PT2443089E

PT2443089E - Derivados de isoindolina-1,3-diona deuterados como inibidores de pde4 e tnf-alfa

Info

Publication number: PT2443089E
Application number: PT107276073T
Authority: PT
Inventors: Julie F Liu
Original assignee: Concert Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2009-06-18
Filing date: 2010-06-15
Publication date: 2014-06-23
Also published as: SMT201400101B; EP2443089B1; US9296689B2; DK2443089T3; EA201270043A1; US20130345282A1; US20120252864A1; US8404737B2; CA2765015A1; AU2010260249A1; ES2568629T3; PL2443089T3; BRPI1012313B1; RS53357B; JP2016014035A; JP5852565B2; EP2690092B1; US8883843B2; HK1169651A1; MX2011013880A

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ISOINDOLINA-1,3-DIONA DEUTERADOS COMO INIBIDORES DE PDE4 E TNF-ALFA"

ANTECEDENTES DAS INVENÇÃO

Muitos dos atuais medicamentos sofrem de más propriedades de absorção, distribuição, metabolismo e/ou excreção (ADME) que impedem sua utilização mais ampla ou limitam a sua utilização em algumas indicações.

Propriedades ADME pobres também são uma das principais razões para o fracasso dos candidatos a fármacos em ensaios clinicos. Embora tecnologias de formulação e estratégias pró-fármaco possam ser empregues em alguns casos para melhorar certas propriedades ADME, estas abordagens muitas vezes deixam de tratar dos problemas subjacentes de ADME que existe para muitos fármacos e a candidatos a fármacos. Um desses problemas é o rápido metabolismo que faz com que uma quantidade de fármacos, que, de outra forma, seriam altamente eficazes no tratamento de uma doença, seja depurada muito rapidamente do organismo. Uma possível solução à rápida depuração de fármaco é frequente ou alta dosagem suficiente para se atingir um alto nível plasmático do fármaco. Isto, no entanto, apresenta um grande número de potenciais problemas de tratamento, tais como a má adesão do paciente ao regime de dosagem, efeitos colaterais que se tornou mais aguda com doses mais elevadas e aumento do custo do tratamento. Um fármaco rapidamente metabolizado também pode expor os pacientes a tóxicos indesejáveis ou metabolitos reativos.

Outra limitação de ADME que afeta muitos medicamentos é a formação de substâncias de metabolitos biologicamente reativos ou tóxicos. Como resultado, alguns pacientes que receberam o fármaco podem experimentar toxicidades, ou a dosagem segura de tais fármacos podem ser limitadas tais 2 que os pacientes recebem uma quantidade subótima de agente ativo. Em certos casos, modificando os intervalos de dosagem ou as abordagens de formulação pode ajudar a reduzir os efeitos clínicos adversos, porém, frequentemente, a formação de tais metabolitos indesejáveis é intrínseca ao metabolismo do composto.

Em alguns casos selecionados, um inibidor metabólico será co-administrado com um fármaco que é depurado muito rapidamente. Tal é o caso com a classe de fármacos inibidores de protease que são usadas para tratar infeção por VIH. A FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (FDA) recomenda que estes fármacos sejam co-administrados com ritonavir, um inibidor da citocromo P450 enzima 3A4 (CYP3A4), a enzima normalmente responsável por o seu metabolismo (veja-se Kempf, D.J. et al., Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997, 41(3): 654-60). O ritonavir, no entanto, provoca efeitos adversos e adiciona sobrecarga de pílula para os pacientes de VIH que já tomam uma combinação de diferentes fármacos. Da mesma forma, o inibidor de quinidina CYP2D6 foi adicionado ao dextrometorfano para o objetivo de redução rápida do metabolismo de CYP2D6 do dextrometorfano no tratamento de afeto pseudobulbar. A quinidina, no entanto, tem efeitos colaterais indesejados que limitam muito o seu uso potencial em terapêutica combinada (veja-se Wang, L et al., Clinicai Pharmacology and Therapeutics, 1994, 56(6 Pt 1): 659-67; e a etiqueta do FDA de quinidina em www.accessdata.fda.gov).

Em geral, a combinação de fármacos com inibidores do citocromo P450 não é uma boa estratégia para diminuir a depuração do fármaco. A inibição da atividade da enzima CYP pode afetar o metabolismo e a depuração de outros fármacos metabolizados por essa mesma enzima. A inibição de CYP pode fazer com que outros fármacos se acumulem no corpo a níveis tóxicos.

Uma estratégia potencialmente atraente para melhorar 3 as propriedades metabólicas do fármaco é modificação por deutério. Nesta abordagem, uma tentativa de diminuir a velocidade do metabolismo mediado por CYP de um fármaco ou para reduzir a formação de metabolitos indesejáveis, substituindo um ou mais átomos de hidrogénio por átomos de deutério. 0 deutério é um isótopo seguro, estável, não radioativo de hidrogénio. Em comparação com o hidrogénio, o deutério forma ligações mais fortes com carbono. Em casos selecionados, a maior força de ligação proporcionada pelo deutério pode impactar positivamente as propriedades de ADME de um fármaco, criando o potencial para uma melhor eficácia, segurança e/ou tolerabilidade do fármaco. Ao mesmo tempo, por causa do tamanho e da forma do deutério serem essencialmente idênticas às do hidrogénio, a substituição do hidrogénio por deutério não seria esperado que afete a seletividade e potência bioquímica do fármaco em comparação com a entidade química original que contém apenas o hidrogénio.

Ao longo dos últimos 35 anos, os efeitos da substituição do deutério na taxa do metabolismo têm sido relatados para uma muito pequena percentagem de fármacos aprovados (veja-se, por exemplo, Blake, MI et ai, J Pharm Sei, 1975, 64:367-91; Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-40 ("Foster"); Kushner, DJ et al, Pode J Physiol Pharmacol 1999, 79-88; Fisher, MB et al, Curr Opin Drug Discov Devei, 2006, 9:101-09 ("Fisher")). Os resultados têm sido variáveis e imprevisíveis. Para alguns compostos a deuteração causou a diminuição da depuração metabólica in vivo. Para os outros, não houve alteração no metabolismo. Outros ainda demonstraram uma maior depuração metabólica. A variabilidade nos efeitos do deutério também levou aos especialistas a questionar ou descartar a modificação do deutério como uma estratégia viável para desenho de fármacos para inibir o metabolismo adverso (veja-se Foster na p. 35 e Fisher na p. 101). 4

Os efeitos da modificação de deutério nas propriedades metabólicas de fármaco não são previsíveis mesmo quando átomos de deutério são incorporados em locais conhecidos do metabolismo. Apenas por realmente preparando e testando um fármaco deuterado é possível determinar se e como a taxa do metabolismo será diferente do que da sua não-contrapartida deuterada. Veja-se, por exemplo, Fukuto et al. (J. Med.

Chem. 1991, 34, 2871-76). Muitos fármacos têm vários locais onde metabolismo é possível. 0(s) local (is) onde a substituição de deutério é necessária e o grau de deuteração necessária para ver um efeito sobre o metabolismo, se for o caso, serão diferentes para cada fármaco.

Apremilast, também conhecido como ( + )-N-[2-[1(S)- (3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxo-2,3.dihidro-lH-isoindol-4-il]acetamida, é um inibidor de PDE4 e também age para reduzir os níveis de TNF-a. Apremilast está em ensaios clínicos para o tratamento da psoríase, psoríase do tipo placa, psoríase refratária, sarcoidose cutânea, artrite psoríatica, Doença Behcet, prurigo nodular, lúpus cutâneo, e uveíte, entre outros.

Efeitos adversos comuns associados aos inibidores da PDE-4 geralmente incluem dor de cabeça, náuseas, vómitos e distúrbios gastrintestinais.

Seria desejável fornecer um composto que tenha as atividades benéficas de apremilast, entre outros benefícios, como, por exemplo, reduzir os efeitos colaterais, com deficiência metabólica diminuída, para aumentar ainda mais sua vida útil efetiva farmacológica, melhorar adesão do paciente ao tratamento e, potencialmente, diminuir variabilidade farmacocinética da população e/ou diminuir o seu potencial de interações medicamentosas perigosas com outros fármacos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a novos derivados de 5 isoindolina-1,3-diona substituídos e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Mais especificamente, a invenção refere-se a novos derivados de isoindolina-1,3-diona substituídos que são análogos de apremilast. Esta invenção também fornece composições que compreendem um composto desta invenção e um transportador e os compostos e composições para utilização em métodos de tratamento de doenças e condições que são beneficamente tratadas pela administração de apremilast. DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO 0 termo "tratar" significa diminuir, suprimir, atenuar, diminuir, deter ou estabilizar o desenvolvimento ou progressão de doença (p. ex., uma doença ou distúrbio delineado no presente documento), diminuir a gravidade da doença ou melhorar os sintomas associados à doença. "Doença" significa qualquer condição ou distúrbio que danifica ou interfere com a função normal de uma célula, tecido, ou órgão.

Será reconhecido que alguma variação de abundância isotópica natural ocorre num composto sintetizado dependendo da origem dos materiais químicos usados na síntese. Portanto, uma preparação de apremilast conterá, inerentemente, pequenas quantidades de isotopólogos deuterados. A concentração de isótopos de hidrogénio e carbono naturalmente abundantes estáveis, não obstante esta variação, é pequena e insignificante como em comparação com o grau de substituição isotópica estável de compostos desta invenção. Veja-se, por exemplo, Wada E et al., Seikagaku 1994, 66:15; Gannes LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol

Integr Physiol 1998, 119:725.

Nos compostos desta invenção qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular significa que representa qualquer isótopo estável desse átomo. A menos que seja indicado de outra forma, quando uma posição é designada especificamente como "H" ou 6 "hidrogénio", a posição é entendido que têm hidrogénio na sua composição isotópica de abundância natural. Também, a menos que seja especificado de outra maneira, quando uma posição é designada especificamente como "D" ou "deutério", a posição é entendida como tendo deutério numa abundância que é pelo menos 3340 vezes maior do que a abundância natural de deutério, que é de 0,015% (isto é, pelo menos 50,1% de incorporação de deutério). O termo "fator de enriquecimento isotópico" como é usado no presente documento significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado.

Em outras formas de realização, um composto desta invenção tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de < deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado) , pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério) ou pelo menos 6633,3 (99,5 % de incorporação de deutério). 0 termo "isotopólogo" refere-se a uma espécie em que a estrutura química difere de um composto específico desta invenção apenas na composição isotópica da mesma. O termo "composto", quando se refere a um composto desta invenção, refere-se a uma coleção de moléculas que possuem estrutura química idêntica, exceto que pode haver variação isotópica entre os átomos constituintes das moléculas. Portanto, será claro para os peritos na tecnologia, que um composto representado por uma estrutura 7 química em particular que contenha átomos de deutério indicados, também conterá quantidades menores de isotopólogos que possuem átomos de hidrogénio em uma ou mais das posições designadas de deutério naquela estrutura. A quantidade relativa de tais isotopólogos num composto desta invenção dependerá de vários fatores, incluindo a pureza isotópica de reagentes deuterados utilizados para fazer o composto e, a eficiência da incorporação de deutério nas várias etapas da síntese utilizadas para preparar o composto. No entanto, tal como descrito anteriormente, a quantidade relativa de ditos isotopólogos no todo será menor do que 49,9% do composto. Em outras formas de realização, a quantidade relativa de tais isotopólogos no todo será menor do que 47,5%, menor do que 40%, menor do que 32,5%, menor do que 25%, menor do que 17,5%, menor do que 10%, menor do que 5%, menor do que 3%, menor do que 1%, ou menor do que 0,5% do composto. A invenção também fornece sais de os compostos da invenção.

