PT2338476E

PT2338476E - Supositório para administração rectal, vaginal ou uretral contendo um probiótico, um antibiótico e um ácido adiposo insaturado não esterificado

Info

Publication number: PT2338476E
Application number: PT09014964T
Authority: PT
Inventors: Bettina Heil
Original assignee: Bettina Heil
Priority date: 2009-12-02
Filing date: 2009-12-02
Publication date: 2012-09-28
Also published as: CN102753142A; EP2338476B1; CA2782204A1; EP2505188A1; BR112012012960A2; ES2388478T3; WO2011066949A1; DK2338476T3; JP2013512863A; EP2338476A1; US20120237489A1

Description

DESCRIÇÃO

SUPOSITÓRIO PARA ADMINISTRAÇÃO RECTAL, VAGINAL OU URETRAL CONTENDO UM PROBIÓTICO, UM ANTIBIÓTICO E UM ÁCIDO ADIPOSO INSATURADO NÃO ESTERIFICADO

Campo da Invenção A presente invenção relaciona-se cora o campo cias formulações farmacêuticas, em particular os supositórios para administração rectal, vaginal ou uretral, e a utilização de pelo menos um ácido adiposo insaturado não esterificado para a preparação de um supositório do presente pedido.

Antecedentes da Invenção

Nos seres humanos o recto compreende os últimos 12-19 cm do intestino grosso e o epitélio rectal é formado por uma única camada de células colunares ou cúbicas e células caliciformes. A sua superfície é de cerca de 200-400 crí e ricamente vascular!zados, Este importante provisionamento de sangue compreende veias inferiores e médias, as quais são ligadas diretamente á circulação sistémica, e a veia rectal superior, a qual está ligada ao sistema portal. A vascularização rectal assegura a absorção, distribuição e eficácia dos fármacos sistémicos aplicados. Os fármacos administrados na forma de supositórios para a parte inferior do recto são absorvidos pelas veias inferiores e médias e ignoram a eliminação hepática de "primeira passagem" da veia portal, que é responsável pelo metabolismo e eliminação rápida de muitos medicamentos administrados por via oral (Bergogne-Bérézin e Bryskier, 1999) .

Os antibióticos que pertencem ao grupo de compostos anti-microbianos são amplamente utilizados para tratar vários tipos de infecções causadas por microrganismos, incluindo bactérias, fungos e protozoários. Os probióticos são conhecidos pelas suas propriedades microbiológicas e têm sido utilizados para tratar as infeções gastrointestinais e da mucosa vaginal. Os probióticos são actualmente utilizados em várias indicações em conjunto com antibióticos, tanto, numa tentativa para melhorar o efeito do tratamento com antibióticos em si ou prmcipaimente para mitigar os efeitos secundários gastrointestinais, muitas vezes associados com a aplicação de antibióticos (D'Souza et al ·! 2002) .

Os probióticos são habitualmente administrados por via oral. Os antibióticos são principalmente administrados por via oral ou por via parenteral - sendo este último utilizado para 1 antibióticos que são pobremente ou não oio QispOHivexs por r'! oral ou quando situações clinicas requerem rápidas 0u nuais concentrações cie aiiiaoiôtroo d serem cícu^lçao.os no corpe IJS2006/078616A ensina a utilização do ácido oleico como promotor de absorção, mas não menciona a caracteristica "probiótico"’* GE<2412317 A descreve uma forma de dosagem solida para utiU23·^0 vaginal compreendendo metronidazol, e um probiótico. D4 não menciona a utilização de um ácido adiposo não saturado, nã° esterifiçado.

Após a administração rectal, o transporte passivo é o principal mecanismo de 3-bsorçso, rsto é, a absorçao ê principaimente dependente do peso molecular, solubilidade lipidica e grau de ionização das moléculas. Dependendo da sua estrutura química, os fármacos podem atravessar a parede rectal, roais ou menos, quer por absorção através da célula epiteliai ou via junções da interligação das céiuiasi mucosas. A 1 o r m u. J. a c ί o f u 1 m a c é u t .1 c a contendo o fármaco tem um papel importante na absorção rectal e, por conseguinte, na distribuição sistémica ae fármacos a dm í nis t r ado s v i a supositòrio.

