PT1888040E

PT1888040E - Composições farmacêuticas incluindo imatinibe e um retardante da libertação

Info

Publication number: PT1888040E
Application number: PT06759225T
Authority: PT
Inventors: Jay Parthiban Lakshman; Abu T M Serajuddin; Vasanthavada Madhav; Wei-Qin Tong
Original assignee: Novartis Ag; Novartis Pharma Gmbh
Priority date: 2005-05-10
Filing date: 2006-05-08
Publication date: 2010-10-28
Also published as: CY1111389T1; IL186925A; MX2007014067A; WO2006121941A3; DK1888040T3; TWI368523B; JP2008540531A; KR101156916B1; KR20080007249A; ATE477794T1; KR20100044286A; PE20061449A1; IL186925A0; WO2006121941A2; CA2606602A1; TNSN07417A1; ES2350002T3; AU2006244359A1; RU2007145507A; HRP20100615T1

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS INCLUINDO IMATINIBE E UM RETARDANTE DA LIBERTAÇÃO"

Domínio da Invenção A invenção presente diz respeito a composições farmacêuticas que incluam imatinibe, bem como um retardante da libertação. A invenção presente também diz respeito a processos para fabricar essas composições farmacêuticas com libertação prolongada.

Antecedentes da Invenção 0 composto terapêutico 4-[(4-metil-l-piperazi-nil)metil]-N- [4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]fenil]-benzamida, mais habitualmente conhecido como imatinibe, bem como a sua preparação, estão descritos na Patente U.S. N°. 5.521.184.

Os compostos activos de um ponto de vista farmacêutico, de base, são habitualmente formulados em preparações farmacêuticas, tais como uma forma de sal de adição a um ácido, em especial um sal cristalino de adição a um ácido. Por exemplo, comercializa-se o imatinibe em muitos países sob a forma do seu sal monometanossulfonato (mesi- 2 ΡΕ1888040 lato de imatinibe) sob a marca registada GLIVEC ou GLEEVEC. Estão descritas duas formas cristalinas do mesilato de imatinibe no WO 99/03.854. A forma cristalina designada como forma beta está descrita como apresentando propriedades físicas que a tornam vantajosa para o fabrico de formas de dosagem farmacêutica sólidas para administração por via oral, tais como formas de dosagem em comprimidos e em cápsulas.

As formulações de mesilato de imatinibe comercializadas hoje em dia são cápsulas de gelatina dura com 100 mg e comprimidos revestidos por filme de 100 mg e de 400 mg. No WO 03/090.720 descrevem-se comprimidos contendo mesilato de imatinibe que são preparados por intermédio de granulação húmida. Existe uma necessidade de um comprimido com libertação prolongada que inclua imatinibe, por exemplo, para diminuir a concentração plasmática no pico e para manter concentrações terapêuticas no plasma durante um período de tempo prolongado.

Um objecto da invenção presente é proporcionar uma formulação com libertação prolongada de imatinibe. É um objecto adicional da invenção presente proporcionar uma formulação com libertação prolongada fabricada utilizando um processo de granulação de um fundido. É ainda outro objecto da invenção presente proporcionar a utilização de uma extrusora para implementar o processo de granulação do fundido. As extrusoras têm tradicionalmente sido utilizadas num contexto farmacêutico para o fabrico de dispersões 3 ΡΕ1888040 sólidas e/ou de soluções sólidas que necessitem de pelo menos uma fusão parcial do composto terapêutico. De uma forma surpreendente, verificou-se que a utilização de extrusoras pode ser útil na preparação de formas de dosagem granuladas do fundido, sem necessidade de se fundir o imatinibe ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Sumário da Invenção A invenção presente diz respeito às composições farmacêuticas com libertação modificada da reivindicação 1 que contenham imatinibe ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e um retardante da libertação. A quantidade de imatinibe na composição farmacêutica pode ser pelo menos 50 %, em peso, face ao peso da composição. 0 resto da composição farmacêutica pode ser constituída por pelo menos um retardante da libertação. Num aspecto específico da invenção presente o retardante da libertação é um polímero solúvel em água, intumescível por água, e/ou insolúvel em água. São especialmente úteis como polímeros deste tipo a etilcelulose, a hidroxipropilcelulose e/ou a hidroxipropilmetilcelulose. Num outro aspecto ainda, o retardante da libertação pode ser um retardante da libertação não polimérico. Num aspecto específico, o retardante de libertação não polimérico é óleo de rícinos hidrogenado. As composições mencionadas acima podem ser moídas ou granuladas e comprimidas a comprimidos monolíticos, ou encapsuladas em cápsulas. 4 ΡΕ1888040

Noutra concretização exemplificativa da invenção presente, a invenção apresenta o método da reivindicação 13 para o fabrico de composições farmacêuticas de imatinibe ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, com libertação prolongada. Num aspecto especifico, o imatinibe ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico são granulados a partir do fundido, em conjunto com um retar-dante da libertação, utilizando uma extrusora. Durante o processamento na extrusora, a temperatura a que aquece a extrusora não excede a temperatura de fusão do imatinibe ou do seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. 0 extrudido resultante pode opcionalmente ser moido e comprimido a formas sólidas orais de dosagem.

Breve Descrição dos Desenhos

Os desenhos anexos, incorporados e fazendo parte da especificação, ilustram concretizações exemplificativas da invenção presente. A FIG. 1 mostra um gráfico que representa os perfis de dissolução para concretizações exemplares de acordo com a invenção presente, tal como descritas nos Exemplos 1, 2 e 3. A FIG. 2 mostra um gráfico representando os perfis de dissolução para a invenção presente, tal como descrita nos Exemplos 4, 5, 6 e 7. 5 ΡΕ1888040

Descrição Pormenorizada da Invenção A invenção presente diz respeito a formas de dosagem sólidas com libertação prolongada, de imatinibe ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, que inclua grânulos do composto terapêutico com um retardante de libertação, e a um processo para preparar essas formas de dosagem. As formas de dosagem sólidas com libertação prolongada podem conter opcionalmente também plastifican-tes, modificantes da libertação, desintegrantes, e/ou lubrificantes.

