PT1965800E - Métodos de tratamento das incontinências - Google Patents

Description

ΡΕ1965800 1 DESCRIÇÃO "MÉTODOS DE TRATAMENTO DAS INCONTINÊNCIAS" A presente invenção pertence aos domínios da química farmacêutica e dos tratamentos farmacológicos. Visa, mais particularmente, composições e métodos para o tratamento das incontinências, das perturbações miccionais associadas às disfunções do aparelho urinário inferior e/ou perturbações esfincterianas uretrovesicais e anais. A invenção é, nomeadamente, utilizável para o tratamento da polaquiuria, da impetuosidade ou urgência urinária, noctúria ou enurese, a urgência fecal e a exsudação fecal, e é aplicável a todos os mamíferos, em particular aos seres humanos, a título preventivo ou curativo. 0 aparelho urinário inferior dedicado ao armazenamento da urina (continência) e à sua eliminação (micção) compõe-se de ureteres, bexiga, esfíncteres urinários e uretra. No homem, a próstata está-lhe associada devido às repercussões miccionais frequentes que podem ter as infecções, as inflamações ou as hiperplasias prostáticas. A incontinência urinária define-se por uma perda involuntária de urina e resulta de uma deficiência do controlo da bexiga e/ou dos músculos dos esfíncteres 2 ΡΕ1965800 urinários. Fora da micção, onde são voluntariamente relaxados, os esfincteres urinários são suficientemente contraídos para conter a pressão exercida pelo músculo vesical. A incontinência urinária sobrevém quando a pressão vesical é muito forte ou quando a contracção dos esfincteres urinários é demasiado fraca para conter uma pressão intravesical normal. A incontinência urinária existe sob diferentes formas: a incontinência de esforço, a incontinência de urgência, a incontinência mista, a incontinência passiva e a incontinência funcional. A incontinência urinária de esforço manifesta-se por uma perda de urina quando uma pressão é exercida ao nivel do abdómen (exercício físico, acesso de tosse ou gargalhada). Esta forma de incontinência, ligada a uma disfunção dos esfincteres urinários e da uretra, encontra-se principalmente nas mulheres. A incontinência urinária de urgência manifesta-se por uma incapacidade em conter uma forte vontade de urinar e resulta de uma diminuição da capacidade de enchimento vesical (falta de adesão) ou de uma contracção anormal do detrusor durante a fase de enchimento da bexiga. Ataca essencialmente os sujeitos de idade. Segundo a causa neurológica ou não da disfunção do músculo vesical, distinguem-se duas patologias: a hiperreflexia do detrusor e a instabilidade do detrusor. A hiperreflexia do detrusor 3 ΡΕ1965800 manifesta-se quando há danos neurológicos, em particular a esclerose em placas, as lesões da medula espinal, as neuropatias periféricas ou os tumores cerebrais. Pelo contrário, a instabilidade do detrusor pode ter causas diversas, infecciosas, inflamatórias ou hormonais e pode, igualmente, ser induzida por uma hipertrofia prostática. 75% dos casos de hipertrofia benigna da próstata são, com efeito, acompanhados de uma hiperactividade vesical (Sccrip Reports, Set. 2000).

Nas incontinências urinárias mistas, as sintomatologias das incontinências de esforço e de urgência estão associadas. A incontinência urinária passiva sobrevém por uma bexiga demasiado cheia devido a uma retenção de urina. Esta forma de incontinência pode sobrevir quando o esvaziar da bexiga é contrariado por uma obstrução, como na hipertrofia prostática, ou quando este esvaziamento é incompleto por falta de contractilidade do músculo vesical. Esta forma de incontinência encontra-se, em particular, nos sujeitos diabéticos em razão das neuropatias periféricas que desenvolvem (Scrip Reports, Set. 2000). A incontinência urinária funcional corresponde a uma incapacidade em reter a urina por uma causa independente de qualquer perturbação neuro-urológica ou de qualquer disfunção do tracto urinário inferior. 75% dos pacientes que sofrem de danos neurológicos graves, tais 4 ΡΕ1965800 como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, ou as sequelas de acidentes vasculares cerebrais são afectados por uma incontinência urinária (Scrip Reports, Set. 2000) . A incontinência urinária e as perturbações miccionais afectam várias centenas de milhões de pessoas no mundo (Scrip Reports, Set. 2000) . Se não ameaçam o prognóstico vital, estas desordens alteram consideravelmente a qualidade de vida dos pacientes. Podem tornar-se um verdadeiro obstáculo no âmbito da vida socioprofissional e ter importantes repercussões fisiológicas e psicológicas.

Além das incontinências urinárias, outras perturbações ou desordens miccionais estão associadas a disfunções de componentes do aparelho urinário inferior, tais como a polaquiuria (vontade frequente de urinar com uma micção muito pouco abundante), a impetuosidade ou urgência urinária (necessidade urgente de urinar), a noctúria (necessidade frequente de urinar durante a noite) ou a enurese (micção involuntária ou incapacidade de conter as suas urinas). Estas desordens da micção manifestam-se em numerosas patologias, nomeada e não exclusivamente, a instabilidade vesical, a hiperactividade vesical, a cistite, a cistite intersticial e as doenças prostáticas (hipertrofia benigna da próstata, hiperplasia prostática, prostatite e prostadinia). Encontram-se igualmente em pacientes que sofrem de diabetes, de traumatismos da medula espinal ou de danos cerebrais (doença de Alzheimer, doença 5 ΡΕ1965800 de Parkinson, tumores ou acidentes vasculares) e podem mesmo ter uma origem iatrogénica (Scrip Reports, Set. 2000).

