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EP1957048A2 - Feste, oral applizierbare pharmazeutische darreichungsformen mit schneller wirkstofffreisetzung - Google Patents

Feste, oral applizierbare pharmazeutische darreichungsformen mit schneller wirkstofffreisetzung

Info

Publication number
EP1957048A2
EP1957048A2 EP06792199A EP06792199A EP1957048A2 EP 1957048 A2 EP1957048 A2 EP 1957048A2 EP 06792199 A EP06792199 A EP 06792199A EP 06792199 A EP06792199 A EP 06792199A EP 1957048 A2 EP1957048 A2 EP 1957048A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
pharmaceutical dosage
dosage form
release
form according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06792199A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Klaus Benke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37852804&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EP1957048(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP1957048A2 publication Critical patent/EP1957048A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to solid, orally administrable, 5-chloro-N - ( ⁇ (5-S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-methylphenyl) -phenyl] -1,3-oxazolidine -5-yl ⁇ -methyl) -2-thiophencarboxamide in pharmaceutical compositions containing amorphous form and / or thermodynamically metastable crystal modification with rapid release of active ingredient and process for their preparation, their use as medicaments, their use for prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of diseases and their use for the manufacture of a medicament for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • 2-thio - - phencarboxamide (I) is a low molecular weight, orally administered inhibitor of the blood coagulation factor Xa, which can be used for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of various thromboembolic diseases (see WO-A 01/47919, the disclosure of which is hereby incorporated by reference
  • the active ingredient (I) when the active ingredient (I) is mentioned, all crystal modifications and the amorphous form of 5-chloro-N - ( ⁇ (5iS) -2-oxo-3- [4- (3-oxo 4-morpholinyl) -phenyl] -l, 3-oxazolidin-5-yl ⁇ -methyl) -2-thiophenecarbox
  • the physico-chemical and biological properties of the active compound (I) to be considered such as the relatively low water solubility (approximately 7 mg / L; 25 ° C) and the relatively high melting point of about 230 0 C of Active substance (S) in the crystal modification, in which the active ingredient (I) is obtained in the preparation according to the method described in WO 01/47919 (Chem. Abstr., 2001, / 3-5, 92625) under Example 44 and the following is referred to as crystal modification I.
  • WO 2005/060940 describes pharmaceutical administration forms which contain the active ingredient (I) in hydrophilized form. Preference is given to fast-release tablets which have a Q value (30 minutes) of 75% according to USP (United States Pharmacopeia) release method with apparatus 2 (paddle).
  • dosage forms containing active ingredient (I) in amorphous form and / or in the form of thermodynamically metastable crystal modifications have improved bioavailability.
  • the present invention relates to solid, orally administrable, rapid-release pharmaceutical dosage forms containing 5-chloro-N- ( ⁇ (55) -2-oxo-3- [4- (3- oxo-4-mo ⁇ holinyl) -phenyl] -l, 3-oxazolidin-5-yl ⁇ -methyl) -2-thiophenecarboxamide (I), characterized in that they contain active substance (I) in amorphous form and / or thermodynamically metastable Kristallmodif ⁇ kation and that 80% of the active ingredient (I) is released for a maximum of 2 hours according to the USP release method with apparatus 2 (paddle, 75 rpm). The further conditions of these in vitro release studies according to the USP release method are described in the experimental part (sink conditions). The amount of 80% active ingredient (I) to be released refers to the total amount of active ingredient (I) contained in the dosage form.
  • 80% of the active ingredient (I) is released in a period of a maximum of 1 hour according to USP release method with apparatus 2 (paddle, 75 rpm).
  • the active ingredient (I) can be present in the dosage forms according to the invention partially or completely in amorphous form and / or thermodynamically metastable Kristallmodif ⁇ kation.
  • the administration forms according to the invention preferably comprise active ingredient (I) in amorphous form and / or in the form of metastable crystal modifications in an amount based on: the total amount of active ingredient (I) present of at least 50%, particularly preferably more than 50%, in particular, at least 90%.
  • the active ingredient (I) in the dosage forms of the invention may be partially or completely contained in amorphous form.
  • the dosage forms according to the invention preferably contain active ingredient (I) in amorphous form in an amount, based on the total amount of active ingredient (I), of at least 50%, particularly preferably more than 50%, in particular at least 90%.
