz), 152,6, 152,3 (d, J = 18,3 Hz), 151, 9, 147, 9, 147,1, 142,1, 126, 1, 124,3, 115, 8, 111,3, 110,0, 108,7, 108,2, 101,6, 57,0, 48,1, 42,3, 32,0, 27,7, 20,2; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado por C23H26FN6O3, 453,2050; encontrado 453,2041; HPLC: método A Rt = 7,10, método B Rt = 8,52. 2-fluoro-8-((6-(furan-2-il)benzo[d][l,3]dioxol-5-il)metil)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-26]. Ácido 2-furaniloborónico (9,8 mg, 0,0877 mmol) foi adicionado a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol) . DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H2O (0,1 mL) e

Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N) , 20:1) para dar 23,4 mg (88%) de DZ3-26. RMN 3H (500 MHz, CDC13) δ 7,49 (m, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 6,46 (m, 1H) , 6,00 (s, 2H) , 5,96 (s, 2H) , 5,70 (br s, 2H) , 4,22 (s, 2H) 3,91 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 2,75 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 2,29 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 1,70 (m, 1H) , 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) δ 158,9 (d, J = 208,5 Hz), 156,2 (d, J = 20,3

Hz), 152,7 (d, J = 18,2 Hz), 152,2, 147,5, 146,9, 143,1, 140,1, 127,0, 125,7, 124,7, 116,6, 111,8, 110,2, 109,4, 101,4, 57,5, 48,5, 43, 0, 31, 9, 28,1, 20,4; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H26FN603, 453,2050; encontrado 453,2044; HPLC: método A Rt = 7,10, método B Rt= 8,50. 8-((6-(lH-pirrol-2-il)benzo[d][l,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-31]. Ácido lN-Boc-pirrol-2-borónico (9,8 mg, 0,0877 mmol) foi adicionado a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHCCR (14,7 mg, 0,1755 mmol). DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. DMF foi removido a pressão reduzida e ao resíduo resultante foi adicionado CH2C12 (1,5 mL) e TFA (0,3 mL). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente por 5 horas, depois o solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano : CH2C12: EtOAc : MeOH-NH3 (7N) , 4:15:2:1) para dar 5,2 mg (20%) de DZ3-31. RMN 3H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 6,91 (dd, J = 1,4, 2,5 Hz, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 6,22 (m, 1H) , 6,08 (dd, J = 1,4, 3,3 Hz, 1H) , 5,97 (s, 2H) , 4,26 (s, 2H) , 4,06 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 2,80 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 2,55 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,88 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 0,96 (d, J = 6,7

Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 158,8 (d, J = 208,1 Hz), 156,4 (d, J = 20,0 Hz), 152, 9, 152,3 (d, J = 21,2 Hz), 147,4, 129, 8, 127, 9, 126, 7, 118,5, 110,5, 109, 3, 108,7, 108, 6, 101,5, 56, 6, 47,4, 41,1, 31, 6, 27,1, 20,2; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H27FN702, 452,2210; encontrado 452,2212; HPLC: método A Rt = 7,02, método B Rt= 8,30. 5-(6-((6-amino-2-fluoro-9-(isobutilamino)etil)-9H-purin-8-il)metil)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)furan-2-carbaldeido [DZ3-34]. Ácido 2-formil-5-furanilborónico (12,3 mg, 0,0877 mmol) foi adicionado a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol). DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0,5) para dar 2,0 mg (7%) de DZ3-34. RMN XH (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 9,47 (s, 1H) , 7,27 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,63 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,06 (s, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 4,32 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,83 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,54 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,83 (m, 1H) , 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 6H) ; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C24H26FN604, 481,2000; encontrado 481,1984; HPLC: método A Rt = 6,61, método B Rt = 7,62. 8-((6-(lH-pirazol-4-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-32]. Éster pinacólico do ácido l-boc-pirazol-4-5-borónico (25,8 mg, 0,0877 mmol) foi adicionado a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol). DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,15 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,00584 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 5 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N) , 2:2:1:0,5) para dar 10,6 mg (40%) de DZ3-32. RMN 3H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 7,50 (s, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 5,98 (s, 2H) , 4,18 (s, 2H) , 4,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,78 (t, J = 2H) , 2,40 (d, J = 7,0, Hz 2H) , 1,71 (m, 1H) , 0,88 (d, J =

6,7 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 158,6 (d, J = 208,6 Hz), 156,3 (d, J = 19.6 Hz), 152,3, 152,1 (d, J = 21,2 Hz), 147,3, 147,1, 126,4, 126,2, 120,1, 115,8, 110,7, 109, 9, 101,4, 56, 3, 47,3, 40, 8, 31, 9, 27,0, 20,0; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H26FN8O2, 453,2163 481,2000; encontrado 453,2162; HPLC: método A Rt = 6,23, método B Rt = 6,55. 2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina [DZ3- 36]. 4,4,5,5-Tetrametil-2-(5-metil-furan-2-il)- (1,3,2)dioxaborolano (21,9 mg, 0,1053 mmol) foi adicionado a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol) . DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e

Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0117 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano: CH2C12: EtOAc: MeOH-NH3 (7N) , 2:15:2:1) para dar 15,6 mg (57%) de DZ3-36. RMN 2H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 7,04 (s, 1H), 6,53 (s, 1H) , 6,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 6,21 (br s, 2H) , 6,05 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 5,94 (s, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,80 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 2,31 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,64 (m, 1H) , 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 6H) ; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C24H28FN6O3, 467,2207; encontrado 467,2200; HPLC: método A Rt = 7,29, método B Rt = 9,13. 8-((6-(lH-pirrol-3-il)benzo[d][l,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-38]. Éster pinacólico do ácido l-boc-pirrol-4-5-borónico (30,9 mg, 0,1053 mmol) foi adicionado a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHCCg (14,7 mg, 0,1755 mmol) . DMF (1,2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H2O (0,2 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0117 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas, depois a 120 °C por 6,5 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano : CH2C12 : EtOAc : MeOH-NH3 (7N) , 4:7:2:1) para dar 20,9 mg (79%) de DZ3-38. RMN 2H (500 MHz, CDC13) δ 8,72 (br s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,83 (m, 1H) , 6,76 (m, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,34 (br s, 2H) , 6,23 (m, 1H) , 5,91 (s, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 3,84 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,67 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,28 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,60 (m, 1H) , 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) δ 158,8 (d, J = 208, 0 Hz), 156,4 (d, J = 19,8 Hz), 153, 0, 152, 9 (d, J = 21,3 Hz), 146, 82, 146, 76, 130,0, 126, 5, 123, 3, 118,4, 116, 9, 116, 6, 110, 6, 109, 8, 109, 3, 101,3, 57, 6, 48,7, 43, 0, 32,0, 28,3, 20,7; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado parar C23H27FN7O2, 452,2210; encontrado 452,2204; HPLC: método A Rt = 6,77, método B Rt = 7,93. 2-(6-((6-amino-2-fluoro-9-(isobutilamino)etil)-9H-purin-8-il)metil)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo [DZ3-40]. Éster pinacólico do ácido 4-isoxazoleborónico (20,5 mg, 0,1053 mmol) foi adicionado a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol). DMF (1,2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H2O (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0117 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano:CH2CI2: EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:7:2:1) para dar 8,3 mg (%) de DZ3-34. RMN 3Η (500 MHz, CDCl3/MeOH- d4) δ 6,94 (s, 1H) , 6,00 (s, 2H) , 4,39 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 3,84 (s, 2H) , 3,18 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,65 (d, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,94 (m, 1H) , 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 158,7 (d, J = 210,4

Hz), 156,6 (d, J = 20,1 Hz), 152,1 (d, J = 18,2 Hz), 150,5, 148,1, 147,7, 126, 7, 122,4, 117,9, 116, 1, 110, 6, 109, 9, 101,8, 56,5, 47,4, 41,2, 31,3, 27,1, 21,5, 20,0; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C21H25FN7O2, 426, 2054; encontrado 426,2048; HPLC: método A Rt = 6,48, método B Rt = 7,10. 8-((6-(lH-pirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-43]. Ácido lH-pirazol-3-borónico (11,8 mg, 0,1053 mmol) foi adicionado a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol). DMF (1,2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0117 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4,5 horas. 0 solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano:CH2C12:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0,5) para dar 3,5 mg (13%) de DZ3-43. RMN 3H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 7,63 (d, J = 2,15 Hz, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,34 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H) , 4,35 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 2,98 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,64 (d, J = 7,0

Hz, 2H) , 1,96 (m, 1H) , 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCls/ MeOH-d4) δ 158,8 (d, J = 208,7 Hz), 156,6 (d, J = 19,3 Hz), 152,4, 152,2 (d, J = 18,7 Hz), 148,3, 147.3, 127,1, 115,94, 115,93, 110,3, 110,1, 105,6, 101,8, 56.3, 47,4, 40,5, 31,5, 27,0, 20,2; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H26FN6O2, 453,2163; encontrado 453,2149; HPLC: método A Rt = 6,37, método B Rt = 6,93. 2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(1-metil-lH-pirazol-5-il)benzo[d][1,3]dioxoI-5-il)metil)-9H-purin-6-amina [DZ3-45]. Éster pinacólico do ácido 1-metil-l-H-pirazol-5-borónico (18.2 mg, 0,0877 mmol) foi adicionado a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol). DMF (1,2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e

Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0117 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 2 h. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano :CH2C12: EtOAc :MeOH-NH3 (7N) , 4:7:2:1) para dar 26,5 mg (97%) de DZ3-45. RMN 3H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 7,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 6,28 (br s, 2H) , 6,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,01 (s, 2H) , 3,99 (s, 2H) , 3,90 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,66 (s, 3H) , 2,76 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,31 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,72 (m, 1H) , 0,84

(d, J = 6,7 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) δ 159,0 (d, J = 208,7 Hz), 156,4 (d, J = 20,0 Hz), 152,8 (d, J = 18,5

Hz), 151,5, 149,0, 147,1, 141,3, 138,8, 129,4, 123,4, 116, 6, 110,7, 109, 9, 106, 9, 101, 9, 57,8, 48,7, 43, 1, 36, 9, 31,8, 28,3, 20, 6; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H28FN8O2, 467,2319; encontrado 467,2323; HPLC: método A Rt = 6,37, método B Rt = 6,90. 2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(tiofen-2-il)benzo [d][l,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina [DZ3-48]. Ácido 2-tienilborónico (11,2 mg, 0,0877 mmol) foi adicionado a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol) . DMF (1,2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e

Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0117 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 60 °C, por 4 h. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano : CH2C12 : EtOAc : MeOH-NH3 (7N) , 2:2:1:0,5) para dar 18,3 mg (67%) de DZ3-48. RMN ΧΗ (500 MHz, CDCl3/MeOH-cÁ) δ 7,31 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,03 (dd, J = 3,1, 5,0 Hz, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,87 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 6,01 (s, 2H) , 4,19 (s, 2H) , 3,99 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,78 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,37 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,70 (m, 1H) , 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCI3/ MeOH-d4) δ 158,7 (d, J = 209,4 Hz), 156,4 (d, J = 19,6 Hz), 152,21 (d, J = 18,4 Hz), 152,20, 148,1, 147,0, 141,5, 127,7, 127,3, 127,0, 126, 0, 125, 8, 115, 9, 111,3, 110,0, 101, 6, 57,1, 48,1, 42,2, 32,0, 27,8, 20,3; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H26FN6O2S, 469, 1822; encontrado 469, 1830; HPLC: método A Rt = 7,21, método B Rt = 8,93. 2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(isoxazol-4-il)benzo[d][l,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina [DZ3-51]. Éster pinacólico do ácido (20,5 mg, 0,1053 mmol) foi adicionado a PU-DZ13 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (14,7 mg, 0,1755 mmol). DMF (1,2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0117 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 60 °C, por 4 h. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano:CH2C12:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0,5) para dar 7,8 mg (29%) de uma mistura inseparável de DZ3-51 e DZ3-40 numa proporção de aproximadamente 44:56, respectivamente, como determinado por HPLC. MS (ESI) m/z [M+H]+ 454,4; HPLC: método A Rt = 6,46 (DZ3-40, 56%) e 6,65 (DZ3-51, 44%) método B Rt = 7,08 (DZ3-40, 65%) e 7,52 (DZ3-51, 35%).

Reagentes e condições: (a) RB(OH)2, PdCl2 (PPti3) 2, NaHC03, H20, DMF, 90 °C.

Esquema 5. Acoplamento Suzuki de PU-HZ151. 8-(6-(furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [TT5-53A]. Ácido 2-furanilborónico (42,4 mg, 0,379 mmol) foi adicionado a PU-HZ151 (66,4 mg, 0,126 mmol) e NaHCC>3 (63,6 mg, 0,756 mmol). DMF (2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,4 mL) e

Pd(PPh3)2Cl2 (17,6 mg, 0,025 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 3,5 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano : CH2C12 :EtOAc :MeOH-NH3 (7N) , 20:1) para dar 2 5,2 mg (43%) de TT5-53A. RMN XH (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,30 (s, 1H), 7,49 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,75 (d, J- 3,3 Hz, 1H) , 6,48 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 5,97 (s, 2H) , 5,89 (br s, 2H) , 4,18 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ,

2,86 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,25 (s, 2H) , 0,83 (s, 9H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCI3) δ 154, 6, 153, 0, 151,7, 151,1, 148,4, 147,9, 146,8, 142,2, 127,2, 120,8, 120,0, 112,8, 111,5,

110, 0, 108,7, 101, 9, 61, 9, 49, 6, 43, 9, 31,5, 27, 6; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H27N6C>3S, 467,1865; encontrado 467,1870; HPLC: método A Rt = 6,78, método B Rt = 7,83. 8-(6-(5-metilfuran-2-il)benzo [d][l,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-56]. 4,4,5,5-

Tetrametil-2-(5-metil-furan-2-il)-(1,3,2,)dioxaborolano (17,7 mg, 0,0853 mmol) foi adicionado a PU-HZ151 (30 mg, 0,0569 mmol) e NaHC03 (14,3 mg, 0,1707 mmol). DMF (1,2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0113 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4,5 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2C12: EtOAc :MeOH-NH3 (7N) , 15:1) para dar 9,3 mg (34%) de DZ3-56. RMN 3H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,19 (s, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,62 (d, J = 3,2

Hz, 1H) , 6,05 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 6,03 (s, 2H) , 4,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,47 (s, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 0,95 (s, 9H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) δ 154,5, 152.4, 152,3, 151,2, 149,4, 149,2, 148,5, 147,7, 129,1, 119.4, 117,4, 114,3, 111,2, 108,6, 107,8, 102,2, 61,4, 49,3, 43,2, 31,4, 27,7, 13,7; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C24H29N603S, 481,2022; encontrado 481,2002; HPLC: método A Rt = 6,89, método B Rt = 7,58. 9-(2-(neopentilamino)etil)-8-(6-(tiofeno-2-il)benzo [d][1,3]dioxol-5-iItio)-9H-purin-6-amina [DZ3-58]. Ácido 2-tiofenoborónico (10,9 mg, 0,0853 mmol) foi adicionado a PU-HZ151 (30 mg, 0,0569 mmol) e NaHC03 (14,3 mg, 0,1707 mmol). DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e

Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0113 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N) , 20:1) para dar 16,0 mg (58%) de DZ3-56. RMN 3H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,18 (s, 1H) , 7,32 (dd, J = 1,6, 4,7 Hz, 1H) , 6, 98-7, 03 (m, 4H) , 6,07 (s, 2H) , 4,29 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,03 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 2,48 (s, 2H) , 0,97 (s, 9H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154.3, 152,0, 150,8, 149,2, 148,9, 148,3, 140,5, 132,5, 127,8, 127,0, 126,3, 120,1, 119,2, 114,4, 111,8, 102,2, 61,1, 49, 0, 42, 9, 31,2, 27, 6; HRMS (ESI) m/z [M+H] + calculado para C23H27N602S2, 483, 1637; encontrado 483, 1621; HPLC: método A Rt = 7,14, método B Rt = 7,73. 8-(6-(lH-pirrol-3-il)benzo [d] [l,3]dioxol-5-iltio)-9- (2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-59]. Éster pinacólico do ácido l-boc-pirrole-3-borónico (25 mg, 0,0853 mmol) foi adicionado a PU-HZ151 (30 mg, 0,0569 mmol) e NaHC03 (14,3 mg, 0,1707 mmol). DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0113 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2C12:MeOH-NH3 (7N) , 20:1) para dar 10,1 mg (38%) de DZ3-59. RMN 1R (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,15 (s, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 6,85 (m, 1H) , 6,76 (m, 1H), 6,20 (dd, J = 1,7, 2,4 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,24 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,98 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,50 (s, 2H) , 0,98 (s, 9H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) δ 154,3, 152,1, 149, 6, 149, 3, 146, 8, 135,7, 122,3, 119, 3, 118, 6, 117, 9, 117.4, 114,5, 111,1, 109,4, 101,9, 61,0, 49,3, 42,7, 31,2, 27,7; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H28N7O2S, 466,2025; encontrado 466,2016; HPLC: método A Rt = 6,86, método B Rt = 7,20. 8-(6-(furan-3-il)benzo[d][l,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-60]. Ácido 3-Furanilborónico (9,5 mg, 0,0853 mmol) foi adicionado a PU-HZ151 (30 mg, 0,0569 mmol) e NaHC03 (14,3 mg, 0,1707 mmol). DMF (1,2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H2O (0,1 mL) e

Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0113 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2C12:MeOH-NH3 (7N) , 20:1) para dar 13,8 mg (52%) de DZ3-60. RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,17 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,06 (s, 2H) , 4,29 (t, J = 5,9

Hz, 2H) , 3,02 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,46 (s, 2H) , 0,94 (s, 9H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCI3) δ 154,3, 152,0, 151,1, 149, 6, 149, 3, 147, 9, 142,8, 140, 6, 131,5, 124,3, 119, 3, 118,8, 114,7, 111,7, 110,9, 102,2, 61,4, 49,1, 43,0, 31,3, 27,6; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H27N603S, 467,1865; encontrado 467,1845; HPLC: método A Rt = 6,65, método B Rt = 7,09. 8-(6-(lH-pirazol-3-iI)benzo[d][1,3]dioxol-5-iItio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-61]. Ácido 1H-pirazol-3-borónico (19 mg, 0,1707) foi adicionado a PU-HZ151 (30 mg, 0,0569 mmol) e NaHC03 (14,3 mg, 0,1707 mmol). DMF (1,2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H2O (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,0113 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 4 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2C12: MeOH-NH3 (7N) , 15:1) para dar 6,5 mg (52%) de DZ3- 61. RMN 3H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,18 (s, 1H) , 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,05 (s, 2H) , 6,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,06 (s, 2H) , 4,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,01 (t, J = 6,0

Hz, 2H) , 2,51 (s, 2H) , 0,97 (s, 9H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) δ 154, 6, 152,3, 150,8, 149, 4, 148, 6, 148,5, 120,1, 119, 2, 114,5, 110, 9, 106, 0, 102,3, 61,2, 49, 1, 42,5, 31,1, 27,5; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H27N8O2S, 467,1978; encontrado 467,1972; HPLC: método A Rt = 6,50, método B Rt = 6,61.

I d, e I d, e

S6-6 PU-WS4 n= 2, R= isopropilo PU-WS9 n= 1, R= isobutilo PU-WS21 n= 1, R= neopentilo

Reagentes e condições: (a) NaN02, KI, AcOH/TFA, 0 °C; (b) 8-mercaptoadenina, Cs2C03, PdCl2 (dppf), DMF, 80 °C, 48h; (c) NIS, TFA, CH3CN, temperatura ambiente, 2h ;(d) 1,3- dibromopropano ou 1,2-dibromoetano, Cs2C03, DMF, temperatura ambiente; (e) isopropilamina ou isobutilamina ou neopentilamina, DMF, temperatura ambiente; (f) DDQ, dioxano, 100 °C.

Esquema 6: Síntese de PU-WS4, PU-WS9 e PU-WS21. 6-iodo-2,3-di-hidrobenzofurano (S6-2) . Uma solução de 2,3-di-hidrobenzofuran-6-amino (S6-1; 0,74 g, 5,5 mmol) em ácido acético (25 mL) e TFA (2 mL) foi resfriada num banho de gelo por 5 minutos. NaN02 (0,454g, 6,6 mmol) foi adicionado em três porções seguido por Kl (2,73 g, 16,4 mmol) . A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 15 minutos e finalizada com H20 (20 mL) e a camada orgânica foi lavada com NaS203, salmoura, seca sobre MgSCh e filtrada. A filtragem foi condensada a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano:EtOAc, 90:10 a 40:60) para produzir S6-2 (0,82 g, 61%) na forma de um sólido amarelo claro. RMN (500 MHz,

CDCls) δ 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,54 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 3,14 (t, J = 8,7

Hz, 2H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) δ 161, 1, 129, 4, 127,1, 126, 4, 118,7, 91,7, 71, 6, 29, 4. 8-(2,3-di-hidrobenzofuran-6-iltio)-9H-purin-6-amina (S6-3). A uma solução de S6-2 (50 mg, 0,2 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados 8-mercaptoadenina (34 mg, 0,2 mmol), CS2CO3

(99,4 mg, 0,3 mmol) e PdCl2 (dppf) (33 mg, 0,02 mmol) . A

mistura foi desgaseifiçada por 5 minutos com árgon e agitada a 80 °C sob proteção de árgon por 48 horas. A mistura resultante foi concentrada a pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia flash RMN 3H (500 MHz, CD3OD) δ 8,14 (s, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 4,62 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 3,25 (t, J = 8,7 Hz, 2H) ; MS (ESI) m/z 285, 8 [M+H]+; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para Ci3Hi2N5OS, 286, 0763; encontrado 286,0768. 8-(5-iodo-2,3-di-hidrobenzofuran-6-iltio)-9H-purin-6-amina (S6-4). A uma solução de S6-3 (40 mg, 0,14 mmol) em 6 mL de acetonitrilo foram adicionados TFA (40 pL) e NIS (63 mg, 0,28 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatograf ia flash (CH2C12 :MeOH, 100 : 0 90 :10) para produzir S6-4 (48 mg, 53%) na forma de uma goma amarela. RMN 3H (500 MHz, CDC13) δ 8,26 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 4,65 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 3,28 (t, J = 8,7 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 412,0 (M+H)+. 8-(5-iodo-2,3-di-hidro-benzofuran-6-ilsulfanil)-9-(3- isopropilamino-propil)-9H-purin-6-ilamina (PU-WS4). Uma mistura de S6-4 (54 mg, 0,13 mmol), Cs2C03 (127 mg, 0,39 mmol) e 1,3-dibromopropano (202 mg, 0,65 mmol) em DMF anidro (2 mL) foi agitado à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo purificado por cromatografia (CH2CI2:MeOH:AcOH) . O sólido resultante foi dissolvido em DMF (2 mL) e isopropilamina (0,347 g, 0,5 mL, 5,9 mmol) foi adicionada e a solução agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reação produziu PU-WS4 (13 mg, 20%; por duas etapas) na forma de um sólido amarelo depois da purificação. RMN XH (500 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 8,26 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 4,65 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,20-3,33 (m, 3H) , 3,01 (t, J = 7,5

Hz, 2H) , 2,33 (m, 2H) , 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ; MS (ESI) m/z 511,2 [M+H]+; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para Ci9H24lN6OS, 511,0777; encontrado 511,0779. 8-(5-iodo-2,3-di-hidro-benzofuran-6-ilsulfanil)-9-(2-isobutilamino-etil)-9H-purin-6-ilamina (PU-WS9). Uma mistura de S6-4 (30 mg, 0,073 mmol), Cs2C03 (71 mg, 0,22 mmol) e 1,2- dibromoetano (69 mg, 0,365 mmol) em DMF anidro (lmL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatograf ia (CH2C12 :MeOH: AcOH) . O sólido resultante foi dissolvido em DMF (2 mL) e isobutilamina 0,241 g, 0,33 mL, 3,3 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reação produziu PU-WS9 (15 mg, 40%; por duas etapas) na forma de um sólido amarelo claro. RMN XH (500 MHz, CDC13) δ 8,26 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 6,27 (br s, 2H) , 4,57 (t, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,50 (t, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,20 (t, J = 8,5 Hz, 2H) , 3,12 (t, J = 5,5 Hz, 2H) , 2,59 (d, J = 7 Hz, 2H) , 1,99 (m, 1H) , 0,97 (d, J = 7 Hz, 6H) ; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para Ci9H24lN6OS, 511,0777; encontrado 511,0790. 8-((5-iodo-2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina (PU-WS21). Seguindo o procedimento para fazer PU-WS9, o composto PU-WS21 foi obtido na forma de um sólido branco. RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,56 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 4,47 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,37 (m, 2H) , 3,06-3,11 (m, 4H) , 2,45 (s, 2H) , 0,83 (s, 9H) ; HRMS (m/z): [M+H]+ calculado para C2oH26lN6OS, 525,0933; encontrado 525,0927.

Reagentes e condições: (a) NIS, CH3CN, 0 °C, 20 minutos; (b) 8-mercaptoadenina, neocuproina, Cul, NaOt-Bu, DMF, 110 °C; (c) NaN02, Kl, AcOH/TFA, 0 °C; (d) 1,3-dibromopropano,

Cs2CC>3, DMF, temperatura ambiente; (e) isopropilamina, DMF, temperatura ambiente.

Esquema 7. Sintese de PU-WS10. 5-iodo-2,3-di-hidrobenzofuran-6-amina (S7-1). A uma solução de 2,3 di-hidrobenzofuran-6-amina (S6-1; 95 mg, 0,7 mmol) em acetonitrilo (3 mL) resfriada num banho de gelo foi adicionado NIS (158 mg, 0,7 mmol) . Depois de agitar a 0 °C por 20 minutos, a mistura foi condensada e purificada por cromatografia flash (hexano:EtOAc, 90:10 a 20:80) para produzir S7-1 (180 mg, 98%) na forma de um sólido amarelo. RMN XH (500 MHz, CDC13) δ 7,38 (s, 1H) , 6,26 (s, 1H) , 4,53 (t, J = 8,5 Hz, 2H) , 3,09 (t, J = 8,4 Hz, 2H) ; MS (ESI) m/z 261,9 [M+H] +. 8-(6-amino-2,3-di-hidrobenzofuran-5-iltio)-9H-purin-6-amina (S7-2) . A mistura de S7-1 (80 mg, 0,31 mmol), 8- mercaptoadenina (52 mg, 0,3 mmol), neocuproína (7 mg, 0,03 mmol), Cul (7 mg, 0,03 mmol) e t-butóxido de sódio (100 mg, 1,04 mmol) foi suspensa em 10 mL de DMF e agitada a 110 °C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano:EtOAc, 90:10 a 20:80) para produzir S7-2 (500 mg, 56%) na forma de um sólido amarelo claro. RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,15 (s, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 4,57 (t, J = 8,5 Hz, 2H) , 3,14 (t, J = 8,4 Hz, 2H) ; MS (ESI) m/z 301,0 [M+H]+. 8-(6-iodo-2,3-di-hidrobenzofuran-5-iltio)-9H-purin-6-amina (S7-3). A uma solução de S7-2 (25 mg, 0,08 mmol) em ácido acético/TFA (5 mL/Ι mL) resfriada em banho de gelo foram adicionados NaNCh (7 mg, 0,1 mmol) e Kl (27 mg, 0,16 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C por 10 minutos e condensada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatograf ia flash (CH2CI2 :MeOH, 100:0 to 90:10) para produzir S7-3 (13 mg, 41%) na forma de um sólido amarelo. RMN XH (500 MHz, C3OD) δ 8,13 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 4,66 (t, J = 8,5 Hz, 2H) , 3,22 (t, J = 8,6 Hz, 2H) ; MS (ESI) m/z 411,9 [M+H] + . 9-(3-bromopropil)-8-(6-iodo-2,3-di-hidrobenzofuran-5-iltio)-9H-purin-6-amina (S7-4) . A uma solução de S7-3 (13 mg, 0,03 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados 1,3-dibromopropano (16 pL, 0,16 mmol) e CS2CO3 (20 mg, 0,06 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 40 minutos. A mistura foi condensada a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash para produzir S7-4 (6,2 mg, 34%). RMN 3H (500 MHz, CDCI3) δ 8,31 (s, 1H) , 7,37 (s, 2H) , 6,00 (br s, 2H) , 4,62 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,36 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 3,42 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,18 (t, J = 8,9 Hz, 2H) , 2,39 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 531,9/533,9 [M+H]\ 8-(6-iodo-2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilsulfanil)-9-(3-isobutilamino-etil)-9H-purin-6-ilamina (PU-WS10). Uma solução de S7-4 (6,2 mg, 0,012 mmol) e isopropilamina (0,2 mL) em DMF (1 mL) foi agitada por 12 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (CHCI3:MeOH-NH3 (7N) , 20:1) para produzir PU-WS10 (4,0 mg, 60%) na forma de um sólido amarelo claro. RMN XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,27 (s, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 5,93 (br s, 2H) , 4,66 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 4,29 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,33 (t, J = 8,7

Hz, 2H) , 2,74 (septeto, J = 6,2 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 6,8

Hz, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) δ 162,0, 154,4, 152,7, 151, 9, 147, 8, 141,7, 130,2, 128,6, 121,1, 120,0, 74,1, 71,7, 48,9, 44,0, 41, 6, 30, 9, 30,2; MS (ESI) m/z 511,1 [M+H] + .

Reagentes e condições: (a) Boc20, Et3N, THF, temperatura ambiente, 12 h; (b) PdCl2 (dppf) , Zn(CN)2, Zn, DMF, 130 °C; (c) 10% TFA-CH2C12, temperatura ambiente, 2-5 h; (d) Cul,

PdCl2(PPh3) 2, t-butilocetileno ou fenilacetileno ou trimetilsilanilacetileno, Et3N, DMF, 90 °C, 24 h; (e) KOH, MeOH, temperatura ambiente, 2 h.