Um sal de um composto desta invenção é formado entre um grupo ácido e um grupo básico do composto, tal como um grupo funcional amino, ou uma base e um grupo ácido do composto, tal como um grupo funcional carboxilo. De acordo com outra forma de realização, o composto é um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. O termo "farmaceuticamente aceitável," como é usado no presente documento, refere-se a um componente que é, dentro do âmbito do critério médico, adequado para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e outros mamíferos sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e semelhante, e são comensurados com uma razão risco benefício razoável. Um "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não tóxico que, após a administração a um recetor, é capaz de proporcionar, diretamente ou indiretamente, um composto desta invenção. Um "contra-ião 8 farmaceuticamente aceitável" é uma porção iónica de um sal que não é tóxico quando libertado do sal após a administração a um recetor. Ácidos comummente empreques para formar sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorqânicos tais como hidroqénio bisulfureto, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, bem como ácidos orgânicos tais como ácido paratoluenossulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fórmico, ácido glutâmico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilssulfónico, ácido carbónico, ácido sucínico, ácido cítrico, ácido benzóico e ácido acético, bem como ácidos inorgânicos e orgânicos relacionados. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis assim incluem sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xileno sulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato e outros sais. Em uma forma de realização, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados com ácidos minerais tal como ácido clorídrico e ácido bromídrico, e especialmente aqueles formados com ácidos 9 orgânicos tal como ácido maleico. 0 sal farmaceuticamente aceitável pode também ser um sal de um composto da presente invenção que tem um grupo funcional ácido, tal como um grupo funcional ácido carboxilico, e uma base. Bases de exemplo incluem, mas não são limitadas a, hidróxido de metais alcalinos incluindo sódio, potássio, e litio; hidróxidos de metais alcalinos terrosos tais como cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, tais como alumínio e zinco; amónia, aminas orgânicas tal como mono-, di-, ou tri-alquilaminas não substituídas ou substituídas com hidroxilo, diciclohexilamina; tributil amina; piridina; N-metilo, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, ou tris-(2-0H- (C1-C6) -alquilamina) , tal como N, N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; morfolina; tiomorfolina; piperidina; pirrolidina; e aminoácidos tal como arginina, lisina, e semelhantes.

Os compostos da presente invenção (por exemplo, compostos de Fórmula I), podem conter um átomo de carbono assimétrico, por exemplo, como o resultado de substituição de deutério ou de outro modo. Como tal, os compostos desta invenção podem existir como enantiômeros individuais, ou misturas dos dois enantiômeros. Consequentemente, um composto da presente invenção pode existir tanto como uma mistura racémica ou como uma mistura escalémica, tal como uma mistura contendo predominantemente um estereoisómero, ou como os respetivos estereoisómeros individuais que são substancialmente livres de qualquer outro estereoisómero possível. 0 termo "substancialmente livre de outros estereoisómeros" como é usado no presente documento significa menos de 25% de outros estereoisómeros, preferentemente menos de 10% de outros estereoisómeros, mais preferentemente menos de 5% de outras estereoisómero e mais preferentemente menos de 2% de outros estereoisómeros 10 estão presentes. Métodos de obtenção ou sintetização de um enantiômero individual para um dado composto são conhecidos na especialidade e pode ser aplicado como praticável a compostos finais ou a material de partida ou intermediários. A menos que seja indicado de alguma outra maneira, quando um composto divulgado é denominado ou ilustrado por uma estrutura sem especificar a estereoquimica, e tem um ou mais centros quirais, é entendido representar todos os estereoisómeros possíveis do composto. O termo "compostos estáveis," como é usado no presente documento, refere-se a compostos que possuem estabilidade suficiente para possibilitar o seu fabrico e que mantêm a integridade do composto durante um período de tempo suficiente para ser útil para os propósitos detalhados no presente documento (por exemplo, formulação em produtos terapêuticos, intermediários para utilização em produção de compostos terapêuticos, que compostos intermediários podem ser isolados ou armazenados, tratar uma doença ou condição que responde a agentes terapêuticos). "D" e "d" referem-se ambos ao deutério. "Estereoisómero" refere-se a tanto enantiômeros como diastereómeros. "Terc", "t" e "t~" referem-se, cada um, a terciário. "US" refere-se aos Estados Unidos da América. "Substituídos com deutério" refere-se à substituição de um ou mais átomos de hidrogénio com um número correspondente de átomos de deutério.

Por toda esta descrição, uma variável pode ser referida geralmente (por exemplo, "cada R") ou pode ser referida especificamente (por exemplo, R1, R2, R3, etc.). A menos que seja indicado de outro modo, quando uma variável é referida geralmente, quer dizer que inclui todas as formas de realização específicas daquela variável particular. 11 COMPOSTOS TERAPÊUTICOS A presente invenção fornece um composto de Fórmula I:

y4 P

Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, e CD3; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em metilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-furanilo, trifluommetilo, metoximetilo, aminometilo, dimetilaminometilo, dimetilamino-l-etilo, 1- dimetilamino-etilo, e 2-dimet-ilamino-etilo, em que R2 é opcionalmente substituído com deutério; R3 é CD3; R4 é um grupo etilo substituído com zero a cinco deutérios, ou é um grupo ciclopentilo substituído com zero a nove deutérios; X é selecionado a partir de CH2, CHD, CD2, e C=0;

independentemente selecionado a partir de H e D; e Y6 é selecionado a partir de Cl, H, e D.

Em uma forma de realização, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula II: 12 R1

Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir de CH3 e CD3; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em metilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-furanilo, trifluorometilo, metoximetilo, aminometilo, dimetilaminometilo, dimetilamino-l-etilo, 1- dimetilamino-etilo, e 2-dimet-ilamino-etilo, em que R2 é opcionalmente substituído com deutério; R3 é CD3; R4 é selecionado a partir de CH2CH3, CD2CD3, CD2CH3, CH2CD3; e cada Y é independentemente selecionado a partir de H e D.

Em uma forma de realização de Fórmula I ou Fórmula II, R1 é CH3 ou CD3.

Em uma forma de realização de Fórmula I ou Fórmula II, R2 é CH3 ou CD3.

Em uma forma de realização de Fórmula I ou Fórmula II, Y5, Y7 e Y8 são iguais. Em um aspeto, Y5, Y7 e Y8 são cada um hidrogénio.

Em uma forma de realização de Fórmula I ou Fórmula II, Yla e Ylb são iguais. Em um aspeto, Yla e Ylb são ambos hidrogénio. Em outro aspeto, Yla e Ylb são ambos deutério.

Em uma forma de realização de Fórmula I ou Fórmula II, 13 Υ3, Υ4 e Υ5 são iguais. Em um aspeto, Y3, Y4 e Y5 são cada um hidrogénio.

Em uma forma de realização de Fórmula I ou Fórmula II, R4 é CD2CD3. Em uma forma de realização de Fórmula I ou Fórmula II, R2 é CH3 ou CD3; Y6, Y7 e Y8 são iguais; Yla e Ylb são iguais; e Y3, Y4 e Y5 são iguais.

Em uma forma de realização de Fórmula I ou Fórmula II, R1 é CH3 ou CD3; R2 é CH3 ou CD3; R4 é CD2CD3; Y6, Y7 e Y8 são iguais; Yla e Ylb são iguais; e Y3, Y4 e Y5 são iguais.

Em uma forma de realização, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ia, que tem predominantemente a configuração (S) no carbono unido a Y2:

Fórmula Ia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis restantes são como definido para a Fórmula I.

Em uma forma de realização, o composto de Fórmula Ia é substancialmente livre de outros estereoisómeros.

Em uma forma de realização, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ib, que tem predominantemente a configuração (R) no carbono unido a Y2: 14

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis restantes são como definido para a Fórmula I.

Em uma forma de realização, o composto de Fórmula Ib é substancialmente livre de outros estereoisómeros.

Em uma forma de realização de Fórmula Ia ou Fórmula Ib, R1 é CH3 ou CD3 . Em uma forma de realização de Fórmula Ia ou Fórmula ib, R2 é CH3 ou CD3 . Em uma forma de realização de Fórmula Ia ou Fórmula Ib, Y6, Y7 e : Y8 são iguais. Em · um aspeto, Y6, Y7 e Y8 são cada um hidrogénio • Em uma forma de realização de Fórmula Ia ou Fórmula Ib, Yla e Ylb são iguais. Em um aspeto, Yla e Ylb sao ambos hidrogénio. Em outro aspeto, Yla e Ylb são both deutério. Em uma forma de realização de Fórmula Ia ou Fórmula Ib, Y3, Y4 e : Y5 são iguais. Em um aspeto, Y3, Y4 e Y5 são cada um hidrogénio • Em uma forma de realização de Fórmula Ia ou Fórmula Ib, R4 é CD2CD3. Em uma forma de realização de Fórmula Ia ou Fórmula Ib, R1 é CH3 ou CD3; R2 é CH3 ou CD3; R4 é CD2CD3; Y6, Y7 e Y8 são iguais; Yla e Y lb são iguais; e Y 3, Y4 e Y5 são iguais. Em uma forma de realização, 0 composto de Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em: 15

Composto 104

D3C h3c

16 ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores.

Em uma forma de realização, o composto de Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em:

Composto 11S e Composto 11* ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores.

Em uma forma de realização, o composto é um composto de Fórmula Ia e é selecionado a partir do grupo que consiste em:

17 HaC

ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores.

Uma forma de realização fornece um composto que é predominantemente o enantiômero (S) de composto 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores.

Uma forma de realização fornece um composto que é predominantemente o enantiômero (S) de composto 113, 114, 115, 116 ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores.

Uma forma de realização fornece um composto que é predominantemente o enantiômero (R) de composto 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores. 18

Uma forma de realização fornece um composto que é predominantemente o enantiômero (R) de composto 113, 114, 115, 116 ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores.

Em outro conjunto de formas de realização, qualquer átomo não designado como deutério em quaisquer das formas de realização indicada acima para um composto de Fórmula I, I (a) , ou I (b) está presente em sua abundância isotópica natural. A síntese de compostos de Fórmula I pode ser facilmente conseguida por químicos sintéticos de habilidade comum. Procedimentos pertinentes e intermediários são divulgados, por exemplo, em Man, H.W. et ai., Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(6), 1522-1524; Muller, G.W. et ai. Journal of Medicinal Chemistry (1996), 39(17), 3238-3240; documento W02006/025991; documento AU2006/200033; W02001/034606; Patente U.S. n° 6.020.358; e Patente U.S. n° 6.667.316.

Tais métodos podem ser levados a cabo utilizando o correspondente deuterado e opcionalmente, outras isótopo-contendo reagentes e/ou intermediários para sintetizar os compostos delineados no presente documento, ou invocar protocolos sintéticos padrão conhecidos na especialidade para introduzir átomos isotópicos a uma estrutura química. Certos intermediários podem ser utilizados com ou sem purificação (por exemplo, filtração, destilação, sublimação, cristalização, trituração, extração em fase sólida e cromatografia).

