BRPI0618003A2 - uso de composto - Google Patents
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Abstract
USO DE COMPOSTO. A presente invenção refere-se ao uso de um composto correspondente à fórmula I, no qual R representa hidrogênio ou é escolhido entre os grupos alquil, alquileno, alquilidina, cicloalquil, cicloalquileno, cicloalquilidina e grupos de - CONH~ 2~, e grupos de -COaR' e -COOR' e R' e escolhido dentre os grupos alquil, alquileno, alquilidina, cicloalquil, cicloalquíleno, cicloalquilidina, sendo possível que os grupos R e/ou R' sejam substituidos ou interrompidos pelas funções de -O-, -COO-, -OCO-, -NHCO-, ou -CONH- ou um sal farmaceuticamente aceitável de dito composto para obter um produto medicinal para utilizar no tratamento de incontinência urinária por estresse ou incontinência urinária mista.
Description
USO DE COMPOSTO
A presente invenção refere-se a aplicações urológicas de compostos de N-(4-piridinil)-1Η-1-amina e mais especificamente ao uso destes no tratamento de incontinência urinária por estresse ou de incontinência mista.
A função do trato urinário inferior é armazenar e, quando necessário, liberar a urina. Resumidamente, a bexiga é um reservatório de músculo liso (o detrusor) que passivamente se expande quando cheio. O fechamento da bexiga, durante a fase de enchimento, é assegurado pela contração do músculo uretral liso e do esfincter estriado externo (rabdoesfincter). O trato inferior urinário funciona através de um sistema de processos altamente coordenados que envolvem o controle dos músculos liso e esquelético da bexiga e uretra tanto pelo sistema nervoso central como pelo periférico [Burgard et al, "New pharmacological treatments for urinary incontinence and overactive bladder", Curr. Opin. Investig. Drugs, 6, 81-89 (2005)].
Em condições normais, as informações sensoriais referentes ao enchimento da bexiga são transmitidas principalmente ao sistema nervoso central (CNS) via fibras aferentes sensoriais Αδ. Quando a bexiga atinge um volume critico, e a micção torna-se adequada tanto ambiental como de modo comportamental, um reflexo espinobulboespinhal é ativado o que resulta na liberação da acetilcolina na junção neuromuscular da bexiga, produzindo a contração da bexiga. Simultaneamente, a uretra se abre, seguindo o relaxamento tanto do músculo liso como do rabdoesf incter e permite a expulsão da urina armazenada.
O comprometimento da capacidade de armazenar urina implica em condições que podem ser distintas em dois principais distúrbios com disfunções secundárias completamente diferentes: incontinência urinária por estresse e distúrbios relacionados à urgência.
A incontinência por estresse é uma perda de urina resultante de tosse, espirro, riso ou outra atividade física que aumenta a pressão intra-abdominal. A patologia secundária de incontinência urinária por estresse envolve, com freqüência, o rabdoesfincter.
A hiperatividade da bexiga (OAB) e as condições relacionadas à incontinência urinária de urgência representam outro principal, distúrbio na função de armazenamento. Eles se caracterizam por uma necessidade de expelir (freqüência) com uma necessidade urgente de fazê-lo (urgência) e uma necessidade de expelir durante a noite (noctúria). Ao contrário da incontinência urinária por estresse, a OAB e incontinência de urgência não estão associados ao controle do esfincter uretral, mas antes, envolvem distúrbios nas funções da bexiga e em sua regulação.
A incontinência urinária mista incorpora os sintomas tanto de urgência como de estresse.
Atualmente, os tratamentos farmacológicos de incontinência urinária de urgência e de estresse são completamente distintos. Existem diversas alternativas para incontinência de urgência/OAB, sendo a principal antimuscarinicos.