Esquema 8. Sintese de PU-WS3, PU-WS5, PU-WS6, PU-WS7 e PU-WS8, PU-WS16, PU-WS19 e PU-WS20. 6-[6-amino-2-fluoro-9-(3-isopropilamino-propil)-9H-purin-8-ilmetil]-benzo[1,3]dixol-5-carbonitrilo (PU-WS3). Uma solução de PU-DZ8 (118 mg, 0,231 mmol) , (Boc)20 (55 mg, 0,254 mmol) e trietilamina (16 mg, 0,231 mmol) em THF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (CHC13:MeOH-NH3 (7N) , 20:1) para produzir PU-DZ8 protegido por Boc (120 mg, 85%; MS (ESI) m/z 613,05 [M+H]+). A uma solução de PU-DZ8 protegido por Boc (26 mg, 0,04 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados PsCl2 (dppf) (17 mg, 0,02 mmol), Zn(CN)2 (10 mg, 0,08 mmol) e Zn (3 mg, 0,04 mL) e a mistura resultante foi agitada a 130 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi condensada a pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia flash (CHC13:MeOH-NH3 (7N) , 20:1) para produzir PU-WS3 protegido por Boc na forma de um sólido branco. A uma solução deste em 2 mL de CH2C12 foram adicionados 0,2 mL de TFA e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi condensada a pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatograf ia flash (CHC13: MeOH-NH3 (7N) , 20:1) para produzir PU-WS3 na forma de um sólido branco em limite quantitativo (12 mg, 59% por três etapas). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,13 (s, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 6,03 (s, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,25 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,26 (m, 1H) , 3,01 (t, J = 7,5

Hz, 2H) , 2,14 (m, 2H) , 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CD3OD) δ 160,4 (d, J = 208 Hz), 158,5 (d, J = 19 Hz), 153, 8, 153,5 (d, J = 19 Hz), 151,7, 149, 1, 137,2, 119,1, 117,4, 112,6, 112,4, 106,3, 104,4, 52,3, 43,4, 40,8, 33,2, 27,7, 19,3; MS (ESI) m/z 412,3 [M+H]+.

6-[6-amino-9-(3-isopropilamino-propil)-9H-purin-8-ilsulfanil]benzo[1,3]dixol-5-carbonitrilo (PU-WS5). O procedimento para a preparação de PU-WS3 foi seguido a partir de PU-H71. A reação proporcionou PU-WS5 (6,5 mg, 32% por três etapas) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDC13/CD30D) δ 8,21 (s, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,19 (s,

1H), 6,19 (s, 2H), 4,40 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,09 (septeto, J = 6,5 Hz, 1H) , 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,26 (m, 2H) , 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ; MS (ESI) m/z 412,2 [M+H]+; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para Ci9H22N702S, 412,1556; encontrado 412,1560. 8- [6-(3,3-dimetil-but-l-inil)-benzo[1,3]dioxol-5- ilsulfanil]9-(3-isopropilamino-propil)-9H-purin-6-ilamina (PU-WS6). Uma solução de PU-H71 (70 mg, 0,137 mmol), (Boc) 20 (35 mg, 0,161 mmol) e trietilamina (13 mg, 0,137 mmol) em THF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (CHCI3 :MeOH-NH3 (7N), 20:1) para produzir PU-H71 protegido por Boc (74 mg, 88%; MS (ESI) m/z 612,89 [M+H]+). A uma solução de PU-H71 (0,24 g, 0,39 mmol) protegido por Boc em DMF (2 mL) foram adicionados Cul (4 mg, 0,1 mmol), PdCl2(PPh.3)2 (14 mg, 0,02 mmol), t-butilacetileno (72 yL, 0,59 mmol) e trietilamina (137 yL) e a mistura foi agitada a 90 °C por 24 horas. A mistura de reação foi condensada a pressão reduzida e purificada por cromatografia para produzir um sólido. A uma solução do sólido em 15 mL de CH2C12 foi adicionado TFA (1,5 mL) e agitado à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi condensada e purificada por cromatografia flash para produzir PU-WS6 (97 mg, 52% por três etapas) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 8,25 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 4,41 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,29 (m, 1H) , 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,24 (m, 2H) , 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 6H) , 1,18 (s, 9H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 50,5, 41,3, 40,2, 30,3, 27,8, 25, 9, 18,5; MS (ESI) m/z 4 67,3 [M+H]+; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C24H31N6O2S, 467,2229; encontrado 467,2233. 9- (3-isopropilamino-propil)-8-(6-feniletinil- benzo[1,3]dixol-5-ilsulfanil)-9H-purin-6-ilamina (PU-WS7).

O procedimento para a preparação de PU-WS6 foi seguido com fenilacetileno (65 yL, 0,59 mmol) para produzir PU-WS7 (46 mg, 34% em três etapas) na forma de um sólido branco. RMN 3H (500 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 8,2 (s, 1Η) , 7,30-7,40 (m, 5H) , 7,08 (s, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 6,06 (s, 2H) , 4,27 (m, 2H) , 2,69 (m, 1H) , 2,51 (m, 2H) , 1,97 (m, 2H) , 1,01 (d, J = 6,5

Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 154,3, 152,3, 151,1, 148,8, 147,3, 131,3, 128,7, 128,3, 124,4, 122,4, 120,4, 119, 3, 112, 9, 112,4,102,3, 94,2, 86, 6, 50,5, 43, 1, 41,3, 29,2, 21,7; MS (ESI) m/z 487,2 [M+H]+; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C26H27N602S, 487,1903; encontrado 487,1913. 8-(6-etinil-benzo[l,3]dioxol-5-ilsulfanil)-9-(3-isopropilamino-propil)-9H-purin-6-ilamina (PU-WS8). 0 procedimento para a preparação de PU-WS6 foi seguido com trimetilsilanilacetileno (82 yL, 0,59 mmol), e depois do acoplamento um sólido branco foi obtido e utilizado sem purificação adicional. Para isso foram adicionados MeOH (10 mL) e KOH (90 mg) e agitados à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a pressão reduzida e ao residuo resultante foram adicionados 2 mL de 10% TFA-CH2CI2 e foi agitado à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada a pressão reduzida e o residuo foi submetido a cromatografia para produzir PU-WS8 (5,2 mg, 26% por quatro etapas) na forma de um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,32 (s, 1H), 6,99 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,00 (s, 2H) , 5,61 (br s, 2H) , 4,31 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,31 (s, 1H), 2,71 (m, 1H) , 2,56 (t, J = 7 Hz, 2H) , 1,97 (m, 2H) , 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ; MS (ESI) m/z 411,2 [M+H]+; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C20H23N6O2S, 411,1603; encontrado 411,1605. 8-((6-etinilbenzo[d][l,3]dioxol-5-il)tio)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina (PU-WS16). Seguindo o procedimento para fazer PU-WS8, PU-WS16 foi obtido na forma de um sólido branco. RMN 3H (500 MHz, CDCI3) δ 8,24 (s, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,01 (s, 2H) , 5,78 (br s, 2H) , 4,33 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 3,24 (s, 1H) , 2,92 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 2,38 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,63 (m, 1H) , 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) δ 155,1, 153, 5, 151, 9, 149, 6, 148,5, 147, 0, 128,0, 124,1, 117, 0, 114,8, 111,3, 102, 6, 82, 9, 81,4, 57, 9, 49, 3, 44,2, 28,8, 28,4, 20, 9; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C20H22N6O2S, 411,1603; encontrado 411,1606. 8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina (PU-WS19). Seguindo o procedimento para fazer PU-WS8, PU-WS19 foi obtido na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,32 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 5,98 (s, 2H) , 5,76 (br s, 2H) , 4,35 (m, 2H) , 3,06 (s, 1H) , 2,97 (m, 2H) , 2,33 (s, 2H) , 0,82 (s, 9H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) δ 154,5, 152, 9, 151,5, 149, 1, 147, 9, 146, 5, 120,1, 117,7, 112, 9, 111, 9, 102,2, 82,3, 81, 0, 61, 9, 49, 8, 43, 9, 31,5, 27,7; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C21H25N6O2S, 425, 1760; encontrado 425,1753. 8-((6-etinilbenzo[d][l,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina (PU-WS20). Seguindo o procedimento para fazer PU-WS8, PU-WS20 foi obtido de PU-DZ13 na forma de um sólido branco. RMN 1H (MeOH-cL;, 500 MHz) Ô: 6,98 (s, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 6,02 (s, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,92 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,42 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,03 (s, 1H) , 1,69 (m, 1H) , 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ; RMN 13C (MeOH-d4, 125 MHz) δ: 159,8, 158,1, 152,6, 151,4, 149,8, 147,2, 134,3, 116,2, 114,2, 112.5, 109, 8, 102,3, 80, 9, 57,5, 43, 0, 32, 6, 29, 8, 28,2, 20.5.

Reagentes e condições: (a) NaNCb, 10% HC1, 0 °C; Kl, 0 °C à temperatura ambiente; (b) 8-mercaptoadenina, neocuproina,

Cul, NaOt-Bu, DMF, 110 °C, 24 h; (c) NIS, TFA, CH3CN, temperatura ambiente; (d) 1,2-dibromoetano ou 1,3- dibromopropano, Cs2C03, DMF, temperatura ambiente; (e) isobutilamina ou neopentilamina ou isopropilamina ou imidazol, DMF, temperatura ambiente.

Esquema 9. Síntese de PU-HT165, PU-HT175, PU-RK11, PU-RK12. 6-Iodo-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (S9-2). 2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-amina S9-1 (5 g, 33 mmol) foi dissolvido em solução de 10% HC1 e resfriado a 0 °C. Em seguida, 30 mL de uma solução aquosa fria de NaN02 (4,6 g, 66 mmol) foram adicionados por um período de 15 minutos e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por mais 10 minutos, seguido pela adição de ureia (1,6 g, 27 mmol). Depois de 15 minutos, 40 mL de uma suspensão de Kl (16,5 g, 100 mmol) em

água/CH2Cl2 (1:1) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, depois extraída com CH2C12, seca sobre MgS04 e condensada a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano:EtOAc, 100:0 a 90:10) para produzir S9-2 (7,4 g, 86%) na forma de um óleo incolor. RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,28 (s, 1H) , 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,27-4,24 (m, 4H). 8- (7-Iodo-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-iltio)-9H- purin-6-amina (S9-3) . A uma solução de S9-2 (1,26 g, 4,8 mmol) em DMF (15 mL) foram adicionados 8-mercaptoadenina (0,400 g, 2,4 mmol), neocuproína (0,056 g, 0,24 mmol), Cul (0,044 g, 0,24 mmol) e NatOBu (0,460 g, 4,8 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 24 horas. Os sólidos foram filtrados e a filtragem foi condensada a pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia flash (CHCl3:MeOH:AcOH, 60:0,5:0,5 para 30:0,5:0,5) para produzir 0,578 g (80%) de produto de acoplamento intermediário (MS (ESI) m/z 301,9 [M+H]+). A 0,400 g (1,4 mmol) deste e NIS (0, 945 g, 4,2 mmol) em acetonitrilo (15 mL) foi adicionado TFA (540 pL, 0, 800 g, 7 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (CH2C12:MeOH:AcOH, 60:0,5:0,5 para 30:0,5:0,5) para dar S9-3 (0,436 g, 73%). RMN XH (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8,37 (s, 1H), 8,03 (br s, 2H) , 7,47 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 4,25-4,27 (m, 4H); MS (ESI) m/z 427,9 [M+H]+. 9- (2-Bromoetil)-8-(7-iodo-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-iltio)-9H-purin-6-amina (S9-4) . Uma mistura de S9-3 (0,213 g, 0,5 mmol), 1,2-dibromoetano (0,500 g, 2,5 mmol) e CS2CO3 (0,184 g, 0,75 mmol) em anidro DMF (6 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Os sólidos foram filtrados e a filtragem foi condensada a pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (CHCI3:MeOH-NH3 (7N) , 20:1) para dar S9-4 (0,107 g, 40%). RMN XH (CDC13, 500 MHz) δ 8,29 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 6,23 (br s, 2H) , 4,62 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,16-4,24 (m, 4H) , 3,69 (t, J = 7,0 Hz, 2H) ; MS (ESI) m/z 533, 9/535, 9 [M+H] + . 9-(3-Bromopropil)-8-(7-iodo-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-iltio)-9H-purin-6-amina (S9-5). Uma mistura de S9-3 (0,213 g, 0,5 mmol), 1,3-dibromopropano (0,512 g, 2,5 mmol) e CS2CO3 (0,184 g, 0,75 mmol) em anidro DMF (6 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Os sólidos foram filtrados e a filtragem foi condensada a pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (CHC13:MeOH-NH3 (7N) , 20:1) para dar S9-5 (0,104 g, 38 %) . RMN XH (CDC13, 500 MHz) δ 8,26 (s, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 5,6 (br s, 2H) , 4,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,10-4,17 (m, 4H) , 3,32 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,26 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 547, 9/549, 8 [M+H] + . 8-(7-Iodo-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-iltio)-9-(2-isobutilamino)etil)-5,9-di-hidro-4H-purin-6-amina (PU- HT165). S9-4 (0,052 g, 0,097 mmol) e isobutilamina (0,354 g, 4,9 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatograf ia (CH2C12: MeOH) para dar 0, 040 g, (78%) de PU-HT165 na forma de um sólido amarelo. RMN XH (500 MHz, CHCls) δ 8,24 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6,24 (br s, 2H) , 4,44 (br s, 2H) , 4,22-4,24 (m, 4H) , 3,08 (m, 2H) , 2,52 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 1,92 (m, 1H) , 0,92 (d, J = 6,0

Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) δ 155,4, 152, 8, 151,4, 147,7, 145,5, 145,2, 128,9, 127,5, 122,0, 120,5, 91,6, 64, 9, 64,7, 57,3, 49, 0, 43, 9, 28,0, 21,0; MS (ESI) m/z 527,1 [M+H] +. 8-(7-Iodo-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-iltio)-9-(2-neopentilamino)etil)-5,9-di-hidro-4H-purin-6-amina (PU- HT175). S9-4 (0,052 g, 0,097 mmol) e neopentilamina (0,426 g, 4,9 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por cromatograf ia (CH2CI2:MeOH) para dar 0,038 g, (73%) de PU-HT175 na forma de um sólido amarelo. RMN ΧΗ (500 MHz, CDC13) δ 8,31 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 5,79 (br s, 2H) , 4,33 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 4,20-4,24 (m, 4H) , 2,99 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,34 (s, 2H) , 0,84 (s, 9H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) δ 154,5, 152, 9, 151,7, 147,0, 144,7, 144,6, 128,2, 127,8, 121,2, 120,2, 90,7, 64,3, 64,2, 62,0, 49, 8, 44, 0, 31, 6, 27,7; MS m/z 541,1 [M+H] + . 8-(7-Iodo-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina (PU-RK11). S9-5 (0,045 g, 0,082 mmol) e isopropilamina (0,242 g, 4,1 mmol) em DMF (1 mL) foi agitado de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatograf ia (CH2CI2 :MeOH) para dar 0,030 g, (88%) de PU-RK11. RMN 3H (500 MHz, CHC13) δ 8,30 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 5,65 (br s, 2H) , 4,32 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 4,22-4,24 (m, 4H), 2,80 (septeto, J = 6,7 Hz, 1H) , 2,61 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 2,07 (m, 2H) , 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) 6 154,4, 152,8, 151,7, 146, 7, 144.8, 144,6, 128,3, 127,8, 121,3, 120,1, 91,0, 64,3, 64,2, 49, 0, 43, 6, 41, 6, 29, 8, 22,5; MS (ESI) m/z 527,1 [M+H] + . 9-(3-(lH-imidazol-l-il)propil)-8-(7-iodo-2,3-di-hidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-iltio)-9H-purin-6-amina (PU-RK12) . S9-5 (0,045 g, 0,082 mmol) e imidazol (0,056 g, 0,82 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por cromatografia (CH2C12:MeOH) para dar 0,029 g, (67%) de PU-RK12. RMN 3H (500 MHz, CDC13) δ 8,34 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 5,70 (br s, 2H) , 4,19-4,28 (m, 6H) , 4,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,25 (m, 2H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) δ 154,5, 153,2, 151.8, 146, 3, 145, 0, 144,7, 137,1, 129, 6, 128,3, 126, 9, 121,3, 120,1, 118,7, 90,9, 64,3, 64,2, 44,3, 41,0, 31,8; MS (ESI) m/z 536, 1 [M+H]+ .