  • the partial or complete presence of the active ingredient (I) in amorphous form and / or in the form of one or more thermodynamically metastable crystal modifications in addition to a rapid release rate also increases the drug solubility.
  • the dosage forms of the invention contain active ingredient (I) in amorphous form and / or in the form of metastable crystal modifications preferably in an amount based on the contained Total amount of active ingredient (I), of at least 50%, more preferably more than 50%, especially at least 90%.
  • the term “supersaturation” in this context means that the inventive formulations compared to crystalline, micronized drug (I) in the Rristallmodtechnik I under the in vitro defined in the experimental part Release conditions under non-sink conditions at a dose of 20 mg of active ingredient (I) after one hour at least a factor of 1.5 higher release drug.
  • the dosage forms of the invention contain active ingredient (I) in a total amount of 20 mg and set a compared to 20 mg micronized crystalline active ingredient (I) in the crystal modification I at least the
  • the micronized active ingredient (I) under these conditions after one hour release of 40% (8 mg), so the formulations of the invention release values of at least 60% (12 mg).
  • the micronized active ingredient (I) has an average particle size X 50 -WeIt (50% proportion) of 1 to 8 microns and an X 90 - (90% proportion) of less than 20 microns.
  • the partial or complete presence of the active compound (I) in amorphous form in addition to a rapid release rate, also increases the drug solubility.
  • the dosage forms of the invention contain active ingredient (I) in amorphous form preferably in an amount, based on the total amount of active ingredient (I) contained, of at least .50. %, more preferably more than 50%, especially at least 90%.
  • the dosage forms of the invention contain active ingredient (I) in a total amount of 20 mg and set a compared to 20 mg micronized crystalline active ingredient (I) in the crystal modification I at least a factor of 1.5 higher amount of active ingredient (I) in a period of one hour according to the USP release method with apparatus 2 (paddle) free. If, for example, the micronised active substance (I) has a release of 40% (8 mg) after one hour under these conditions, the formulations according to the invention show release values of at least 60% (12 mg).
  • the micronized active ingredient (I) has a mean Particle size X 50 value (50% proportion) of 1 to 8 microns and an X 90 -WeIt (90% proportion) of less than 20 microns on.
  • the Lieremethode in which an active ingredient and optionally used adjuvant (s) such as polyvinylpyrrolidone are dissolved and then further processed, less well suited, since this only a limited solubility in pharmaceutically suitable organic solvents - such as acetone or ethanol and therefore must use disproportionately large amounts of solvent must be.
  • an active ingredient and optionally used adjuvant (s) such as polyvinylpyrrolidone are dissolved and then further processed, less well suited, since this only a limited solubility in pharmaceutically suitable organic solvents - such as acetone or ethanol and therefore must use disproportionately large amounts of solvent must be.
  • An exception is pure acetic acid as a suitable solvent for the crystalline active ingredient (I) - a suitable method of preparation is described in the experimental part.
  • the active ingredient (I) is preferably present in a concentration of 0.1 to 30%, particularly preferably 0.1 to 20%, in particular 5 to 15%, based on the total weight of the dissolved components, in the mixture present after the dissolving process.
  • the erfmdungswash preferred method for amorphization of the active ingredient (I) and for generating thermodynamically metastable crystal modifications or for stabilizing the amorphous state of the active ingredient (I) in the pharmaceutical preparations is the melting process in which an active ingredient together with or in one or more suitable excipients is melted.
  • ureas citric acid, stearic acid, sugars, sugar alcohols such as mannitol or xylitol and hydrophilic polymers such as polyethylene glycols (PEG), polyethylene oxides, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers and vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers, hydroxypropylcellulose (HPC ), saturated polyglycolized glycerides (Gelucire, Gattefosse) or mixtures of these excipients.
  • PEG polyethylene glycols
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • Gelucire Gattefosse
  • Preferred auxiliaries are polyethylene glycols, mixtures of polyethylene glycols and mixtures of one or more polyethylene glycols with one or more other suitable excipients, particularly preferably polyethylene glycols and mixtures of polyethylene glycols, in particular polyethylene glycols.