SÍNTESE DE EXEMPLO 19

Esquema 1: Rota geral para compostos de Fórmula I

10 i. LiN(SiMe3)2 ii, Me^SOa or (003)2502, nBuU, BF3*Et2Q t R1

Esquema 1 representa uma rota geral para a preparação de compostos de Fórmula I, de acordo com os métodos gerais de Man, HW; et al. Journal de Medicinal Chemistry (2009), 52(6), 1522-1524. Assim, aldeído apropriadamente substituído 10 é tratado com hexametildisilazida de lítio, seguido por dimetilsulfona de lítio e trifluoreto eterato de boro para dar a amina racêmica 11, que tem um estereocentro no carbono unido a Y2. Se for desejado, a amina racêmica 11 pode ser resolvida via tratamento com um ácido enantiopuro em metanol. Por exemplo, o tratamento da amina racêmica 11 com N-acetil-L-leucina proporciona a amina 11 como o enantiômero S, enquanto o tratamento com N-acetil-D-leucina proporciona amina 11 como o enantiômero R. A amina 11 pode ser usada como o racemato, como o enantiômero S, ou como o enantiômero R para render compostos de Fórmula I após o tratamento com anidrido 12 puro ou num solvente tal como ácido acético. Um perito na especialidade apreciará que a utilização de intermediários 20 apropriadamente deuterados e reagentes em Esquema 1 resulta na produção de compostos de Fórmula I portando vários padrões de substituição de deutério.

Esquema 2: preparação do aldeído 10.

R*Br 14 NaOH PEG-600

HsO benzeno (D)H Y5 \_/

CHCI3 NaOH

Et3N EtOH 13 15

0 esquema 2 representa uma preparação de aldeído 10, que é um material de partida útil para o Esquema 1. Como geralmente descrito em Li, Juren; et ai. Hecheng Huaxue (1993), 1(4), 333-40, diol apropriadamente deuterado 13 é tratado com brometo de etilo apropriadamente deuterado 14 sob condições de transferência de fase para dar fenol 15. A reação de Reimer-Tiemann do fenol 15 com clorofórmio fornece aldeído 16. Reagentes e solventes deuterados podem ser úteis nesta etapa para maximizar os níveis de incorporação isotópica. Alternativamente, as condições de brometo de tetrabutilamónio são geralmente descritos por Li, Ying-chun; et al. Yingyong Huagong (2004), 33(1), 26-27 pode ser usada para converter 15 a 16. De acordo com os métodos gerais de Kiehlmann, E.; et ai., Organic 21

Preparations and Procedures International (1982), 14(5), 337-42, tratamento de 16 com dimetilsulfato apropriadamente deuterados 17 fornece o intermediário desejado 10.

Por exemplo, dimetil-d6 sulfato comercialmente disponível pode ser usadO como reagente 17 em Esquema 2 para em última instância produzir compostos de Fórmula I em que R3 é CD3. Em um outro exemplo, bromoetano-d5 comercialmente disponível pode ser usado como reagente 14 no Esquema 2 para em última instância produzir compostos de Fórmula I em que R4 é-CD2CD3. De forma similar, bromoetano-2,2,2-d3 e bromoetano-1,l-d2 comercialmente disponíveis também seria de utilidade no Esquema 2 para em última instância produzir compostos de Fórmula I portando vários outros padrões de substituição de deutério a R4.

Esquema 3. Preparação dos intermediários 12a e 12b.

0 esquema 3 representa uma preparação de intermediário 12a, um exemplo de intermediário 12 em que X é C=0, e intermediário 12b, um exemplo de intermediário 12 em que X é CH2, CHD, ou CD2. Nitração de estrutura de anidrido 18 é bem conhecida na literatura, por exemplo, em pedidos de patente WO 2005051870, CN 1740138, e CN 1405143; e em artigos da literatura incluindo Chen, Zhi-min; et al. Hecheng Huaxue (2004), 12(2), 167-169, 173 ; Zhu, Zhi-jia; 22 et al. Huaxue Shiji (2003), 25(5), 306, 308 ; Ma, S. L.; et al. Polish Journal of Chemistry (2002), 76(4), 511-517; e Culhane, P. J.; et al. Organic Syntheses (1927), 7, não pp. dados. O uso de materiais de partida e reagentes apropriadamente deuterados produzirão versões deuterados de 19. De acordo com os métodos gerais descrito em Pedido de patente US US 2008234359, hidrogenação de 19 na presença de paládio em carbono proporciona amina 20, que é então tratada com anidrido acético apropriadamente deuterado 21 para fornecer o intermediário 12a. De acordo com os métodos gerais de Wamser, C. C.; et al. J. Org. Chem. (1976), 41 (17), 2929-31, o intermediário 12a pode ser reduzido com zinco e ácido para fornecer intermediário 12b. DCI, ácido acético-d4, e acético anidrido-d6 comercialmente disponíveis podem ser usados na etapa final para fornecer padrões alternativos de incorporação de deutério.

Por exemplo, ácido 3-aminoftálico comercialmente disponível pode ser usado no Esquema 3 como intermediário 20 para em última instância produzir compostos de Fórmula I em que Y6, Y7, e Y8 são todos hidrogénio. Em um outro exemplo, anidrido acético-d6 comercialmente disponível pode ser usado no Esquema 3 como reagente 21 para em última instância produzir compostos de Fórmula I em que R2 é CD3. Em ainda um outro exemplo, anidrido ftálico-d4 comercialmente disponível pode ser usado no Esquema 3 como anidrido 18 para em última instância produzir compostos de Fórmula I em que Y6, Y7, e Y8 são todos deutério.

As combinações dos substituintes e variáveis imaginadas por esta invenção são somente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis.

COMPOSIÇÕES A invenção também proporciona composições , que compreendem uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula I (por exemplo, incluindo qualquer das fórmulas aqui), ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito 23 composto, e um transportador aceitável. 0(s) transportador(es) são "aceitável(eis)" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e, no caso de um transportador farmaceuticamente aceitável, não deletério ao recetor do mesmo numa quantidade usada no medicamento.

Transportadores farmaceuticamente aceitáveis, adjuvantes e veículos que podem ser usados nas composições farmacêuticas desta invenção incluem, mas não são limitados a, permutadores iónicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina de soro humana, substâncias tampão tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicérido parciais de ácidos gordos vegetais saturados, água, sais ou electrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogénio fosfato de dissódio, hidrogénio fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais zinco, sílica coloidal, trisilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias a base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poli-acrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina.

As composições farmacêuticas da invenção incluem aquelas adequadas para administração oral, rectal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica).

Em certas formas de realização, o composto das fórmulas no presente documento é administrado transdermicamente (por exemplo, utilizando um penso transdérmico ou técnicas iontoforética). Outras formulações podem ser apresentadas de forma conveniente em forma farmacêutica unitária, por exemplo, comprimidos, cápsulas de libertação sustentada, e em lipossomas, e podem ser preparadas por meio de quaisquer métodos bem conhecido na especialidade de farmácia. Veja- 24 se, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20a ed. 2000).

Tais métodos preparativos incluem a etapa de pôr em associação com a molécula a ser administrado ingredientes tal como o transportador que constitui um ou mais ingredientes acessório. Em geral, as composições são preparadas por uniformemente e intimamente pôr em associação os ingredientes ativos com transportadores líquidos, lipossomas ou transportadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e então, se for necessário, dar forma ao produto.

Em certas formas de realização, o composto é administrado oralmente.

Composições da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, saquetas, ou comprimidos cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; um pó ou grânulos; uma solução ou uma suspensão num liquido aquoso ou um liquido não aquoso; uma emulsão líquida óleo-em-água; uma emulsão líquida água-em-óleo; embalada em lipossomas; ou como um bolus, etc. Cápsulas de gelatina mole podem ser úteis para conter tais suspensões, o que pode aumentar benef icamente a taxa de absorção de composto.

No caso de comprimidos para utilização oral, transportadores que são comummente usado incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral numa forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são administradas oralmente, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se for desejado, certos agentes adoçantes e/ou aromatizantes e/ou colorantes podem ser adicionados. 25

Composições adequadas para administração oral incluem pastilhas que compreendem os ingredientes numa base aromatizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; e pastilhas que compreendem o ingrediente activo num base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia.

Composições adequadas para administração parentérica incluem soluções para injeção estéril aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do recetor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em containers de dose unitária ou multi-dose, por exemplo, ampolas vedadas e frascos, e pode ser armazenado numa condição seca por congelamento (liofilizada) requerendo somente a adição do transportador liquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes da utilização. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.

Tais soluções de injeção podem estar na forma, por exemplo, de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na especialidade utilizando agentes dispersantes ou humectantes adequados (tal como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veiculos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão manitol, água, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são utilizados convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo brando pode ser utilizado que incluem mono- ou 26 diglicerídeos sintéticos. Ácidos gordos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicérido são úteis na preparação de injetáveis, como são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de oliva ou óleo de ricino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa.

As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas composições podem ser preparadas misturando um composto desta invenção com um excipiente não irritante adequado que é sólido a temperatura ambiente, mas liquido na temperatura retal e, portanto, fundirá no reto para libertar os componentes ativos. Tais materiais incluem, mas não são limitados a, manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.

As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por meio de aerossol ou inalação nasal. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecida na especialidade de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, utilizando álcool benzilico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para melhorar a biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outras agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidos na especialidade. Veja-se, por exemplo: Rabinowitz JD e Zaffaroni AC, Patente U.S. 6.803.031, concedida a Alexza Molecular Delivery Corporation. A administração tópica das composições farmacêuticas desta invenção é especialmente útil quando o tratamento desejado envolve áreas ou órgãos facilmente acessíveis por meio de aplicação tópica. Para aplicação tópica topicamente à pele, a composição farmacêutica deve ser formulada com uma pomada adequada contendo os componentes ativos 27 suspensos ou dissolvidos num transportador. Transportadores para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, mas não são limitados a, óleo mineral, petróleo liquido, petróleo branco, propileno glicol, composto de polioxietileno e polioxipropileno, cera emulsionante, e água. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser formulada com uma loção ou creme adequado contendo o composto ativo suspenso ou dissolvido num transportador. Transportadores adequados incluem, mas não são limitados a, óleo mineral, monostearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearilico, 2-octildodecanol, álcool benzilico, e água. As composições farmacêuticas desta invenção podem também ser aplicadas topicamente ao trato intestinal inferior por meio de formulação de supositório retal ou numa formulação de enema adequada. Pensos topicamente transdérmicos e administração iontoféricos são também incluídos nesta invenção. A aplicação dos agentes terapêuticos ao paciente pode ser local, de modo a ser administrado no local de interesse. Várias técnicas podem ser usada para proporcionar a composições de objeto no local de interesse, tal como injeção, utilização de cateteres, trocarte, projéteis, gel pluronic, stents, polímeros de libertação sustentada de fármaco ou outro dispositivo que proporciona acesso interno.

Assim, de acordo com ainda outra forma de realização, os compostos desta invenção podem ser incorporados em composições para revestir um dispositivo médico implantável, tal como prósteses, válvulas artificiais, enxertos vascular, stents, ou cateteres.

Revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são conhecidos na especialidade e são exemplificados nas Patentes U.S. 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121.

Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos 28 biocompatíveis tal como um polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido poliláctico, acetato de etileno vinilo, e misturas dos mesmos. Os revestimentos podem opcionalmente ser revestidos ainda por um revestimento externo adeguado de fluorossilicone, polissacáridos, polietileno glicol, fosfolípidos ou combinações dos mesmos para transmitir características de libertação controlada na composição. Revestimentos para dispositivos invasivos são para ser incluídos dentro da definição de transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, como agueles termos são usados no presente documento.