Tal como se utiliza neste documento, a expressão "composição farmacêutica" significa uma mistura (por exemplo, uma dispersão sólida) e/ou uma solução (por exemplo, uma solução sólida) contendo um composto terapêutico a ser administrado a um mamífero, por exemplo, um ser humano, para impedir, tratar ou controlar uma doença ou um estado específicos que afecte o mamífero. A expressão "composição farmacêutica", tal como se utiliza neste documento, por exemplo, também inclui uma mistura física íntima formada a temperatura e pressão elevadas.

Tal como se utiliza neste documento, a expressão "aceitável do ponto de vista farmacêutico" refere-se a aqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem, que sejam, adentro do âmbito de uma opinião médica de qualidade, adequadas para levar ao contacto com os 6 ΡΕ1888040 tecidos de mamíferos, em especial seres humanos, sem excessos de toxicidade, irritação, resposta alérgica nem outras complicações problemáticas proporcionais a uma razão benefício/risco razoável.

Tal como se utiliza neste documento, a expressão "composto terapêutico" significa qualquer composto, substância, fármaco, medicamento, ou ingrediente activo que tenha um efeito terapêutico ou farmacológico, e que seja adequado para administração a um mamífero, por exemplo, um ser humano, numa composição que seja especialmente adequada para administração por via oral. É especialmente útil a título de composto terapêutico na invenção presente o imatinibe e os seus sais aceitáveis do ponto de vista terapêutico.

Tal como se utiliza neste documento, o termo "imatinibe" refere-se à base livre do imatinibe ou a um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico (por exemplo, o mesilato de imatinibe).

Incluem-se nos sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico do imatinibe, mas não se limitam a estes, os sais de adição a ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Incluem-se nos exemplos sais dos ácidos inorgânicos, tais como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico ou um ácido fosfórico, ou com ácidos orgânicos adequados, carboxílicos ou sulfónicos, por exemplo ácidos monocarboxílicos ou dicarboxílicos alifáticos, tais como o 7 ΡΕ1888040 ácido trifluoroacético, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido glicólico, o ácido succínico, o ácido maleico, o ácido fumárico, o ácido hidroximaleico, o ácido málico, o ácido tartárico, o ácido cítrico ou o ácido oxálico, ou aminoácidos tais como a arginina ou a lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tais como o ácido benzóico, o ácido 2-fenoxi-benzóico, o ácido 2-acetoxi-benzóico, o ácido salicílico, o ácido 4-amino-salicílico, ácidos carboxílicos aromáticos-alifáticos, tais como o ácido mandélico ou o ácido cinâmico, ácidos carboxílicos heteroaromáticos, tais como o ácido nicotínico ou o isonicotínico, ácidos sulfónicos alifáticos, tais como o ácido metanossulfónico, o ácido etanossulfónico e o ácido 2-hidroxietano-sulfónico, ou ácidos sulfónicos aromáticos, por exemplo os ácidos benzenossulfónico, p-toluenossul-fónico ou naftaleno-2-sulfónico. Incluem-se noutros exemplos de sais de adição a ácidos os sais tartarato, tais como o sal (D) (-)-tartarato ou o sal (L) ( + )-tartarato, um sal cloridrato, um sal citrato, um sal malato, em especial um sal D-malato, um sal fumarato, um sal succinato, um sal benzoato, um sal benzenossulfonato, um sal pamoato, um sal formato, um sal malonato, um sal 1,5-naftalenodissulfonato, um sal salicilato, um sal ciclohexanossulf amato, um sal lactato, em especial o sal (S)-lactato, um sal mandelato, em especial um sal (R) (-) mandelato, um sal glutarato, um sal adipato, um sal esquarato, um sal vanilato, um sal oxaloacetato, um sal ascorbato, em especial um sal (L)-ascorbato e um sal sulfato. ΡΕ1888040

Numa concretização exemplificativa, o sal de adição a um ácido é seleccionado de entre o conjunto constituído por ascorbato de imatinibe, formato de imatini-be, malonato de imatinibe, oxaloacetato de imatinibe, esquarato de imatinibe e vanilato de imatinibe. 0 sal de adição de imatinibe a ácido mono-meta-nossulfónico e uma sua forma cristalina exemplificativa, por exemplo a forma cristalina beta, estão descritos no pedido de patente PCT WO 99/03.854, publicada a 28 de Janeiro de 1999. O mesilato de imatinibe tem uma solução em fase aquosa >1.300 mg/mL a um pH inferior a 5,5.

Os compostos terapêuticos estão presentes nas composições farmacêuticas da invenção presente numa quantidade ou concentração eficaz do ponto de vista terapêutico. Uma tal quantidade ou concentração eficaz do ponto de vista terapêutico é conhecida dos indivíduos com conhecimentos médios da técnica , uma vez que a quantidade ou concentração eficaz varia com o composto terapêutico que se está a utilizar e a indicação para a qual se utiliza. De acordo com a invenção presente, o composto terapêutico imatinibe pode estar presente numa quantidade de entre 50 % e 99 %, em peso, do peso da composição farmacêutica. Numa concretização, o imatinibe pode estar presente numa quantidade em peso, de entre 62 % e 99 %, do peso da composição farmacêutica. Numa concretização, o imatinibe pode estar presente numa quantidade ponderai de entre 75 % e 99 %, em peso, do peso da composição farmacêutica. 9 ΡΕ1888040

Tal como se utiliza neste documento, a expressão "libertação imdediata" refere-se à libertação rápida da maior parte do composto terapêutico, por exemplo, mais do que 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, ou 90 %, adentro de um período de tempo relativamente curto, por exemplo, durante 1 hora, 40 minutos, 30 minutos ou 20 minutos, após a ingestão por via oral. São condições especialmente úteis para a libertação imediata, as que incluam a libertação de uma quantidade de pelo menos 80 % do composto terapêutico nos primeiros trinta minutos após a ingestão. As condições de libertação imediata específicas para um composto terapêutico determinado serão reconhecidas por qualquer indivíduo com conhecimentos médios da técnica.