Os tratamentos disponíveis hoje são pouco numerosos. Fora os anticolinérgicos prescritos na incontinência de urgência, os α-bloqueadores utilizados para as perturbações urinárias dos pacientes afectados com a hipertrofia benigna da próstata e de um inibidor misto da recaptura da norepinefrina e da serotonina, a duloxetina, recentemente registada na Europa para a incontinência de esforço, o arsenal terapêutico resume-se a um desvio do uso de estrogénios, de anti-depressivos triciclicos e de agonistas oci-adrenérgicos (EP 1 199 069; Doi e col., 1999, EJP (383), 297-303). Pouco eficazes e muitas vezes mal tolerados, estes tratamentos conduzem frequentemente a uma má adesão dos pacientes e até a paragens de tratamento (Scrip Reports, Set. 2000). A incontinência fecal (IF) é definida por uma incapacidade em conter as fezes (sólidas ou liquidas) depois da aprendizagem da limpeza (Cooper Z.R. e col., 2000) . A IF distingue-se da incontinência anal (IA) pela natureza das perdas anais. Enquanto que a IF visa unicamente as perdas de fezes (sólidas ou liquidas), a IA alarga-se à perda de gás (Macmillan A.K. e col., 2004). Distingue-se a "verdadeira incontinência fecal", ligada à perda do controlo do esfíncter anal, da incontinência fecal funcional (IFF) que corresponde a uma perda recorrente de 6 ΡΕ1965800 fezes na ausência de alteração neurológica ou estrutural do controlo do esfincter anal (Whitehead W.E. e col., 2006). A IFF agrupa patologias que podem ter tanto uma origem anal (hemorroidas, fistula anal, prolapso da mucosa fecal) como intestinal (abuso de laxantes, patologias inflamatórias ou parasitárias do intestino). No plano clinico, existem três subtipos de IF: a incontinência fecal passiva (perda de fezes involuntária e sem percepções), a incontinência fecal de urgência ou a urgência fecal (perda fecal apesar de tentativa em conter o bolo fecal) e a exsudação fecal (fuga fecal, enquanto que a defecação é normal) (Rao S., 2004). A IF passiva manifesta-se aquando de uma disfunção do esfincter anal interno ou aquando de uma obstrução do recto por fezes (proveniente de um "derrame" de fezes líquidas em redor do obstáculo provocado pela obstipação) (Kamm M.A., 1998) . A incontinência fecal de urgência pode resultar de um dano ou de uma disfunção do esfincter anal externo, mas pode igualmente ser consecutiva a um aumento da pressão intestinal, enquanto o esfincter está intacto (ex. : diarreias de origens diversas, síndrome do cólon irritável) (Engel A.F. e col., 1995). A incontinência fecal é uma desordem complexa e multifactorial, cujas origens podem ser muito diversas. Os danos no esfincter (desde a fraqueza à ruptura), as neuropatias do nervo pudendo, as alterações sensitivas anorrectais, as alterações da adesão rectal, a defecação incompleta, são todas causas possíveis do aparecimento de uma IF; estas lesões podem ter origens diferentes 7 ΡΕ1965800 (anatómicas, locais ou sistémicas). É, por outro lado, frequente que uma IF tenha causas múltiplas (Bharucha A.E., 2003 e Cooper Z.R. e col., 2000).

Parece ser correntemente admitido que a prevalência da IF seria da ordem de 2% para a população em geral, de cerca de 7% para as pessoas autónomas de mais de 65 anos e de 25-33% para as pessoas de idade institucionalizadas ou hospitalizadas (com, para certa população, uma associação muito frequente a uma incontinência urinária) (Kamrn M.A., 1998).

Estudos recentes mostraram uma associação frequente entre a incontinência urinária e a incontinência fecal. Nos Estados Unidos, numa população mista de mais de 50 anos, a prevalência da dupla incontinência é de 5,9% (homens) e 9,4% (mulheres) (Roberts R.O. e col., 1999). Prevalências similares (8,4% e 8,7%) foram referidas para as mulheres na Europa (Griffiths A.N. e col., 2006 e Lacima G. e col., 2002). A associação muito frequente das incontinências urinária e fecal poderia explicar-se pelas similitudes que existem no funcionamento do esfincter uretral e do esfincter anal (Leroi e Le Normand, 2005) . A evidência, no animal, de reflexos cruzados entre a bexiga, a uretra, o complexo anorrectal e o pavimento pélvico tem, igualmente, sido avançada para explicar, pelo menos em parte, a co-morbidade destas duas incontinências (Kapoor e col., 2005). 8 ΡΕ1965800

Ao lado das camadas de protecção, medidas dietéticas, técnicas de reeducação (biofeedback, reeducação pélvica), diversos dispositivos medicinais e cirurgia (reparação do esfincter, transposição muscular, esfincter artificial, estimulação do nervo sagrado, colostomia, etc.), os tratamentos farmacológicos propostos ou estudados no tratamento da IF são, hoje em dia, pouco numerosos. Na maioria dos casos, trata-se de tratamentos não específicos destinados a agir sobre a causa suspeitada da incontinência, i.e., a diarreia ou a obstipação (Rao S., 2004; Bharucha A.E, 2003).

Face ao número considerável de pacientes que sofrem de incontinência urinária, uma desordem da micção, uma incontinência fecal ou anal e/ou perturbações esfincterianas uretrovesicais e anais, e à inadequação dos tratamentos disponíveis, há uma necessidade evidente de tratamentos eficazes isentos de efeitos secundários. A presente invenção propõe agora novos métodos eficazes de tratamento destas patologias. Observou-se, de maneira inesperada, que certos derivados da piperidina, cuja preparação e actividade antidepressiva estão reveladas na patente n° EP77427, têm um efeito farmacológico sobre a bexiga e o sistema músculoesfínctérico uretral e anal cujas disfunções estão implicadas nas incontinências urinária, fecal ou anal. Em particular, os exemplos divulgados no presente pedido mostram que, de maneira inesperada, estes compostos, administrados por via intravenosa, aumentam a 9 ΡΕ1965800 capacidade vesical e a actividade electromiográfica do esfíncter anal estriado; sendo que esta última é, nomeadamente, reconhecida na literatura por ser representativa da do esfíncter uretral (Thor e Muhlhauser, 1999 e Wenzel e col. 2006). Por outro lado, in vitro, estes compostos inibem, de maneira dependente da concentração, a resposta contráctil da bexiga humana estimulada electricamente e inibem a potencialização pela serotonina da resposta neurogénica da bexiga de rato (resposta contráctil à estimulação eléctrica).