De acordo com outra forma de realização, a invenção proporciona um método de revestimento um dispositivo médico implantável gue compreende a etapa de colocar em contacto dito dispositivo com a composição de revestimento descrita anteriormente. Será óbvio para aqueles peritos na especialidade que o revestimento do dispositivo ocorrerá antes de implantação num mamífero.

De acordo com outra forma de realização, a invenção proporciona um método de impregnar um dispositivo de libertação fármaco implantável de que compreende a etapa de colocar em contacto dito dispositivo de libertação fármaco com um composto ou composição desta descrição. Dispositivos de libertação fármaco implantáveis incluem, mas não são limitados a, cápsulas ou projéteis de polímero biodegradável, não degradável, cápsulas de polímero difusível e hóstias de polímero biodegradável.

De acordo com outra forma de realização, a invenção proporciona um dispositivo médico implantável revestido com um composto ou uma composição que compreende um composto desta invenção, tal que o dito composto é terapeuticamente ativo.

De acordo com outra forma de realização; a invenção proporciona um dispositivo de libertação de fármaco 29 implantável impregnado com ou contendo um composto ou uma composição que compreende um composto desta descrição, tal que o dito composto é libertado de dito dispositivo e é terapeuticamente ativo.

Onde um órgão ou tecido é acessível devido a retirada do paciente, tal órgão ou tecido pode ser banhado num meio contendo uma composição desta invenção, uma composição desta invenção pode ser pintada sobre o órgão, ou uma composição desta invenção pode ser aplicada de qualquer outra forma conveniente.

Em outra forma de realização, uma composição desta invenção compreende ainda um segundo agente terapêutico. 0 segundo agente terapêutico pode ser selecionado a partir de qualquer composto ou agente terapêutico conhecido por ter ou que demonstra propriedades vantajosas quando são administrados com um composto que tem o mesmo mecanismo de ação como apremilast. Esses agentes incluem aqueles indicados como sendo útil em combinação com apremilast, incluindo, mas não limitado a, esses agentes úteis para o tratamento da psoríase, incluindo psoríase do tipo placa e psoríase refratária; sarcoidose, incluindo sarcoidose cutânea; artrite psoríatica; Doença de Behçet; prurigo nodular; lúpus, incluindo lúpus cutâneo; e uveíte, entre outros.

Em uma forma de realização, o segundo agente terapêutico é um agente útil para o tratamento de psoríase ou sarcoidose.

Em outra forma de realização, a invenção proporciona formas farmacêuticas separadas de um composto desta invenção e um ou mais de qualquer dos segundos agentes terapêuticos descritos anteriormente, em que o composto e o segundo agente terapêutico são associados um ao outro. 0 termo "associados um ao outro" como é usado no presente documento significa que as formas farmacêuticas separadas são embaladas juntas ou de outro modo unidas uma à outra 30 tal que é facilmente aparente que as formas farmacêuticas separadas são destinadas a ser vendidos e administrados juntamente (em menos de 24 horas um do outro, consecutivamente ou simultaneamente).

Nas composições farmacêuticas da invenção, o composto da presente invenção está presente numa quantidade eficaz. Como é usado no presente documento, o termo "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade que, quando é administrada num regime de dosagem apropriado, é suficiente para tratar (terapeuticamente ou profilaticamente) o distúrbio alvo. Por exemplo, para reduzir a gravidade, duração ou progressão do distúrbio a ser tratado, prevenir o avanço do distúrbio a ser tratado, causar a regressão do distúrbio a ser tratado, ou aprimorar ou melhorar os efeitos profiláticos ou terapêuticos de outra terapêutica. O inter-relacionamento de dosagens for animais e seres humanos (com base em miligramas por metro quadrado de superfície corporal) é descrito em Freireich et al., Câncer Chemother. Rep, 1966, 50: 219. A área de superfície corporal pode ser aproximadamente determinada a partir da altura e peso do paciente. Veja-se, por exemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537.

Em uma forma de realização, uma quantidade eficaz de um composto desta invenção pode variar desde cerca de 0,2 até 2000 mg por tratamento. Em formas de realização mais específicas, o intervalo é desde cerca de 2 até 1000 mg, ou desde 4 até 400 mg, ou mais especificamente desde 20 até 200 mg por tratamento. O tratamento tipicamente é administrado a uma taxa de entre 0,625 e 1,25 ng/kg/min. A taxa de infusão pode ser aumentada em incrementos de não mais de 1,25 ng/kg/min por semana para as primeiras quatro semanas e então não mais de 2,5 ng/kg/min por semana para a duração restante da infusão.

Doses eficazes também variarão, como é reconhecido pelos peritos na especialidade, dependendo das doenças 31 tratadas, a gravidade da doença, a via de administração, o sexo, idade e condição de saúde geral do paciente, utilização do excipiente, a possibilidade de co-utilização com outros tratamentos terapêuticos tais como a utilização de outros agentes e o julgamento do médico prescrevente. Por exemplo, orientação para seleccionar uma dose eficaz pode ser determinada por referência à informação de prescrição para apremilast..

Para composições farmacêuticas que compreendem um segundo agente terapêutico, uma quantidade eficaz do segundo agente terapêutico é entre cerca de 20% e 100% da dosagem normalmente utilizada num regime de monoterapêutica utilizando justo esse agente. Preferencialmente, uma quantidade eficaz está entre aproximadamente 70% e 100% da dose monoterapêutica normal. As dosagens monoterapêuticas normais destes segundos agentes terapêuticos são bem conhecidas na especialidade. Veja-se, por exemplo, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edição, Appleton e Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edição, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), cada uma de cujas referências são incorporadas no presente documento por referência sua totalidade.

Espera-se que alguns dos segundos agentes terapêuticos referenciados acima agem sinergicamente com os compostos desta invenção. Quando isto ocorre, permitirá que a dosagem eficaz do segundo agente terapêutico e/ou do composto desta invenção seja reduzida dessa requerida numa monoterapêutica. Isto tem a vantagem de minimizar os efeitos secundários tóxicos do segundo agente terapêutico de um composto desta invenção, melhoras sinergistas em eficácia, facilidade melhorada de administração ou utilização e/ou despesa global reduzida de preparação de composto ou formulação.

MÉTODOS DE TRATAMENTO 32

Em uma outra forma de realização, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização num método de inibição de PDE4 num indivíduo.

Em uma outra forma de realização, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização num método de redução de níveis de TNF-α num indivíduo.

De acordo com uma outra forma de realização, a invenção fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização num método de tratamento de uma doença é que beneficamente tratada por apremilast. Ditas doenças são bem conhecidas na tecnologia e são divulgadas em, mas não limitadas, às seguintes patentes e pedidos publicados: W02006/025991; AU2006/200033; W02001/034606; Patente U.S. n° 6.020.358; e Patente U.S. n° 6.667.316.

Tal doenças incluem, mas não são limita a, choque séptico, septicemia, choque endotóxico, choque hemodinâmico e síndrome septicêmica, lesão de reperfusão pós-isquêmica, malaria, infeção micobacteriana, meningite; psoríase, incluindo psoríase do tipo placa e psoríase refratária; sarcoidose, incluindo sarcoidose cutânea; artrite psoríatica; Doença de Behçet; prurigo nodular; lúpus, incluindo lúpus cutâneo; uveíte; insuficiência cardíaca congestiva, doença fibrótica, caquexia, rejeição de enxerto, cancro, doença autoimune, infeções oportunistas em SIDA, artrite reumatoide, espondilite reumatoide, osteoartrite, outras condições artríticas, doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, ENL em lepra, lesão por radiação, lesão alveolar hiperóxica, angiogénese indesejável, doença inflamatória, artrite, doença inflamatória intestinal, úlceras aftosas, asma, síndrome de estresse respiratório adulto, e SIDA.

Em uma forma de realização particular, o composto 33 desta invenção é usado para tratar psoríase ou sarcoidose.

Os métodos delineados no presente documento também incluem aqueles em que o paciente é identificado como em necessidade de um tratamento indicado particular. Identificar um paciente em necessidade de tal tratamento pode ser no julgamento de um paciente ou de um profissional de cuidado da saúde e pode ser subjetivo (por exemplo, opinião) ou objetivo (por exemplo, mensurável por um teste ou método de diagnóstico).

Em outra forma de realização, qualquer dos métodos de tratamento acima compreende a etapa adicional de co-administrar ao paciente um ou mais segundos agentes terapêuticos. A escolha do segundo agente terapêutico pode ser feita a partir de qualquer segundo agente terapêutico conhecido como sendo útil para a co-administração com apremilast. A escolha do segundo agente terapêutico é também dependente da doença ou condição particular a ser tratada. Exemplos de segundos agentes terapêuticos que podem ser utilizados são aqueles apresentados acima para utilização em combinação composições que compreendem um composto desta invenção e um segundo agente terapêutico.

Em particular, as terapêuticas de combinação incluem co-administrar um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um segundo agente terapêutico para o tratamento das seguintes condições: psoríase, incluindo psoríase do tipo placa e psoríase refratária; sarcoidose, incluindo sarcoidose cutânea; artrite psoríatica; Doença de Behçet; prurigo nodular; lúpus, incluindo lúpus cutâneo; e uveíte. 0 termo "co-administrado" como usado no presente documento significa que o segundo agente terapêutico pode ser administrado juntamente com um composto desta invenção como parte de uma forma farmacêutica única (tal como uma composição desta invenção que compreende um composto da invenção e um segundo agente terapêutico como foi descrito 34 acima) ou como formas farmacêuticas múltiplas, separadas. Alternativamente, o agente adicional pode ser administrado antes de, consecutivamente com, ou em seguida a administração de um composto desta invenção. Em tal tratamento de terapêutica de combinação, ambos os compostos desta invenção e o(s) segundo(s) agente(s) terapêutico(s) são administrados por métodos convencionais. A administração de uma composição desta invenção, que compreende ambos um composto da invenção e um segundo agente terapêutico, a um paciente não exclui a administração separada desse mesmo agente terapêutico, qualquer outro segundo agente terapêutico ou qualquer composto desta descrição ao dito indivíduo em outro momento durante um curso de tratamento.

Quantidades eficazes destes segundos agentes terapêuticos são bem conhecidas aos peritos na especialidade e orientação para a dosagem pode ser encontrada nas patentes e pedidos de patente publicados referenciados no presente documento, bem como em Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edição, Appleton e Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Edição De luxo, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), e outros textos médicos. No entanto, está bem dentro do alcance da habilidade do perito para determinar o intervalo ótimo de quantidade eficaz terapêutica do segundo agente.

Numa forma de realização da invenção, onde um segundo agente terapêutico é administrado a um indivíduo, a quantidade eficaz do composto desta invenção é menor que a que seria sua quantidade eficaz onde o segundo agente terapêutico não é administrado. Em outra forma de realização, a quantidade eficaz do segundo agente terapêutico é menor que a que seria sua quantidade eficaz onde o composto desta invenção não é administrado. Nesse sentido, efeitos secundários indesejáveis associados a 35 altas doses de agente podem ser minimizados. Outras vantagens potenciais (incluindo sem limitação regimes de dosagem melhorados e/ou custo de fármaco reduzido) serão aparentes aos peritos na especialidade.