Tal como se utiliza neste documento, a expressão "libertação prolongada", ou libertação modificada, refere-se à libertação gradual mas contínua do composto terapêutico, ou libertação durável, ao longo de um período de tempo longo, após ingestão por via oral. A libertação continuará ao longo de um período de tempo e pode continuar até, e depois de, a composição farmacêutica chegar ao intestino. A libertação prolongada também se pode referir a uma libertação a prazo na qual a libertação do composto terapêutico não se inicia imediatamente quando a composição farmacêutica chega ao estômago, mas tem um atraso de um período de tempo, por exemplo, até ao momento em que a composição farmacêutica chega ao intestino, sendo utilizado o aumento do pH para despoletar a libertação do composto terapêutico a partir da composição farmacêutica. 10 ΡΕ1888040

Tal como se utiliza neste documento, a expressão "retardante da libertação" refere-se a qualquer material ou substância que torne mais lenta a libertação de um composto terapêutico a partir de uma composição farmacêutica, quando esta é oralmente ingerida. Podem conseguir-se diversos sistemas de libertação prolongada, tal como se sabe na técnica, utilizando um retardante da libertação, por exemplo, um sistema de difusão, um sistema de dissolução e/ou um sistema osmótico. Um retardante da libertação pode ser um polímero ou um não polímero.

Tal como se utiliza neste documento, "polímero" refere-se a um polímero ou a uma mistura de polímeros que apresente uma temperatura de transição vítrea, uma temperatura de amolecimento ou uma temperatura de fusão, inferior a 212°C. A temperatura de transição vítrea é a temperatura à qual as características desse polímero se alteram de propriedades de alta viscosidade para as de uma massa relativamente menos viscosa. Incluem-se nos tipos de polímeros, sem que a estes eles se limitem, os solúveis em água, intumescíeis na presença de água e insolúveis em água, e combinações dos tipos de polímero listados.

Incluem-se nos exemplos de polímeros, sem que a estes eles se limitem: homopolímeros e copolímeros de N-vinil-lacta-mas, por exemplo, homopolímeros e copolímeros ΡΕ1888040 11 de N-vinilpirrolidona (por exemplo, polivinil-pirrolidona), copolímeros de N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo ou propionato de vinilo; ésteres de celulose e éteres de celulose (por exemplo, metilcelulose e etilcelulose) hidroxi-alquilceluloses (por exemplo, hidroxipropilce-lulose), hidroxialquilalquilceluloses (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), ftalatos de celulose (por exemplo, celulose acetato ftalato e ftalato de hidroxilpropilmetilcelu-lose) e succinatos de celulose (por exemplo, succinato de hidroxipropilmetilcelulose ou acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose); poli(óxidos de alquileno) com elevada massa molecular tais como poli(óxido de etileno) e copolímeros de óxido de etileno com óxido de propileno; poliacrilatos e polimetacrilatos (por exemplo, copolímeros de ácido metacrílico com acrilato de etilo, de ácido metacrílico com metacrilato de metilo, de metacrilato de butilo com metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli(acrilatos de hidroxialquilo) , poli(metacrilatos de (hi-droxialquilo) ; poliacrilamidas; 12 ΡΕ1888040 polímeros de acetato de vinilo tais como os copolímeros de acetato de vinilo com ácido crotónico, de poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolisados; poli(álcool vinílico); e oligossacáridos e polissacáridos tais como carragenanos, galactomananos e goma xantana, ou misturas de um ou mais destes.

Tal como se utiliza neste documento, o termo "plastificante" refere-se a material gue pode ser incorporado na composição farmacêutica, em especial na fase interna, para diminuir a temperatura de transição vítrea e a viscosidade à fusão de um polímero por aumentar o volume livre entre cadeias de polímero. Os plastificantes, por exemplo, incluem, mas não se limitam a, água; ésteres citrato (por exemplo, citrato de trietilo, triacetina); poli(óxidos de etileno) com baixa massa molecular (por exemplo, poli(etilenoglicóis), poli(propilenoglicóis), poli(etileno/propileno glicóis); glicerol, pentaeritritol, monoacetato, diacetato ou triacetato de glicerol; propi-lenoglicol; dietilsulfossuccinato de sódio; e o próprio composto terapêutico. 0 plastificante pode estar presente numa concentração de entre 0 % e 15 %, por exemplo, 0,5 % a 5 %, em peso, da composição farmacêutica. Podem também encontrar-se exemplos de plastificantes no The Handbook of 13 ΡΕ1888040

Pharmaceutical Additives, Ash, et al.r Gower Publishing (2000) .

Tal como se utiliza neste documento, a expressão "retardante de libertação não polimérico" refere-se a substâncias ou a misturas de substâncias, de natureza não polimérica, que sejam sólidas ou semi-sólidas à temperatura ambiente (25°C) e com pontos de fusão (ou intervalos de fusão) menores ou quase iguais de imatinibe ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. São especialmente úteis a titulo de retardantes não poliméricos da libertação os retardantes de libertação não poliméricos hidrofóbicos. Tal como se utiliza neste documento, o termo "hidrofóbico", com respeito ao retardante de libertação, refere-se a ser mais compatível com óleo do que com água. Uma substância com propriedades hidrofóbicas é insolúvel ou quase insolúvel em água, mas dissolve-se muito facilmente em óleo ou noutros solventes não polares.

Incluem-se nos exemplos de retardantes de libertação hidrofóbicos não poliméricos, sem que a estes eles se limitem, ésteres, óleos hidrogenados, ceras naturais, ceras sintéticas, hidrocarbonetos, álcoois gordos, ácidos gordos, monoacilgliceróis, diacilgliceróis e triacilgliceróis, bem como misturas de quaisquer destes.

Incluem-se nos exemplos de ésteres, tais como 14 ΡΕ1888040 ésteres de glicerilo, sem que eles se limitem a estes, o monoestearato de, glicerilo por exemplo, o CAPMUL GMS da Abitec Corp. (Columbus, OH); o palmitostearato de glicerilo; o monoestearato de glicerilo acetilado; o monoestea-rato de sorbitan, por exemplo, o ARLACEL 60 da Uniqema (New Castle, DE); e o palmitato de cetilo, por exemplo, o CUTINA CP da Cognis Corp. (Duesseldorf, Alemanha), o estearato de magnésio e o estearato de cálcio.