Reagentes e condições: (a) enxofre, morfolino, 140 C, 14 horas; (b) 10% KOH (aq.), refluxo, 12 horas; (c) 2,4,5,6- tetraaminopirimidina, fosfito de trifenilo, piridina, irradiação de micro-ondas a 220 °C, 75 minutos; (d) HF/piridina, NaN02, 0 °C a temperatura ambiente, 1 hora; (e) NIS, TFA, CH3CN, temperatura ambiente de um dia para o outro; (f) Cs2C03, 1,2-dibromoetano, DMF, temperatura ambiente, 3,5 h; (g) isobutilamina ou t-butilamina, DMF, de um dia para o outro, temperatura ambiente.

Esquema 10. Sintese de DZ3-73 e DZ4-84. Ácido 2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)acético (S10- 2). Uma mistura de 1,4-benzodioxano-6-il metil cetona (S10-1; 5,5 g, 30,9 mmol), enxofre (1,98 g, 61,8 mmol) e morfolino (6,73 g, 6,76 mL, 77,3 mmol) foi aquecido a refluxo a 140 °C por 14 horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com 150 mL de CH2C12, transferida para um funil separatório e lavada com 25 mL de salmoura gelada. A camada aquosa foi ainda extraída com CH2CI2 (2 x 75 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SC>4, e filtradas. Carvão ativado foi adicionado ao filtrado e depois de vários minutos foi filtrado e concentrado para dar 12,7 g de um óleo castanho. Uma mistura deste em 75 mL de 10% KOH (aq.) foi aquecida a refluxo por 12 horas. Depois de resfriar a mistura de reação foi transferida para um funil separatório e lavada com éter (30 mL). A camada aquosa foi acidificada com HC1 6N ( — 25 mL) ao pH 2 e extraída com CH2CI2 (4 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água destilada (100 mL), secas com Na2S04 e filtradas. Estas foram tratadas com carvão, filtradas, e o solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia (hexano:EtOAc, 90:10 a 70:30) para dar 3,90 g (65%) de S10-2. RMN XH (500 MHz, CDC13) δ 6, 80-6, 82 (m, 2H) , 6,74 (dd, J= 2,0, 8,2 Hz, 1H) , 4,24 (s, 4H), 3,53 (s, 2H); MS (ESI) m/z 195,1 [M+H]+. 8-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-9H-purina-2,6-diamina (S10-3) . Uma mistura de S10-2 (1,00 g, 5,15 mmol), 2,4,5,6-tetra-aminopirimidina (0,868 g, 6,19 mmol), fosfito de trifenilo (1,92 g, 1,63 mL, 6,19 mmol) em 15 mL de piridina foi sonicada por vários minutos. Esta foi então submetida à irradiação de micro-ondas a 220 °C por 75 minutos. A mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatograf ia (CH2CI2 : MeOH: MeOH-NH3 (7N) , 60:0,5:0,5 a 20:0,5:0,5) para dar 1,12 g (73%) de S10-3. RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 6, 75-6, 84 (m, 3H) , 4,24 (s, 4H) , 3,98 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z 299, 3 [M+H] + . 8-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-6-amina (S10-4). A uma solução de S10-3 (1,00 g, 3,35 mmol) em HF/piridina (2,4 mL) a 0 °C, NaNCh (0,3 g, 4,36 mmol) foi lentamente adicionado. A reação foi levada à temperatura ambiente e agitada por mais 1 hora. Depois da diluição com CH2C12 (20 mL) , o excesso de HF foi neutralizado por agitação por 1 hora com CaC03 (1,19 g) . A mistura foi seca a pressão reduzida e subsequentemente purificada por cromatografia (CH2C12:MeOH:AcOH, 90:1:0,5) para dar 1,15 g (96%) de S10-4. RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 6, 75-6, 84 (m, 3H) , 4,24 (s, 4H) , 4,04 (s, 2H); MS (ESI) m/z 302,3 [M+H]+. 2-fluoro-8-((7-iodo-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-9H-purin-6-amina (S10-5). S10-4 (0,310 g, 1,03 mmol) , NIS (0,301 g, 1,34 mmol) , CH3CN (20 mL) , TFA (2,34 g, 1,56 mL, 20,5 mmol) foi agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi seca a pressão reduzida e o residuo foi submetido a cromatografia (CH2C12 :MeOH: AcOH, 120:1:0,5 para 90:1:0,5) para dar 0,340 g (77%) de uma mistura de S10-5 (m/z 428,2 [M+H]+) junto

com o composto di-iodinatado (m/z 554,1 [M+H]+). LC-MS mostra que a proporção de S10-5 para o composto di-iodinatado é de 83:17. Essa mistura não foi separada, mas usada ainda na etapa seguinte. RMN 1H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 7,37 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 4,25 (s, 4H) , 4,18 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z 428,2 [M+H] + . 9-(2-bromoetil)-2-fluoro-8-((7-iodo-2,3-di- hidrobenzo [b] [1,4]dioxin-6-il)metil)-9H-purin-6-amina (S10-6). S10-5 (0,340 g, 0,796 mmol), Cs2C03 (0,337 g, 1,035 mmol), 1,2-dibromoetano (0,747 g, 0,343 mL, 3,99 mmol) em DMF (10 mL) foram agitados à temperatura ambiente por 3,5 horas. A mistura foi seca a pressão reduzida e o residuo foi submetido a cromatografia (CH2C12:MeOH:AcOH, 200:1:0,5 to 120:1:0,5) para dar 0,360 g (85%) de uma mistura de S10- 6 (m/z 534,0/536,2 [M+H]+) junto com o composto di- iodinatado (m/z 659, 5/661, 9 [M+H]+). LC-MS mostra que a proporção de composto em epígrafe para o composto di-iodinatado é de 80:20. Essa mistura não foi separada, mas usada adicionalmente na etapa seguinte. 2-fluoro-8-((7-iodo-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-73]. S10-6 (0,360 g, 0,674 mmol) e isobutilamina (2,46 g, 3,38 mL) em DMF (8 mL) foram agitados de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia (CH2CI2:MeOH:MeOH-NH3 (7N), 120:0,5:0,5 para 60:0,5:0,5) para dar 0,220 g de uma mistura de DZ3-73 junto com o composto di-iodinatado. Essa mistura foi separada por HPLC de fase inversa ((a) H2O+0,l% TFA e (b) CH3CN+0,1% TFA, 10 a 75% b por 22 minutos em 16 mL/min) para dar 0,196 g (58%) de DZ3-73. RMN 3H (500 MHz, CDCI3) δ 7,35 (s, 1H), 6,57 (s, 1H) , 6,37 (br s, 2H) , 4,24 (s, 2H) , 4,20 (s, 4H) , 4,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,91 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,37 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 1,64 (m, 1H) , 0,85 (d, J = 6,2 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCI3) δ 158,8 (d, J = 208, 1 Hz), 156,4 (d, J = 19,5 Hz), 152,8 (d, J = 18,8 Hz), 151,2, 144,2, 143, 6, 131,5, 127, 6, 117, 9, 116, 7, 88,3, 64,5, 57,8, 48,8, 43,5, 38,6, 28,4, 20,5; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C20H25FIN6O2, 527,1068; encontrado 527,1066; HPLC: método A Rt = 6,91, método B Rt = 8,48. 9-(2-(terc-butilamino)etil)-2-fluoro-8-((7-iodo-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-9H-purin-6-amina [DZ4-84]. S10-6 (8 mg, 0,0149 mmol) e terc-butilamina (109 mg, 157 pL) em DMF (0,5 mL) foram agitados de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano : CH2CI2 :EtOAc :MeOH-NH3 (7N) , 7:2:2:1:0,5) para dar 6 mg (77%) de DZ4-84. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 7,36 (s, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 5,86 (br s, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 4,17-4,23 (m, 4H) , 4,04 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 0,99 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 527,1 [M+H] +.

Reagentes e condições: (a) NaBH4, AcOH, THF, temperatura ambiente; (b) dibromoetano, acetona, H20, K2C03, refluxo; (c) NBS, DMF, 80 °C; (d) KN03, H2S04; (e) Nal, Cul, N, N' - dimetiletilenediamina, dioxano, 110 °C; (f) Fe, NH4C1, isopropanol, refluxo; (g) 8-mercaptoadenina, neocuproína, Cul, NaOtBu, DMF, 115 °C; (h) NaN02, Kl, AcOH, 0 °C; (i)

Cs2C03, 1,2-dibromoetano ou 1,3-dibromopropano, DMF, temperatura ambiente; (j) NH2R, DMF, temperatura ambiente.

Esquema 11. Síntese de compostos tipo Morfolina Sll-11.

Reagentes e condições: (a) 1,2-dibromoetano, K2C03, DMF, 125 °C; (b) Mel, DMF, 0 °C, depois temperatura ambiente; (c) Pd/C, H2, MeOH, temperatura ambiente; (d) NaN02, AcOH,

Kl, 0 °C; (e) 8-mercaptoadenina, neocuproína, Cul, NaOtBu, DMF, 115 °C; (f) NIS, CH3CN, temperatura ambiente; (g)

Cs2C03, 1,3-dibromopropano ou 1,2-dibromoetano, DMF, temperatura ambiente; (h) NH2R, DMF, temperatura ambiente.

Esquema 12. Síntese de compostos do tipo Morfolina S12-9. 6-Nitro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina [S12-2]. A uma solução de 2-amino-4-nitrofenol S12-1 (1,5 g, 9,7 mmol) em 50 mL de DMF foram adicionados K2C03 (4,04 g, 29,2 mmol) e

1,2-dibromoetano (1 mL, 11,7 mmol). A mistura resultante foi agitada a 125 °C sob árgon de um dia para o outro. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatograf ia flash para dar S12-2 (1,2 g, 68%) na forma de um sólido amarelo. RMN 3H (CDCI3, 500 MHz) δ 7,55- 7,58 (dd, J = 2,7, 8,9 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 4,34 (m, 2H) , 4,12 (br s, 1H) , 3,47 (m, 2h) ; RMN 13C (CDC13, 125 MHz) δ 149,4, 141,8, 133,8, 115,0, 114,8, 110,2, 65,6, 40,0. 4-Metil-6-nitro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][l,4]oxazina [S12- 3] . A uma solução de S12-2 (0,66 g, 3,7 mmol) em 30 mL de

DMF foi adicionado NaH (106 mg, 4,4 mmol) e agitado a 0 °C por 30 minutos. À mistura resultante foi adicionado Mel (229 pL, 3,7 mmol) e mantida em agitação à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia flash para dar o composto S12-3 (564 mg, 79%) na forma de um sólido amarelo. RMN ΧΗ (CDCI3, 500 MHz) δ 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,36 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H) , 2,95 (s, 3H) ; RMN 13C (CDCI3, 125 MHz) δ 149, 7, 142,2, 136,5, 115,4, 114,5, 106, 9, 65,3, 47, 9, 38, 6; MS (ESI) m/z 194,8 (M+H) + . 4-Metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-amina [S12- 4] . A uma solução de S12-3 (560 mg, 2,9 mmol) em 20 mL de

metanol foi adicionado Pd/C em pó (10%, 96 mg). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente sob hidrogénio de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada, concentrada em vácuo e purificada por cromatograf ia flash para dar S12-3 (420 mg, 89%) na forma de um sólido amarelo. RMN 3H (CDCI3, 500 MHz) δ 6,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 5,98 (dd, J = 2,5, 8,3 Hz, 1H) , 4,19 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 3,21 (t, J = 4,5 Hz, 2H) , 2,82 (s, 3H) ; RMN 13C (CHCI3, 125 MHz) δ 140,8, 137,4, 137,0, 116,2, 104,8, 100,4, 64, 6, 49, 5, 38,7. 6-Iodo-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][l,4]oxazina [S12- 5]. A uma solução de S12-4 (2,1 g, 12,8 mmol) em 50 mL de ácido acético resfriado em banho de gelo foi adicionado NaN02 (l,77g, 26,9 mmol) lentamente, em porções. A mistura

de reação foi agitada a 0 °C por 10 minutos e foi adicionado Kl (4,24 g, 38,4 mmol) em porções. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos, deixada a aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi neutralizada com 100 mL de água, extraida com acetato de etilo (3 x 150 mL) . A camada orgânica foi combinada, tratada com Na2S203, lavada com salmoura, seca sobre MgSCq e purificada por cromatografia flash para dar S12-5 (1,86 g, 53%) na forma de um sólido amarelo. RMN 2H (CDC13, 500 MHz) δ 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 6,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,85 (s, 3H) ; RMN 13C (CDC13, 125 MHz) δ 138,1, 126, 6, 120,5, 117, 6, 111, 9, 83, 7, 64,8, 48,7, 36, 5.

Reagentes ou condições: (a) (C6H5O) 2P (Ο) N3, t-BuOH, Et3N, tolueno, refluxo; (b) t-BuLi, THF, -20 °C, depois ICH2CH2I, -78 °C até a temperatura ambiente; (c) TFA, CH2C12, temperatura ambiente; (d) 8-mercaptoadenina, neocuproina, Cul, NaOtBu, DMF, 115 °C; (e) KI, NaN02, HC1, H20, < 5 °C; (f) 1,3-dibromopropano, Cs2C03, DMF, temperatura ambiente; (g) isopropilamina, DMF, temperatura ambiente.

Esquema 13. Sintese de DZ4-52-N9.