Portanto, o problema a ser resolvido é o de proporcionar uma formulação farmacêutica com propriedades merhoraaas de reabsorção para a administração mucosa de fármacos. A solução para este problema é alcançada proporcionanuo as concretizações caracterizadas nas reivindicações, e abaixo descritas.

Resumo da Invenção

Um primeiro aspecto da presente invenção diz respeito a Um supositório para administração rectal, vaginal 01^ uretral, incluindo pelo menos um probiótico, pelo menos um ant-ioiótico, e pelo menos um ácido adiposo insaturado, não esternic-aao.

Um segundo aspecto da presente invenção diz íespei to -1 utilização de pelo menos um ácido adiposo insaturacio, não esterificado para a preparação de um supositório para administração rectal, vaginal ou uretral de um antibiótico e/0u um probiótico, em que a reabsorção do antibiótico é aumentada. A invenção será mais evidente a partir da divulgação que Se segue da descrição.

Descrição detalhada da invenção

Em um 'primeiro aspecto, a presente invenção refere c>e a um supositório para administração rectal, vaginal ou uretral, 2 incluindo pelo menos um probiôtico, pelo menos um antibiótico, e pelo menos um ácido adiposo insaturado, não esterifiçado, no qual o probiôtico é fornecido como forma retardada. 0 tremo "supositório" tal como aqui utilizado refere-se a uma forma o.e aplicaçao da mucosa., tar como supositórios comuns, bem como cápsulas rectais e clisteres, Gu seja, soluções e suspensões. 0 termo "ácidos adiposos", tal como aqui utilizado refere-se a ácidos mono carboxilicos alifáticos incluindo caceias com menos de / átomos de C, também chamados de baixa cadeia de ácidos adiposos, com 8 a 12 átomos de C, também chamados de ácidos adiposos de cadeia média, e com maior do que i2 átomos de 0, tamoem chamados de ácidos cidiposos de cadeia aumentada. 0 termo "ácido adiposo insaturado", tal como aqui ULilizado refere-se a ácidos adiposos mono- e polinsaturados, e o termo "ácido adiposo nao-esterιficados" refere-se a ácidos adiposos que não possuem um resíduo esterifiçado. O termo am,iDioLico , tal como aqui utilizado refere-se a compostos. arxtimicioDianos de origem naturar, sintética e microbi ana. 0 teimo ’ probiorico", uai como aqui utilizac[o refere-se a micro-organismos vivos incluindo tamoem as suas formas atenuadas, o que coniere um oenencio para a saúde no anfitrião após a adm ini s tração. A xorma de administração do supositório de acordo com a invenção provê uma actrvidade sistémica o'o antibiótico e leva os probióticos directamente para o seu locai de destino nomeadamente a flora da mucosa rectal, vaginal ou uretral. 0 supositório evita os inconvenientes de administração oral, como náuseas, vómitos e a recusa resultantes da ingestão, e produz elevado cumprimento,^especialmente em pediatria. Pode ser apiicctao, apesar aa dificuiaade em engolir e perceção e contorno cio efeito de primeira passagem da veia portal hepática. w úupooitomo de dcorao com a invenção compreende uma combinação ^e um ou mLairt anfíbiouicos, e um ou mais probióticos num único oi.jp.ioi tvii. ío. úo rinL.io.ioticos tratam, de forma eficaz, -infeções Por. eliminação de agentes patogéniCOs, e os oroMôticos minimizam simultaneamente os efeitos colaterais dos tais como 03 sintomas gastrointestinais, por . dfL flora bacteriana fisiológica da mucosa afectada Pt" cuh._L.brotico. Por sintomas gastrointestinais reduzidos, como tiícVnh ú “*"*·*’· *· OBServância « qualidade de vida do ^ rf; e aumentada durante o tratamento. Além disso, os hÚjf no°S "Tf6 reStab.êleCem a -V ora fisiológica," mas sâo hoíhdícf . 1 a rnteções das superfícies mucosas. Os in:1 ° cresclmento de agentes patogénicos por :°;Ç\h Ú complementares, tais como a produção de factores ' a lblbçao COi,?etlU« para nutrientes e espaço Ç ? f « modrticação ambiental da mucosa, por exemol o Ιού''®!! 3 producSo 02°2' ácidos adiposos orgânicos ou voláteis! aú,.ti;!h?'Sltorl° de acordo com > invenção as ações constitucionais oe pro- e antibióticos sào amplificadas. É oor 3 ΘΧΘΓΓ(ρ1θ redliZidâ, 3- pOS S ΙΟΙ 1 idâde de COlOni zâçao IunQÍCci ÍIO final do tratamento com antibióticos, assim como o desenvolvimento oe bao i.ei'ias rGS1st.0iir.GS aos antibioi.icos. Por conseguinte, a eficácia da terapia, com antibióticos é melhorada sinergicamente peio prooiotico. 0 supositório de acordo com a invenção compreende, além do antibiótico e probiótico em forma retardada um ácido adiposo insaturado, não esterifiçado numa 'única formulação farmacêutica. 0 ácido adiposo no supositório da invenção melhora a reabsorção de antibióticos por parte da mucosa e aumenta a permeabilidade das membranas celulares para os antibióticos. Isto signxtxca i) antibióticos de tendência rápida e o nívei eíectivo na circulação sistémica é atingido num período mais curto, e 2) a capacidade de reabsorção da mucosa é melhorada. Portanto, o supositório de acordo com a invenção permite extremamente reduzir a dose aplicada de antibióticos, pelo que os efeitos secundários são muito minimizados e o organismo do paciente é menos estressado por antibióticos catalisadores.