Um objecto da invenção reside, portanto, na utilização, para o fabrico de um medicamento para o tratamento das incontinências, das perturbações miccionais associadas às disfunções do aparelho urinário inferior e/ou perturbações esfincterianas uretrovesicais e anais, de um composto de fórmula (I)

0) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um radical (Cl-4)alquilo, hidroxi-(Cl-4)alquilo, (Cl-4)alcoxicarbonilo ou benzilo, sendo os referidos radicais eventualmente substituídos por um ou vários substituintes escolhido(s) de preferência entre um átomo de halogéneo e um radical (Cl- 10 ΡΕ1965800 4)alcoxi, fenetilo ou fenil-3 propilo, X representa um ou vários átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou radicais escolhidos entre (Cl—4)alquilo, (Cl-4)alcoxi, trifluorometilo e metilenodioxi, ou então X forma com o núcleo fenilo um radical naftilo, assim como os seus sais e hidratos aceitáveis no plano farmacêutico.

No contexto da invenção, o termo incontinência designa as incontinências urinárias, fecais ou anais.

No contexto da invenção, o termo (Cl-4)alquilo designa, mais preferencialmente, grupos metilo, etilo, propilo ou isopropilo e butilo. Entre os grupos hidro-(Cl-4)alquilo, podemos citar, a titulo mais específico, os grupos metoxi e etoxi. Entre os radicais (Cl- 4)alcoxicarbonilo, podemos mencionar, nomeadamente, C(0)0CH3 e C(0)0CH2CH3.

Num modelo de realização preferido, R e X não representam, simultaneamente, átomos de hidrogénio. Exemplos desses compostos são, nomeadamente, os compostos 1 a 49 descritos na patente EP 077 427.

Compostos particulares são aqueles nos quais X representa um ou vários átomos de cloro, ou forma com o núcleo fenilo um radical naftilo, ou ainda representa três radicais metoxi. Compostos muito particularmente preferidos são aqueles nos quais X forma, com o núcleo fenilo, um 11 ΡΕ1965800 radical naftilo.

Outro grupo de compostos preferidos é aquele em que R é H.

Um exemplo muito particularmente preferido de composto é a 4-[(2-naftalenil)-metoxi]-piperidina, da fórmula seguinte (composto A):

Entre os sais de adição aceitáveis no plano farmacêutico, podemos citar em particular os sais de ácidos, tais como, nomeadamente, o benzoato, o mandelato, o cloridrato, o citrato e o fumarato.

Os compostos tais como atrás referidos podem ser produzidos por diferentes técnicas de síntese, bem conhecidas do especialista na técnica. Neste contexto, processos de síntese, que podem ser elaborados para as necessidades do presente pedido, estão descritos em pormenor na patente EP 077 427.

Num modelo particular da invenção o composto de fórmula I utilizado apresenta uma propriedade de inibição da recaptura da serotonina. Ainda mais preferencial, trata- 12 ΡΕ1965800 se de um inibidor selectivo da recaptura da serotonina. No sentido da invenção, entende-se pelo termo inibidor selectivo da recaptura da serotonina um composto que, nas doses utilizadas, não apresenta efeito substancial sobre a recaptura da norepinefrina ou da dopamina. Vantajosamente, um inibidor da recaptura da serotonina é selectivo quando a relação de inibição IC5o ne/ht e/ou IC50 da/ht é superior a 30, 40, 50, 60, 70 ou 80, de preferência compreendido entre 50 e 300.

De maneira particularmente vantajosa, o composto de fórmula I é, por outro lado, um agonista, parcial ou não, dos receptores 5-HT2C e/ou um antagonista dos receptores 5-HT3 e/ou dos receptores 5-HT4 e/ou receptores 5-HT7. O presente pedido mostra, com efeito, que os compostos que apresentam um perfil de inibidor selectivo da recaptura da serotonina, combinado com uma actividade agonista, parcial ou não, dos receptores 5-HT2c e/ou antagonistas dos receptores 5-HT4 e/ou 5-HT7 produzem um efeito particularmente vantajoso sobre a pressão uretral e sobre a resposta contráctil da bexiga e limitam os riscos de vómito devido à sua actividade antagonista sobre os receptores 5-HT3. O termo agonista de um receptor designa qualquer composto capaz de ligar este receptor e de mimar a resposta induzida pelo ligante natural deste receptor. O termos antagonista de um receptor designa qualquer composto capaz de ligar este receptor e de bloquear a resposta induzida pelo ligando natural deste receptor. 13 ΡΕ1965800

Compostos de fórmula I particularmente muito preferidos são os que apresentam, em combinação com uma, algumas ou todas as propriedades atrás referidas, uma fraca afinidade com os receptores dopaminérgicos D2 (ou seja, inferior a um factor 5, 10, 20 ou 30, pelo menos relativamente à afinidade com o transportador da serotonina) e/ou com os receptores adrenérgicos (ou seja, inferior a um factor 5, 10, 20 ou 30 pelo menos relativamente à afinidade com o transportador da serotonina) e/ou para os receptores muscarinicos (ou seja inferior a um factor 5, 10, 20 ou 30 pelo menos relativamente à afinidade com o transportador de serotonina). Com efeito, esta selectividade permite dispor de compostos que não induzem náuseas nem efeitos secundários cardiovasculares (hipertensão arterial) e anticolinérgicos (xerostomia) frequentemente encontrados com os tratamentos actualmente disponíveis.

Assim, um objecto particular da invenção reside igualmente na utilização, para o fabrico de um medicamento para o tratamento das incontinências, das perturbações miccionais associadas às disfunções do aparelho urinário inferior, e/ou das perturbações esfincterianas uretrovesicais e anais, de um composto de fórmula I inibidor selectivo da recaptura da serotonina, agonista, parcial ou não, dos receptores r-HT2c e/ou antagonista dos recectores 5-HT3 e/ou dos receptores 5-HT4 e/ou receptores 5-HTv e que apresentam uma fraca afinidade com os receptores dopaminérgicos D2, os receptores adrenérgicos e 14 ΡΕ1965800 os receptores muscarínicos.