Naftalen-2-ilcarbamato de terc-butilo (S13-2). O ácido 2-naftóico (S13-1; 2,5 g, 14,3 mmol) em terc-BuOH (85 mL) e tolueno (85 mL) foi tratado com Et3N (2,3 mL, 16,4 mmol), peneiras moleculares de 3 Â (16,7 7 g) e difenil-fosforil-azida (3,5 mL, 16,4 mmol). A mistura de reação foi aquecido a refluxo por 24 horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, o sólido foi filtrado por Celite e o solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (75 mL) e lavado com HC1 IN aquoso (2 x 50 mL) , NaHC03 saturado aquoso (2 x 50 mL) , seco sobre sulfato de sódio e concentrado a pressão reduzida. Cromatografia (10% EtOAc em hexanos) produziu 2,5 g (17%) de S13-2. RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,99 (s, 1H) , 7,72-7,78 (m, 3H) , 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,31-7,38 (m, 2H) , 6,61 (br s, 1H) , 1,55 (s, 9H); MS (ESI) m/z 244,02 [M+H]+. 2-Amino-3-iodonaftaleno (S13-3). A uma solução de S13-2 (1,0 g, 4,11 mmol) em 20 mL THF seco sob árgon a -20 °C foi adicionado terc-butil lítio (solução de 1,5 M em pentano,

6,9 mL, 10,27 mmol) gota a gota e foi agitado por 2 horas a -20 °C. Depois do resfriamento a -78 °C, uma solução de di-iodoetano (2,9 g, 10,27 mmol) em 10 mL THF seco foi adicionada gota a gota e depois deixada a aquecer até à temperatura ambiente por 3 horas. Uma solução de NH4CL aquosa saturada foi adicionada, e a solução foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com solução de trissulfato de sódio 10% e seca sobre MgSCg. Os solventes foram evaporados a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc 3% em hexanos) para produzir 1,1 g de uma mistura (RMN) de 3-iodo regioisomérico e 2-aminonaftaleno protegido por 1-iodo Boc, respectivamente. Esta mistura (1,1 g) foi dissolvida em diclorometano (12,5 mL), e ácido trifluoroacético (12,5 mL) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente. Depois de agitação por 1 hora à temperatura ambiente, a solução foi neutralizada com uma solução concentrada de NaOH. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgS04, concentradas a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia (0,5% EtOAc em hexanos) para dar (45%) de S13-3. RMN 1H (500 MHz, CDC13) δ 8,25 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,37 (dt, J = 1,0, 7,5 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 0,8, 7,5 Hz, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 4,23 (br s, 2H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCI3) δ 144,3, 139, 5, 135, 3, 129, 9, 127,5, 127,2, 126,3, 123,7, 109,0, 88,7; MS (ESI) m/z 269,96. 8-(3-aminonaftaleno-2-iltio)-9H-purin-6-amina (S13-4). Uma mistura de 8-mercaptoadenina (20,7 mg, 0,124 mmol), hidrato de neocupreína (3,9 mg, 0,0185 mmol), Cul (3,5 mg, 0,0185 mmol), terc-butóxido de sódio (23,7 mg, 0,24 mmol), S13-3 (100 mg, 0,37 mmol) e DMF (2 mL) foi aquecida a 115 °C por 20 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (CH2CI2 :MeOH-NH3 (7N) , 10:1) para dar 14 mg (37%) de S13-4 na forma de um sólido. RMN 3Η (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,18 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,20 (s, 1H); MS (ESI) m/z 308,95 [M+H]+. 8- (3-iodonaftalen-2-iltio)-9H-purin-6-amina (S13-5). A uma suspensão de S13-4 (14 mg, 0,0454 mmol) em água (150 yL) a 5 °C foi adicionado HC1 6 M (140 yL) por 5 minutos. Em seguida uma solução de NaN03 (6,3 mg, 0,0908 mmol) em água (70 yL) foi adicionada, gota-a-gota, durante 30 minutos, em temperatura abaixo de 5 °C. A mistura foi agitada por mais 10 minutos, depois ureia (1,9 mg, 0,0317 mmol) foi adicionada lentamente. Depois de 10 minutos, uma solução de Kl (22,5 mg, 0,136 mmol) em água (70 yL) foi adicionada gota-a-gota durante 5 minutos, e a mistura foi agitada de um dia para o outro. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (CH2CI2 :MeOH-NH3 (7N) , 8:1) para dar 8 mg (42%) de S13-5 na forma de um sólido. RMN ΧΗ (500 MHz, CDCl3/MeOH-cLí) δ 8,51 (s, 1H) , 8,17 (s, 2H) , 7,75-7, 80 (m, 2H) , 7,52-7, 60 (m, 2H); MS (ESI) m/z 420,01 [M+H]+. 9- (3-bromofenil)-8-(3-iodonaftalen-2-iltio)-9H-purin-6- amina (S13-6) . S13-5 (8 mg, 0,019 mmol), Cs2C03 (7,4 mg, 0,0228 mmol), 1,3-dibromopropano (19,2 mg, 9,7 yL, 0,095 mmol) em DMF (0,2 mL) foram agitados por 30 minutos. Em seguida mais CS2CO3 (7,4 mg, 0,0228 mmol) e 1,3-dibromopropano (19,2 mg, 9,7 yL, 0,095 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura foi seca a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (CH2CI2:MeOH:AcOH, 15:1:0,5) para dar 4,6 mg (45%) de S13-6. RMN XH (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,51 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,74-7,80 (m, 2H) , 7,53-7, 60 (m, 2H) , 4,42 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,45 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,45 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 539,84/541,89 [M+H]+. 8-(3-iodonaftalen-2-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ4-52-N9]. S13-6 (4,6 mg, 0,0085 mmol) e isopropilamina (100 pL) em DMF foram agitados de um dia para o outro, à temperatura ambiente. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (CH2CI2:MeOH-NH3 (7N) , 10:1) para dar 4,0 mg (91%) de DZ4-52-N9. RMN 1E (500 MHz, CDC13) δ 8,44 (s, 1H), 8,34 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,70-7,74 (m, IH) , 7,64-7,68 (m, IH) , 7,45-7,54 (m, 2H) , 4'36 (t' J = 6,9 Hz' 2H) ' 2,74 (septeto, d - 6,1 Hz, IH) , 2,58 (t, d - 6,8 Hz, 2H) , 2,06 _ Hz, 6H) ; MS (ESI) m/z 518,82 (m, 2H) , 1,05 (d, d = 6, 3 n [M+H]+.

AC2O, dioxano, 0 °C até a Reagentes e condições: (a) 0 oc até a temperatura ambiente; (b) ^ KI_ ac0H> Q oc até a

temperatura ambiente; (c) TrT ^ NH4CI, isopropanol, refluxo; temperatura ambiente; (d) Fer ΛΤ nil „TT. nBu4NBr, NaOt-Bu, mv; (f) (e) 8-mercaptoadenina, Cul' . η 0 ^ . 1,3-dibromopropano ou 1,2-

NaN02, Kl, AcOH, 0 °C; ^ dibromoetanol, CS2CO3, DMF, temperatura ambiente; (h) amina, DMF, temperatura ambiente.

Esquema 14.

Reagentes e condições: (a) Ac20, dioxano, 0 °C à temperatura ambiente; (b) KN03, H2S04, 0 °C à temperatura ambiente; (c) NaN02, Kl, AcOH, 0 °C à temperatura ambiente; (d) Fe, NH4CI, isopropanol, refluxo; (e) 8-mercaptoadenina, Cul, nBu4NBr, NaOt-Bu, mv; (f) NaN02, Kl, AcOH, 0 °C; (g) 1,3-dibromopropano ou 1,2-dibromoetano, CsC03, DMF, temperatura ambiente; (h) isopropilamina ou isobutilamina ou neopentilamina, DMF, temperatura ambiente; (i) Cul, PdCl2(PPh3) 2r trimetilsilanilacetileno, Et3N, DMF, 90 °C.

Esquema 15. Sintese de PU-WS25, PU-WS26, PU-WS29 e PU-WS27. 5-amino-6-nitro-indano (S15-2) . A uma solução de 5- aminoindano (S15-1; 10 g, 7 5 mmol) em 100 mL de dioxano resfriada em banho de gelo foi adicionado ácido acético (15 mL) gota-a-gota e mantida sob agitação, à temperatura ambiente, por 2 dias. A mistura resultante foi condensada e seca sob vácuo. O residuo foi dissolvido em 100 mL de H2SO4 concentrado, resfriado em banho de gelo. KNO3 em 15 mL de H2SO4 foi adicionado, gota-a-gota. A solução resultante foi agitada a 0 °C, por 2 horas, e depois à temperatura ambiente, por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em 150 g de gelo e o precipitado amarelo resultante foi filtrado e lavado com água gelada para dar S15-2 (7,1 g, 43%). RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,94 (s, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 6,02 (br, 2H) , 2,83 (m, 4H) , 2,06 (m, 2H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCI3) δ 154,4, 144,2, 134,1, 131,2, 120,8, 113,5, 33,1, 31,4, 25,7. 5-iodo-6-nitro-indano (S15-3). A uma solução de S15-2 (0,14 g, 0,78 mmol) em ácido acético resfriado em banho de gelo foi adicionado NaNCh (65 mg, 0,94 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 minutos. Kl (0,39 g, 2,45 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 20 minutos. A suspensão resultante foi neutralizada com água (15 mL) e extraída com acetato de etilo (2 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de Na2S2C>3, salmoura e seca sobre MgSCg e evaporada à secura para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash (acetato de etilo/hexano, gradiente de 0 a 50%) para dar S15-3 (0,12 g, 65%) na forma de um sólido amarelo. RMN 3H (500 MHz, CDCI3) δ 7,83 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 2,95 (m, 4H) , 2,11 (m, 2H) . 5-amino-6-iodo-indano (S15-4). A uma solução de S15-3 (1,65 g, 5,7 mmol) em isopropanol (100 mL) e solução aquosa saturada de NH4C1 (20 mL) foi adicionado pó de ferro (1,1, g). A suspensão resultante foi aquecida a refluxo por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi condensado e purificado por cromatografia flash (acetato de etilo/hexano, gradiente 0 a 50%) para dar S15-4 (1,36 g, 92%) na forma de um sólido amarelo pálido. RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,44 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 3,88 (s, 2H) , 2,74 (m, 4H) , 1,98 (m, 2H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) δ 146,2, 144, 9, 136, 5, 134,1, 111,0, 32,8, 31,8, 26, 1; MS (ESI): m/z 259, 99 [M+H]+. 8-((6-amino-2,3-di-hidro-lH-inden-5-il)tio)-9H-purin-6-amina (S15-5) . A mistura de 8-mercaptoadenina (64 mg, 0,38 mmol), S15-4 (100 mg, 0,38 mmol), Cul (14,7 mg, 0,07 mmol), t-butóxido de sódio (111 mg, 1,15 mmol) e brometo de tetrabutilamónio (24,9 mg, 0,07 mmol) em DMF anidro (4 mL) foi centrifugada e aquecida a 190 °C sob micro-ondas, por 1 horas. A mistura resultante foi condensada e purificada por cromatografia flash (cloreto de metileno/metanol, gradiente 0 a 10%) para dar S15-5 (54 mg, 47%) na forma de um sólido branco. RMN 3H (500 MHz, CDCls/MeOH-d^) δ 8,11 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 2,85 (m, 4H) , 2,06 (m, 2H) ; MS (ESI): m/z 299,02 [M+H]+. 8-((6-iodo-2,3-di-hidro-lH-inden-5-il)tio)-9-H-purin-6-amina (S15-6). A uma solução de S15-5 (54 mg, 0,18 mmol) em ácido acético (5 mL) resfriada em banho de gelo foi adicionado NaN02 (15 mg, 0,22 mmol) seguido por Kl (90 mg, 0,54 mmol). A mistura de reação foi agitada à 0 °C, por 15 minutos e neutralizada com água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno (2 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de Na2S2C>3, salmoura, seca sobre MgSCp e evaporada à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (cloreto de metileno/metanol, gradiente de 0 a 10%) para dar S15-6 (42 mg, 56%) na forma de um sólido branco. RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,12 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 2,91 (m, 4H) , 2,11 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 410,10 [M+H] +. 9-(2-bromoetil)-8-((6-iodo-di-hidro-lH-inden-5-il)tio)-9 H-purin-6-amina (S15-7A) . A uma solução de S15-6 (70 mg, 0,17 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados 1,2-dibromoetano (74 pL, 0,86 mmol) e CS2CO3 (111 mg, 0,34 mmol) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente, por 2 horas. S15-7A (36 mg, 41%) foi obtido depois de TLC preparativa (cloreto de metileno-metanol, 20/1) na forma de um sólido branco. RMN 1E (500 MHz, CDC13) δ 8,36 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 4,62 (t, 2H) , 3,68 (t, 2H) , 2,88 (t, 2H) , 2,81 (t, 2H) , 2,06 (m, 2H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13, ) δ 155, 9, 153, 9, 152,4, 149, 8, 148, 9, 148, 1, 137, 6, 132,8, 131,1, 101,7, 46, 3, 33, 9, 29, 7, 26, 8; MS (ESI): m/z 516,15, 518,16 [Μ, M+2] +. 8-((6-iodo-2,3-di-hidro-lH-inden-5-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina (PU-WS25). A uma solução de S15-7A (31 mg, 0,06 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionada neopentilamina (250 pL). A mistura de reação foi agitada, à temperatura ambiente de um dia para o outro e condensada sob vácuo. PU-WS25 (28 mg, 89%) foi obtido depois de TLC preparativa (cloreto de metileno-metanol, 10/1) na forma de um sólido branco. RMN 3H (500 MHz, CDCI3) δ 8,32 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 5,63 (br, 2H) , 4,38 (m, 2H), 3,03 (m, 2H) , 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,37 (s, 2H) , 2,04 (m, 2H) , 0,93 (s, 9H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ:154,7, 152, 9, 151, 6, 147,1, 146, 7, 146, 4, 135, 9, 133, 5, 127,5, 120,2, 97,7, 61, 8, 50,7, 49, 7, 43, 9, 32,5, 32,2, 31,5, 27,7, 25, 5; HRMS (m/z) : [M+H]+ calculado para C21H28IN6S, 523, 1141; encontrado 523,1140. 8- ((6-iodo-2,3-di-hidro-lH-inden-5-il)tio)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina (PU-WS26). A uma solução de S15-7A (6 mg, 0,01 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada isobutilamina (150 pL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e condensada sob vácuo. PU-WS26 (5,9 mg, 99%) foi obtido por TLC preparativa (cloreto de metileno/metanol, 10/1) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,31 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 5,73 (br, 2H) , 4,43

(m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,49 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 1,81 (m, 1H) , 0,92 (m, 6H) ; HRMS (m/z): [M+H]+ calculado para C20H26IN6S 509, 0984; encontrado 509, 0990. 9- (3-bromopropil)-8-((6-iodo-2,3-di-hidro-lH-inden-5- iltio)-9H-purin-6-amina (S15-7B) . A uma solução de S15-6 (30 mg, 0,07 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados 1,3-dibromopropano (37 pL, 0,86 mmol) e CS2CO3 (46 mg, 0,14 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. S15-7B (8 mg, 21%) foi obtido depois de TLC preparativa (cloreto de metileno/metanol, 20/1) na forma de um sólido branco. RMN 3H (500 MHz, CDCI3) δ 8,27 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H), 6,55 (br s, 2H), 4,33 (m, 2H) , 2,88 (m, 2H) , 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,29 (m, 2H), 1,97 (m, 2H); MS (ESI): m/z 530,3, 532,3[M, M+2]+. 8-((6-2,3-di-hidro-lH-inden-5-5-il)tio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-axnina (PU-WS29) . A uma solução de S15-7B (8 mg, 0,015 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionada isopropilamina (100 pL) , agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e condensada sob vácuo. PU-WS29 (5,9 mg, 99%) foi obtido depois de TLC preparativa (cloreto de metileno/metanol, 10/1) na forma de um sólido branco. RMN 3Η (500 MHz, CDC13) δ 8,32 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H), 5,73 (br s, 2H) , 4,29 (t, 2H) , 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,7-2,79 (m, 3H) , 2,55 (t, 2H) , 2,03-2,09 (m, 4H) , 1,05 (d, J = 11,2 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) δ 154,5, 152, 9, 151,7, 147,2, 146, 5, 135, 9, 133, 1, 127, 6, 120,2, 97,9, 48,8, 43,7, 41,7, 32,5, 32,2, 30,0, 25,5, 22,7; HRMS (m/z): [M+H]+ calculado para C2oH26lN6S 509, 0984; encontrado 509,1003. 8-((6-etinil-2,3-di-hidro-lH-inden-5-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina (PU-WS27). A seguir ao procedimento para preparar PU-WS8, PU-WS27 foi obtido a partir de PU-WS25 na forma de um sólido branco. RMN 2H (CDCls, 500 Mhz) δ 8,32 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 5,67 (br s, 2H) , 4,42 (m, 2H) , 3,48 (s, 1H) , 3,02 (m, 2H) , 2,77-2,91 (m, 4H) , 2,39 (s, 2H) , 2,06 (m, 2H) , 0,89 (s, 9H) ; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H28N6S421,2174; encontrado 421,2164.