Incluem-se nos exemplos de óleos hidrogenados, sem que eles se limitem a estes, óleo de rícinos hidro-genado; óleo de semente de algodão; óleo de soja hidro-genado; e óleo de palma hidrogenado. Um exemplo de óleo pode ser o óleo de gergelim.

Incluem-se nos exemplos de ceras, embora elas não se limitem a estas, a cera de carnaúba, a cera de abelhas e o espermacete. Incluem-se exemplos de hidrocarbonetos, mas não se limitam a estes, cera microcristalina e parafina. Incluem-se nos exemplos de álcoois gordos, isto é, de álcoois não voláteis com massa molecular mais elevada contendo entre 14 e 31 átomos de carbono, sem que a estes eles se limitem, álcool cetílico, por exemplo, o CRODACOL C-70 da Croda Corp. (Edison, NJ) ; álcool estearílico, por exemplo, o CRODACOL S-95 da Croda Corp; álcool laurílico; e álcool miristílico. Incluem-se nos exemplos de ácidos gordos que podem ter entre 10 e 22 átomos de carbono, sem que eles se limitem a estes, o ácido esteárico, por exemplo, o HYSTRENE 5016 da Crompton Corp. (Middlebury, 15 ΡΕ1888040 CT); o ácido decanóico; o ácido palmitico; o ácido láurico; e ácido miristico.

Tal como se utiliza neste documento, a expressão "modificador da libertação" refere-se a uma substância ou a uma mistura de substâncias que ajudariam a proporcionar que um aumento no perfil de libertação em função do pH, quer uma diminuição. Um modificador da libertação pode ter uma natureza polimérica ou não polimérica, sólida ou semi-sólida à temperatura ambiente (25°C), e com pontos de fusão inferiores ou aproximadamente iquais à gama de fusão do imatinibe ou do seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. Um modificador da libertação, por exemplo, ajudaria a aumentar a libertação de fármaco sob condições de pH mais elevado, quando a solubilidade do imatinibe ou do seu sal é inferior à que se manifesta em meio ácido.

Incluem-se nos exemplos de modificadores de libertação poliméricos, embora não se limitem a estes, polímeros solúveis em água que exibam carga no seu estado dissolvido, em função do pH. São exemplos os metacrilatos poliméricos, polímeros contendo amónio quaternário ou grupos acetato.

Incluem-se nos modificantes de libertação não poliméricos especialmente úteis, embora não se limitem a estes, agentes tensioactivos solúveis em água. Mais especificamente, os tensioactivos podem exibir carga no seu estado dissolvido, em função do pH. São exemplos de tais 16 ΡΕ1888040 tensioactivos, o laurilsulfato de sódio, e os copolímeros em blocos contendo grupos ionizáveis.

Tal como se utiliza neste documento, a expressão "granulação do fundido" refere-se aos seguintes processos de mistura que incluam os passos de: (a) se formar uma mistura de um composto terapêutico com pelo menos um retardante da libertação, por exemplo um polímero retardante da libertação, e opcionalmente, um plastifi-cante ou um modificador da libertação; (b) se granular a mistura utilizando uma extrusora ou outro equipamento adequado, por exemplo um misturador encamisado com elevada tensão de corte, enquanto se aquece a mistura a uma temperatura acima da temperatura de amolecimento do retardante de libertação; tal como se utiliza neste documento, a "temperatura de amolecimento" refere-se à temperatura à qual o retardante de libertação sofre uma alteração de viscosidade que diminui em função da temperatura; e (c) se arrefecerem os grânulos a uma temperatura inferior a 50°C, por exemplo até à temperatura ambiente (25°C). 17 ΡΕ1888040

Tal como se descreve nesta concretização, o termo grânulos será utilizado de modo intercambiável com a expressão grânulos do fundido. "Grânulos do fundido", tal como se utiliza neste documento, também se refere a qualquer forma de massa sólida ou semi-sólida que saia da extrusora. Por exemplo, os grânulos do fundido podem ser massas com forma de esparguete, pós, ou agregações de pós. 0 aquecimento e a mistura do composto terapêutico com o retardante de libertação para se formar uma fase interna de grânulos pode ser conseguido, por exemplo, pela utilização de um equipamento de granulação em leito fluidizado, uma extrusora ou um reactor disponde de um modo de agitação com elevada tensão de corte. O retardante de libertação, por exemplo, pode estar presente numa quantidade de entre 1 % e 50 %, em peso, da composição. Numa concretização, o retardante da libertação pode estar presente numa quantidade de entre 3 e 25 %, em peso, do peso da composição. 0 composto terapêutico pode estar presente numa quantidade de entre 50 % e 99 %, em peso, do peso da composição. Numa concretização, o composto terapêutico pode estar presente numa quantidade de entre 60 % e 97 %.

Os grânulos resultantes são, por exemplo, partículas do composto terapêutico, revestidas ou substancialmente revestidas pelo retardante de libertação, ou em alternativa, partículas do composto terapêutico incluídas ou substancialmente incluídas, com ou no retardante de libertação. 18 ΡΕ1888040 É especialmente útil para se levar a cabo o processo de granulação do fundido, usar-se uma extrusora. Em geral, uma extrusora inclui um ou mais parafusos rotativos dentro de uma câmara estacionária, com uma fieira colocada numa extremidade desta câmara. Ao longo de todo o comprimento do parafuso ocorre uma mistura de distribuição dos materiais (por exemplo, o composto terapêutico, o material retardante da libertação, e quaisquer outros excipien-tes necessários), a qual é proporcionada pela rotação do ou dos parafusos dentro da câmara. Em termos conceptuais pode dividir-se a extrusora em pelo menos três secções: uma secção de alimentação; uma secção de aquecimento; e uma secção de medição. Na secção de alimentação, fornecem-se as matérias-primas à extrusora, por exemplo a partir de um tegão de carga. Podem colocar-se directamente as matérias-primas no tegão de alimentação sem necessidade de um solvente. Na secção de aquecimento, aquecem-se as matérias-primas a uma temperatura mais elevada do que a temperatura de amolecimento do material retardante da libertação. Depois da secção de aquecimento vem uma secção de medida na qual a mistura de materiais é extrudida através de uma fieira para assumir uma forma bem determinada, por exemplo, a de grânulos ou esparguete. Os tipos de extrusoras que são especialmente úteis na invenção presente são os de parafuso único, de dois parafusos e de múltiplos parafusos, opcionalmente configurado com pás de amassar.