Um exemplo específico de um composto desse tipo é a 4-[ (2-naftalenil)-metoxi]-piperidina. Os requerentes mostraram, com efeito, que este composto apresentava uma clara selectividade sobre a recaptura da serotonina (5-HT) relativamente à da norepinefrina (NE) (Proporção IC50 ne/ht =89), Scatton, 1988) e uma muito fraca afinidade com os receptores adrenérgicos [ai (IC50 = 40 μΜ) , α2 (IC50 = 70 μΜ) e β (IC50 = 100 μΜ)] e com os receptores muscarínicos αχ (IC5o = 99 μΜ) . Devido a esta selectividade, este composto não deve provocar os efeitos secundários cardiovasculares (hipertensão arterial) e anticolinérgicos (xerostomia) frequentemente encontrados com os tratamentos actualmente disponíveis. Além disso, a clara selectividade da 4 — [ (2 — naftalenil)-metoxi]-piperidina sobre a recaptura da serotonina relativamente à da dopamina (DA) (Proporção IC50 da/ht = 188), (Scatton, 1988), a sua actividade antagonista sobre o receptor 5-HT3 e as suas propriedades antieméticas no animal (Angel, 1993) deveriam reduzir ou até suprimir os vómitos que acompanham frequentemente o tratamento pela duloxetina. Por outro lado, estudos de ligação sobre os receptores humanos clonados demonstraram que a 4 — [ (2 — naftalenil)-metoxi]-piperidina apresentava afinidades significativas com os receptores 5-HT2A, 5-HT2b, 5-HT2c, 5- HT3, 5-HT4c e 5 HT7 com IC50 compreendidas entre 0,25 μΜ e 7,2 μΜ, mas uma fraca afinidade com os receptores 5-ΗΤχΑ e 5-HT5A. Demonstrou-se, além disso, pela primeira vez que este composto era um agonista parcial do receptor 5-HT2c 15 ΡΕ1965800 com uma IC50 de 1,5 μΜ, o que constitui uma vantagem particular no tratamento das patologias implicando uma actividade anormal da bexiga (Steers, 1989; Steers, 1992; Guarneri, 1996; Leysen, 1999). Por outro lado, a inibição inesperada da potencialização pela serotonina da resposta neurogénica da bexiga isolada de rato, estimulada electricamente, observada a 10 μΜ poderia incluir uma actividade antagonista sobre os receptores 5-HT7, (Palea, 2004), o que tem interesse no tratamento das incontinências urinárias de urgência e das incontinências urinárias mistas devido à presença dos receptores 5-HT7 na bexiga humana (D'Agostino, 2006).

Um objecto muito particular da invenção reside, portanto, na utilização da 4-[(2-naftalenil)-metoxi]-piperidina, ou um sal desta, para a preparação de um medicamento para o tratamento das incontinências, das perturbações miccionais associadas às disfunções do aparelho urinário inferior e/ou perturbações esfincterianas uretrovesicais e anais. A invenção é, nomeadamente, utilizável para o tratamento das incontinências urinárias e das perturbações miccionais associadas às disfunções do aparelho urinário inferior e, nomeadamente, da polaquiuria, a impetuosidade ou urgência urinária, a noctúria ou a enurese. Estas desordens da micção manifestam-se em numerosas patologias, nomeadamente a instabilidade vesical, a hiperactividade vesical, a cistite, a cistite intersticial e as doenças da 16 ΡΕ1965800 próstata (hipertrofia benigna da próstata, hiperplasia prostática, prostatite e prostadinia). Encontram-se igualmente em pacientes que sofrem de diabetes, de traumatismos da medula espinal ou de danos cerebrais (doença de Alzheimer, doença de Parkinson, tumores ou acidentes vasculares) e podem mesmo ter uma origem iatrogénica.

Está igualmente particularmente adaptada ao tratamento das incontinências anais e fecais e, nomeadamente, das incontinências fecais verdadeiras e das incontinências fecais funcionais (IFF). É útil tanto no tratamento das incontinências fecais passivas, das incontinências fecais de urgência, como no da exsudação fecal.

No sentido da invenção, o termo tratamento designa tanto um tratamento curativo como preventivo. Este termo engloba qualquer melhoria dos sintomas da doença ou qualquer diminuição das manifestações das perturbações consideradas e, nomeadamente, uma diminuição da sua frequência, do incómodo ou do desconforto ocasionados, da dor, até um desaparecimento total das perturbações. Por outro lado, o tratamento pode ser utilizado só ou em combinação com outros princípios activos, quer de maneira simultânea, quer de maneira separada ou espaçada no tempo. 0 método de tratamento descrito na presente invenção compreende a administração de uma dose terapêutica 17 ΡΕ1965800 eficaz a uma paciente que necessite deste tipo de tratamento. 0 termos dose terapêutica eficaz designam uma quantidade suficiente de composto para tratar a incontinência ou para obter uma diminuição, completa ou parcial, de pelo menos um dos sintomas seleccionados entre a polaquiuria, a impetuosidade urinária, a noctúria, a enurese, a urgência fecal ou a exsudação fecal, por exemplo. A dose eficaz, variável, é determinada pelo médico encarregado do paciente. Esta dose eficaz pode necessitar de um ajuste quando o composto é administrado sob forma de sal, em particular quando este tem uma massa molecular importante. A gama de doses eficazes é tipicamente compreendida entre 0,001 e 1000 mg/dia. A dose eficaz é formulada numa preparação farmacêutica adequada e pode estar, em função da necessidade, contida na totalidade numa dose diária desta preparação ou ser administrada por fracções a diferentes horas do dia.

De acordo com a invenção, os compostos podem ser administrados por via oral, bucal, sublingual, rectal, vaginal, nasal, transcutânea, parentérica, intra-vesical, transurétrica ou sistémica. A via de administração não é um elemento critico da invenção. Sendo o composto absorvido ao nível do tracto digestivo, é preferencialmente administrado por via oral, por razões de comodidade, mas pode, se 18 ΡΕ1965800 necessário, ser administrado por não importa qual via aceitável no plano farmacêutico.