  • the active ingredient (I) is added to the molten adjuvant mixture and the temperature is increased until a clear melt is present or the active ingredient (I) and the excipient (s) are first mixed and then melted.
  • the melt After melting, the mixture is cooled and then comminuted, so that preferably a powder or granulate is present, which can also be referred to as a "solid solution.” Alternatively, the melt can be filled after comminution, for example, into capsules or as Sachet, optionally after admixing suitable pharmaceutical.
  • this melting process ensures that the active ingredient degradation during the melting process does not exceed pharmaceutically acceptable limits, which is a difficult one with a melting point of about 230 ° C. of the active ingredient (I) in the crystal modification I. Task, since in this high temperature range usually significant decomposition rates of the active ingredient and / or the excipients are to be expected.
  • the active ingredient (I) is present in the mixture present after the melting process preferably in a concentration of 0.1 to 30%, more preferably of 0.1 to 20%, in particular of 5 to 15%, based on the total mass of the melt.
  • melt extrusion process is particularly preferred for the preparation of active ingredient (I) in pharmaceutical forms containing amorphous form or metastable crystal modifications [Breitenbach, J., "Melt extrusion: From process to drug delivery technology”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (US Pat. Werbach, J., "Solid solutions by melt extrusion - an integrated manufacturing concept", Pharmacy in our time 29 (2000), 46-49].
  • the melt extrusion process for preparing the active ingredient (I) in amorphous form or in the form of metastable crystal modifications is preferably in the presence of a polymer such as polyvinylpyrrolidone (PVP), polyethylene glycol, polymethacrylate, polymethyl methacrylate, polyethylene oxide, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, vinyl -pyrrolidone-vinyl acetate copolymers or a cellulose ether such as hydroxypropyl cellulose (HPC) or performed mixtures of various polymers.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • HPC Hydroxypropylcellulose
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the polymer content in the melt extrudate according to the invention is preferably at least 40% of the total mass of the melt extrudate.
  • the active ingredient (I) is present in the melt extrudate according to the invention preferably in a concentration of 0.1 to 20%, in particular of 5 to 15%, based on the total mass of the melt extrudate.
  • these pharmaceutically suitable substances are added according to the invention in a concentration of 0.2 to 40%, based on the total mass of the melt extrudate.
  • urea polymers such as polyethylene glycol, polymethacrylates, polymethyl methacrylates, polyethylene oxide, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers, saturated polyglycolized glycerides (Gelucire, Gattefosse) or sugar alcohols such as erythritol, maltitol, mannitol, sorbitol and xylitol.
  • sugar alcohols are used.
  • the product obtained, for example, by the dissolution method, the melt or the melt extrusion method, active substance (I) in amorphous form or metastable crystal modification (s) containing product can be processed in different ways: It can, for example, be comminuted and administered as a powder or granules, optionally after filling as sachet or in capsules.
  • customary pharmaceutical auxiliaries can be added, for example fillers, flow regulators, adsorbents, wetting agents, flavors and dyes.
  • the product containing the active ingredient (I) in amorphous form or metastable crystal modifications can be further processed into tablet formulations.
  • it can be cut, ground and mixed with conventional tabletting excipients such as fillers and dry binders (for example cellulose powder, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, dicalcium phosphate, tricalcium phosphate, magnesium trisilicate, mannitol, maltitol, sorbitol, xylitol, lactose, dextrose, maltose, sucrose, glucose, fructose or maltodextrins), disintegrants / disintegrants (for example, carboxymethylcellulose, croscarmellose (cross-linked carboxymethylcellulose), crospovidone (cross-linked polyvinylpyrrolidone), L-HPC (low-substituted hydroxypropylcellulose), sodium carboxymethylstarch, potato starch sodium glycolate, partially hydrolyzed starch, wheat starch
  • Suitable materials for a sunscreen and / or lake are for example polymers such as polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose and / or hydroxypropylmethyl cellulose, optionally in combination with suitable plasticizers such as polyethylene glycol or polypropylene glycol and pigments such as titanium dioxide or iron oxides.