Uma vez obtidos os grânulos, podem formular-se 19 ΡΕ1888040 estes grânulos em formas orais, por exemplo, formas para dosagem oral, tais como comprimidos, pílulas, pastilhas, caplets, cápsulas ou saquetas, adicionando mais excipientes convencionais nos quais se inclua uma fase externa de composição farmacêutica. Incluem-se nos exemplos destes excipientes, sem que eles se limitem a estes, desinte-grantes, plastificantes, aglomerantes, lubrificantes, agentes de escorregamento, estabilizadores, cargas e diluentes. Um indivíduo conhecimentos médios da técnica pode seleccio-nar um ou mais dos excipientes mencionados acima a propósito das propriedades específicas pretendidas para a forma sólida de dosagem oral, através de experimentação rotineira e sem qualquer dificuldade excessiva. A quantidade de cada excipiente utilizada pode variar adentro das gamas convencionalmente utilizadas na técnica. As citações que se seguem descrevem técnicas e excipientes utilizados para formular formas de dosagem orais. Veja-se o Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edition, Rowe et al., Editores, American Pharmaceuticals Association (2003); e o Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edição, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003).

Incluem-se nos exemplos de desintegrantes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, sem que se limitem a estes, amidos; argilas; celuloses; alginatos; gomas; polímeros com ligações cruzadas, por exemplo, polivinilpir-rolidona com ligações cruzadas ou crospovidona, por exemplo, POLYPLASDONE XL da International Specialty Products (Wayne, NJ) ; carboximetilcelulose sódica com ligações 20 ΡΕ1888040 cruzadas ou croscarmelose sódica, por exemplo, AC-DI-SOL da FMC; e carboximetilcelulose cálcica com ligações cruzadas; polissacáridos de soja; e goma de guar. 0 desintegrante pode estar presente numa quantidade de entre 0 % e 10 %, em peso, da composição. Numa concretização, o desintegrante está presente numa quantidade de entre 0,1 % e 1,5 %, em peso, da composição.

Incluem-se nos exemplos de aglomerantes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, sem que eles se limitem a estes, amidos; celuloses e seus derivados, por exemplo, celulose microcristalina, por exemplo, AVICEL PH da FMC (Philadelphia, PA), hidroxipropilcelulose, hidroxil-etilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose METHOCEL da Dow Chemical Corp. (Midland, MI); sacarose; dextrose; xarope de milho; polissacáridos; e gelatina. 0 aglomerante pode estar presente numa quantidade de entre 0 % e 50 %, por exemplo, 10-40 %, em peso, do peso da composição.

Incluem-se nos exemplos de lubrificantes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e de agentes de escorregamento aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, sem que eles se limitem a estes, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, amidos, talco, fosfato de cálcio tribásico, estearato de magnésio, estearato de magnésio, estearato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, polietilenoglicol, celulose em pó e celulose microcristalina. O lubrificante pode estar presente numa quantidade de entre 0 % e 10 %, em peso, do peso da composição. 21 ΡΕ1888040

Numa concretização, o lubrificante pode estar presente numa quantidade de entre 0,1 % e 1,5 %, em peso, do peso da composição. 0 agente de escorregamento pode estar presente numa quantidade de entre 0,1 % e 10 %, em peso.

Incluem-se nos exemplos de cargas aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e de diluentes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, sem que a estes eles se limitem, açúcar de confeitaria, açúcar compressível, dextratos, dextrina, dextrose, lactose, manitol, celulose microcrista-lina, celulose em pó, sorbitol, sacarose e talco. A carga e/ou o diluente, por exemplo, pode estar presente numa quantidade de entre 15 % e 40 %, em peso, do peso da composição.

Para se fazerem composições farmacêuticas da invenção presente, mistura-se o imatinibe ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico com um retardante da libertação, numa razão de entre 99:1 e 1:1 (com base ponderai, em seco) antes de, ou aquando da adição ao tegão de alimentação de uma extrusora. Opcionalmente, adiciona-se um plastificante à fase interna.

Aquece-se a mistura a uma temperatura acima da temperatura de amolecimento, da temperatura de fusão, ou da temperatura de transição vítrea do retardante de libertação; no entanto, a temperatura a que se aquece não excede a temperatura de fusão do composto terapêutico. Ao aquecer a mistura, ela também está a ser amassada pelo ou 22 ΡΕ1888040 pelos parafusos da extrusora. Mantém-se a mistura à temperatura elevada e mistura-se durante um intervalo de tempo suficiente para se formar um produto granulado. Depois de se transportar a mistura através de todo o comprimento da câmara, obtém-se um produto granulado, e arrefece-se a mistura granulada.

Depois de se arrefecerem, podem moer-se os grânulos e subsequentemente peneirar esses grânulos através de um peneiro. Os grânulos (eu constituem a fase interna da composição farmacêutica) são então combinados com excipien-tes para formas de dosagem sólidas orais (a fase externa da composição farmacêutica) , isto é, cargas, aglomerantes, desintegrantes e lubrificantes. Pode ainda misturar-se mais a mistura deste conjunto, por exemplo, utilizando um misturador em V, e subsequentemente pode comprimir-se ou moldar-se a um comprimido, por exemplo um comprimido monolítico, ou encapsularem-se numa cápsula.