Os compostos utilizados na invenção podem ser administrados sob todas as formas farmacêuticas usuais, tais como comprimidos revestidos ou não, comprimidos de mastigar ou de chupar, pastilhas, cápsulas duras, cápsulas moles, soluções, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, soluções injectáveis, supositórios, xaropes, grânulos, pós, pensos, geles, cremes, pomadas, sprays e aerossóis.

Estas preparações farmacêuticas podem ser formuladas de maneira a conterem a dose diária ou uma fracção da dose diária numa unidade de doseamento que pode ser uma entidade sólida, como o comprimido, ou um volume adequado de uma preparação sólida, liquida ou semi sólida. Em função da necessidade em termos de prazo e de duração da acção, o composto pode ser administrado numa formulação de libertação controlada (retardada, prolongada, programada, pulsátil). A actividade do composto não depende da composição das formulações nas quais é administrado nem da concentração do composto nestas formulações.

As formulações são preparadas com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, escolhidos segundo as práticas farmacêuticas usuais, em função da forma farmacêutica pretendida. No caso das formulações 19 ΡΕ1965800 farmacêuticas orais sólidas, estes excipientes incluem, nomeadamente, agentes ligantes (hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, amido), diluentes inertes (lactose, carbonato de cálcio, celulose microcristalina), lubrificantes (silício, talco, estearato de magnésio, ácido esteárico), desintegrantes (glicolato sódico de amido, ácido algínico), agentes humedecedores (laurilsulfato de sódio) e/ou agentes de revestimento ou de película, aquosos ou não aquosos.

As preparações líquidas podem utilizar veículos aquosos (água, misturas hidro-alcoólicas, soro fisiológico, tampões) ou não aquosos (propileno glicol, polietileno glicol, óleos, ésteres orgânicos injectáveis tal como o oleato de etilo). Podem conter agentes de suspensão (sorbitol, metilcelulose) , emulsionantes (gomas, lecitinas), conservantes, agentes de aromatização, corantes e/ou edulcorantes.

As preparações tópicas podem conter agentes promotores de absorção.

Outros aspectos e vantagens da invenção serão ilustrados nos exemplos que se seguem, que devem ser considerados como ilustrativos e não limitativos.

Legenda das Figuras

Figura 1: Aumento da actividade do esfíncter anal 20 ΡΕ1965800 estriado (A) e da capacidade vesical (B) pelo composto A na coelha anestesiada em condições de irritação vesical induzidas por perfusão local de ácido acético diluído.

Figura 2: Aumento da capacidade vesical pelo composto A na fêmea de rato anestesiada em condições de irritação vesical induzidas por perfusão local de ácido acético diluído.

Figura 3: Antagonismo pelo composto A da potencialização da resposta neurogénica induzida pela 5-HT na bexiga isolada de rato.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Efeito de compostos de fórmula (I) sobre a actividade do esfíncter anal estriado e sobre a capacidade vesical in vivo na coelha anestesiada em condições de irritação vesical induzidas por perfusão intra vesical de ácido acético diluído 0 efeito da 4-[(2-naftalenil)-metoxi]-piperidina (composto A) e do seu solvente (NaCl 0,9%) sobre a actividade electromiográfica do esfíncter anal estriado (EMG-SAS), utilizado como marcador da actividade do esfíncter uretral e sobre a capacidade vesical (CV) foi estudado in vivo na coelha anestesiada em condições de irritação vesical induzidas por uma perfusão intravesical 21 ΡΕ1965800 de ácido acético diluído (Perez Martinez e col., 2006 e Haab e col. 2006). A actividade do esfíncter anal estriado (SAS) é, com efeito, reconhecida na literatura para ser nomeadamente representativa da do esfíncter uretral (Thor e Muhlhauser, 1999 e Wenzel e col., 2006) . 16 coelhas brancas neozelandesas (2,5-3,5 kg), anestesiadas por uma injecção intramuscular de uma mistura de cetamina (25 mg/kg) e xilazina (10 mg/kg), foram submetidas a uma cistostomia. Depois da laparotomia por incisão mediana, introduziu-se um cateter ao nível do ápice da bexiga e foi mantido no local por uma sutura em bolsa. Um tampão multiperfurável foi colocado na extremidade do cateter e, depois, o cateter foi internalizado em subcutâneo e fixado ao nível abdominal por uma ligadura de seda. 3 dias depois da cistotomia, realizou-se uma cistomanometria nos animais anestesiados com halotano (2-3%) . Um tubo em T foi ligado ao nível do tampão multiperfurável e, depois, foi ligado a um captador de pressão (Letica, PanLab) e a uma micro-bomba que permite a perfusão da bexiga (Razel 99, Scientific Instruments). Ácido acético diluído (0,5%), mantido a temperatura ambiente, foi perfundido na bexiga (1,4 mL/h), a fim de produzir micções sucessivas em condições de irritação vesical. 0 perfil miccional foi registado em contínuo graças a um sistema de aquisição de dados (PowerLab 4/25, PanLab) e os diferentes parâmetros urodinâmicos, entre os quais a capacidade vesical (CV), foram determinados. Por outro lado, dois eléctrodos foram introduzidos ao nível do esfíncter anal estriado de maneira a medir a sua actividade electromiográfica (EMG). O sinal eléctrico, amplificado e 22 ΡΕ1965800 filtrado (banda passante 1 Hz-5kHz) foi registado em continuo, graças ao sistema de aquisição de dados. A EMG-SAS foi medida durante a fase de enchimento da bexiga, de maneira a libertá-la dos parasitas ligados aos movimentos perineais que se produzem durante a micção.