  • the tablets are preferably rapidly disintegrating tablets with a disintegration time of a maximum of 30 minutes.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the tablet formulation according to the invention, wherein by means of the Lcaptivatemethode, preferably by means of the melting process, most preferably by means of melt extrusion, an active ingredient (I) in amorphous form or metastable crystal modification containing solid solution or Extrudate is prepared, which (s) then ground, mixed with other pharmaceutical excipients known in the art and filled into capsules or Sachet or mixed with other known in the art Tablettieragisstoffn (see above) and then preferably compressed by direct tableting into tablets, the final can be coated with a varnish.
  • active ingredient (I) is present in amorphous form.
  • multiparticulate dosage forms are understood as meaning those formulations which consist of a plurality of small particles, such as, for example, spherical granules (pellets) or minitablets The diameter of these particles is generally 0.5 to 3.0 mm
  • the cut and rounded extrudates or small-format tablets may optionally be varnished and filled into capsules or prepared as Sachet.
  • active ingredient (I) is present in amorphous form.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical dosage forms, preferably capsules, sachets or tablets containing the multiparticulate dosage forms described above.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of multiparticulate pharmaceutical dosage forms according to the invention, wherein preferably by melt extrusion an active ingredient (I) in amorphous form and / or thermodynamically metastable crystal modification containing extrudate is obtained.
  • a pellet-shaped multiparticulate dosage form is prepared directly by cutting this extrudate strand and optionally subsequent rounding. The pellets thus obtained can then be coated with a varnish and filled into capsules or sachets.
  • active ingredient (I) is present in amorphous form.
  • the present invention further relates to medicaments containing a solid, orally administrable, rapidly releasable pharmaceutical preparation containing active ingredient (I) in amorphous form and / or thermodynamically metastable crystal modification (s).
  • active ingredient (I) is present in amorphous form.
  • Another object of the present invention is the use of the solid, orally administered pharmaceutical dosage form according to the invention with rapid release of active ingredient containing amorphous and / or thermodynamically metastable active ingredient (I) for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular of arterial and / or venous thromboembolic Diseases such as myocardial infarction, angina pectoris (including unstable angina), reocclusions and restenosis after angioplasty or aortocoronary bypass, stroke, transient ischemic attacks, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism or deep venous thrombosis.
  • active ingredient (I) is present in amorphous form.
  • Another object of the present invention is the use of the solid, orally administrable, the amorphous and / or thermodynamically metastable active ingredient (I) containing pharmaceutical dosage form with rapid release drug, for the manufacture of a medicament for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular of arterial and / or venous thromboembolic disorders such as myocardial infarction, angina pectoris (including unstable angina), reocclusions and restenosis following angioplasty or aortocoronary bypass, stroke, transient ischemic attacks, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolisms, or deep venous thrombosis.
  • active ingredient (I) is present in amorphous form.
  • Another object of the present invention is the use of 5-chloro-N - ( ⁇ (5iS) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-mo ⁇ holinyl) -phenyl] -l, 3-oxazolidin-5 -yl ⁇ -methyl) -2-thiophenecarboxamide (I) for the preparation of a solid, orally administrable pharmaceutical dosage form according to the invention with rapid release of active ingredient.
  • Another object of the present invention is a method for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of arterial and / or venous thromboembolic diseases by administering a solid, orally administrable, active ingredient (I) in amorphous form and / or thermodynamically metastable crystal modification containing pharmaceutical dosage form with faster drug release.
  • active ingredient (I) is present in amorphous form.
  • the in vitro release studies are performed according to USP release method with apparatus 2 (paddle) at a temperature of 37 0 C.
  • the speed of rotation of the stirrer is 75 rpm (revolutions per minute) in 900 ml of an acetate buffer solution of pH 4.5, which is prepared from 29.9 g sodium acetate trihydrate and 16.6 ml glacial acetic acid in 10 L water.
  • the investigations are carried out under sink or non-sink conditions.
  • Sink conditions The drug release rate is determined under sink conditions.
  • a surfactant preferably sodium lauryl sulfate
  • the solubility of the medium for the active ingredient (I) is optionally adjusted by the addition of surfactant, preferably sodium lauryl sulfate, so that it is higher by a factor of 3 to 10 than the saturation solubility of the drug dose to be tested.
  • Non-sink conditions The tests for checking the supersaturation (increase in solubility) are carried out without addition of a surfactant and with a dose of 20 mg of active substance (I) to be released.