Sem estar ligado a qualquer teoria, os inventores acreditam que a absorção melhorada da mucosa por antibióticos do supositório da invenção é atribuída à natureza do composto anfifílico dos ácidos adiposos não saturados, não esterifiçados. Devido a esta natureza antifílica, o acido adiposo é capaz de se difundir de forma passiva através das membranas celulares para entrar no citoplasma da mucosa e no lúmen do vaso sanguíneo. Durante esta difusão, o anc-ibiótxco fesla associado com o ácido adiposo insaturado, não esterif icacxo e é então transportado para a circulação sanguínea. 0 grau de saturação pode ser modificado para reforçar a associação do ácido adiposo e do antibiótico. 0 comprimento da sequência ^ do ácido adiposo é modificado para facilitar a permeação o.a membrana através do cálculo da nyo.roPh.ii-j.ipoph.xl oalanç-t?. qiiB) do ácido adiooso (Erezesinsky e Mõgel, 1993). no supositório penetração mucosa do o por influência da s mucosas. Quando Polinsaturados livres, a 0 ácido adiposo insaturado, não-esterificado melhora não só a probabilidade de antibiótico, mas é também antibacterian aderência de bactérias a sunerfici^ supleiT:6n Lacio com ac idos adiposos hidrofobicidade da maioria dos probióticos e do bactéria, patogénicas tende a diminuir, pelo que a adesão é reduzida. ?or .ISSO, ácidos adiposos pOllUSatnr^Hns 1 i . ' . , 1 . * . rdJ,os -Livres inibem, o crescimento aa maioria aas estirpes bacteriana* na __1. , . , t '-eudibo na mucosa hospedeira. Uma excepçao e a -uactovacnius casp-í Λ ... . . Jílli°ca, cujo crescimento ê