Em ainda outro aspecto, a invenção proporciona a utilização de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em separado ou juntamente com um ou mais dos segundos agentes terapêuticos descritos acima no fabrico de um medicamento, como uma composição única ou como formas farmacêuticas separadas, para o tratamento num paciente de uma doença, distúrbio ou sintoma apresentado acima. Outro aspeto da invenção é um composto de Fórmula I ou um sal farmacêutico do mesmo para utilização no tratamento num paciente de uma doença, distúrbio ou sintoma do mesmo delineado no presente documento.

EXEMPLOS _Exemplo 1. Síntese de (S)-N-(2-(l-d-2-(Metilsulfonil) - 1- (3- (etoxi-d5) -4- (metoxi-d3) fenil) etil) -1,3-di-oxoisoindolin-4-il)acetamida (Composto 113a). 36 Esquema 4. Preaparação do Composto 113a. COOEt 1 CDjI, COOEt Ct>3 K2CO3 "f^OH DMF ^OH DMF OH ocd3 22 23

i. UN(SiMe3)2 ii. Μβ,βΟ^, nBuLi, BFj«OEtj

MnOj

EtOAc

N-Ae-L-Leucina resolução

sal de N-Ac-L-Leucina

113a

Etapa 1. 3-hidroxi-4-(metoxi-d3)-benzoato de etilo (23) . Éster comercialmente disponível 22 (10 g, 55 mmol) foi misturado com CD3I (99% de átomo D, Isótopos de Cambridge; 8,1 g, 55 mol) e K2C03 (7,59 g) em DMF e agitado a temperatura ambiente ao longo de um fim-de-semana. LCMS mostrou três picos com massas consistentes com material de partida (20%), o produto monoalquilado desejado 23 (55%) e o subproduto bisalquilado (23%). A reação foi filtrada através de uma camada de Celite, lavagem com EtOAc, e o 37 filtrado concentrado até quase a secura. 0 resíduo foi dissolvido em CH2C12 (300 mL) e a solução foi lavada com água (5 x 50 mL) , salmoura, seca (Na2S04) e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc/heptano (de 1:9 a 1:6) então triturado adicionalmente de heptano para dar 4,1 g (36%) do desejado 23.

Etapa 2. 3-etoxi-d5) metoxi-d3)-benzoato de etilo (24). 23 (4,1 g, 20 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e K2C03 (2,5 g) e CD3CD2Br (99% de átomo D, Isótopos de Cambridge; 4,7 g, 41 mmol) foram adicionados. O balão de reação foi vedado e agitado a temperatura ambiente durante 24 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi filtrada através de uma camada de Celite, lavagem com MTBE. O filtrado foi concentrado para remover voláteis e água (100 mL) foi adicionada. Os sólidos foram colhidos sob vácuo e lavados com água (50 mL). O sólido foi re-dissolvido em MTBE (200 mL) e a solução foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada para dar aproximadamente 3,8 g (81%) de 24 (pureza de aproximadamente 90% por meio de LCMS).

Etapa 3._(3- (Etoxi-d5) -4- (metoxi-ds) -fenil) -1, l-d2-

metanol (25). 24 (3,8 g, 16,3 mmol) foi dissolvido em MTBE (50 mL) e LíA1D4 (98% de átomo D, Isótopos de Cambridge; 0,7 g, 17 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. LCMS indicou que a reação estava completa. NH4C1 aquoso (20 mL) foi adicionado cuidadosamente para extinguir a reação e a mistura foi filtrada através de uma camada de Celite. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas para dar 2,8 g de 25 como um óleo amarelo claro. Este material foi usado diretamente na seguinte etapa. 38

Etapa_4_._3- (Etoxi-d5) -4- (metoxi-d3) -benzaldeído-d (10a) , 25 (2,8 g, 16 mmol) foi dissolvido em EtOAc (30 mL) . MnC>2 (14 g, 160 mmol) foi adicionado e a mistura escura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite LCMS mostrou consumo completo do material de partida. A mistura foi passada através de uma camada de Celite, lavagem com EtOAc, e o filtrado foi concentrado para dar um óleo amarelo. O óleo foi purificado via cromatografia em sílica gel eluindo com 20% de EtOAc/heptano para dar 2,05 g (68% for 2 etapas) de 10a como um sólido branco.

Etapa 5. 1-(3- (Etoxi —d5) -4-(metoxi —d3) -fenil) —1-d—2 — (metilsulfonil)etanamina (11a). Metil sulfona (1 g, 10,7 mmol) foi suspensa em THF (70 mL) e arrefecida num banho de acetona/gelo seco até abaixo de -70 °C. n-BuLi (2,5 M em hexanos, 4,6 mL, 11,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Num balão separado, uma solução de 10a (1,9 g, 10,0 mmol) em THF (20 mL) foi arrefecida até 0 °C. Hexametildisilazida de lítio (LHMDS) (1 M em THF, 12 mL) foi adicionada. Após 15 minutos trifluoreto eterato de boro (2,8 mL, 22 mmol) foi adicionado e agitação foi continuada durante outros 5 minutos. Esta solução foi então adicionada à solução de metil sulfona/n-BuLi, com arrefecimento num banho de acetona/gelo seco até abaixo de -70 °C. via uma seringa. Uma exoterma foi observada. Esta mistura foi deixada que aquecesse até temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Após arrefecimento num banho de gelo e água, K2C03 (8 g) foi adicionado seguido por água (50 mL) . As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A solução orgânica combinada foi seca (Na2SC>4) e concentrada para dar um óleo pegajoso. MTBE (30 mL) e HC1 aquoso (4 N, 30 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h para dar uma solução bifásica transparente. As fases foram separadas e a solução orgânica foi extraída com HC1 aquoso (4 N, 25 mL) . Às fases aquosas combinadas foi 39 adicionado NaOH aquoso (24%) até pH > 12. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL) , as fases orgânicas foram secas (Na2S04) , e concentradas para dar um sólido amarelo. O sólido foi suspenso em MTBE (20 mL) e agitado durante uma hora. Filtração sob vácuo deu 1,2 g (36%) de 11a.

Etapa 6. (S)-1-(3- (Etoxi-d5) -4-(metoxi-d3) -fenil) -d-2- (metilsulfonil)etanamina N-acetilo leucina sal ((S)-lla), 11a (1,2 g, 4,25 mmol) foi misturado com N-acetil-L-leucina (0,44 g, 2,55 mmol) em MeOH (10 mL) . Esta mistura foi aquecida a 70 °C durante 3 h então agitada a temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi colhido por meio de filtração por vácuo e suspensa em MeOH (15 mL) . A mistura foi agitada a 7 0 °C durante 2 h, então a temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi colhido e a trituração de MeOH foi repetida. Uma porção de 600 mg (31%) de (S)-lla foi isolada com >99% ee.

Etapa 7. (5) -N- (2-(1-d-l-(3- (Etoxi-d5) -4-(metoxi-d3) - fenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida (Composto 113a). (S)-lla (380 mg, 0,88 mmol) foi misturado com conhecido 12a (200 mg, 1 mmol; veja-se o documento US 20080234359) em ácido acético (6 mL) e aquecida a refluxo durante 24 h para dirigir a reação até a conclusão. A mistura foi concentrada e o óleo incolor foi re-dissolvido em EtOAc (100 mL) . A solução foi lavada com NaHC03 saturado aquoso (20 mL), seco (Na2S04) e concentrado. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna em um sistema Analogix eluindo com 0-3% de MeOH/CH2Cl2 para fornecer 360 mg (87%) de 113a. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,58 (s, 1H) , 2,27 (s, 3H) , 2,87 (s, 3H) , 3,72 (d, J=14,3 1H) , 4,55 (d, J = 14,5, 1H) , 6,84 (d, J= 9, 8, 1H) , 7,11 (d, J= 9,2, 2H) , 7,49 (d, J=6,5, 1H) , 7,66 (s, J= 7,7, 1H) , 8,77 (d, J=7,7, 1H) , 9,46 (s, 1H) . 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) : δ 24, 97, 41, 67, 54,47, 111,45, 112,38, 115,14, 118,25, 120,28, 124,99, 129,18, 131,07, 136,14, 137,66, 148,70, 167,51, 169,16. HPLC (método: 50 mm 40 3 μιη Waters Atlantis T3 2,1 coluna - método de gradiente 5-95% de ACN + 0,1% de ácido fórmico em 14 min com 4 min mantido a 95% de ACN + 0,1% de ácido fórmico; comprimento de onda: 305 nm) : tempo de retenção: 5,96 min; 99,5% de pureza. MS (M+H) : 470,3. Análise elementar (C22H15D9 N207S ·H20) : Calculado: C=54,20, H=5,38, N=5,75. Encontrado: C=54,15, H=4,98, N=5,60.

Exemplo 2. Síntese de (S)-N-(2-(2-(Metilsulfonil)-ΙΟ- (etoxi-d5) -4- (metoxi-d3) fenil) etil) -1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida (Composto 107a).

Esquema 5. Preparação do Composto 107a.

CHO

CHQ

OH 26

CD3I, K2CO3 DMF CS5CO3

H acetona CHO α OCOjCDa ocd. oco, 27 I. UNÍSiMeJj ti. MejSOj. nBuU, BF3*OEt2

N-Ac-L-Leucina resolução 10b

sal de N-Ac-L-Leucina (S)-11b

Etapa 1. 3-Hidroxi-4-(metoxi-d3)-benzaldeído (27). 3, 4,-dihidroxi-benzaldeído comercialmente disponível 26 (10 g, 80 mmol) foi dissolvido em DMF (50 mL). K2C03 (10 g) foi adicionado e a solução foi arrefecida num banho de gelo e 41 água. CD3I (99% de átomo D, Isótopos de Cambridge; 12,4 g, 84 mmol) foi lentamente adicionado, então a reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluida com EtOAc (200 mL) e filtrada através de uma camada de Celite. O filtrado foi concentrado para dar um óleo escuro. EtOAc (150 mL) e água (50 mL) foram adicionados e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi ajustada a pH 6 pela adição lenta de EM HC1 e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A solução orgânica combinada foi seca (Na2S04) e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna em sílica gel eluindo com EtOAc/heptano (1:6 to 1:2) para dar superior a 5 g de 27 de cerca de 90% de pureza. Este material foi purificado adicionalmente em um sistema de cromatografia Analogix eluindo com 0-30% de EtOAc/heptano para dar 4,3 g (35%) de 27.

Etapa 2. 3-(Etoxi-d5) 4-(metoxi-d3)-benzaldeído (10b): 27 (4,3 g, 27,7 mmol) foi misturado com CS2CO3 (15 g, 46 mmol) em acetona e arrefecido num banho de gelo e água. Bromoetano-d5 (99% de átomo D, Isótopos de Cambridge; 3,8 g, 33,6 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite. MTBE foi adicionada e a mistura foi filtrada através de uma camada de Celite. Após concentração, o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com 1:4 EtOAc/ heptano para dar 2 g (38%) do desejado 10b.

Etapa_3_._1- (3- (Etoxi-d5) -4- (metoxi-d3) -fenil) -2- (metilsulfonil)etanamina (11b). Metil sulfona (1 g, 10,7 mmol) foi suspensa em THF (70 mL) e arrefecida num banho de acetona/gelo seco até abaixo de -70 °C. n-BuLi (2,5 M em hexanos, 4,8 mL, 11,9 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada cerca de 30 minutos. Num balão separado, uma solução do aldeído 10b (2 g, 10,6 mmol) em THF (20 mL) foi arrefecida até 0 °C. LHMDS (1 M em THF, 12 mL) foi adicionada. Após 15 minutos trifluoreto eterato de boro 42 (2,8 mL, 22 mmol) foi adicionado e agitação foi continuada durante outros 5 minutos. Esta solução foi então adicionada à solução de metil sulfona/n-BuLi, com arrefecimento num banho de acetona/gelo seco a abaixo de -70 °C, via uma seringa. Uma exoterma foi observada. Esta mistura foi deixada que aquecesse até temperatura ambiente e agitado durante a noite. Após arrefecimento num banho de gelo e água, K2C03 (8 g) foi adicionado seguido por água (50 mL).