  • the tablet formulation was tablet B described in WO 2005/060940 in the experimental section under point 5.1 with regard to composition and preparation, which was then subsequently lacquered with the following composition of the lacquer (in mg / tablet):
  • Polyethylene glycol is melted in a heatable reaction vessel (with stirrer and temperature probe). After reaching a temperature of about 210 0 C, the micronized active ingredient (I) is added and further heated. After reaching a temperature of 220-230 0 C, the clear Melt drained in sheets and these cooled using ⁇ on dry ice. After rasping the comminution takes place in an impact mill, so that a powdery product is formed.
  • example formulation 1 has a significantly increased solubility (supersaturation) in comparison with the micronized active ingredient (I) (Comparison 1.1). After 1 hour, a higher solubility by a factor of 2 can be detected.
  • Hydroxypropyl cellulose (type HPC-M, Nisso) 3900 g Xylitol 900 g 5250 g
  • Micronized drug (I), hydroxypropylcellulose and xylitol are mixed and processed in a twin-screw extruder (Leistritz Micro 18 PH) with a 2 mm diameter exit nozzle.
  • the mixture is extruded at a rate of about 1 kg / h and the following temperatures of the heating zones: 20 ° C. (zone 1), 100 ° C. (zone 2), 174 ° C. (zone 3) and 194 ° C. (zones A - 8 and nozzle exit).
  • the extrudate strand obtained is cut into approximately 1 mm pieces and then ground in an impact mill.
  • Example Formulation 2 In vitro release (non-sink conditions) of Example Formulation 2 (drug dose 20 mg, sieve fraction ⁇ 315 ⁇ m):
  • example formulation 2 has a significantly increased solubility (supersaturation) in comparison with the micronized active compound (I) (Comparison 1.1). After 1 hour, a higher solubility by a factor of 2.1 can be detected.
  • Micronized drug (I), polyvinylpyrrolidone and xylitol are mixed and processed in a twin-screw extruder (Leistritz Micro 18 PH) with a 2 mm diameter exit nozzle.
  • the mixture is extruded at a rate of about 1 kg / h and the following temperatures of the heating zones: 20 ° C. (zone 1), 100 ° C. (zone 2), 180 ° C. (zone 3) and 200 ° C. (zones 4 -8 and nozzle exit).
  • the extrudate strand obtained is cut into approximately 1 mm pieces and then ground in an impact mill.
  • example formulation 3 has a significantly increased solubility (supersaturation) compared to the micronized active ingredient (I) (Comparison 1.1). After 1 hour, the solubility is 2.4 times higher.
  • Tablets comprising active substance (I) in metastable crystal modification in the form of a PEG melt
  • composition for tablets containing 10 mg of active ingredient (I) (mg / tablet): Active ingredient (I) -PEG 6000 melt (see Example 1) 100 mg *
  • a drug (I) -PEG melt is prepared as described in Example 1. After sieving (0.63 mm), the other auxiliaries (see above table) are mixed in and this mixture is compressed on a tablet press into tablets in oblong format 17 ⁇ 7 mm with a flexural strength of about 40 N.
  • Example Formulation 4 In-vitro release (non-sink conditions) of Example Formulation 4 (drug dose 20 mg, 2 tablets / vessel):
  • example formulation 4 has a significantly increased solubility (supersaturation) in comparison with the micronized active ingredient (I) (Comparison 1.1). After 1 hour, a higher solubility by a factor of 2.1 can be detected.
  • composition for tablets containing 10 mg of active ingredient (I) (mg / tablet): Active ingredient (I> HPC extrudate (see Example 2) 1 17 mg *
  • An active compound (I) -HPC melt extrudate is prepared as described in Example 2 After sieving (0.4 mm), the other auxiliaries (see table above) are admixed and this mixture is spread on a tablet press into tablets in oblong format 17 ⁇ 7 mm with a bend. festigeit of about 40 N pressed.
  • example formulation 5 has a significantly increased solubility (supersaturation) compared to the micronized active ingredient (I) (Comparison 1.1). After 1 hour, a solubility which is higher by a factor of 2.5 is noticeable.