As abordagens terapêuticas para a incontinência urinária por estresse baseiam-se na reabilitação esfincter-perineal, somente ou combinado com biofeedback ou eletro-estimulação. No caso de incontinência urinária por estresse muito debilitante, um tratamento cirúrgico pode ser proposto (Prise en charge de 1'incontinence urinaire de Ia femme en medicine générale [Administração de incontinência urinária feminina em medicina geral], Recomendação dos ANAES, Maio de 2003).
Até recentemente não havia tratamento farmacológico de vanguarda para incontinência por estresse. Se a reabilitação falhar, a terapia de reposição de estrogênio e/ou o uso de componentes alfa-adrenérgicos podem ser prescritos em mulheres na menopausa.
O objetivo das abordagens farmacológicas para o tratamento de incontinência por estresse é de aumentar o tônus uretral. O único tratamento aprovado especificamente para incontinência por estresse é a duloxetina (Yentreve), um inibidor misto de absorção de serotonina e absorção de norepinefrina. Estudos clínicos e pré-clínicos demonstraram que esse composto aumenta o fechamento uretral e conserva a coordenação do esfincter-bexiga. Por outro lado, este componente possui efeitos adversos que limitam muito o seu uso.
A incontinência urinária tem um impacto prejudicial sobre a vida diária dos indivíduos acometidos pelo distúrbio, e os produtos medicinais de maiores efeitos e possuem melhor relação risco-benefício estão sendo ainda pesquisados.
O objeto da presente invenção pauta-se sobre o uso de uma família de compostos para obter um produto medicinal para ser utilizado no tratamento da incontinência urinária por estresse ou mista.
Os compostos da invenção correspondem à fórmula I
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em que R é escolhido entre alquil, alquileno, alquilidina, cicloalquil, cicloalquileno, cicloalquilidina e grupos de -CONH2, e grupos de -COR' e -COOR', onde R' é escolhido dentre os grupos alquil, alquileno, alquilidina, cicloalquil, cicloalquileno, cicloalquilidina, sendo possível que os grupos R e/ou R' sejam substituídos e/ou interrompidos com as funções de -0-, -COO-, -OCO-, -NHCO-, ou -CONH-.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos também são parte da presente invenção. Deve-se preferencialmente preparar, purificar e/ou armazenar um sal correspondente ao composto ativo, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são fornecidos na publicação de Berge, et al., "Pharmaceutically acceptable salts", J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Por meio de exemplos, pode-se mencionar os sais salicilico, clorídrico e fumárico.
De acordo com uma variante vantajosa, a invenção refere- se aos compostos do tipo N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina de estrutura geral (I) quando o grupo R é igual a um átomo de hidrogênio,N-(4-piridinil)-1H-indol-1-amina (composto HP748), ou ao grupo n-propil, grupo N-propil-N-(4-piridinil)- ΙΗ-indol-l-amina ou besipirdina (composto HP749), sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e mais especificamente sua utilização para a obtenção de um produto medicinal destinado ao tratamento de sintomas associados à incontinência por estresse e incontinência mista.
De acordo com a invenção, dois compostos, mencionados acima, podem ser associados ou combinados de forma vantajosa. Uma associação ou combinação preferencial compreende um composto da fórmula (I) no qual R representa um átomo de hidrogênio (HP748) e um composto da fórmula (I) no qual R representa o grupo n-propil (HP749), sabendo-se que o composto HP748 pode ser obtido pela metabolização do composto HP749 em humanos. A combinação das ações é particularmente favorável para obtenção de um produto medicinal para uso no tratamento de sintomas associados à incontinência por estresse e incontinência mista.
Os compostos (I) da invenção podem ser obtidos por meio de um processo como aquele descrito na Patente US-4 970 218.
Os exemplos a seguir ilustram o efeito dos compostos conforme a invenção e as vantagens dos últimos comparadas aos compostos conhecidos utilizados na área de urologia. Assim, os compostos testados são aqueles descritos na tabela abaixo, onde o composto HP184 é aquele descrito no documento WO 02/064126 e o composto H183 é um metabólito do H184. Tabela
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Os compostos foram testados em experimentos ex vivo realizados em uretra de coelhos.