-CO promovido por baixas concentrações de ácido oama-.l. ι,ηοΊ -d ácido araquidónico. ser utilizados preferida da t> 1 fx d oba c teri um, quer como

Diferentes organismos pro- e eucariotas oodom como probióticos. Numa forma de realização invenção, o probiótico inclui Lactobacil^u^'' Saccharomyces, Streptococcus, e Entereococcus 4 preparação monovaien te ou multivalente combinando diferentes probióticos. Bifidobacterium longum, grasseri Lactobacillus, La ctcbacil±us ca sei, La c tobacillus bulgaricus, Enterococcus faeciunif Saccharomyces boulardi e Streptococcus thermophi2.us são probióticos preferidos, porque eles foram avaliados para a prevenção ou tratamento da diarreia associada com. a utilização cie antibióticos e/ou causada por Clostridium difficile, sem quaisquer efeitos adversos (Czerucka et al., 2007; Hickson et al., 200 /; Vaíijen e Manner, 2003) . Bifidobacterium breve estirpe ϊ aku.it é o preferido, porque é naturalmente resistente ao sulfato de estreptomicina e mostra a actividade anti-infecciosa contra Escherichia coli produtora de toxina Shiga coli num modelo STEC de infecção fatal do rato (Asahara et al., 2004).

Numa outra forma de realização preferida da invenção, o antibiótico e composto por aminoglicosídeos, amicacina, ampicil ina, aureothidina, bacitra.ci.na, beta-lactame, c e f a ί o s p o r i n a, c 1 o r a n f e n i c o 1, c 1 o x a. c i 1 i n a, c i c 1. o s e r i n a, di.be c acima, eritro m i c i na, f 1 u o r o qu i η o .1 o n a s, f r a d i o m icin a, á c i d o fusídico gentamicina, cframacidina, canamicina, canendomicina, lipidomícina, antibiótico macrolideo, metronidazole, ácido naiidíxico, neomicina, novobiocina, paromomicina, penicilina, antibiótico péptido, polimixina B, quinolona, rifampicina e s t r ep t omi c i n a e s p e c t i n orni c i na, s i s orni c i n a, t e t r a c i c .1 i. n a, tobra.mic.ina, vancom.ic.ina ou uma combinação destes.

Numa outra forma de realização preferida da invenção, o probiótico é resistente ao antibiótico utilizado no supositório de acordo com a invenção. As combinações preferidas de antibiótico e de antibióticos probióticos resistentes são: estreptomicina combinada com Bifidobacterium breve e s t i rp e Y a ku 11; gentamícina, canamicina, neomicina, estreptomicina e combinado com Lactobacillus acidophilus ou

Bifidobacterium lactis.

Numa forma de realização preferida, da. invenção, o ácido adiposo inclui um ácido oieico e/ou um ácido adiposo polinsaturado. Ácido adiposo polinsaturado preferido é o ácido gama-linolénico, ácido linoleico, ácido adiposo omega-3, ácido adiposo omega-6, ácido araquidónico, ou uma combinação destes. Os ácidos adiposos polinsaturados, bem como ácidos oleicos exercem um efeito antimicrobiano e mostram ótimas propriedades de membrana que pe rme i. a.m pa.ra a.n tibi ót. i co s. A concretização mais preferida da invenção é um supositório que compreende 1) um antibiótico apropriado para tratar a respetiva infeção, 2) ura antibiótico resistente a uma variante de Lactobacillus casei Shirota, 3) e ácido gama-linolénico e/ou ácido araquidónico. Esta forma de realização é benéfica no caso em que ácidos adiposos polinsaturados, não esterifiçados são 5 libertados simultaneamente com 0 probrotico, porque crescimento de Lactobacillus casei suirota é promuv.;.do^ rebaixas concentrações de ácido gama-iinolénico e/ou áci.o a r aqu i. dón i c o .