As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) . A solução orgânica combinada foi seca (Na2S04) e concentrada para dar um óleo pegajoso. MTBE (30 mL) e HC1 aquoso (4N, 30 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h para dar uma solução bifásica transparente. As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída com HC1 aquoso (4 N, 25 mL) . Às fases aquosas combinadas foi adicionado NaOH aquoso (24%) para elevar o pH acima de 12. A solução foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL) . A solução orgânica combinada foi seca (Na2S04) , e concentrada para dar um sólido amarelo. O sólido foi suspenso em MTBE (20 mL) e agitado durante uma hora. Filtração sob vácuo deu 1,2 g (38%) de 11b como um sólido amarelo claro.

Etapa 4. Sal de (5j-1-(3-(Etoxi-d5)-4-(metoxi-d3) -fenil)-2-(metilsulfonil)etanamina N-acetil-L-leucina ((S)— 11b). 11b (1,05 g, 3,73 mmol) foi misturado com N-acetil-L-leucina (0,39 g, 2,24 mmol) em MeOH (6 mL) . Esta mistura foi aquecida a 70 °C durante 3 h então agitada a temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi colhido por meio de filtração por vácuo e foi suspenso em MeOH (15 mL) . A suspensão foi agitada a 70 °C durante 2 h então a temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido foi colhido e a trituração de MeOH foi repetida. Uma porção de 400 mg (23%) de sal de (S)-llb N-acetil-L-leucina foi obtido com > 98% ee.

Etapa_5_._(S) -N- (2- (1- (3- (Etoxi-d5) -4- (metoxi-d3) - 43 fenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il) acetamida (Composto 107a): (S)-llb N-acetil-L-leucina sal (220 mg, 0,5 mmol) foi misturado com conhecido 12a (123 mg, 0,6 mmol) em ácido acético (5 mL) e aquecido a refluxo durante 24 h para dirigir a reação até quase a conclusão. A mistura foi concentrada, o óleo incolor foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e a solução foi lavada com NaHC03 saturado aquoso (20 mL). A fase orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada. O produto bruto purificado por meio de cromatografia em coluna em um sistema Analogix eluindo com 0-70 % de EtOAc/heptano para dar 210 mg (89%) de 107a. RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,59 (s, 1H), 2,27 (s, 3H) , 2,87 (s, 3H) , 3,72 (dd, J=4,6, 14 ,4, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 4,56 (dd, J= 10 ,8, 14,4, 1H) , 5,87 (dd, J= 4,4, 10,6), 6, 84 (d, J= 8,8, 1H) , 7,10 (d, J= 7, 0, 2H) , 7,49 (d, J=6, 6, 1H) , 7,65

(t, J=7,3, 1H) , 8,76 (d, J=8,0, 1 H) , 9,46 (s, 1H) . 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : δ 24, 97, 41, 66, 48, 60, 54,55, 55, 96, 76,58, 77,01, 77,43, 111,48, 112,40, 115,14, 118,25, 120,29, 125, 00, 129,26, 131,07, 136, 14, 137, 66, 148,70, 149,79, 167,51, 169,17, 169,53. HPLC (método: 50 mm 3 pm

Waters Atlantis T3 2,1 coluna - método de gradiente 5-95% de ACN + 0,1% de ácido fórmico em 14 min com 4 min mantido a 95% de ACN + 0,1% de ácido fórmico; comprimento de onda: 305 nm) : tempo de retenção: 6,02 min; >98,0% de pureza. HPLC Quiral (método: Chiralpak AD 25 cm coluna - método isocrático 78% de hexano/ 22°/ isopropanol/0,01% de dietilamina durante 40 minutos a 1,00 mL/min; comprimento de onda: 254 nm): tempo de retenção: 12,73 min (enantiômero maior); >99% ee pureza. MS (M+Na): 488,1. Análise elementar (C22H21D3 N 2O7S) : Calculado: C=56,76, H=5,20, N=6,02, S=6,89. Encontrado: C=56,74, H=5,43, N=5,70, S=6,51. 44

Exemplo 3. Síntese de (S)-N-(2-(2-(Metilsulfonil)-1-(3-etoxi-4- (metoxi-d3) fenil) etil)-1,3-dioxoisoin-dolin-4-il)acetamida (Composto 114a).

Esquema 6. Preparação do Composto 114a.

I. LiNíSiMe3)2 ii. Μβ2$02, nBuLi, BF3«OÊt2

sai de N-Ac-L-Leucina (S)-11c

Etapa 1. 3-Etoxi-4-(metoxi-d3)-benzaldeído (10c). Uma mistura de 16a comercialmente disponivel (5 g, 30 mmol) e CS2CO3 (15 g, 46 mmol) em acetona foi arrefecida num banho de gelo e água. (CD3)2S04 (99% de átomo D, Isótopos de

Cambridge; 2,7 mL, 30 mmol) foi adicionada e a reação foi 45 deixada que aquecesse lentamente até temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma camada de Celite e concentrada para dar 5,7 g (aprox. 100%) de 10c.

Etapa_2_._1- (3-Etoxi-4- (metoxi-d3) -fenil) -2- (metilsulfonil)etanamina _(llc). Metil sulfona (3 g, 32,1 mmol) foi suspensa em THF (280 mL) e arrefecida num banho de acetona/gelo seco até abaixo de -70 °C. n-BuLi (2,5 M em hexanos, 13,6 mL, 35,7 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada cerca de 30 minutos. Num balão separado uma solução de 10c (5,7 g, 30,2 mmol) em THF (60 mL) foi arrefecida até 0 °C. LHMDS (1M em THF, 34,4 mL) foi adicionada. Após 15 minutos trifluoreto eterato de boro (8 mL, 62, 9 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Esta solução foi adicionada à solução de metil sulfona/n-BuLi, com arrefecimento num banho de acetona/gelo seco até abaixo de -7 0 °C, via uma seringa. Uma exoterma foi observada. Esta mistura foi deixada que aquecesse até temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Após arrefecimento num banho de gelo e água, K2CO3 (24 g) foi adicionada seguido por água (150 mL) . As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 60 mL) . A solução orgânica combinada foi seca (Na2S04) e concentrada para dar um óleo pegajoso. MTBE (90 mL) e HC1 aquoso (4 N, 90 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h para dar uma solução bifásica transparente. As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída com HC1 aquoso (4 N, 75 mL). Às fases aquosas combinadas foi adicionado NaOH aquoso (24%) para elevar o pH acima de 12. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 150 mL) . A solução orgânica combinada foi seca (Na2S04) e concentrada para dar um sólido amarelo. O sólido foi suspenso em MTBE (60 mL) e agitado durante uma hora. Filtração sob vácuo deu 2,7 g (31,4%) de 11c como um sólido amarelo claro. 46

Etapa 3. sal de (5)-1-(3-Etoxi-4-(metoxi-d3) -fenil) -2-(metilsulfonil)etanamina N-acetil-L-leucina ((S)-11c). 11c (2 ,3 g, 8,17 mmol) foi misturado com N-acetil-L-leucina (0,78 g, 4,48 mmol) em MeOH (12 mL). A mistura foi aquecida a 70 °C durante 3 h então agitado a temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi colhido por meio de filtração por vácuo, suspenso em MeOH (12 mL) e agitado a 70 °C durante 2 h, então a temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido foi colhido e a trituração de MeOH foi repetida. Uma porção 1 g (28,8%) de (S)-llc sal de N-acetil-L-leucina foi obtido com > 98% ee.

Etapa 4. (S) -N- (2-(1-(3- Etoxi-4-(metoxi-d3) -fenil) -2- (metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida (114a) . (S)-lle (0,97 g, 2,2 mmol) foi misturado com conhecido 12a (470 mg, 2,5 mmol) em ácido acético (20 mL) e aquecida a refluxo durante 24 h para dirigir a reação até quase a conclusão. A mistura foi concentrada, o óleo incolor foi dissolvido em EtOAc (200 mL) e a solução foi lavada com NaHCCt saturado (40 mL) . A fase orgânica foi seca (Na2SC>4) e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna em um sistema Analogix eluindo com 0-70% de EtOAc/heptano para dar 0,7 g (68%) de

114a . 1H-RMN (3 0 0 MHz , CDC13) : δ 1,47 (t, J= 7,0, 3H) , 1 \—1 hD (s, 1H) , 2,26 ( s, 3H) , 2,8 :7 ( s, 3H), 3,72 (dd, J=4,6, 14 , 4, 1H) , 4, 11 (q, J= 6, 9, 14, 0, 2H) , 4,55 (dd, J=10,5, 14 ,4, \—1 5, 87 (dd, <7=4,4, 10, 6, 1H) , 6,84 (d, J= 8,7 , 1H) , 7 ,10 (d, J= 6 , 5, 2H), 7,49 (d, J=7 ,3, 1H), 7,65 (t, J= 7,7 , 1H) , co (d , J= 8,5, 1H) , 9,46 (s, 1H) . 13C-RMN (75 MHz, CDC1 3) : δ 14 ,70 , 24, 96, 41, 65 , 48, 59, 54,54, 64,55, 111,46, 112, 44, 115, 14, 118,25, 120, 32, 125 ,00, 129,24, 131,07, 136, 14, 137, 6 6, 148,67 , 149 ,79, 167,51, 169,17 , 169,53. HPLC (método: 50 mm 3 pm Waters Atlantis T3 2,1 coluna - método de gradiente 5-95% de ACN + 0,1% de ácido fórmico em 14 min com 4 min mantido a 95% de ACN + 0,1% de ácido fórmico; comprimento de onda: 305 nm) : tempo de retenção: 6,03 min; 47 97,4% de pureza. HPLC Quiral (método: Chiralpak AD 25 cm coluna - método isocrático 78% de hexano/ 22% de isopropanol/O,01% de dietilamina durante 40 minutos a 1,00 mL/min; comprimento de onda: 254 nm) : tempo de retenção: 12,69 min (enantiômero maior); 39,03 min (enantiômero menor); >99% ee pureza. MS (M+Na): 486,0. Análise elementar (C22H21D3 N 207S) : Calculado: C=57,01, H=5,22, N=6,04, S=6,92. Encontrado: C=57,68, H=5,63, N=5,52, S=6,33.

Exemplo de Referência 4. Síntese de (S)-N-(2-(2-(Metilsulfonil)-1-(3- (etoxi-ds)-4-(metoxi)fenil)etil)-1,3-dioxoi-soindolin-4-il)acetamida (Composto 110a). 48

Esquema 7. Preparação do Composto 110a.