  • Active ingredient (I) micronized (MOD 1) 4.0 g polyvinylpyrrolidone 25 28.0 g
  • Glacial acetic acid pure acetic acid 140.0 g
  • active ingredient (I) is dissolved in glacial acetic acid at a temperature of about 90 - 100 0 C and the solvent is then distilled off under vacuum. The remaining mass is roughly crushed and transferred to a vacuum oven. In the vacuum drying is carried out for about 48 hours at a temperature of 100-120 0 C. The granules are ground in a mortar and sieved ( ⁇ 1 mm).
  • example formulation 6 has a significantly increased solubility (supersaturation) in comparison with the micronized active ingredient (I) (Comparison 1.1). After 1 hour, a higher solubility by a factor of 2 can be detected.
  • thermodynamically stable crystal modification I in the form of the micronized crystalline active substance in the thermodynamically stable crystal modification I (suspended in 0.5% aqueous methylhydroxyethylcellulose (trade name: Tylose MH 300))
  • Example formulation 1 containing active ingredient (I) in thermodynamically metastable crystal modification and example formulations 2 and 3 containing active ingredient (I) in amorphous form have a significantly improved bioavailability compared to the application of the crystalline micronized active ingredient in the thermodynamically stable crystal modification I (factor 3.2 for example formulation 1) Factor 3.5 for example formulation 2 and factor 3.7 for example formulation 3).
  • Example formulation 1 containing active ingredient (I) in thermodynamically metastable crystal modification has a significantly improved bioavailability compared to the application of the crystalline micronized active substance in the thermodynamically stable crystal modification I (factor 3.6).
  • Example formulation 4 containing active ingredient (I) in thermodynamically metastable crystal modification has in comparison to the comparative formulation 1.2 (tablet containing crystalline micronized drug (I) in the thermodynamically stable crystal modification I) improved bioavailability (factor about 1.5).

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft feste, oral applizierbare, 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid in amorpher Form und/oder thermodynamisch metastabiler Kristallmodifikation enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel, ihre Verwendung zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen sowie ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.

Description

Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
Die vorliegende Erfindung betrifft feste, oral applizierbare, 5-Chlor-N-({(5-S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- moφholinyl)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid in amorpher Form und/oder thermodynamisch metastabiler Kristallmodifikation enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel, ihre Verwendung zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen sowie ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
5-Chlor-N-({(55)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl>2-thio- - phencarboxamid (I) ist ein niedermolekularer, oral applizierbarer Inhibitor des Blutgerinnungsfaktors Xa, der zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung verschiedener thrombo- embolischer Erkrankungen eingesetzt werden kann (siehe hierzu WO-A 01/47919, deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist). Wenn im Folgenden vom Wirkstoff (I) die Rede ist, so sind dabei alle Kristallmodifikationen und die amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5iS}-2- oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I) sowie die jeweiligen Hydrate, Solvate und Co-Kristallisate mit umfasst.
Bei der Formulierungsentwicklung sind die physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften des Wirkstoffes (I) zu berücksichtigen, beispielsweise die relativ geringe Wasserlöslich- keit (ca. 7 mg/L; 25°C) und der relativ hohe Schmelzpunkt von ca. 2300C des Wirkstoffes (S) in der Kristallmodifikation, in der der Wirkstoff (I) bei der Herstellung nach dem in WO 01/47919 (Chem. Abstr. 2001, /3-5, 92625) unter Beispiel 44 beschriebenen Weg erhalten wird und die im Folgenden als Kristallmodifikation I bezeichnet wird.
In WO 2005/060940 sind pharmazeutische Darreichungsformen beschrieben, die den Wirkstoff (I) in hydrophylisierter Form enthalten. Bevorzugt sind dabei schnell freisetzende Tabletten, die gemäß USP (United States Pharmacopeia)-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) einen Q- Wert (30 Minuten) von 75 % besitzen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Darreichungsformen, die Wirkstoff (I) in amorpher Form und/oder in Form thermodynamisch metastabiler Kristallmodifikationen enthalten, eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung, enthaltend 5-Chlor-N-({(55}-2-oxo-3-[4-(3- oxo-4-moφholinyl)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I), dadurch gekennzeichnet, dass sie Wirkstoff (I) in amorpher Form und/oder thermodynamisch metastabiler Kristallmodifϊkation enthalten und dass 80 % des Wirkstoffes (I) über einen Zeitraum von maximal 2 Stunden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle; 75 UpM) freige- setzt werden. Die weiteren Bedingungen dieser in vitro Freisetzungsuntersuchungen gemäß USP- Freisetzungsmethode sind im experimentellen Teil beschrieben (sink-Bedingungen). Die freizusetzende Menge von 80 % des Wirkstoffes (I) bezieht sich auf die in der Darreichungsform enthaltene Gesamtmenge an Wirkstoff (I).