Um cateter foi implantado ao nivel da veia da orelha para permitir a administração do composto A ou do seu solvente (NaCl 0,9%) sob um volume de 1 mL. Os animais foram divididos em dois grupos que receberam o composto A ou o seu solvente. Depois de um período de estabilização (PS) de pelo menos 60 minutos, durante o qual a bexiga foi perfundida a fim de induzir ciclos miccionais regulares, duas doses consecutivas (1 e 3 mg/kg) de composto A ou de solvente foram administrados por via intravenosa, a 40 minutos de intervalo. Para cada uma das doses testadas, os efeitos do composto A e do seu solvente sobre a EMG-SAS e sobre a CV foram expressos em percentagem do período de estabilização (média + erro Standard da média). Durante o período de estabilização, os parâmetros obtidos nos dois grupos experimentais (composto A e solvente) eram idênticos (p>0,05/ teste de Kruskal-Wallis): para a EMG-SAS, 1,76 + 1,04 (n=8) e 1,41 + 0,59 picos de actividade/minuto (n=8, respectivamente para o composto A e o seu solvente e para a CV, 21, 63 + 4,92 (n=8) e 18,31 + 2,90 mL (n=8), respectivamente para o composto A e o seu solvente. Enquanto que à dose de 1 mg/kg o composto A não induziu nenhum efeito significativo nos parâmetros medidos, produziu, à dose de 3 mg/kg um aumento significativo da 23 ΡΕ1965800 EMG-SAS [1521,90 + 966,61% (n=7), p=0,018 (teste de

Wilcoxon)] e da CV [123,29 + 11,62% (n=8), p=0,035 (teste de Wilcoxon)] relativamente ao período de estabilização (ver grupo composto A na figura 1 (A) e 1 (B) ) . Testados nas mesmas condições, o solvente não provocou aumento significativo da CV e da EMG-SAS. Enquanto que nenhuma diferença significativa (p>0,05; teste de Wilcoxon) não foi observada na CV (Ia e 2a administrações) e na EMG-SAS (Ia administração) , a 2a administração de solvente induziu uma diminuição da EMG-SAS [-69,59 + 18,74% (n=8); p=0,035 (Teste de Wilcoxon)] (ver grupo solvente na figura 1 (A) e 1 (B)).

Exemplo 2

Efeito de compostos de fórmula (I) sobre a capacidade vesical in vivo na fêmea de rato anestesiada em condições de irritação vesical induzidas por perfusão intravesical de ácido acético diluído O efeito da 4-[(2-naftalenil)-metoxi]-piperidina (composto A) e do seu solvente (NaCl 0,9%) foi estudado in vivo sobre um modelo de hiperactividade vesical induzida em fêmeas de rato por uma perfusão intravesical de ácido acético diluído (Chuang e col., 2004) . 19 fêmeas de rato Wistar (200-280 g) foram anestesiadas com uma injecção intraperitoneal de uretano (1,2 g/kg). Depois da laparotomia formou-se uma bolsa ao nível do ápice da bexiga e, depois, introduziu-se um cateter e foi ligado ao nível desta bolsa. Implantou-se um cateter ao nível da veia 24 ΡΕ1965800 jugular para permitir a administração do composto A ou do seu solvente. Uma cistomanometria foi realizada nos animais previamente colocados sobre uma placa de aquecimento a fim de manter a sua temperatura corporal em redor de 37°C. Uma torneira de 3 vias foi posicionada na extremidade do cateter vesical e, depois, foi ligada a uma bomba permitindo a perfusão da bexiga (Model "11" plus, Harvard Apparatus) e a um captador de pressão (MX 860/866 Novatrans, Medex Medicai). Ácido acético diluído (0,3%), mantido a temperatura ambiente, foi perfundido na bexiga (3 mL/h), a fim de induzir micções sucessivas em condições de irritação vesical. O perfil miccional foi registado em contínuo graças a um sistema de aquisição de dados (MacLab/8e, AD Instruments) e os diferentes parâmetros urodinâmicos foram determinados após um período de estabilização de 10 minutos. O composto A (2 mg/kg) ou o seu solvente foram então injectados por via intravenosa sob um volume de 1 mL administrado em 5 minutos com o auxílio de um dispositivo bombeador de seringas (Model A-99, Fisher Bioblock Scientific) . Os efeitos do composto A e do seu solvente sobre a CV foram avaliados nos tempos 20, 40 e 60 minutos após a administração e expressos em percentagem de variação do valor basal (média + erro Standard da média). Nos dois grupos experimentais (composto A e solvente), os valores basais da CV eram idênticos (p>0,05; análise de variância) : 0,045 +_ 0, 005 mL e 0, 042 +_ 0, 006 mL,

respectivamente, para o solvente (n=ll) e o composto A (n=8) . 0 composto A (2 mg/kg, i.v.) produziu um aumento significativo da CV [46, 25 +_ 16,40%, 44,61 17,51% e 60,34 25 ΡΕ1965800 + 11,8%, respectivamente, aos 20, 40 e 60 minutos segundo a administração (p<0,05; análise de variância)] (ver grupo composto A (n=8) na figura 2) . Testado nas mesmas condições, o solvente não provocou nenhuma modificação significativa da CV fosse qual fosse o tempo de medição considerado (p>0,05; análise de variância) (ver grupo solvente (n=ll) na figura 2).

Exemplo 3

Efeito de compostos de fórmula I in vitro sobre o detrusor humano estimulado electricamente 0 efeito do composto A e do seu solvente (solução de Krebs) foi testado in vitro sobre tiras de bexiga retiradas em 2 pacientes macho (70 e 62 anos) no âmbito de uma cistectomia radical devida a um carcinoma urotelial. As tiras foram montadas em banhos para órgãos isolados contendo uma solução de Krebs, aquecida até 37°C e oxigenada com carbogénio (95% O2 e 5% C02) . Depois de um período de estabilização de 60 minutos, a viabilidade das tiras foi testada pela realização de uma contracção no KC1 80 mM. Passados 30 minutos de lavagem e estabilização, as tiras foram submetidas a uma estimulação eléctrica de campo, a fim de provocar contracções neurogénicas. Os parâmetros de estimulação eléctrica utilizados eram os seguintes: frequência: 30 Hz, voltagem máxima, duração do impulso, 0,1 ms, percursos de 5 s de 100 em 100 s. Depois da estabilização da resposta neurogénica (cerca de 30 minutos depois do início da estimulação eléctrica), 26 ΡΕ1965800 realizou-se uma gama de concentração/resposta cumulativa ao composto A entre 0,01-100 μΜ. Demonstrou-se que, a partir de 10 μΜ, o composto A inibe, de maneira dependente da concentração, a resposta contráctil das tiras de detrusor à estimulação eléctrica com percentagens de inibição de 20,1 + 4,7% a 10 μΜ; 41,7 + 5,2% a 30 μΜ e de 80,8 + 6,8% a 100 μΜ. Testado nas mesmas condições, o solvente do composto A tem um efeito inibidor da ordem dos 10% sobre as contracções do detrusor. Estes resultados mostram que o composto A diminui a resposta contráctil colinérgica da bexiga e poderia, assim, ser útil no tratamento da incontinência urinária de urgência na qual existe aumento das contracções vesicais.