Reagentes e condições: (a) EtOH, H2S04, refluxo; (b) malonato de 2-bromometilo, NaH, DMF, 110 °C; (c) PPA, tolueno, refluxo; (d) NaOH, MeOH, temperatura ambiente, depois HC1; (e) Pd/C, H2 (2 atm.)/ MeOH; (f) 2,4,5,6-tetra-aminopirimidina, fosfito de trifenilo, piridina, micro-ondas, 210 °C; (g) HF/piridina, NaN02, 0 °C até a temperatura ambiente; (h) NIS, TFA, ACN; (i) 1,3- dibromopropano ou 1,2-dibromometano, Cs2C03, DMF, temperatura ambiente; (h) isopropilamina ou isobutilamina ou neopentilamina, DMF, temperatura ambiente.

Esquema 16. Sintese de PU-WS17, PU-WA18, PU-WS22. 2-(3-Hidrofenil)acetato de etilo (S16-2). A uma solução de ácido 2-(3-hidroxifenil)acético (S16-1; 10 g, 65,8 mmol) em 200 mL de etanol foram adicionados 8 mL de ácido sulfúrico concentrado. A mistura resultante foi aquecida a refluxo de um dia para o outro e condensada sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com água. A camada orgânica foi combinada, lavada com salmoura, seca sobre MgS04, evaporada à secura e purificada por cromatografia para dar S16-2 como um óleo incolor em rendimento quantitativo. RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,35 (br, 1H), 7,12 (m, 1H) , 6, 69-6, 78 (m, 3H) , 4,12 (m, 2H) , 3,53 (s, 2H) , 1,21 (m, 3H). 2-((3-Etoxi-2-oxoetil)fenoxi)metil)malonato de dietilo (S16-3). A uma solução de S16-2 (11,8 g, 65,5 mmol) em 150 mL de DMF resfriado em banho de gelo foi adicionado NaH (2,36 g, 98 mmol) e agitada à 0 °C sob árgon por 20 minutos. À mistura resultante foi adicionado 2-bromometilmalonato de dietilo (11,8 mL, 78 mmol), gota-a-gota. A mistura de reação foi agitada a 110 °C de um dia para o outro, evaporada à secura e purificada por cromatografia flash para dar o composto S16-3 (15,2 g, 66%) como um óleo incolor. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 7,19 (t, 1H) , 6, 80-6, 86 (m, 3H) , 4,81 (m, 1H) , 4,12 (m, 2H) , 3,97 (m, 2H) , 3,74 (m, 2H) , 3,63 (m, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 1,19 (m, 9H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCI3) δ 171,3, 158,8, 135, 6, 129, 5, 121,8, 115,6, 113,3, 100,5, 68,5, 62,5, 60,7, 41,3, 15,4, 14,1. 2-(Benzofuran-6-il)-acetato de etilo (S16-4). A uma solução de S16-3 (6 g, 17 mmol) em 100 mL de tolueno foi adicionado ácido polifosfórico. A mistura resultante foi aquecida a refluxo de um dia para o outro, condensada e purificada por cromatografia flash para dar S16-4 (1,42 g, 41%) na forma de um óleo incolor. RMN 3H (500 MHz, CDC13) δ 7,31-7,42 (m, 3H) , 6,95 (m, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 3,94 (m, 2H) , 3,51 (s, 2H) , 1,02 (m, 3H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) δ 171,6, 155,2, 145, 1, 130, 6, 126, 4, 124,3, 121,1, 112,2, 106, 4, 60, 9, 41,5, 14,2. Ácido 2-(benzofuran-6-il)acético (S13-5). A uma solução de S16-4 (3 g, 14,7 mmol) em 100 mL de metanol foram adicionados 25 mL de NaOH IN. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, neutralizada com HCl concentrado, e ajustada para pH 2. A mistura de reação foi condensada, purificada por cromatografia flash para render S16-5 na forma de um sólido branco em

rendimento quantitativo. RMN 3H (500 MHz, MeOH-d^) δ 7,73 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 3,70 (s, 2H) ; RMN 13C (125 MHz, MeOH-dzd δ 175,7, 156, 6, 146, 6, 132,5, 127,7, 125, 4, 121,9, 113,0, 107,4, 41,9. Ácido 2-(2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)acético (S16-6). A uma solução de S16-5 (1,8 g, 10 mmol) em 20 mL de metanol foi adicionado Pd/c (10%, 120 mg) e agitada à temperatura ambiente sob H2 (2 atm) de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada, lavada com metanol gelada, evaporada à secura e purificada por cromatografia flash para dar S16-6 (1,6 g, 88%) na forma de um sólido branco. RMN 1R (500 MHz, MeOH-d4) δ 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 4,55 (m, 2H) , 3,56 (s, 2H) , 3,16 (m, 2H) ; RMN 13C (125 MHz, MeOH-d4) δ 177,9, 160,4, 133,3, 126,2, 124,8, 121,5, 110,5, 71,5, 41,1, 29,4.

8-((2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)metil)-9H-purina-2,6-diamina (S16-7). A mistura de 2,4,5,6-tetraaminopirimidina (200 mg, 1,4 mmol), S16-6 (254 mg, 1,4 mmol) e fosfito de trifenilo (451 yL, 1,7 mmol) e 2 mL de piridina foi irradiada no micro-onda por 15 minutos a 210 °C. Depois de resfriamento, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash para dar S16-7 (350 mg, 89%) na forma de um sólido amarelo. RMN 3H (500 MHz, MeOH-ch) δ 7,16 (m, 1H) , 6,79 (m, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 4,57 (m, 2H) , 4,12 (s, 2H) , 3,18 (m, 2H) ; MS: m/z 283,2 (M+H) + . 8-((2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-6-amina (S16-8) . Um tubo de plástico carregado com S16-7 (0,72 g, 2,5 mmol) foi resfriado em banho de gelo, adicionou-se HF/piridina (73%, 1,76 mL) e foi agitado até a dissolução. À mistura resultante foi adicionado NaNC>2 (0,23 g, 3,3 mmol) em porções e mantida sob agitação por 5 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada por 3 horas. CaC03 (0,68 g) foi adicionado para eliminar o excesso de HF. A suspensão resultante foi agitada por 1 hora, filtrada, concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia flash para dar S16-8 (0,45 g, 62%) na forma de um sólido amarelo. RMN 1R (500 MHz, MeOH-d4) δ: 7,16 (m, 1H) , 6,77 (m, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 4,57 (m, 2H) , 4,12 (s, 2H) , 3,19 (m, 2H) ; MS: m/z 286, 0 (M+H) +. 2-fluoro-8-((5-iodo-2,3-di-hidrobenzofuran-6-il(metil)-9H- purin-6-amina (S16-9). A uma suspensão de S16-8 (0,45 g, 1,6 mmol) em 50 mL de acetonitrilo foi adicionado 1 mL de TFA. À solução resultante foi adicionado NIS (1,06 g, 4,7 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Esta foi então evaporada à secura e purificada por cromatografia flash para dar S16-9 (0,408 g, 63%) na forma de um sólido amarelo. RMN 1H (500 MHz, MeOH- d4) δ 7,67 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 4,59 (m, 2H) , 4,28 (s, 2H), 3,21 (m, 2H); MS: m/z 412 (M+H)+.

9-(3-bromopropul)-2-fluoro-8-((5-iodo-2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)metil)-9H-purin-6-amina (S16-10A). A

uma solução de S16-9 (50 m g, 0,12 mmol) em 2 mL de MDF foram adicionados 1,3-dibromopropano (150 pL) e CS2CO3 (80 mg, 0,24 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, evaporada à secura e purificada por TLC preparativa para dar S16-10A (23 mg, 36%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) δ 7,48 (s, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 4,35 (m, 2H) , 4,12 (s, 2H) , 3,92 (m, 2h) , 3,14 (m, 2H) , 3,01 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H); MS: m/z 530, 532 (M, M+2)+. 2-fluoro-8-((5-iodo-2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)metil)-9- (3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-arnina (PU-WS18) . A uma solução de S16-10A (15 mg, 0,03 mmol) em 1 mL de DMF foi adicionada isopropilamina (0,5 mL), agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, evaporada a secura e purificada por cromatografia flash para dar PU-WS18 (13 mg, 90%) na forma de um sólido branco. RMN XH (500 MHz, MeOH-cfO δ 7,67 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 4,63 (m, 2H) , 4,26 (m, 4H) , 3,22-3,29 (m, 3H) , 2,93 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z [M+H] + calculado para C20H25N6OFI 511,1119; encontrado 511,1103. 2-fluoro-8-((5-iodo-2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)metil)-9- (2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina (PU-WS17). A uma solução de S16-9 (70 mg, 0,17 mmol) em 2 mL de DMF foram

adicionados 1,2-dibromoetano (150 yL) e Cs2C03 (110 mg, 0,34 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, evaporada e purificada por TLC preparativa para produzir o brometo intermediário S16-10B. A uma solução de S16-10B (10 mg, 0,19 mmol) em 1 mL de DMF foi adicionada isobutilamina (100 yL) , agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, evaporada à secura e purificada por cromatografia flash para dar PU-WS17 na forma de um sólido branco. RMN 1R (MeOH-d^/CDCls, 500 MHz) δ 7,67 (s, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 4,59 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 4,15 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,22 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 2,93 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,45 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,69 (m, 1H) , 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ; HRMS (ESI) m/z [M+H] + calculado para C2oH25FIN60, 511,1119; encontrado 511,1113. 2-fluoro-8-((5-iodo-2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)metil)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [PU-WS22]. A uma solução de S16-9 (70 mg, 0,17 mmol) em 2 L de DMF foi adicionado 1,2-dibromoetano (150 yL) e CS2CO3 (110 mg, 0,34 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, evaporada à secura e purificada por TLC preparativa para produzir o brometo intermediário S16-10B. A uma solução de S16-10B (65 mg, 0,13 mmol) em 1 mL de DMF foi adicionada neopentilamina (50 yL), agitada à

temperatura ambiente de um dia para o outro, evaporada à secura e purificada por cromatografia flash para dar o composto PU-WS22 na forma de um sólido branco. RMN 2H (CDCI3, 500 MHz) δ 7,46 (s, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 5,79 (s, 3 19 (m., 2H) , 5,52 (br, 2H) , 4,52 (m, 2H) , 4'°9 (m' 2H) ' 091 is 9H ’ ' 2H) , 2, 94-3, 02 (m, 2H) , 2,34(s, 2H) ' ' . 1275· , + π π π C2iH27FIN60, 54 ' (ESI) m/z [M+H] calculado para encontrado 525,1249.

Reagentes e condições: (a) HNO3, H2S04'‘ (b) Nal, Cul, N,N dimetiletilenodiamina, dioxano, 110 °C; (c) Fe, HCl; (d) 8- mercaptoadenina, neocuproína, Cul, NaOtBu, DMF, 115 °C; (e) KI, NaN02, HCl, <5 °C; (f) Cs2C03, 1,3-dibromopropano, DMF, temperatura ambiente; (g) isopropilamina, DMF, temperatura ambiente;

Esquema 17.

Reagentes e condições: (a) Ac20, CH2CI2, temperatura ambiente; (b) Br2, AcOH; (c) Cr03, Ac0H/H20, 50-55 °C; (d)

Nal, Cul, N,N'-dimetiletilenodiamina, dioxano, 110 °C; (e)

Hei 6M (aquoso), refluxo; (f) 8-mercaptoadenina, neocuproina, Cul, NaOtBu, DMF, 115 °C; (g) Kl, NaN02, HC1, <5 °C; (h) CS2CO3, 1,3-dibromopropano, DMF, temperatura ambiente; (i) isopropilamina, DMF, temperatura ambiente.

Esquema 18.

Reagentes ou condições: (a) ácido borónico, PdCl2 (PPh3) 2,

NaHV03, H20, DMF; (b) XSn(Bu)3, LiCl, Pd(PPh3)4, DMF, 90 °C.

Esquema 19. Reações de acoplamento cruzado de PU-RK11, PU-HT165 e DZ3-73. 8-((7-(furan-2-il)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)tio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-pirin-6-amina [JHP18]. Ácido 2-furanilborónico (8 mg, 0,0712 mmol) foi adicionado a PU-RK11 (25 mg, 0,0475 mmol) e NaHC03 (12 mg, 0,1425 mmol). DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes e depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (6,7 mg, 0,0095 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 12 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N) , 20:1) para dar 10,2 mg (45%) de HJP18. RMN 2H (500 MHz) , CDCl3/MeOH-d4) δ 8,29 (s,lH), 7,47 (s, 1H) , 7,26 (d, J = 3,8 Hz, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,73 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 6,46 (m, 1H) , 4,25 (m, 4H) , 4,16 (t, J = 6,2

Hz, 2H) , 2,67 (m, 1H) , 2,47 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,86 (m, 2H) , 1,01 (d, J = 6,2 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154,4, 152,8, 151,7, 151, 0, 146, 7, 144,2, 143,7, 142,2, 126, 6, 122,1, 119, 9, 119, 3, 117, 6, 111,5, 109, 5, 64,4, 64,3, 48,6, 43, 8, 41, 6, 30,1, 22,8; MS (ESI) m/z 467, 14 [M+H] +. 8-((7(lH-pirazol-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)tio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [HJP19]. Ácido lH-pirazol-3-borónico (6,4 mg, 0,057 mmol) foi adicionado a PU-RK11 (20 mg, 0,038 mmol) e NaHC03 (9,8 mg, 0,117 mmol) . DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes e depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (5,3 mg, 0,0076 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C por 12 horas. 0 solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2CI2: MeOH-NH3 (7N), 15:1) para dar 7,6 mg (43%) de HJP19. Adicionalmente, 15,9 mg de PU-RK11 não reagido foram recuperados para um rendimento real de 86%. RMN H (500 MHZ, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,18 (s, 1H) , 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 6,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,29 (m, 4H) , 4,19 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,75 (septeto, J = 6,1 Hz, 1H) , 2,52 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 1,06 (d, J = 6,1 Hz, 6H) ; MS (ESI) m/z 468, 0 [M+H] + . 8-((7-(furan-2-il)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)tio)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [HJP23]. Ácido 2-furanilborónico (5,4 mg, 0,0486 mmol) foi adicionado a PU-HT165 (9 mg, 0,0171 mmol) e NaHC03 (5,7 mg, 0,0684 mmol). DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes e depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (2,4 mg, 0,0034 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 12 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2C12:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 1,8 mg (23%) de HJP23. RMN XH (500 MHz, CDC13) δ 8,29 (s, 1H) , 7,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 6, 90 (s, 1H) , 6,74 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 6,47 (m, 1H) , 5,63 (br s, 2H) , 4,20-4,30 (m, 6H) , 2,90 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,38 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,65 (m, 1H) , 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ; HRMS (ESI) m/z [M+H] + calculado para C23H27N6O3S, 467,1865; encontrado 467,1884. 2-fluoro-8-((7-(furan-2-il)-2,3-di-hidrobenzo[b] [l,4]dioxin-6-il)metil)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [TT-VI-53A]. Ácido 2-furanolborónico (8 mg, 0,0712 mmol) foi adicionado a DZ3-73 (25 mg, 0,0475 mmol) e NaHCCb (12 mg, 0,1425 mmol). DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes e depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (6,7 mg, 0,0095 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C por 12 horas. 0 solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2C12 :MeOH-NH3 (7N) , 20:1) para dar 20,9 mg (94%) de TT- VI-53A. RMN 3H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,60 (s, 1H) , 6,44 (dd, J= 1,8, 3,3