H

i. UNfSiMeafe ii. Me^02, nBuLi, BFfOEfe

H

CDgCOsBr CS2CO3 acetona

sai de N-Ac-L-Leucina (S)-11d

h3c

Etapa 1. 3-(Etoxi-d5)-4-metoxi-benzaldeído (lOd) 29 comercialmente disponível (5 g, 30 mmol) foi misturado com CS2CO3 (15 g, 46 mmol) em acetona e arrefecida num banho de gelo e água. Bromoetano-d5 (99% de átomo D, Isótopos de Cambridge; 3,8 g, 33,6 mmol) foi adicionada e a reação foi deixada gue aquecesse lentamente até temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A reação foi diluída com MTBE, filtrada através de uma camada de Celite, e concentrada para dar 5,5 g (aprox. 100%) de lOd.

Etapa_2_._1- (3- (Etoxi-ds) -4-metoxi-fenil) -2- (metilsulfonil)etanamina (lld). Metil sulfona (2,76 g, 29,5 49 mmol) foi suspensa em THF (250 mL) e arrefecida num banho de acetona/gelo seco até abaixo de -70 °C. n-BuLi (2,5 M em hexanos, 12,5 mL, 31 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada for cerca de 30 minutos. Num balão separado uma solução do aldeído lOd (5,25 g, 27,6 mmol) em THF (50 mL) foi arrefecida até 0 °C. LHMDS (1 M em THF, 31,7 mL) foi adicionado. Após 15 minutos trifluoreto eterato de boro (7,36 mL, 57,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante outros 5 minutos. Esta solução foi então adicionada à solução de metil sulfona/n-BuLi, com arrefecimento num banho de acetona/gelo seco a abaixo de -70 °C, via uma seringa. Uma exoterma foi observada. Esta mistura foi deixada que aquecesse até temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Após arrefecimento num banho de gelo e água, K2CO3 (24 g) foi adicionado seguido por água (150 mL) . As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 60 mL). A solução orgânica combinada foi seca (Na2S04) e concentrada para dar um óleo pegajoso. MTBE (90 mL) e HC1 aquoso (4 N, 90 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h para dar uma solução bifásica transparente. As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída com HC1 aquoso (4 N, 75 mL) . Às fases aquosas combinadas foi adicionado NaOH aquoso (24%) para elevar o pH acima de 12. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 150 mL) . A solução orgânica combinada foi seca (Na2S04) , e concentrada para dar um sólido amarelo. O sólido foi suspenso em MTBE (60 mL) e agitado durante uma hora. Filtração sob vácuo deu 2,7 g (34,2%) de lld como um sólido amarelo claro.

Etapa 3. Sal de ( (S) -1- (3- (Etoxi-ds) -4-metoxi-fenil) -2-(metilsulfonil)etanamina N-acetilo L-leucina ((S)-lld). lld (2, 6 g, 9,33 mmol) foi misturado com N-acetil-L-leucina (0, 98 g, 5, 6 mmol) em MeOH (15 mL) . Esta mistura foi aquecida a 70 °C durante 3 h então agitada a temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi colhido por meio de 50 filtração por vácuo e suspensa em MeOH (15 mL). A suspensão foi agitada a 70 °C durante 2 h então a temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi colhido e a trituração de MeOH foi repetida. Uma porção de 1 g (23%) de (S)-lld sal de N-acetil-L-leucina foi obtida com >98% ee.

Etapa 4. (S) -N- (2-(1- (3- (E—thoxi—d5) —4—metoxi—fenil) - 2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida (110a) . (S)-lld (1,4 g, 3,2 mmol) foi misturado com conhecido 12a (0,77 g, 3,84 mmol) em ácido acético (20 mL) e aquecido a refluxo durante 24 h para dirigir a reação até quase a conclusão. A mistura foi concentrada, o óleo incolor foi dissolvido em EtOAc (200 mL) e a solução foi lavada com NaHC03 saturado (40 mL) . A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna em um sistema Analogix eluindo com 0-70% de EtOAc/heptano (em 1 h) para dar 1,2 g (80%) de 110a 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,59 i (s, 1H) , 2,27 (s, 3H) , 2 ,87 (s, 3H) , 3,72 (dd, J-- =4,6, 14, 4, 1H) , 3, 85 (s, 3H) , 4 , 56 (dd , J = 10,8, 14,4, 1H), 5, 87 (dd, J=4,4 , 10 , 6) , 6, 84 (d, J= 8, 8, 1H) , 7,10 (d, J=7, 0, 2H) , 7,49 (d, J= 6,6 r 1H) , 7, 65 (t , J=7,3, 1H), 8,76 (d, , J= = 8,0, 1H) , 9,46 (s, 1H) . 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : δ 24, 97, 41, 66, 48,60, 54,55, 55,96, 76,58, 77,01, 77,43, 111,48, 112,40, 115,14, 118,25, 120,29, 125,00, 129,26, 131,07, 136,14,

137,66, 148,70, 149,79, 167,51, 169,17, 169,53. HPLC (método: 50 mm 3 pm Waters Atlantis T3 2,1 coluna - método de gradiente 5-95% de ACN + 0,1% de ácido fórmico em 14 min com 4 min mantido a 95% de ACN + 0,1% de ácido fórmico; comprimento de onda: 305 nm) : tempo de retenção: 6,02 min; >98,0% de pureza. HPLC Quiral (método: Chiralpak AD 25 cm coluna -método isocrático 78% de hexano/ 22% de isopropanol/0,01% de dietilamina durante 40 minutos at 1,00 mL/min; comprimento de onda: 254 nm): tempo de retenção: 12,73 min (enantiômero maior); >99% ee pureza. MS (M+Na): 488, 1. Análise elementar (C22H2iD3 N2O7S) : Calculado: 51 C=56,76, H=5,20, N=6,02, S=6,89. Encontrado: C=56,74, H=5,43, N=5,70, S=6,51.

Exemplo 5. Síntese de intermediário 12b.

Esquema 8. Preparação de 12b

30 12b N-(1,3-dioxo-l,3-dihidroisobenzofuran4-il) acetamida-d3 (12b). 4-aminoisobenzo-furan-l,3-diona comercialmente disponível 30 (5 g, 30,6 mmol) foi suspensa em acético anidrido-dõ (98% de átomo D, Isótopos de Cambridge; 10 g) e aquecida a refluxo durante 3 h, então agitada a temperatura ambiente durante a noite. A solução foi arrefecida até 0 °C e filtrada, então o sólido foi lavado com MTBE e seco para fornecer 2,5 g de 12b.

Exemplo 6. Síntese de (5)-N-(2-(1-(3-(Etoxi-d5)-4-(metoxi-d3)-fenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindo-lin-4-il)acet-d3~amida (Composto 115a).

Esquema 8. Preparação de 115a.

sal de N-Ac-L-Leucina

(S) -N- (2- (1- (3- (Etoxi-d5) -4- (metoxi-d3) -fenil) -2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin4-il)acet-d3-amida (115a); (S)-11b sal de N-acet il-L-leucina (200 mg, 0,44 mmol; veja-se Esquema 5) foi misturado com 12b (130 mg; 52 veja-se Esquema 8) em ácido acético (5 mL) e a solução foi aquecida a 80 °C durante 20 h. A mistura foi concentrada e o óleo incolor foi re-dissolvido em EtOAc (100 mL) . A solução foi lavada com NaHC03 saturado aquoso (20 mL), seca (Na2SC>4) e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna em um sistema Analogix eluindo com 0-70% de EtOAc/heptano para fornecer 174 mg (73%) de 115a. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,55 (s, 1H) , 2,87 (s, 3H) , 3,72 (dd, J=4,4, 14,3, 1H) , 4,56 (dd, <7=10,5, 14,4, 1H) , 5,87 (dd, <7=4,4, 10,5, 1H),6,84 (d, <7=8,5, 1H) ,7,10 (d, <7=7,0, 2H) , 7,49 (d, <7=7,3, 1H) , 7,66(t, J=7,5, 1H) , 8,76 (d, <7= 8,3, 1H) , 9,46 (s, 1H) . 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) : δ 41, 66, 48, 61, 54,56, 76, 58, 77, 00, 77,21, 77,43, 111,45, 112,40, 115,14, 118,26, 120,29, 125,01, 129,24, 131,07, 136,15, 137,66, 148,70, 167,52, 169,54. HPLC (método: 50 mm 3 pm Waters Atlantis T3 2,1 coluna-método de gradiente 5-95% de ACN + 0,1% de ácido fórmico em 14 min com 4 min mantido a 95% de ACN + 0,1% de ácido fórmico; comprimento de onda: 305 nm) : tempo de retenção: 5,96 min; 99,1% de pureza. MS (M+H): 472,0. Análise elementar (C22H16D8 N 2O7S) : Calculado: C=56, 04, H=5,13, N=5,94. Encontrado: C=55,90, H=5,23, N=5,85.

Exemplo 7. (S) -N- (2-(1-(3- (Etoxi-d5) -4-(metoxi-d3) -fenil) - 2- ( (metil-d3) -sulfonil) -2,2-d2~etil) -1,3-dioxoisoindo-lin-4-il)acetamida (Composto 116a). 53

Esquema 9. Preparação do Composto 116a.

53 CHO i. LiNfSiMe^ ii. MejSOs-c^, nBuLi, bf3«oe^ OCD2CD3 OCO3

N-Ac-L-Leuctna. D3c' 11· resolução 10b

sai de N-Ac-L-Leucína (5)-11 a

Etapa_1_._1- (3- (Etoxi-ds) -4- (metoxi-d3) -fenil) -2- ( (metil-d3) -sulfonil) -2,2-d2-etanamina_(lie) . Meti lo sulfona-d6 (99% de átomo D, Isotec; 1 g, 10,0 mmol) foi suspensa em THF (70 mL) e arrefecida num banho de acetona/gelo seco até abaixo de -70 °C. n-BuLi (2,5 M em hexanos, 4,4 mL, 11 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada cerca de 30 minutos. Num balão separado, uma solução do aldeído 10b (1,91 g, 10,0 mmol; veja-se Esquema 5) em THF (20 mL) foi arrefecida até 0 °C. LHMDS (1M em THF, 11 mL) foi adicionada. Após 15 minutos trifluoreto eterato de boro (2,8 mL, 22 mmol) foi adicionada e agitação foi continuada durante outros 5 minutos. Esta solução foi adicionada à solução de metil sulfona-d6/n-BuLi, com arrefecimento num banho de acetona/gelo seco até abaixo de -70 °C, via uma seringa. Uma exoterma foi observada. A mistura foi deixada que aquecesse até temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Após arrefecimento num banho de gelo e água, K2C03 (8 g) foi adicionada seguido por água 54 (50 mL) . As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A solução orgânica combinada foi seca (Na2S04) e concentrada para dar um óleo pegajoso. MTBE (30 mL) e HC1 aquoso (4N, 30 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h para dar uma solução bifásica transparente. As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída com HC1 aquoso (4 N, 25 mL) . Às fases aquosas combinadas foi adicionado NaOH aquoso (24%) para elevar o pH acima de 12. A solução foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL) . A solução orgânica combinada foi seca (Na2S04) , e concentrada para dar um sólido amarelo. 0 sólido foi suspenso em MTBE (20 mL) e agitado durante uma hora. Filtração sob vácuo deu 1,2 g (37%) de lie como um sólido amarelo claro. ΤΗ RMN e LCMS mostrou alguma perda de pureza isotópica alfa à sulfona. Esta permuta D a H provavelmente ocorreu durante a extração de ácido/base. Uso de solventes deuterados é preferido em todo o tratamento final. O material menos isotopicamente puro foi dissolvido em MeOD (99% de átomo D, Isótopos de Cambridge; 30 mL) e K2CO3 (0,5 g) foi adicionado. Esta mistura foi aquecida a 70 °C durante 6 h e então concentrada até a secura. MeOD fresco (30 mL) foi adicionado e a mistura aquecida até 70 °C durante a noite. A solução arrefecida foi diluída com EtOAc (100 mL) e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado e re-dissolvido em EtOAc (100 mL) . A solução foi lavada com D20 (99,9% de átomo D, Isótopos de Cambridge; 20 mL) . A fase orgânica foi seca (Na2S04) e concentrado para dar aproximadamente 1 g de lie com alta pureza isotópica restaurada.