Exemplo 4

Testes de ligação sobre receptores serotoninérgicos humanos A afinidade do composto A foi avaliada in vitro sobre 8 receptores serotoninérgicos humanos clonados por medida da ligação especifica dos ligandos aos receptores correspondentes de acordo com métodos adaptados de Mulheron (1994), Bryant (1996), Choi (1994), Hope (1996), Mialet (2000), Rees (1994) e Shen (1993). As IC50 e Ki determinadas para os receptores para os quais o composto A mostra uma afinidade significativa estão resumidas na tabela 1. ΡΕ1965800 27

Tabela 1

ICso e Kj do composto A

Receptor (ponto) Composto A IC50 (M) Κι M 5-HT3a (agonista) 1,0 IO-6 6,2 10~7 5-HTib (agonista) 1,0 IO-6 9,8 10~7 5-HT2c (agonista) 2,5 IO-7 2,0 10~7 5-HT3 1,4 IO-6 7,2 10~7 5-HT4c 4,7 IO-6 1,6 10~6 5-HTv 7,2 IO-6 2,6 IO-6 IC50: concentração implicando metade da inibição da ligação especifica do controlo.

Kj.: constante de inibição (equação de Cheng Prusoff) 0 composto A não mostrou afinidade significativa com os receptores 5-HTiA e 5-HT5A (inibição da ligação especifica do controlo respectivamente igual a 14% e a 1%) .

Exemplo 5

Teste funcional celular sobre o receptor 5-HT2ç humano clonado

As actividades agonista e antagonista do composto A foram avaliadas in vitro sobre o receptor 5-HT2c humano expresso em células ováricas de hamster chinês (células CHO) numa gama de concentrações compreendidas entre 1 nM e 28 ΡΕ1965800 100 μΜ por quantificação da ligação do ligando especifico do receptor, o [35S]GTPyS de acordo com um método adaptado de Adlersberg (2000) e de Cussac (2002). Desprovido de actividade antagonista significativa entre 1 nM e 1 μΜ, o composto A demonstrou uma actividade antagonista muito fraca (18%) a 10 μΜ. Por outro lado, com uma actividade agonista atingindo entre 44% e 42% para concentrações compreendidas entre a 3 · 10~5 M e ΙΟ”4 Μ, o composto A é um agonista parcial para o receptor 5-HT2C para o qual apresenta uma IC50 de 1,5 μΜ.

Exemplo 6

Teste funcional antagonista sobre o receptor 5-HT7 na bexiga isolada de rato O efeito do composto A e do seu solvente (solução de Krebs) sobre a potencialização pela serotonina da resposta neurogénica da bexiga isolada de rato foi estudada in vitro. Tiras de detrusor retiradas em fêmeas de ratos Wistar (250-300 gramas) foram montadas em banhos para órgãos isolados, contendo uma solução de Krebs, aquecida a 37°C e oxigenada com carbogénio (95% O2 e 5% CO2) · Após um período de estabilização de 60 minutos, realizou-se uma contracção em KC1 80 mM. Após 30 minutos de lavagem e estabilização, as tiras foram submetidas a uma estimulação eléctrica de campo, a fim de provocar contracções neurogénicas. Os parâmetros de estimulação eléctrica utilizados eram os seguintes: frequência: 5 Hz, voltagem máxima, duração do impulso 0,3 ms, séries de 10 s de 60 em 29 ΡΕ1965800 60 s. O composto A e o seu solvente são incubados durante 60 minutos, 30 minutos sem estimulação eléctrica e 30 minutos durante a fase de estabilização da resposta neurogénica. Após estabilização, uma gama cumulativa de concentração/resposta à 5-HT foi realizada entre 0,01-100 μΜ. Demonstrou-se que a 5-HT potencializa de maneira dependente da concentração a resposta neurogénica do detrusor de rato, com uma resposta máxima de 52,7 + 7,3% da contracção de referência induzida pelo KC1 80 mM (ver figura 3, curva solvente (n=10)). Após incubação em presença de 10 μΜ de composto A, a resposta máxima da 5-HT não atinge mais do que 18,7 + 3,2% da contracção de referência induzida pelo KC1 80 mM (ver figura 3, curva composto A (n=6) ) . A 10 μΜ o composto A antagoniza de maneira não competitiva a resposta à 5-HT sobre a contracção neurogénica da bexiga isolada de rato; sendo que esta acção pode ser mediada pelo receptor 5-HT7 (Palea, 2004).

Exemplo 7

Teste funcional antagonista sobre o receptor 5-HT4 na bexiga humana isolada

Tiras de detrusor humano, retiradas em pacientes que foram submetidos a cistectomia radical devido a um carcinoma são montadas em banhos para órgãos isolados, contendo uma solução de Krebs, aquecida a 37°C e oxigenada com carbogénio (95% 02 e 5% C02) . Após 60 minutos de estabilização, efectuou-se uma contracção no KC1 80 mM. ΡΕ1965800 30

Após 30 minutos de lavagem e estabilização, as tiras de detrusor são submetidas a uma estimulação eléctrica de campo, a fim de provocar contracções neurogénicas. Os parâmetros de estimulação são os seguintes: frequência: 10 Hz, voltagem máxima, duração do impulso 0,1 ms, séries de 5 s de 60 em 60 s. O composto A e o seu solvente (solução de Krebs) são incubados durante 60 minutos, 30 minutos sem estimulação eléctrica e 30 minutos durante a fase de estabilização da resposta neurogénica. Após estabilização, uma gama cumulativa de concentração/resposta à 5-HT foi realizada entre 0,001-100 μΜ.