Bevorzugt sind feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirk- Stofffreisetzung, enthaltend 5-Chlor-N-({(5<S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l,3- oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I), dadurch gekennzeichnet, dass sie Wirkstoff (I) in amorpher Form enthalten und dass 80 % des Wirkstoffes (I) über einen Zeitraum von maximal 2 Stunden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle; 75 UpM) freigesetzt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden 80 % des Wirkstoffes (I) in einem Zeitraum von maximal 1 Stunde gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle; 75 UpM) freigesetzt.
Der Wirkstoff (I) kann in den erfindungsgemäßen Darreichungsformen teilweise oder vollständig in amorpher Form und/oder thermodynamisch metastabiler Kristallmodifϊkation enthalten sein. Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Darreichungsformen Wirkstoff (I) in amorpher Form und/oder in Form metastabiler Kristallmodifikationen in einer Menge, bezogen auf: die enthaltene Gesamtmenge an Wirkstoff (I), von mindestens 50 %, besonders bevorzugt mehr als 50 %, insbesondere, mindestens 90 %.
Bevorzugt kann der Wirkstoff (I) in den erfindungsgemäßen Darreichungsformen teilweise oder vollständig in amorpher Form enthalten sein. Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Darreichungsformen Wirkstoff (I) in amorpher Form in einer Menge, bezogen auf die enthaltene Gesamtmenge an Wirkstoff (I), von mindestens 50 %, besonders bevorzugt mehr als 50 %, insbesondere mindestens 90 %.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird durch das teilweise oder vollständige Vorliegen des Wirkstoffes (I) in amorpher Form und/oder in Form einer oder mehrerer thermodynamisch metastabiler Kristallmodifikationen neben einer schnellen Freisetzungsrate auch die Wirkstofflöslichkeit erhöht. Auch in dieser Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Darreichungsformen Wirkstoff (I) in amorpher Form und/oder in Form metastabiler Kristallmodifikationen vorzugsweise in einer Menge, bezogen auf die enthaltene Gesamtmenge an Wirkstoff (I), von mindestens 50 %, besonders- bevorzugt mehr als 50 %, insbesondere mindestens 90 %. Die Wirkstofflöslichkeitserhöhung oder „Übersättigung" wird in vitro Freisetzungsversuchen demonstriert: Unter dem Begriff „Übersättigung" wird in diesem Zusammenhang verstanden, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen im Vergleich zu kristallinem, mikronisierten Wirkstoff (I) in der Rristallmodifikation I unter den im experimentellen Teil definierten in vitro Freisetzungsbedingungen unter non-sink-Bedingungen bei einer Dosis von 20 mg Wirkstoff (I) nach einer Stunde mindestens eine um den Faktor 1.5 höhere Wirkstofffreisetzung aufweisen. In dieser Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Darreichungsformen Wirkstoff (I) in einer Gesamtmenge von 20 mg und setzen eine im Vergleich zu 20 mg mikronisiertem kristallinen Wirkstoff (I) in der Kristallmodifikation I mindestens um den
Faktor 1.5 höhere Menge an Wirkstoff (I) in einem Zeitraum von einer Stunde gemäß USP-
_ Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) frei. Wenn beispielsweise der mikronisierte