Uma vez obtidos os comprimidos, eles podem opcionalmente ser revestidos com um revestimento funcional ou não funcional, tal como se sabe na técnica. Incluem-se nos exemplos de técnicas de revestimento, embora elas não se limitem a estas, revestimento com açúcar, revestimento com um filme, revestimento por microencapsulação e por compressão. Incluem-se nos tipos de revestimento, sem que se limitem a estes, os revestimentos entéricos, os revestimentos para libertação prolongada, os revestimentos para libertação controlada. 23 ΡΕ1888040 A utilidade de todas as composições farmacêuticas da invenção presente pode ser observada em testes clínicos padrão de, por exemplo, indicações conhecidas de dosagens de fármacos que dêem teores terapêuticos eficazes no sangue do composto terapêutico; por exemplo podem utilizar-se dosagens na gama de 2,5-1.000 mg do composto terapêutico por dia para um mamífero com 75 kg, por exemplo, um adulto, e em modelos animais padrão. A composição farmacêutica, por exemplo, sob a forma de um comprimido ou de um pó adequado para a formulação de um comprimido, conterá adequadamente pelo menos 400 mg de imatinibe ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. Numa concretização, a formulação de comprimido conterá 800 mg de imatinibe ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Formas de dosagem deste tipo são adequadas para administração uma ou duas vezes ao dia consoante o objectivo primário da terapia, a fase da terapia, e outros factores semelhantes. A invenção presente proporciona um método de tratamento de um sujeito que sofra de uma doença, estado ou patologia que possa ser tratada com um composto terapêutico, o qual inclua administrar-se uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de uma composição farmacêutica da invenção presente a um sujeito que necessite de um tal tratamento. - 24 - ΡΕ1888040

Além disto, a invenção presente proporciona a utilização de uma composição de acordo com a invenção presente, que inclua mesilato de imatinibe, no fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de estados, tais como patologias proliferativas malignas ou não malignas; na inibição da angiogénese; em leucemias tais como a leucemia mielomonocitica crónica, a leucemia mielóide crónica ou a leucemia linfocitica aguda, nos gliomas, no glioblastoma multiforme, nos sarcomas; nos tumores da próstata, do cólon, da mama, do pulmão, ou do ovário, na aterosclerose, na trombose; na esclerodermite; na psoriase, restenose, fibrose; na asma, na prevenção de patologias induzidas nos transplantes, por exemplo bronquiolite obliterante; na prevenção de invasões de células por determinadas bactérias, tais como Porphyromonas gingivalis; na resistência contra múltiplos fármacos, na sindrome hipereosinoílico, tumores estromais gastrointestinais (GIST), dermatofibro-sarcoma protuberante, mastoci-tose sistémica ou, mais em geral, patologias mieloproli-ferativas Philadelphia-positivas.

Em resumo, a invenção presente diz respeito, mas não se limita, aos aspectos seguintes: (A) Uma composição farmacêutica contendo imatinibe ou um dos seus sais e um retardante da libertação, em especial contendo entre 50 % e ΡΕ1888040 25 99 %, em peso, de Imatinibe, mais especifica-mente entre 62 % e 99 %, em peso, de Imatinibe; o Em especial a composição farmacêutica referida, cuja composição inclua pelo menos 400 mg de mesilato de imatinibe; o Em especial a composição farmacêutica referida, na qual o referido retardante de libertação seja um polímero, em especial em que o polímero referido tenha uma temperatura de transição vítrea inferior à do ponto de fusão do mesilato de imatinibe, contendo opcionalmente também um plastificante; o Em especial a composição farmacêutica refe- rida, na qual o retardante de libertação referido seja um retardante de libertação não polimérico, em particular em que o retardante de libertação não polimérico referido funda a uma temperatura inferior à do ponto de fusão do imatinibe ou do sal de imatinibe utilizado e/ou em que o retardante de libertação não polimérico utilizado seja óleo de rícinos hidrogenado; o Em especial a composição farmacêutica referida, em que a composição farmacêutica contenha pelo menos um retardante de liber- ΡΕ1888040 26 tação seleccionado de entre o conjunto constituído por polímeros solúveis em água, polímeros insolúveis em água e polímeros intumescíeis em água, eu sejam de celulose, acrílicos, polissacáridos ou polióis; o Em especial a composição farmacêutica referida, em que a composição farmacêutica contenha pelo menos um retardante de libertação seleccionado de entre o conjunto constituído por hidroxipropilcelulose, hidroxipropilme-tilcelulose, etilcelulose e polímeros de metacrilato; o Em especial a composição farmacêutica referida, contendo também uma modificador da libertação; o Em especial a composição farmacêutica referida, em que a libertação do fármaco a partir da composição farmacêutica não seja maior do que 80 % passada 1 hora, e não seja inferior a 80 % passadas 10 horas, quando testada utilizando o aparelho de cesto I da USP a 50 rpm em 900 mL de uma solução aquosa 0,1 N de ácido clorídrico a 37°C. o Em especial a composição farmacêutica referida, em que a libertação do fármaco a ΡΕ1888040 27 partir da composição farmacêutica não seja maior do que 80 % passadas 2 horas, e não seja inferior a 80 % passadas 8 horas, quando testada utilizando o aparelho de cesto I da USP a 50 rpm em 900 mL de uma solução aquosa 0,1 N de ácido clorídrico a 3 7 °C. o Em especial a composição farmacêutica referida, em que a composição proporcione, em seres humanos saudáveis, um valor de concentração média no plasma de 3,5 pg de Imatinibe/mL, quando é doseada 2 horas após um pequeno-almoço ligeiro. (B) Um método de fabricar uma composição farmacêutica com libertação modificada que inclua o passo de se granular o imatinibe ou qualquer um dos seus sais em conjunto com um retardante de libertação e opcionalmente com um modificador de libertação, numa extrusora, enquanto se aquecer a uma temperatura menor que a temperatura de fusão do imatinibe ou do seu sal, para se formarem grânulos do fundido; o Em especial o método referido, em que os grânulos do fundido sejam de novo introduzidos na extrusora, para voltarem a granular com ou sem retardante de libertação ou ΡΕ1888040 28 modificador de libertação ou plastificante, a uma temperatura , menor do que a do ponto de fusão do imatinibe ou do seu sal que se utilizar; o Em especial o método referido, incluindo além disto arrefecerem-se os referidos grâ-nulos do fundido a uma temperatura pretendida, que seja inferior à temperatura do processo de granulação do fundido; o Em especial o método referido, incluindo também a compressão dos grânulos do fundido a um comprimido, por exemplo em que grânulos do fundido produzidos em separado utilizando diferentes retardantes da libertação e/ou modificadores da libertação e/ou plastifi-cantes para composições diferentes sejam misturados e comprimidos a um comprimido; o Em especial o método referido, em que a extrusora referida seja uma extrusora com dois parafusos gémeos, e mais especialmente, em que o retardante de libertação seja um polímero, mais especificamente a hidroxipro-pilcelulose; o Em especial o método referido, em que a composição referida contenha pelo menos 50 % 29 ΡΕ1888040 de imatinibe, em peso, do peso da composição .