Exemplo 1: Efeito dos compostos sobre contrações neurogênicas da uretra
Os testes foram realizados em isolados de uretras de coelhos, que foram obtidos como a seguir.
A uretra inteira foi extraída e lavada para retirar os tecidos adiposo e conectivo e então cortada em anéis de aproximadamente 4 mm de diâmetro, um na porção média e outro no nível distai da uretra.
1.1. Efeitos sobre as contrações pela ativação dos receptores alfal-adrenérgico
Neste experimento, a capacidade de cada um dos quatro compostos mencionados acima, em induzir, por si, a contração da uretra pela ativação dos receptores alfal-adrenérgico, é medida, comparada com a norepinefrina utilizada como controle positivo.
DESCRIÇÃO DO PROTOCOLO DO EXPERIMENTO:
O protocolo seguido é uma adaptação do protocolo descrito por Van der Graaf et al. (Eur. J. Pharmacol., 327:25-32, 1997).
A solução de Kreb-Henseleit foi modificada pela adição de propanolol (1 μΜ) , normetanefrina (1 μΜ), desipramina (0,1 μΜ) e desoxicorticosterona (3 μΜ) de forma a bloquear os receptores beta-adrenergicos, catecol-O-metiltransferase, e a absorção de noradrenalina tipo 1 (neuronal) e 2 extraneuronal), respectivamente.
Uma força inicial de 1 g é aplicada às amostras. Após um período de equilíbrio de 60 min, os anéis são colocados em contato com norepinefrina (30 μΜ) , duas vezes consecutivas, separadas por uma lavagem de 60 min. Os anéis que apresentam uma resposta contráctil inferior a Ig são descartados e novos anéis são preparados opcionalmente. Após lavagem de 30 minutos, o composto testado é acrescentado em concentrações cumulativas na faixa de 0,01 a 100 μΜ. Em paralelo, o solvente do composto (água destilada ou DMSO) é testado sobre o mesmo de forma a se obter uma curva de controle.
No caso do HP748, foi realizado um experimento adicional, no qual o prazosin (1 μΜ), um antagonista receptor de alfal-adrenérgico, foi incubado por 30 minutos antes da adição do HP748.
RESULTADOS DOS EXPERIMENTOS:
Os resultados são expressos como percentagens da contração induzida pela segunda adição de norepinefrina em 30μΜ como uma função da concentração do composto. A última é representada em uma escala logarítmica, pelo logaritmo do valor em mol/1.
Eles são representados nas seguintes figuras: Figura 1:
para HP 748 (n=5) e Á para DMSO (n=5) Figura 2:
para HP 748 (n=5) e A para HP 748 + prazosin (n=4) Os compostos HP749, HP194 e HP 193 não produziram efeitos.
Foi observado que somente HP7 4 8 induziu uma contração significante. Esta contração é completamente bloqueada após a pré-incubação com 1 μΜ de prazozin, confirmando que seu efeito é mediado pelos receptores alfa-adrenérgicos.
1.2 Capacidade de potencializar contração induzida por norepinefrina
Neste experimento, é medida a capacidade dos compostos HP 749, HP183 e HP184 de potencializar a contração uretral induzida pelo norepinefrina. Sabe-se que este tipo de atividade é característico de inibidores de absorção da norepinefrina e proporciona o fortalecimento do tônus uretral.
DESCRIÇÃO DO PROTOCOLO DO EXPERIMENTO:
0 protocolo seguido é uma adaptação do protocolo descrito por Foreman e McNutty (Life Sei. 53: 193-200, 1993).
A solução de Krebs-Henseleit foi modificada pela adição de 1 μΜ propalonol e normetanefrina (1 μΜ) de modo a bloquear os receptores beta-adrenérgicos e o catecol-0- metiltransferase, respectivamente.