Numa forma de realização preferida cia invenÇão, o propiou-r^o t provido como uma forma retardada. 0 Probiótico é separado uo ácido adiposo e do antibiótico atrases o.e um revest imeuuo ^e protecção controlado por tempo, de modo que o antj.bxOL.ioo é libertado primeiro para entrar na circulação sistémica. P&--a lutar contra a infecção, e o probiótico é libertado com um atraso para restaurar a flora bacteriancÍ e actuar iocaimente mucosa. Na forma de realização mais preferida aa invenção o probiótico e libertado imediatamente antes ao rim ^ do ^ cic^° farmacocinético do antibiótico presente no mesmo supositório. Se uma camada de -proteção é utilizada entre os antioí ótreos <= probióticos, não apenas antibióticos-probiocicos resisLentes, mas também variantes não resisten tes podem ser u. ui -ti zadas no supositório de acordo com a invenção·

Numa forma de realização preferida °'a invenção, o supositório compreende ainda um agente antioxidante. 0 agente antioxidante estabiliza os componentes do supositório e protege-os contra a oxidação e degradação. estiIbeno, um

Numa forma de realização mais piexerida, o agente anti—oxídante incluí imidazoi, Ccrnosiim, aiioômnâ, csrotirioíd, éicido lipóico, tiol, tiopropionato, ácido thipropionico, composto sulfoxmine" ácido adiposo alfa-hidroxi, ácido alfa-hidroxi, agente metal quelante, acido foxioo, quinona, vitamina C, tocoferol, retinoide, vitamina A, ácido rútico, alfa-glicosiírutinaV ácído úrico, manose, composto ae zinco, selénio, derivado ou uma combinação dos mesmos.

Na forma de realização mais preferida da invenção, o agente antioxidante é tocoferol, que protege a mucosa e optimíza a função das células eprteliais. Por conseguinte, um tocot^ro] causa um anastasis rápido da mucosa rectal, vaginal ou uretraT"

Numa outra concretização preferida, 0 supositório de acordo com a invenção compreende ainaa gordura neutra. Para além dno ingredientes acima mencionados, os seguintes ingredientes"'D~.dpm também ser incluídos no supositório de acordo com a invenção** conforme desejado: agente de coxoraçâo, hidratante, surfa^r espessante, estabilizante e conservante. ^

Nurn aspecto adicional, a presente invenção refere-se utilização de pelo menos um acido adiposo insaturado* não esterifiçado para a preparação cie um supositório ' nsr? administraçao rectai, vaginal ou uretral de um antibiót α-. um probiótico, em que a reatsorçdu do antibiótico é aumentada 6

Especialmente, a presente invenção refere-se à utilização de um supositório de acordo com a invenção para a preparação de um supositório, em que a reabsorção do antibiótico é aumentada, e em que o supositório é administrado por via rectal, vaginal ou uretral. 0 supositório de acordo com a invenção é utilizado para tratar e/ou prevenir todo o tipo de inflamação aguda e crónica e infecções bacterianas, especialmente do tracto gastrointestinal, vaginal ou uretral. Por exemplo, o supositório é utilizado para restaurar a flora da mucosa e para o tratamento e/ou prevenção de doenças inflamatórias intestinais, como a Colite ulcerosa ou doença de Crohn - especialmente na recrudescência profilaxia -diarreia, obstipação, cistite, colite, alergia, ou neurodermatite. 0 supositório da invenção é de preferência aplicado em pediatria e geriatria, em caso de má adesão na aplicação oral ou sensibilidade gástrica. uma

Formulação de um supositório para pediatria e crianças de 1 g de peso ou um supositório para adultos de 2 g de peso: 25 mg Lactobacillus grasseri e 25 mg Bifidobaterium longum, revestido por uma camada de protecção no interior do núcleo de retardo do supositório 30 mg- cefaclor/kg de peso corporal 3 x ao dia para infeções ligeiras/médias ou 50 mg de peso corporal cefaclor/kg, 3 x ao dia para infeções graves 0.05 g tocoferol 0.05 g ácido linolênico

Adeps neutralis: quantum satis

Lisbo 20 de Setembro de 2012. 7

Referências

Asahara T., Infect. Itrcnun. 72 (4) Bergogne-Béréziη E., Bryskier A 43 : 177- 185, 1999 Brezesins ky G. ., Mõgel H.J., publiçado por Spektrum Heide Czerucka D, et al., Aliment. 2 0 07 >240-2247, 2004 J. Antinicrob. Chemother.