Os exemplos que se seguem são ilustrativos, mas não servem para limitar o âmbito da invenção que se descreve neste documento. Os exemplos destinam-se apenas a sugerir um método de praticar a invenção presente.

Listam-se adiante as quantidades dos ingredientes, representadas por percentagens ponderais da composição farmacêutica, que se utilizaram em cada exemplo.

Exemplo 1

Ingrediente Percentagem Quantidade por (em peso) comprimido (mg) Fase interna mesilato de imatinibe 89 % 956 hidroxipropilmetilcelulose 5 % 53 hidroxipropilcelulose 5 % 53 Fase externa estearato de magnésio 1 2-_L o 10 Total 1072

Ingredientes da fase interna: mesilato de imatinibe, hidroxipropilmetilcelulose, disponível como METHOCEL K 100M Premium CR junto da Dow Chemical Co. (Midland, Michigan) , hidroxipropilcelulose disponível como KLUCEL HF Pharm junto da Hercules Chemical Co. (Wilmington, 30 ΡΕ1888040

Delaware), que se juntam e misturam num misturador de tambor durante cerca de duzentas rotações. Subsequentemente a esta mistura, introduz-se a fase interna na secção de alimentação, ou teqão de carga, de uma extrusora de dois parafusos gémeos. Uma extrusora de dois parafusos gémeos adequada é a extrusora de dois parafusos gémeos PRISM 16 mm, disponivel junto da Thermo Electron Corp. (Waltham, Massachusetts).

Localizado na parte final da extrusora de parafusos gémeos está uma fieira com uma abertura de cerca de três mm. A extrusora de dois parafusos gémeos está configurada com cinco zonas individualizadas na sua câmara, ou secções. No sentido em que se parte da secção de carga e até à fieira, as zonas são respectivamente aquecidas até às temperaturas que se seguem: 40°C, 70°C, 110°C, 150°C e 185°C. à medida que o material progride ao longo da extrusora, a velocidade dos parafusos tem um crescimento gradual até 150 rpm e ajusta-se a razão volumétrica da alimentação de modo a fornecer entre cerca de doze e quinze gramas de material por minuto. O extrudido, ou os grânulos, provenientes da extrusora, são então arrefecidos até à temperatura ambiente deixando-os repousar durante cerca de quinze a vinte minutos. Em seguida passam-se os grânulos arrefecidos por 31 ΡΕ1888040 um dispositivo de peneiraçao de 18 mesh (isto é, um peneiro com malha de um mm).

No que toca à fase externa, passa-se primeiro o estearato de magnésio através de um peneiro de 18 mesh. Mistura-se este estearato de magnésio com os grânulos que se haviam obtido do misturador interno, numa misturadora de tambor, durante cerca de sessenta rotações. A mistura final resultante sofre uma compressão a comprimidos numa prensa convencional de fabrico de comprimidos (por exemplo, uma prensa Manesty Beta). os comprimidos resultantes são monolíticos e têm uma dureza na gama de 15 kP a 33 kP.

Exemplo 2

Ingrediente Percentagem (em Quantidade por peso) comprimido (mg) Fase interna Mesilato de imatinibe 94 % 956 hidroxipropilcelulose 5 % 50 Fase externa estearato de magnésio 1 % 10 Total 1016

Fabricam-se os comprimidos do Exemplo 2 utilizando o mesmo método que se descreveu para o exemplo 1; no entanto, não se adiciona nenhuma hidroxipropilmetilcelulose à fase interna. 32 ΡΕ1888040

Exemplo 3

Ingrediente Percentagem Quantidade por (em peso) comprimido (mg) Fase interna mesilato de imatinibe 94 % 956 hidroxipropilmetilcelulose 4 % 40 óleo de rícinos hidrogenado 1 % 10 Fase externa estearato de magnésio 1 % 10 Total 1016

Fabricam-se os comprimidos do Exemplo 3 utilizando o mesmo método que se descreveu para o Exemplo 1; no entanto, adiciona-se à fase interna óleo de rícinos hidrogenado disponível como CUTINA HR junto da Cognis Corp. (Dusseldorf, Alemanha).

Exemplo 4

Ingrediente Percentagem Quantidade por (em peso) comprimido (mg) Fase interna mesilato de imatinibe 89 % 956 hidroxipropilmetilcelulose 5 % 53 etilcelulose 5 % 53 Fase externa estearato de magnésio 1 % 10 Total 1072 33 ΡΕ1888040

Fabricam-se os comprimidos do Exemplo 4 utilizando o mesmo método que se descreveu para o Exemplo 1. Neste caso, substituiu-se a hidroxipropilcelulose por etilcelulose.

Exemplo 5

Ingrediente Percentagem Quantidade por (em peso) comprimido (mg) Fase interna mesilato de imatinibe 89% 956 etilcelulose 10% 106 Fase externa estearato de magnésio 1 2-_L o 10 Total 1072

Fabricam-se os comprimidos do Exemplo 5 utilizando o método descrito no Exemplo 4, no entanto substituiu-se a hidroxipropilmetilcelulose por etilcelulose.

Exemplo 6

Ingrediente Percentagem Quantidade por (em peso) comprimido (mg) Fase interna mesilato de imatinibe 84 % 956 etilcelulose 10 % 168 laurilsulfato de sódio 5 % 84 Fase externa estearato de magnésio 1% 12 Total 1221 34 ΡΕ1888040

Fabricam-se os comprimidos do Exemplo 6 utilizando o método do Exemplo 1. No entanto incorporou-se na fase externa um modificador da libertação - laurilsulfato de sódio.