Uma força inicial de 1 g é aplicada às amostras. Após um período de 60 minutos de equilíbrio, os anéis são colocados em contato com norepinefrina (30 μΜ) , duas vezes consecutivas, separados por lavagem por 60 minutos. Os anéis que apresentarem uma resposta contrátil inferior a Ig são descartados e novos anéis são, opcionalmente, preparados. Após a lavagem por 30 minutos, uma curva de resposta à dose é estabelecida para cada anel, para concentrações cumulativas de norepinefrina de 0,01 a 100 μΜ. Após nova lavagem por 30 minutos, cada composto testado ou seu solvente é incubado em uma dada concentração (1 μΜ para HP749, e 100 μΜ para HP183 e HP184) por 30 minutos e uma nova curva de resposta à dose é estabelecida.
RESULTADOS DOS EXPERIMENTOS:
Os resultados são avaliados pela comparação dos valores EC5O das curvas de resposta-dose de norepinefrina antes e depois da adição dos compostos testados ou do controle. 0 processo foi validado pelo teste de toxometina, um inibidor seletivo da absorção de norepinefrina.
Os resultados são representados nas seguintes figuras: Figura 3:
■ para a primeira curva de norepinefrina, (n=4) e,
▲ para norepinefrina + 1μΜ toxometina (n=4) Figura 4:
■ para a primeira curva de norepinefrina, (n=5) e,
▲ para norepinefrina + 1μΜ HP749 (n=5) Figura 5:
■ para a primeira curva de norepinefrina, (n=5) e,
▲ para norepinefrina + 100μΜ HP184 (n=5) Figura 6:
■ para a primeira curva de norepinefrina, (n=5) e,
A para norepinefrina + 100μΜ HP 183 (n=5)
Foi observado que somente o HP183 possui um efeito significativamente decrescente, (p<0,0001) o valor EC50 da curva de dose-resposta de norepinefrina. Na realidade, os valores de pEC50 (-log EC50) antes e depois da incubação com HP749 são, respectivamente, 5,02 (4,88-5,15, 95% C.I.) e 5,60 (5,47-5,74, 95% C.I.). Testado em paralelo, o solvente de HP749 ( água destilada) não demonstrou qualquer efeito sobre EC50.
O efeito de HP749 é semelhante ao induzido pelo composto referência, toxometina, o valor de EC50 varia de 5,43 (5,28- 5,57, 95% C.I.) a 6,04 (5,90-6,19, 95% C.I.) antes e depois da incubação com toxometina.
Exemplo 2: Efeitos comparativos do HP749 e duloxetina sobre as funções do esfincter estriado sob condições de bexiga irritada
Foram avaliados os efeitos de doses cumulativas de HP749 (0, 1, 3 e 5 mg/kg i.v.) ou duloxetina (0, 1 e 2 mg/kg) em parâmetros eletromiográficos e cistométricos em coelhas brancas da Nova Zelândia, anestesiadas (n=12/grupo) sob condições de irritação (infusão continua transvesical de ácido acético a 0,5%). 0 estudo foi realizado conforme os padrões de ética da Declaração de Helsinque.
CISTOMETRIA
Cistometria continua foi realizada com o animal supino utilizando uma cistostomia subcutânea. Um tubo T foi conectado ao tampão multiperfurável, utilizando uma agulha calibre-20, em linha com um transdutor de pressão TRA021 e uma bomba de micro-injeção. Ácido acético diluído em temperatura ambiente foi infundido na bexiga a uma taxa de 1,4 ml/h, para eliciar esvaziamentos repetitivos, que permitiram uma coleta de dados para um número grande de ciclos de esvaziamentos. A cistometria contínua foi registrada em um PowerLab 4/25.