Etapa 2. (S)-1-(3- (Etoxi-ds) -4-(metoxi-d3) -fenil) -2- ( (metil-d3) -sulfonil) -2,2-d2-etanamina N-acetil-L-leucina sal ((S)-lie): lie (630 mg, 2,2 mmol) foi misturado com N-acetil-L-leucina (0,23 g, 1,32 mmol) em MeOD (99% de átomo D, Isótopos de Cambridge; 6 mL). Esta mistura foi aquecida 55 a 70 °C durante 3 h então agitado a temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi colhido por meio de filtração por vácuo e suspensa em MeOH (6 mL). A mistura foi agitada a 70 °C durante 2 h então a temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi colhido e a trituração de MeOH foi repetida. Uma porção de 300 mg (29%) de (S)-lle N-acetil-L- leucina sal foi obtido com >99% ee.

Etapa_3_._(S) -N- (2- (1- (3 . (Etoxi-d5) -4- (metoxi-d3) - fenil)-2-((metil-ch) -sulfonil)-2,2,-d2-etil)-1,3-dioxoi-soindolin-4-il)acetamida (116a): (S)-lle N-acetil-L-leucina sal (280 mg, 0,62 mmol) foi misturado com conhecido 12a (145 mg, 0,7 mmol) em ácido acético-d (99% de átomo D,

Aldrich; 5 mL) e aquecida a refluxo durante 24 h para dirigir a reação até quase a conclusão. A mistura foi concentrada e o óleo incolor foi dissolvido em EtOAc (100 mL) . A solução foi lavada com NaHC03 (20 mL) , seca (Na2S04) e concentrado. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna em um sistema Analogix eluindo com 0-3% MeOH/CH2C12 para fornecer 245 mg (84%) de 116a. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,57 (s, 1H) , 2,26 (s, 3H) , 00 LT) (s, 1H) , 6,84 (d, 7= 6,8 , 1H) , 7,10 (d, 7= 6,8, 2H) , 7,49 (d, 7= 6,4, 1H) , 7,65 (t, J=7, 9, 1H), 8,76 (d, <7=8,5, 1H) , 9,46 (s, 1H) . 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : δ 24,97, 48,43 , 111,45, 112,40, 115,14, 118 ,25, 120,28, 125, 00, 129, 22, 131,07, 136, 14, 137, 66, 148 ,70, 149, 79, 167,52, 169,17, 169,54. HPLC (método: 50 mm 3 pm Waters Atlantis T3 2,1 coluna - método de gradiente 5-95% de ACN + 0,1% de ácido fórmico em 14 min com 4 min mantido a 95% de ACN + 0,1% de ácido fórmico; comprimento de onda: 305 nm) : tempo de retenção: 5,97 min; 99,7% de pureza. MS (M+H): 474,3. Análise elementar (C22HnDi3 N207S) : Calculado: C=55, 80, H=5,ll, N=5,92. Encontrado: C=52,73, H=4,73, N=5,43.

EXEMPLO. AVALIAÇÃO DA ESTABILIDADE METABÓLICA

Ensaio Microssomal: Microssomas de fígado humano (20 mg/mL) são obtidos de Xenotech, LLC (Lenexa, KS) . β 56 nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, forma reduzida (NADPH), cloreto de magnésio (MgCl2) , e dimetilo sulfóxido (DMSO) são adquirido de Sigma-Aldrich.

Determinação da estabilidade metabólica: soluções stock a 7,5 mM de compostos teste são preparados em DMSO. As soluções stock a 7,5 mM são diluídas até 12,5-50 mM em acetonitrilo (ACN). Os microssomas a 20 mg/mL de fígado humano são diluídos até 0,625 mg/mL em tampão de fosfato de potássio a 0,1 M, pH 7,4, contendo MgCl2 a 3 mM. Os microssomas diluídos são adicionados em triplicado a poços de uma placa de polipropileno com 96 poços fundos. Uma alíquota de 10 mL do composto de teste a 12,5-50 mM é adicionado aos microssomas e a mistura é pre-aquecida durante 10 minutos. As reações são iniciadas pela adição de solução de NADPH pré-aquecida. O volume final da reação é de 0,5 ml, e contém 0,5 mg/ml de microssomas de fígado humano, 0,25-1,0 μΜ de composto de teste e 2 mM de NADPH em 0,1 M de tampão de fosfato de potássio, pH 7,4 e MgCl2 a 3 mM. As misturas de reação são incubadas a 37 °C, e foram removidas aliquotas de 50 μΐ aos 0, 5, 10, 20 e 30 minutos, e adicionadas a placas de 96 poços rasos, que contêm 50 μΐ de ACN gelado com padrão interno para parar as reações. As placas são armazenadas a 4 °C durante 20 minutos, depois dos quais são adicionados 100 μΐ de água aos poços da placa antes da centrifugação para formar precipitados das proteínas precipitadas. Os sobrenadantes são transferidos para outra placa de 96 poços, e analisados quanto às quantidades parentais remanescentes por LC-MS/MS, utilizando um espectrómetro de massa API 4000 da Applied Biosystems. O mesmo procedimento é seguido para apremilast e o controlo positivo, 7-etoxicoumarin (1 mM) . Os testes são feitos em triplicado.

Análise dos dados: As ti/2 in vitro para os compostos de teste são calculadas a partir da relação das inclinações da regressão linear da% de parental remanescente (ln) vs o 57 tempo de incubação, in vitro ti/2 = 0 , 693/k K = - [inclinação da regressão linear de% restante dos parentais (ln) vs tempo de incubação] A análise dos dados foi executada utilizando o programa Excel da Microsoft. S Sem outra descrição, acredita-se que um perito ordinário na especialidade pode, usando a descrição anterior e os exemplos ilustrativos, fazer e utilizar os compostos da presente invenção e prática dos métodos reivindicados. I Deve ser entendido que a discussão acima e exemplos apresentam apenas uma descrição detalhada de certas formas de realização preferidas. 58

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. Não constitui uma parte integrante do documento de patente europeu. Embora a compilação das referências tenha sido feita com grande cuidado, não são de excluir erros ou omissões e o EPO não aceita qualquer responsabilidade a esse respeito.

Documentos de patentes citados na descrição • WO 2006025991 A [0060] [0100] • AU 2006200033 [0060] [0100] • WO 2001034606 A [0060] [0100] • US 6020358 A [0060] [0100] • US 6667316 B [0060] [0100] • WO 2005051870 A [0066] • CN 1740138 [0066] • CN 1405143 [0066] • US 2008234359 A [0066] • US 6803031 B, Rabinowitz JD and Zaffaroni AC [0079] • US 6099562 A [0082] • US 5886026 A [0082] • US 5304121 A [0082] • US 20080234359 A [0117]

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Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de Fórmula I:

R4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que: R1 é selecionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, e CD3; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em metilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-furanilo, trifluorometilo, metoximetilo, aminometilo, dimetilaminometilo, dimetilamino-l-etilo, 1- dimetilamino-emilo, e 2-dimetilamino-etilo, em que R2 é opcionalmente substituído com deutério; R1 é CD3; R4 é um grupo etilo substituído com zero a cinco deutérios, ou é um grupo ciclopentilo substituído com zero a nove deutérios; X é selecionado a partir de CH2, CHD, CD2, e C=0; cada um de Yla, Ylb, Y2, Y1, Y4, Y5, Y7 e Y8 é independentemente selecionado a partir de H e D; e Y6 é selecionado a partir de Cl, H, e D. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é CH3 ou CD3; Y6, Y7 e Y8 são iguais; Yla e Ylb Y1, Y4 e Y5 são iguais. são iguais; e 1 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula n; 2

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir de CH3 e CD3; R1 é selecionado a partir de CH2CH3, CD2CD3, CD2CH3, e CH2CD3; e cada Y é independentemente selecionado a partir de H e D. R*

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 5. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ib, que tem predominantemente a configuração (R) no carbono unido a Y2: 1 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ia, que tem predominantemente a configuração (S) no carbono unido a Y : 3 3

Ο R4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 2 6. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é CH3 ou CD3. 7. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y , Y7 e Y8 são iguais. 13. 8. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y e Ylb são iguais. 9. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y , Y4 e Y5 são iguais.

10. O composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 ou qualquer uma das reivindicações 4-9, em que R1 é CH3 ou CD3.

11. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R4 é CD2CD3.

12. O composto de acordo com a reivindicação 1, que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 4

Composto 104

D3C h3c

5 ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores.

13. Um composto de acordo com a reivindicação 12, que tem predominantemente a configuração (S).

14. Um composto de acordo com a reivindicação 12, que tem predominantemente a configuração (R).

15. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é selecionado a partir do grupo que consiste em H$C H*C

Composto 107a Composto 113a » e h3c

d3c P3C Composto 114a Composto 110a 6

ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores.

16. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que qualquer átomo não designado como deutério está presente na sua abundância isotópica natural.

17. Uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável de dito composto; e um transportador aceitável.

18. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto; e um transportador aceitável, em que a composição é adequada para o tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em choque séptico, septicemia, choque endotóxico, choque hemodinâmico e sindrome septicêmica, lesão de reperfusão pós-isquêmica, malária, infeção micobacteriana, meningite, psoriase, sarcoidose, artrite psoriatica, Doença de Behçet, prurigo nodular, lúpus, uveite, insuficiência cardíaca congestiva, doença fibrótica, caquexia, rejeição de enxerto, cancro, doença autoimune, infeções oportunistas em SIDA, artrite 7 reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, outras condições artríticas, doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, ENL em lepra, lesãopor radiação, lesão alveolar hiperóxica, angiogénese indesejável, doença inflamatória, artrite, doença inflamatória intestinal, úlceras aftosas, asma, síndrome de stress respiratório adulto, e SIDA.

19. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização na inibição de PDE4 num indivíduo em com necessidade do mesmo.

20. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização na redução de níveis de TNF-α num indivíduo com necessidade do mesmo.

21. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em choque séptico, septicemia, choque endotóxico, choque hemodinâmico e síndrome septicêmica, lesão de reperfusão pós-isquêmica, malária, infeção micobacteriana, meningite, psoríase, sarcoidose, artrite psoríatica, Doença de Behçet, prurigo nodular, lúpus, uveíte, insuficiência cardíaca congestiva, doença fibrótica, caquexia, rejeição de enxerto, cancro, doença autoimune, infeções oportunistas em SIDA, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, outras condições artríticas, doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, ENL em lepra, lesão por radiação, lesão alveolar hiperóxica, angiogénese indesejável, doença inflamatória, artrite, doença inflamatória intestinal, úlceras aftosas, asma, síndrome de stress respiratório adulto, e SIDA. 22. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 21, em que a condição é psoríase ou sarcoidose. 23. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 22, em que a psoríase é psoríase do tipo em placa ou psoríase refratária. 24. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 22, em que a sarcoidose é sarcoidose cutânea. 25. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 21, em que o lúpus é lúpus cutâneo.