Hz, 1H) , 6,35 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 4,34 (s, 2H) , 4,26 (s, 4H) , 4,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,35 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,67 (m, 1H) , 0,85 (d, J = 6,7

Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 158,8 (d, J = 209, 1 Hz), 156,3 (d, J = 19,5 Hz), 152,8, 152,2, 143, 9, 142, 9, 142,2, 126, 0, 124,1, 118,7, 117,7, 117, 6, 116, 3, 111, 6, 108,2, 64, 6, 57,5, 48, 6, 43, 1, 31,8, 28,2, 20, 6; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C24H28FN603, 467,2207; encontrado 467,2203; HPLC: método A Rt = 7,05, método B Rt = 8,74. 8-((7-(lH-pirazl-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [TT-VI-54A] . Ácido lH-pirazol-3-borónico (26 mg, 0,228 mmol) foi adicionado a DZ3-73 (30 mg, 0,0570 mmol) e

NaHCCb (29 mg, 0,342 mmol) . DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes e depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,1 mL) e Pd (PPh3) 2C12 (8 mg, 0,0114 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C por 12 horas. 0 solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2C12 :MeOH-NH3 (7N) , 15:1) para dar 11,3 mg (42%) de TT-VI-54A. Adicionalmente, 15,9 mg de DZ3-73 não reagido foram recuperados para um rendimento real de 90%. RMN 3H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4/) δ 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 4,28 (s, 4H) , 2,96 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,59 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,92 (m, 1H) , 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 6H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 158.2 (d, J = 210,1 Hz), 156,5 (d, J = 19,9 Hz), 152,6, 152,2, 152,1, 144,0, 143,0, 126,5, 119,1, 118,9, 115,94, 115,91, 105,4, 64,65, 64,56, 56,5, 47,7, 41,0, 31,1, 27,2, 20,3; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H28FN802, 467,2319; encontrado 467,2323; HPLC: método A Rt = 6,39, método B Rt = 7,03 9-(3-(isopropilamino)propil)-8-((7-(oxazol-2-il)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)tio)-9H-purin-6-amina [HJP20]. 2-(Tributil estanho)oxazol (54 mg, 0,1518 mmol) foi adicionado a PU-RK11 (20 mg, 0,038 mmol) e LiCl (3,2 mg, 0, 076 mmol). DMF 91 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes e depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida Pd(PPh3)4 (6,7 mg, 0095 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida sob azoto, a 90 °C, por 12 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TCL preparativa (CH2CI2 :MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 4,7 mg (27%) de HJP20. Adicionalmente, 7 mg de PU-RK11 não reagido foram recuperados para um rendimento real de 45%. RMN 2H (500 MHz, CDC13) δ 8,32 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H), 7,26 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 5,79 (br s, 2H) , 4,20-4,34 (m, 6H) , 2,67 (m, J = 6,1 Hz, 1H) , 2,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,93 (m, J = 7,1 Hz, 2H) , 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 468,15 [M+H]+.

Reagentes ou condições: (a) RB(OH)2, PdCl2 (PPh3) 2, NaHC03, H20, DMF; (b) Cul, PdCl2 (PPh3) 2, trimetilsilanilacetileno, Et3N, DMF, 90 °C.

Esquema 20. Reações de acoplamento cruzado de EC102. 8-(2-(furan-2-il)-4-metoxifeniltio)-9-(2- (neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [TT-V-138]. Ácido 2-furanilborónico (8,2, 0,0732 mmol) foi adicionado a EC102 (25 mg, 0,0488 mmol) e NaHC03 (12,3 mg, 0,1464 mmol). DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes e depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H2O (0,1 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (6,8 mg, 0,00976 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C por 5 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2CI2 :MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 20,7 mg (94%) de TT-V-138. RMN 3Η (500 MHz, CDCI3J δ 8,31 (s, 1H) , 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 1,8

Hz, 1H) , 6,86 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H) , 6, 70-6, 73 (m, 2H) , 6,49 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 5,98 (br s, 2H) , 4,26 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 2,89 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,28 (s, 2H) , 0,84 (s, 9H) ; RMN 13C (125 MHz, CDC13) δ 159,4, 154,8, 153,2, 151,6, 151,2, 145,4, 142,0, 130,9, 130,2, 124,3, 120,1, 116, 5, 113, 4, 111,4, 109, 1, 61,8, 55, 3, 49, 6, 43, 9, 31,5, 27, 6; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H29N6O2S, 453,2073; encontrado 453,2071; HPLC: método A Rt = 6,76, método B Rt = 7,29. 8-(5-metoxi-2-(tiofen-2-il)feniltio)-9-(2- (neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [TT-V-139]. Ácido 2-tiofenoborónico (18,8 mg, 0,147 mmol) foi adicionado a EC102 (25 mg, 0,0488 mmol) e NaHC03 (24,6 mg, 0,293 mmol). DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes e depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,25 mL) e

Pd(PPh3)2Cl2 (10,4 mg, 0,0148 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C por 5 horas. 0 solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2C12 :MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 16,2 mg (71%) de TT-V-139. RMN 3Η (500 MHz, CDCls/MeOH-dJ δ 8,19 (s, 1H) , 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,30-7,33 (m, 1H) , 6, 99-7, 04 (m, 3H) , 6,97 (dd, J = 2,6, 8,5 Hz, 1H) , 4,24 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 2,97 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 2,41 (s, 2H) , 0,91 (s, 9H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 159, 9, 154, 6, 152,4, 150, 9, 147, 6, 140,4, 133,2, 130,8, 129, 3, 127, 6, 127.1, 126,2, 1 19, 5, 118, 9, 114, 6, 61,4, 55, 6, 49, 3, 43, 3, 31,3, 27,6; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H29N6OS2, 469,1844; encontrado 469,1830; HPLC: método A Rt = 6,84, método B Rt = 7,48. 8-(5-metoxi-2-(lH-pirazol-3-il)feniltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [TT-V-140]. Ácido lH-pirazol-3-borónico (26,2 mg, 0,234 mmol) foi adicionado a EC102 (30 mg, 0,0585 mmol) e NaHC03 (29, 5 mg, 0,351 mmol) . DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes e depois azoto foi borbulhado através da mistura de reação por 10 minutos. Em seguida H20 (0,2 mL) e

Pd(PPh3) 2C12 (8,2 mg, 0,0117 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 7 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N) , 15:1) para dar 6,2 mg (23%) de TT-V- 140. Adicionalmente, 16,4 mg de EC102 não reagido foi recuperado para um rendimento real de 52%%. RMN 1H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4; δ 8,19 (s, 1H) , 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,99 (dd, J = 2,6, 8,6 Hz, 1H) , 6,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,42 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 3,02 (t, J = 6,1

Hz, 2H) , 2,52 (s, 2H) , 0,98 (s, 9H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154, 6, 152,3, 150,8, 149, 4, 148, 6, 148,5, 120.1, 119,2, 114,5, 110,9, 106, 0, 102,3, 61,2, 49, 1, 42,5, 31,1, 27,5; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H29N8OS, 453,2185; encontrado 453,2186; HPLC: método A Rt = 6,61, método B Rt = 6,82. 8-((2-etinil-5-metoxifenil)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina (PU-WS31). Seguindo o procedimento para produzir PU-WS8, PU-WS31 foi obtido a partir de EC102 na forma de um sólido branco. RMN XH (CDCI3, 500 MHz) δ 8,35 (s, 1H) , 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,75 (m, 2H) , 5,65 (br, 2H) , 4,35 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 3,30 (s, 1H) , 2,97 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,31 (s, 2H) , 0,87 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 411,3 (M+H)+ .

Reagentes e condições: (a) RSn (BU3, LiCl, Pd(PPh3)4, DMF, 90 °C.

Esquema 21. Acoplamento de Stille de PU-H71 e PU-DZ13. 9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(oxazol-2- 11)benzo[d][l,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ4-20].

Uma mistura de PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol), 2-(tri-n-butilestanil)oxazol (83,8 mg, 49 pL, 0,0234 mmol), LiCl (5 mg, 0,117 mmol) e Pd(PPh3)4 (6,7 mg, 0058 mmol) em DMF (1 mL) foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes e depois a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 18 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TCL preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N) , 2:2:1:0,5) para dar 2 0,8 mg (78%) de +. RMN XH (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,25 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 6,06 (s, 2H) , 4,26 (t, J = 6,9

Hz, 2H) , 2,75 (septeto, J = 6,3 Hz, 1H) , 2,53 (t, J = 6,9

Hz, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 6H) ; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C2iH24N703s, 454,161; encontrado 454,1650; HPLC: método A Rt = 5,77, método B Rt = 5,28. 9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(tiazol-2- 11)benzo[d][l,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ4-21].

Uma mistura de PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol), 2-(tri-n-butilestanil)oxazol (87,6 mg, 72,4 pL, 0,0234 mmol), LiCl (5 mg, 0,117 mmol) e Pd(PPh3)4 (6,7 mg, 0 058 mmol) em DMF (1 mL) foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes e depois a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por 18 horas. Em seguida, 2-(tri-n- butilestanil)tiazol adicional (21,9 mg, 18 pL, 0,0585 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C, por mais 18 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TCL preparativa (hexano : CH2CI2 :EtOAc :MeOH-NH3 (7N) , 2:2:1:0,5) para dar 17,6 mg (64%) de DZA-21. RMN 2H (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,20 (s, 1H) , 7,87 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,44 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,11 (s, 2H) , 4,21 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,78 (septeto, J = 6.3 Hz, 1H), 2,55 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 6H) ; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C21H24N7O2S2, 470,1433; encontrado 470,1438; HPLC: método A Rt = 5,86 método B Rt = 5,66. 2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-oxazol-2- il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina [DZA- 13] . Uma mistura de PU-DZ23 (20 mg, 0,039 mmol), 2-(tri-n-butilestanil)oxazol (55,9 mg, 32,7 yL, 0,156 mmol), LiCl (3,3 mg, 0, 078 mmol) e Pd(PPh3)4 (4,5 mg, 0,0039 mmol) em DMF (1 mL) foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C por 18 horas. Em seguida, mais LiCl (3,3 mg, 0,078 mmol) e Pd(PPh3)4 (4,5 mg, 0,0039 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C por mais 18 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e a o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa, duas vezes (hexano:CH2CL2 :EtOAc:MeOH-NH3 (7N) , 2:2:1:0,5, então CH2C12:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 5,5 mg (31%) de DZ4-23. RMN 2H (500 mHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 7,68 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,07 (s, 2H) , 4,74 (s, 2H) , 4,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,15 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2,59 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,88 (m, 1H) , 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H25FN7O3, 454,2003; encontrado 454,1995; HPLC: método A Rt = 6,61, método B Rt = 7,58. 2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-tiazol-2-il)benzo[d][l,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina [DZA-24]. Uma mistura de PU-DZ13 (20 mg, 0,039 mmol), 2-(tri-n-butilestanil)oxazol (58,3 mg, 48,2 yL, 0,156 mmol), LiCl (3,3 mg, 0,078 mmol) e Pd(PPh3)4 (9 mg, 0,0078 mmol) em DMF (1 mL) foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 90 °C por 18 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e a o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa, duas vezes (hexano:CH2CL2 :EtOAc:MeOH-NH3 (7N) , 2:2:1:0,5, e CH2C12: MeOH: AcOH, (7N) , 20:1:0,5) para dar 10,2 mg (56%) de DZ4-24. RMN 2H (500 mHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 7.77 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,17 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,05 (s, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 4,15 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,85 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,35 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,64 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H25FN702S, 470,1774; encontrado 470,1770,2323; HPLC: método A Rt = 6,68, método B Rt = 7,79.

Reagentes e condições: (a) alqueno (R), Pd(PPh3)4, i-Pr2NEt, NMP, 55-100 °C.

Esquema 22. Acoplamento de Heck de PU-H71. 8-(6-(ciclopent-2-enil)benzo[d][l,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [TT-VI-116]. Uma solução de PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) em NMP (1 mL) foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois DIEA (15,1 mg, 21 yL, 0,117 mmol), ciclopenteno (80 mg, 103 yL, 1,171 mmol) e Pd(ppH3)4 (6,8 mg, 0,00586 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto, a 100 °C por 20 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa, duas vezes (CH2CI2:MeOH-NPb (7N) , 15:1, depois CH2Cl2:MeOH, 7:3) para dar 9,2 mg (35%) de TT-VI-116. RMN (500 mHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,16 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,01 (s, 2H) , 5,98 (m, 1H) , 5,63 (m, 1H) , 4,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,39 (m, 1H) , 3,34 (septeto, J = 6, 6 Hz, 1H) , 2,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,22-2,52 (m, 5H) , 1,50-1,59 (m, 1H), 1,44 (d, J- 6,6 Hz, 6H) ; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H29N6O2S, 453,2073; encontrado 453,2064; HPLC: método A Rt = 6,51, método B Rt = 7,79. 8-(6-(2,5-di-hidro-lH-pirrol-2-il)benzo[d][1,3] di.oxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-141]. Uma solução de PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) e N-Boc-2,3-di-hidro-lH-pirrolo (19,8 mg, 20,2 yL, 0,117 mmol) em NMP (1,5 mL) foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois DIEA (15,1 mg, 21 yL, 0,117 mmol) e Pd(PPh3)4 (13,5 mg, 0,0117 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto, a 100 °C por 20 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2CI2 :MeOH-NH3 (7N) , 15:1) e o resíduo resultante foi dissolvido em 2 mL de CH2Cl2:TFA (4:1) e agitado por 1 hora. 0 solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 10:1) para dar 6,0 mg (23%) de DZ3- 141. RMN XH (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,19 (s, 1H) , 6,98 (s, 2H) , 6,04 (m, 1H) , 6,01 (s, 2H) , 5,74 (m, 1H) , 5,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,31 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,81-3,88 (m, 1H) , 3, 89-3, 95 (m, 1H) , 2,87 (septeto, J = 6,3 Hz, 1H) , 2,68 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 2,14 (m, 2H) , 1,15 (d, J = 6,3

Hz, 6H) ; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H28N7O2S, 454,2025; encontrado 454,2046; HPLC: método A Rt = 5,27, método B Rt = 2,72. 8- (6-(2,3-di-hidrofuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)- 9- (3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-142].