Grenzilàchen und Kolloide'', Θ Cj / ,'y 9 .3

Pharmacol. Ther. 26(6):767-778, D/Sousa A.L. et ai Hickson M. et ai., Vahjen W., Mánner 2003 , BMJ 324 (7350): 1361, 2002 BMJ 335 (7610): 80, 2007 K., Arch. Anitru Nu 3 'i 229-23 8

Claims

REIVINDICAÇÕES 1 „ Um supositório para administração rectal, vaginal ou uretrai, incluindo pelo menos um probiótico, pelo menos um antibiótico, e pelo menos um ácido adiposo insaturado, não esterifiçado, no qual o probiótico é provido como forma retardada. 2 . 0 supositório de acordo com a reivindicação 1, em que o probiótico é escolhido de entre o grupo constituído por Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces, Estreptococos, Enterecocos e suais combinações. 2, em que o consiste em aureotbidina, 1 o r a n f e n i c o 1, eritromicina, gentamicina, lipidomicina, nalidíxico, antibiótico s t r e p t o mi c i. n a tobramicina, 3 . 0 supositório de acordo com a reivindicação 1 o antibiótico é selecionado a partir do grupo que aminoglicosídeos, amicacina, ampicilina, bacit racina, beta-1actame, ce fa1osporina, c cloxacilina, cicloserina, dibecacina, fluoroquinolonas, fradiomicina, ácido fusídico gramacidina, canamicina, canendomicina, antibiótico macrolideo, metronidazole, ácido neomicina, novobiocina, paromomicina, penicilina, péptido, polimixina B, quinolona, rifampicina e espectinomicina, sisomicina, tetraciclina, vancomicina ou uma combinação destes. 4. 0 supositório de a cor d. o com uma das reivindicações anteriores, em que o ácido adiposo é um ácido oleico. 5. 0 supositório de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que o ácido adipos o é um ácido adiposo polinsaturado. 6. 0 supositório de acordo com a reivindicação 5, em que o ácido adiposo polinsaturado é selecionado de entre o grupo que consiste em ácido gama-linoleico, ácido linolénico, ácido adiposo omega-3, ácido adiposo omega-6, ácido araquidónico, e uma combinação destes. uma das reivindicações antibiótico resistente a o ácido adiposo é ácido de acordo com o probiótico é um casei Shirota, e ido araquidónico. 7. 0 supositório anteriores, em que uma variante de L. gama-linolénico e ác 8 . 0 supositório de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por compreender ainda um agente antioxidante. 1 9. 0 supositório de acordo com uma das reivindicações anteriores em que o agente antioxidante é selecionado a partir do grupo que consiste em imidazol, carnosina, anserina, carotinoid, ácido lipóico, tiol, tiopropionato, ácido thipropionico, composto sulfoxmine, ácido adiposo alfa-hidroxi, ácido alfa-hidroxi, agente metal quelante, ácido fólico, quinona, vitamina C, tocoferol, retinoi.de, vitamina A, ácido rútico, alfa-glicosilrutina, ácido úrico, manose, composto de zinco, selénio, estilbeno, um derivado ou uma combinação dos ΙΗΘ smo s *
10. O supositório de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por compreender ainda gordura neutra,
11, O uso de supositórios de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um supositório, em que a reabsorção do antibiótico é aumentada, e em que o supositório é administrado por via r e c t a. 1, v a g i. n a 1 o u u r e t r a. 1. Lisboa, 20 de Setembro de 2012. 2

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