Exemplo 7

Grânulos do fundido A

Ingrediente Percentagem Quantidade por (em peso) comprimido (mg) Fase interna Mesilato de imatinibe 89 % 956 Hidroxipropilcelulose 10 % 106 Fase externa estearato de magnésio 1 % 10 Total 1072

Grânulos do fundido B

Ingrediente Percentagem Quantidade por (em peso) comprimido (mg) Fase interna Mesilato de imatinibe 89 % 956 Etilcelulose 10 % 106 Fase externa estearato de magnésio 1 % 10 Total 1072 35 ΡΕ1888040

Fabricam-se em separado os grânulos do fundido A e os grânulos do fundido B e misturam-se antes da compressão. A razão entre grânulos do fundido A e grânulos do fundido B é de 85:15.

Exemplo 8 A FIG. 1 é um gráfico que mostra o perfil de dissolução de comprimidos de cada um dos três Exemplos 1-3. Colocam-se os comprimidos em 900 mL de HC1 0,1 N (pH 1,2) utilizando o Aparelho II da USP rodando a 100 rpm e a 37°C. Os perfis de libertação in vitro das composições descritas nos Exemplos 4, 5, 6 e 7 estão ilustrados na FIG 2. Os gráficos mostram que os Exemplos da invenção presente apresentam perfis de libertação prolongada.

Lisboa, 22 de Outubro de 2010

Claims

ΡΕ1888040 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composição farmacêutica oral como libertação prolongada contendo grânulos de fundido de imatinibe ou de qualquer um dos seus sais e um retardante de libertação, e que inclua pelo menos 400 mg de mesilato de imatinibe.
2. A composição farmacêutica da Reivindicação 1, incluindo entre 50 % e 99 %, em peso, de imatinibe.
3. A composição farmacêutica da Reivindicação 2, em que a composição referida inclua entre 62 % e 99 %, em peso, de imatinibe.
4. A composição farmacêutica da Reivindicação l,em que o referido retardante de libertação seja um polímero.
5. A composição farmacêutica da Reivindicação 4, em que o polímero referido apresente uma temperatura de transição vítrea inferior ao ponto de fusão do mesilato de imatinibe.
6. A composição farmacêutica da Reivindicação 5, incluindo também um plastificante.
7. A composição farmacêutica da Reivindicação 2 ΡΕ1888040 1, em que o retardante de libertação referido seja um retardante de libertação não polimérico.
8. A composição farmacêutica da Reivindicação 7, em que o retardante de libertação não polimérico referido funda a uma temperatura inferior ao ponto de fusão do imatinibe ou do sal de imatinibe que se utilizar.
9. A composição farmacêutica da Reivindicação 7, em que o referido retardante de libertação não polimérico seja óleo de rícinos hidrogenado.
10. A composição farmacêutica da Reivindicação 1, em que a composição farmacêutica inclua pelo menos um retardante de libertação seleccionado de entre o conjunto constituído por polímeros celulósicos solúveis em água, insolúveis em água e intumescíeis em água, polímeros acrílicos polissacáridos e polióis.
11. A composição farmacêutica da Reivindicação 1, em que a composição farmacêutica contenha pelo menos um retardante de libertação seleccionado de entre o conjunto constituído por hidroxipropilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, etilcelulose e polímeros de metacrilato.
12. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 11, contendo também um modificador da libertação. 3 ΡΕ1888040
13. Um método de fabricar uma composição farmacêutica oral com libertação prolongada que inclua o passo de se granular o fundido contendo imatinibe ou qualquer um dos seus sais em conjunto com um retardante de libertação e opcionalmente com um modificador da libertação numa extrusora, enquanto se aquece a uma temperatura inferior à do ponto de fusão do imatinibe ou do seu sal, para se formarem grânulos do fundido, e em que a composição inclua pelo menos 50 % de imatinibe em peso, do peso da composição.
14. 0 método da Reivindicação 13, em que os grânulos do fundido sejam de novo introduzidos na extrusora, para serem de novo granulados com ou sem retardante de libertação ou modificador da libertação ou plastificante, a uma temperatura inferior à do ponto de fusão do imatinibe ou do sal de imatinibe que se empregar.
15. 0 método da Reivindicação 13, incluindo também arrefecerem-se os grânulos do fundido referidos até uma temperatura pretendida, que seja inferior à temperatura do processo de granulação do fundido.
16. 0 método da Reivindicação 13, incluindo também comprimirem-se os grânulos do fundido a um comprimido.
17. 0 método da Reivindicação 16, em que se misturem grânulos do fundido fabricados em separado utilizando retardantes de libertação diferentes e/ou modificadores da 4 ΡΕ1888040 libertação e/ou plastificantes com diferentes composições, e comprimir-se a mistura a um comprimido.
18. 0 método da Reivindicação 13, em que a extrusora referida seja uma extrusora com dois parafusos gémeos.
19. 0 método da Reivindicação 14, em que o retardante da libertação seja um polímero.
20. 0 método da Reivindicação 19, em que o polímero referido seja a hidroxipropilcelulose.
21. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que a libertação do fármaco a partir da composição farmacêutica não seja superior a 80 % após 1 hora, e não seja inferior a 80 % após 10 horas, quando testada utilizando um ensaio num aparelho de cesta USP I a 50 rpm, em 900 mL de ácido clorídrico 0,1 N, a 37°C.
22. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 12, em que a libertação do fármaco a partir da composição farmacêutica não seja superior a 80 % após 2 horas e não seja inferior a 80 % após 8 horas, quando testada utilizando um ensaio num aparelho de cesta USP I a 50 rpm, em 900 mL de ácido clorídrico 0,1 N, a 37°C. 5 ΡΕ1888040
23. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 12, em que a composição proporcione, em seres humanos saudáveis, um valor de médio de concentração no plasma que não exceda 3,5 yg de Imatinibe/mL, quando doseada 2 horas após um pequeno-almoço ligeiro. Lisboa, 22 de Outubro de 2010