Uma solução de PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) em NMP (1,5 mL) foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois DIEA (15,1 mg, 21 pL, 0,117 mmol), 2,3-di- hidrofurano (82 mg, 88 pL, 1,17 mmol) e Pd(PPh3)4 (13,5 mg, 0,0117 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 55 °C por 20 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa, duas vezes (hexano:EtOAc:CH2C12 :MeOH-NH3 (7N), 2:1:2:0,5, depois CH2C12:MeOH-NH3 (7N) , 15:1) para dar 7,0 mg (26%) de DZ3- 142. RMN ΧΗ (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,23 (s, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 6,43 (m, 1H) , 6,01 (s, 2H) , 5,94 (dd, J = 8,1, 10,8 Hz, 1H), 5,72 (br s, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,35 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2, 95-3, 55 (m, 2H) , 2,70 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,39-2,47 (m, 1H) , 2,22 (m, 2H) , 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6H) ; HRMS (ESI) m/z [M+H] calculado para C22H27N603S, 455,1865 encontrado 455,1865; HPLC: método A Rt = 6,07, método B Rt = 6,49. 8- (6-(2,3-di-hidrofuran-3-il)benzo[d][l,3]dioxol-5-iltio)- 9- (3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-143].

Uma solução de PU-H71 (30 mg, 0,0585 mmol) em NMP (1,5 mL) foi evacuada e enchida com azoto. Isso foi repetido quatro vezes, depois DIEA (15,1 mg, 21 pL, 0,117 mmol), 2,5-di- hidrofurano (82 mg, 88 pL, 1,17 mmol) e Pd(PPh3)4 (13,5 mg, 0,0117 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob azoto a 55 °C por 20 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por TLC preparativa, duas vezes (CH2CI2 :MeOH-NH3 (7N) , 10:1, então hexano :EtOAc: CH2C12 :MeOH-NH3 (7N) , 2:1:2:0,5) para dar 5,0 mg (19%) de DZ3-143. RMN 1E (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,18 (s, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 6,55 (m, 1H) , 6,04 (s, 2H) , 4,99 (m, 1H) , 4,64-4,69 (m, 1H) , 4,45 (m, 1H) , 4,31 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 4,05 (dd, J = 6,2, 9,2 Hz, 1H) , 3,40 (m, 1H) , 2,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,14 (m, 2H) , 1,16 (d, J = 6, 1 Hz, 6H) ; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H27N603S, 455, 1865; encontrado 455,1862; HPLC: método A Rt = 6,04, método B Rt = 6,32.

Reagentes e condições: (a) RB(OH)2, PdCl2 (PPh3) 2, NaHC03, H20, DMF, 90 °C; (b) Cul, PdCl2 (PPh3) 2, trimetilsilanilacetileno, Et3N, DMF, 90 °C; (c) KOH, MeOH, temperatura ambiente.

Esquema 23. Reações de acoplamento cruzado de PU-WS21. 8- (5-(furan-2-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-6-iltio)-9-(2- (neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [PU-WS23]. Seguindo o procedimento para produzir PU-DZ3-4, foi obtido o composto PU-WS23 na forma de um sólido branco. RMN XH (500 MHz, CDC13) δ 8,31 (s, 1H) , 7,49 (s, 2H) , 6,68 (d, J = 3,4

Hz, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 6,49 (m, 1H) , 5,60 (br s, 2H) , 4,58 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,25 (m, 2H) , 3,22 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 2,86 (m, 2H) , 2,25 (s, 2H) , 0,86 (s, 9H) ; HRMS (m/z) [M+H]+ calculado para 024Η29Ν602, 465,2073; encontrado 465,2077. 9- (2-(neopentilamino)etil)-8-(5-(tiofen-2-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-6-iltio)-9H-purin-6-amina [PU-WS24].

Seguindo o procedimento para produzir PU-DZ2-395, foi obtido o composto PU-WS24 na forma de um sólido branco. RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,31 (s, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 7,03-7,07 (m, 2H) , 6,67 (s, 1H) , 5,59 (br s, 2H) , 4,58 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,15 (m, 2H) , 3,21 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 2,86 (m, 2H) , 2,25 (s, 2H) , 0,83 (s, 9H) ; HRMS (m/z) : [M+H]+ calculado para C24H29N6O2, 481,1844; encontrado 481,1825; HPLC: método A Rt = 6,39. 8-(5-etinil-2,3-di-hidrobenzofuran-6-iltio)-8-(5-(tiofenil-2-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-6-iltio)-9H-purin-6-amina [PU-WS24] . Seguindo o procedimento para produzir PU-DZ2-396, foi obtido o composto PU-WS24 na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDC13) δ 8,33 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H), 5,70 (br, 2H) , 4,58 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,41 (m, 2H) , 3,33 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 3,49 (m, 2H) , 3,02 (s, 2H) , 2,44 (s, 2H) , 0,91 (s, 9H) ; HRMS (m/z): [M+H]+ calculado para C22H27N6OS, 423.1967, encontrado 423, 1968.

Reagentes e condições: (a) Ac20, ACOH, temperatura ambiente; (b) ICI, CH2C12, AcOH, temperatura ambiente; (c)

NaOH, EtOH, H20, refluxo; (d) paraformaldeido, NaBH3CN, MeOH, 50 °C; (e) 8-mercaptoadenina, neocuproína, Cul,

NaOtBu, DMF, 115 °C; (f) Cs2C03, 1,3-dibromopropano ou 1,2- dibromoetano, DMF, temperatura ambiente; (g) amina, DMF, temperatura ambiente.

Esquema 24.

De forma similar,

Esquema 25. Sintese de vários brometos necessários para a alquilação do esqueleto de purina.

Tabela 2A

Tabela 2B

Tabela 2C

Tabela 2D

Tabela 2E

Tabela 2F

Tabela 2G

Tabela 2H

Tabela 21

Tabela 2J

Tabela 2K

Tabela 2L

Tabela 2M

Tabela 2N

Tabela 20

Tabela 2P

Tabela 2Q

Tabela 4A

Tabela 4B

Tabela 4C

Tabela 4D

Tabela 4E

Tabela 4F

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto de fórmula·

   em que (a) Y é -CH2- ou -S-; (b) X4 é hidrogénio ou halogéneo; e (c) x2 e R são uma combinação selecionada de: (i) X2 é um grupo ciano-alquilo substituído ou não-substituído, linear, ramificado ou cíclico e R é um amino-alquilo primário substituído ou não substituído, linear, ramificado, alquil-amino-alquilo secundário, alquil-amino-alquilo terciário, ou trialquilamonioalquilo; ou (ii) X2 é um grupo arilo, um alquinilo, um cicloalquilo ou um cicloalquenilo e R é: (a) hidrogénio; ou (b) um alquilo C2 a Cio de cadeia linear ou ramificada, alquenilo C2 a C6, ou alquinilo C2 a C6, que está não substituído ou substituído; ou (c) amino-alquilo, alquil-amino-alquilo secundário ou terciário, ou trialquilamonioalquilo; (d)

   em que m é 2-3, n é 1-6, e X é o sítio de ligação 9N.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X2 é alquinilo.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com posto é selecionado do grupo que consiste em 8 —(6 — etinilben-zo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina; 8-(6- etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina; N-(2-((2-(6- amino-8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-pu-rin-9-il)etil)amino)etil)sulfamida; 3-(2-(6-amino-8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)etil-amino)-N-hidroxipropanamida; 8-(6- etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2- (neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 8- ( (6- etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 9-(3- aminopropil)-8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina; 9-(2-aminoetil)-8-(6- etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina; 9-(3-(terc-butilamino)propil)-8-(6- etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina; 6-(6-amino-8-(6-etinilbenzo[d][l,3]dioxol-5-iltio)-9H- purin-9-il)hexanamida; 1-(6-amino-8-(6- etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)-3-(terc-butilamino)propan-2-ol; 5-(6-amino-8-(6-etinil- benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)pentane-1-sulfonamida; 5-(6-amino-8-((6- etinilbenzo[d][l,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-9-il)pentane-l-sulfonamida; 8- ( (6- etinilbenzo[d][l,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 6-( 6-amino-8-( ( 6-etinilbenzo[d] [l,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-9-il)hexanamida; 8-( ( 6-etinilbenzo[d] [l,3]dioxol- 5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 8-( ( 6-etinilbenzo[d] [1,3]dioxol-5- il)metil)-2-fluoro-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina; 9- (3- (terc-butilamino)propil)-8-((δ ε t ini lbenzo [d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-6-amina.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X2 é um grupo heteroarilo.
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que X2 é furanilo.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que o composto é selecionado do grupo que consiste em: 8-((6-(furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina; 8-((6-(furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(2- (neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 5-(6-((6-amino-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-8-il)tio)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)furan-2-carbaldeído; 9-(3-(isopropilamino)propil)-8-((6-(5-metilfuran-2- il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina; 8-((6-(5-(aminometil)furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina; 8- ((6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][l,3]dioxol-5-il)tio)~ 9- (2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 8- ( ( 6- (5-(aminometil)furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina; N-(2-((2-(6-amino-8-((6-(5-metilfuran-2-il) benzo[d] [l,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-9-il)etil)amino)etil)sulfamida; 3-(2-(6-amino-8-(6-(5-metilfuran-2-il) benzo[d] [1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)etilamino)-N-hidroxipropanamida; 9-(3-(terc-butilamino)propil)-8-(6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina; 1-(6-amino-8-(6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)-3-(terc-butilamino)propan-2-ol; 5-(6-amino-8-(6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol- 5- iltio)-9H-purin-9-il)pentane-l-sulfonamida; 2-fluoro-8- ( (6-(furan-2-il)benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)metil)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 5-(6-((6-amino-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-8- il)metil)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)furan-2-carbaldeído; 2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; 8-((6-(5-(aminometil)furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin- 6- amina; 5-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(5-metilfuran-2- il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9- il)pentano-l-sulfonamida; 6-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9-il)hexanamida; 2-fluoro-9-(3- (isopropilamino)propil)-8-((6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; 9-(3-(terc-butilamino)propil)-2-fluoro-8-((6-(5- metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; and 9-(3-aminopropil)-2-fluoro-8-((6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina.
7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que X2 é oxalilo.
8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que o composto é selecionado do qrupo que consiste em: 8-(6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 6-(6-amino-8-(6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)hexanamida; 9-(3-(isopropilamino)propil)-8-((6-(oxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina; 9- (3-aminopropil)-8-(6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d] [1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina; 9 —(3 — (terc-butilamino)propil)-8-((6-(oxazol-2-il)benzo[d] [ 1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina; 9-(3-(terc-butilamino)propil)-8-((6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina; 1-(6-amino-8-((6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-9-il)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; 5-(6-amino-8-(6-(5-metiloxazol-2- il)benzo[d] [1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il) pentano-1-sulfonamida; 2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(oxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; 6-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(5- metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9-il)hexanamida; 5-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][l,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9-il)pentane-l-sulfonamida; 2-fluoro-9-(3- (isopropilamino)propil)-8-((6-(5-metiloxazol-2- il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; 9-(3-(terc-butilamino)propil)-2-fluoro-8-((6-(5-metiloxazol-2-il) benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; 9-(3-(terc-butilamino)propil)-2-fluoro-8-((6-(oxazol-2-il) benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)metil)- 9H-purin-6-amina; e 9-(3-aminopropil)-2-fluoro-8-((6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][l,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina.
9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que X2 é pirazolilo.
10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que o com posto é selecionado do grupo que consiste em: 8-((6-(lH-pyrazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina; 8- ( (6-(5- metil-lH-pirazol-3-il)benzo[d][l,3]dioxol-5-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 8-((6-(1H-pyrazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina; N-(2-((2-(8-( (6- (lH-pirazol-3-il)benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)tio)-6-amino-9H-purin-9-il)etil)amino)etil)sulfamida; N-(2-((2-(8-((6- (lH-pirazol-3-il)benzo[d] [1,3]dioxol-5- il)tio)-6-amino-9H-purin-9- il)etil)amino)etil)sulfamida; 3-((2-(8-((6-(lH-pirazol-3- il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-6-amino-9H-purin-9-il)etil)amino)-N-hidroxipropanamida; 8-((6-(lH-pirazol-3- il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(3-aminopropil)-9H-purin-6-amina; 8-((6-(lH-pirazol-3- il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(3-(terc-butilamino) propil) -9H-purin-6-amina; 1-(8-((6-(1H- pyrazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-6- amino-9H-purin-9-il)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; 5-(8-(6-(1H- pyrazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-6-amino-9H-purin-9-il)pentano-l-sulfonamida; 6- (8- (6-(lH-pirazol- 3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-6-amino-9H-purin-9-il)hexanamida; 8-((6-(lH-pirazol-3- il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 2-fluoro-9- (2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(5-metil-lH-pirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; 8-( (6-(lH-pirazol-3-il)benzo[d] [l,3]dioxol-5-il)metil)-9-(2-aminoetil)-2-fluoro-9H-purin-6-amina; 5-(8-((6-(1H-pirazol-3-il)benzo[d][l,3]dioxol-5-il)metil)-6-amino-2-fluoro-9H-purin-9-il)pentano-l-sulfonamida; 6-(8- ( (6- (lH-pirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-6-amino-2-fluoro-9H-purin-9-il)hexanamida; e 8-((6-(lH-pirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9-(3-(terc-butilamino)propil)-2-fluoro-9H-purin-6-amina.
11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que X2 é furano, tiofeno, 3-pirazol, oxazol, ou tiazol.
12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que o composto é selecionado do qrupo que consiste em: 9-(3 -(isopropilamino)propil)-8-((6-(tiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina; 2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(tiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; 9-(3-(terc-butilamino)propil)-8-((6-(tiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina; 9-(3-(terc-butilamino)propil)-8-((6-(5-metiltiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina; 1-(6-amino-8-((6-(5-metiltiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-9-il)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; 5-(6-amino-8-(6-(5-metilthiazol-2- il)benzo[d] [1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il) pentano-1-sulfonamida; 2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(5-metiltiazol-2-il)benzo[d][l,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; e 8-((6-(5-metiltiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina.
13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é 2- (metil, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropil-amino)etilo, 3-(neopentil-amino)propilo, 2-(isobutilamino) etilo, 2-(etilo, isopropil-amino)etilo, 3-(isopropil-amino)propilo, 3-(t-butil-amino)propilo, 2-(isopropil-amino)etilo, 2-(hidroxietilo, isopropil-amino) etilo, 3-(etilamino)propilo, 3-(etilo, metil-amino)propilo, 2-(neopentil-amino)etilo, 3-(metilo, isopropil-amino)propilo, 3-(etilo, isopropil- amino) propilo, 3-(hidroxietilo, isopropil- amino) propilo, 3-(metilo, propargil-amino)propilo, 2-(metilo, propargil-amino)etilo, 3-(alilo, metil-amino)propilo, e 2-(metilo, isobutil-amino)etilo.
14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R é 3- (isopropil-amino)propilo.
15. 15. Composto de acordo com as reivindicações 13 ou 14, em que Y é S, X4 é H, e X2 é acetilenilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 5-metil-2- furanilo, 2-tiofeno, 3-tiofeno, 2-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 5-metil-2-oxazolilo, ou imidazol opcionalmente substituído.
16. 16. Composto de acordo com as reivindicações 13 ou 14, em que Y é S, X4 é H e X2 é acetilenilo, 2-furanilo, 3- furanilo, 5-metil-2-furanilo, 2-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2- oxazolilo, ou 5-metil-2-oxazolilo.
17. 17. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores na formulação de uma composição farmacêutica para a inibição de Hsp90.
18. 18. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 na formulação de uma composição farmacêutica para o tratamento de cancro ou doenças neurodegenerativas.