Exemplo 8

Formulações de compostos da invenção

Este exemplo fornece diferentes tipos de formulação de compostos de acordo com a invenção, adaptados à utilização terapêutica descrita. Cápsulas duras doseadas a 1,25 mg (base)

Composto A benzoato 1,875 mg (1,25 mg - base)

Celulose microcristalina 139,575 mg

Glicolato sódico de amido 7,5 mg

Estearato de magnésio 0,75 mg

Silício coloidal 0, 3 mg para uma cápsula dura de 150 mg ΡΕ1965800 31 Cápsulas duras doseadas a 2,5 mg (base)

Composto A benzoato Celulose microcristalina Glicolato sódico de amido Estearato de magnésio Silício coloidal 3,7 5 mg (2,5 mg 279,15 mg 15 mg 1,5 mg 0, 6 mg base) para uma cápsula dura de 300 mg Cápsulas duras doseadas a 5 mg (base)

Composto A benzoato Celulose microcristalina Glicolato sódico de amido Estearato de magnésio 7.5 mg (5 mg 13 6,5 mg 4.5 mg 1.5 mg base) para uma cápsula dura de 150 mg

Processo de fabrico das cápsulas duras

Peneirar o composto A, a celulose microcristalina, o glicolato sódico de amido com um crivo apropriado.

Misturar os 3 ingredientes. Peneirar o estearato de magnésio e o silício coloidal.

Lubrificar a mistura e encher as cápsulas duras 32 ΡΕ1965800 com o peso teórico utilizando uma máquina de enchimento automático. Cápsulas duras doseadas a 10 mg (base)

Composto A benzoato 15 mg (10 mg - base) Celulose microcristalina 273 mg Carboximetilamido sódico 9 mg Estearato de magnésio 3 mg para uma cápsula dura de 300 mg Comprimidos LP doseados a 10 mg (base)

Composto A benzoato 15 mg (10 mg - base) Metil-hidroxipropilcelulose 14 mg Fosfato di-cálcico 6, 2 mg Celulose microcristalina sódica 3 6,11 mg Estearato de magnésio 1,05 mg Silício coloidal 0,14 mg para um comprimido de 72,5 mg Cápsulas duras doseadas de 10 a 50 mg e de 100 a 200 mg Composto A benzoato x mg Celulose microcristalina (94,25-x)% Glicolato sódico de amido 3% Metil-hidroxipropilcelulose 2% Dióxido de silicone coloidal 0,25% Estearato de magnésio 0,50% 33 ΡΕ1965800 para uma cápsula dura de 200 mg (dose de 10 a 50 mg) ou para uma cápsula dura de 400 mg (dose de 100 a 200 mg

Suspensão

Composto A benzoato 50 mg Goma xantana 4 mg Celulose microcristalina 4 0 mg Carboximetilcelulose 10 mg Metilparabeno 10 mg Sacarose 1,5 mg Água purificada q.s.p. 5 mL 34 ΡΕ1965800

Bibliografia

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Lisboa, 30 de Janeiro de 2012

Claims (13)

1. ΡΕ1965800 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização, para o fabrico de um medicamento para o tratamento das incontinências, das perturbações miccionais associadas às disfunções do aparelho urinário inferior, e/ou das perturbações esfincterianas uretrovesicais e anais, de um composto de fórmula (I)

   (I) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um radical (Cl—4)alquilo, hidroxi-(Cl-4)alquilo, (Cl-4)alcoxicarbonilo ou benzilo, eventualmente substituído, e X representa um ou vários átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou radicais escolhidos entre (Cl-4)alquilo, (Cl-4)alcoxi, trifluorometilo e metilenodioxi, ou então X forma com o núcleo fenilo um radical naftilo, assim como os seus sais e hidratos aceitáveis no plano farmacêutico.
2. 2. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, na qual, na fórmula (I), R e X não representam, 2 ΡΕ1965800 simultaneamente, átomos de hidrogénio.
3. 3. Utilização, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, na qual, na fórmula (I), X representa um ou vários átomos de cloro, ou forma com o núcleo fenilo um radical naftilo, ou representa três radicais metoxi.
4. 4. Utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, na qual, na fórmula (I), R é H.
5. 5. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, na qual o composto é 4-[(2-naftalenil)-metoxi]-piperidina ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável deste.
6. 6. Utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, na qual o composto de fórmula (I) é um inibidor da recaptura de serotonina, mais preferencialmente um inibidor selectivo da recaptura de serotonina.
7. 7. Utilização, de acordo com a reivindicação 6, na qual o composto de fórmula (I) é, por outro lado, um agonista, parcial ou não, dos receptores 5-HT2C e/ou um antagonista dos receptores 5-HT3 e/ou um antagonista dos receptores 5-HT3 e/ou dos receptores 5-HT4 e/ou receptores 5-HT7.
8. 8. Utilização, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, na qual o composto de fórmula (I) apresenta uma fraca 3 ΡΕ1965800 afinidade com os receptores dopaminérgicos D2, os receptores adrenérgicos e os receptores muscarínicos.
9. 9. Utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o tratamento das incontinências urinárias, nomeadamente da incontinência de esforço, da incontinência de urgência, da incontinência mista, da incontinência passiva ou da incontinência funcional.
10. 10. Utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o tratamento das incontinências anais e fecais e, nomeadamente, das incontinências fecais verdadeiras, das incontinências fecais funcionais (IFF), das incontinências fecais passivas, das incontinências fecais de urgência e/ou da exsudação fecal.
11. 11. Utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o tratamento da polaquiuria, da impetuosidade ou urgência urinária, da noctúria ou da enurese.
12. 12. Utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, na qual os compostos são administrados por via oral, bucal, sublingual, rectal, vaginal, nasal, transcutânea, parentérica, intravesical, transuretral ou sistémica.
13. 13. Utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, na qual os compostos são 4 ΡΕ1965800 administrados sob forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas duras, cápsulas moles, soluções, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, soluções injectáveis, supositórios, xaropes, grânulos, pós, pensos, geles, cremes, pomadas, sprays ou aerossóis. Lisboa, 30 de Janeiro de 2012