No início da cistometria a bexiga foi esvaziada. A infusão líquida para estabilizar os esvaziamentos cíclicos foi mantida por pelo menos 60 minutos, continuamente registrando o cistometrograma. Daí, foi administrado placebo por via intravenosa, e o cistometrograma foi registrado por um período adicional de 40 minutos. Doses consecutivas de duloxetina ou HP749 foram então administradas com um intervalo de 40 min.
ELETROMIOGRAFIA DE ESFÍNCTER ESTRIADO (SS-EMG)
Dois eletrodos (agulha calibre-30) foram colocados por via percutânea no esfíncter anal estriado por aproximadamente 5-10 mm lateralmente ao ânus. Sinais elétricos foram amplificados em um pré-amplificador ML136 (AD Instruments, PanLab, Barcelona, Espanha), filtrados abaixo de 1 Hz e acima de 5Hz e mostrados em uma janela do PowerLab. 0 SS-MMG foi continuamente registrado durante a cistometria.
ADMINISTRAÇÃO DE DROGA
Uma cânula intravenosa foi conectada à veia auricular para um veículo (solução salina) ou administração de droga. As drogas são preparadas recentemente antes de cada experimento em solução salina. As drogas foram administradas por via intravenosa em um volume de 1 ml seguido por lavagem com 1 ml de salina fisiológica.
ANÁLISE ESTATÍSTICA
Todos os valores foram expressos como média i SEM. Os efeitos de duloxetina ou HP749 foram analisados e comparados com os valores de controle (salina) utilizando o teste de classificação de Wilcoxon. 0 teste de Mann-Whitney U foi realizado para comparar os efeitos da duloxetina e HP749. Significância estatística foi considerada em p<0,05.
RESULTADOS
Foram obtidos padrões cistométricos reproduziveis. A injeção intravenosa do veículo não produz efeitos nem sobre parâmetros cistométricos ou atividade SSM.
Efeitos da duloxetina, como demonstrados nas Figuras 7 e8.
O aumento da dose de duloxetina é função da capacidade da bexiga (p<0,01). Além disso, a atividade SS-EMG foi significantemente aumentada pela duloxetina em 2mg/kg (P<0,01).
Efeitos da HP74 9, como demonstrados nas Figuras 7 e 8.
O aumento da dose de HP749 é função da capacidade da bexiga de 172% do controle em 1 mg/kg a 235% em 5 mg/kg (p<0,01). A atividade SS-EMG também foi aumentada em 2,5 vezes em todas as doses testadas (p<0,01).
Os efeitos de HP74 9 sobre a capacidade da bexiga e SS- EMG foram significantemente superiores do que aqueles da duloxetina (p<0,05).
Concluindo, estes resultados demonstram que o HP74 9 aumenta a atividade do esfíncter estriado a partir de lmg/kg e, em paralelo, aumenta a capacidade da bexiga. Isto indica que o HP7 4 9 aumenta o fechamento da uretra. Quando comparado a duloxetina, o HP749 teve um efeito superior tanto na atividade SS-EMG como nos parâmetros cistométricos.
Claims (4)
1. Uso de composto, correspondente à fórmula (I), <formula>formula see original document page 12</formula> caracterizado pelo fato de que R representa hidrogênio ou um grupo escolhido entre alquil, alquileno, alquilidina, cicloalquil, cicloalquileno, cicloalquilidina e grupos de - CNH2, e grupos de -COOR' e -COOR' e R' é escolhido dentre os grupos alquil, alquileno, alquilidina, cicloalquil, cicloalquileno, cicloalquilidina, sendo possível que os grupos R e/ou R' sejam substituídos e/ou interrompidos pelas funções de -O-, -COO-, -OCO-, -NHCO-, ou -CONH- ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto, para obter um produto medicinal destinado a ser utilizado no tratamento de incontinência urinária por estresse e de incontinência urinária mista.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que R é o grupo n-propil.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de combinar dois compostos de correspondentes à fórmula (I).
4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de combinar um composto da fórmula (I) no qual R representa H e um composto da fórmula (I) no qual R representa o grupo n-propil.
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