Wirkstoff (I) unter diesen Bedingungen nach einer Stunde eine Freisetzung von 40 % (8 mg) aufweist, so zeigen die erfindungsgemäßen Formulierungen Freisetzungswerte von mindestens 60 % (12 mg). Der mikronisierte Wirkstoff (I) weist dabei eine mittlere Partikelgröße X50-WeIt (50%-Anteil) von 1 bis 8 μm sowie einen X90- Wert (90%-Anteil) von weniger als 20 μm auf.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird durch das teilweise oder vollständige Vorliegen des Wirkstoffes (I) in amorpher Form neben einer schnellen Freisetzungsrate auch die Wirkstofflöslichkeit erhöht. Auch in dieser Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Darreichungsformen Wirkstoff (I) in amorpher Form vorzugsweise in einer Menge, bezogen auf die enthaltene Gesamtmenge an Wirkstoff (I), von mindestens .50. %, besonders bevorzugt mehr als 50 %, insbesondere mindestens 90 %. Die Wirkstofflöslichkeitserhöhung oder „Übersättigung" wird in in vitro Freisetzungsversuchen demonstriert: Unter dem Begriff- „Übersättigung" wird in diesem Zusammenhang verstanden, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen im Vergleich zu kristallinem, mikronisierten Wirkstoff (I) in der Kristallmodifikation I unter den im experimentellen Teil definierten in vitro Freisetzungsbedingungen unter non-sink-Bedingungen bei einer Dosis von 20 mg Wirkstoff (I) nach einer Stunde mindestens eine um den Faktor 1.5 höhere Wirkstofffreisetzung aufweisen. In dieser Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Darreichungsformen Wirkstoff (I) in einer Gesamtmenge von 20 mg und setzen eine im Vergleich zu 20 mg mikronisiertem kristallinen Wirkstoff (I) in der Kristallmodifikation I mindestens um den Faktor 1.5 höhere Menge an Wirkstoff (I) in einem Zeitraum von einer Stunde gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) frei. Wenn beispielsweise der mikronisierte Wirkstoff (I) unter diesen Bedingungen nach einer Stunde eine Freisetzung von 40 % (8 mg) aufweist, so zeigen die erfindungsgemäßen Formulierungen Freisetzungswerte von mindestens 60 % (12 mg). Der mikronisierte Wirkstoff (I) weist dabei eine mittlere Partikelgröße X50-Wert (50%-Anteil) von 1 bis 8 μm sowie einen X90-WeIt (90%-Anteil) von weniger als 20 μm auf.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsformen können alle Kristallmodifikationen und die amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-moφho- linyl)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I) sowie die jeweiligen Hydrate, Solvate und Co-Kristallisate eingesetzt werden.
Zur Amorphisierung von Wirkstoffen und zur Erzeugung thermodynamisch metastabiler Kristallmodifikationen bzw. zur Stabilisierung dieser Wirkstoffformen in Formulierungen sind verschiedene pharmazeutisch geeignete Herstellmethoden möglich. Häufig werden die Lösemethode, das Schmelzverfahren oder eine Kombination dieser beiden Verfahren eingesetzt [Chiou, W.L.;
- Riegelman, S., „Pharmaceutical Applications of Solid Dispersion Systems", Journal of Pharma- ceutical Sciences 60 (1971), 1281-1302; Ford, J. L., „The Current Status of Solid Dispersions",
Pharm. Acta HeIv. 61 (1986), 69-88; Rasenack, Ν., „Poorly Water-soluble Drugs for Oral Delivery
- A Challenge for Pharmaceutical Development, Part III: Drug delivery Systems containing the drug molecularly dispersed / Aspects on in vitro and in vivo characterization", Pharmazeutische Industrie 67, Nr. 5 (2005), 583-591].
Für den kristallinen Wirkstoff (I) in der thermodynamisch stabilen Kristallmodifikation I ist die Lösemethode, bei der ein Wirkstoff und gegebenenfalls eingesetzte Hilfsstoff(e) wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon gelöst und dann weiterverarbeitet werden, weniger gut geeignet, da dieser nur eine begrenzte Löslichkeit in pharmazeutisch geeigneten organischen Lösemitteln --wie beispielsweise Aceton oder Ethanol aufweist und deshalb unverhältnismäßig große Lösemittelmengen verwendet, werden müssen. Eine Ausnahme bildet reine Essigsäure als geeignetes Lösemittel für den kristallinen Wirkstoff (I) - ein geeignetes Herstellverfahren ist im experimentellen Teil beschrieben.
Der Wirkstoff (I) liegt in der nach dem Löseverfahren vorliegenden Mischung erfmdungsgemäß vorzugsweise in einer Konzentration von 0.1 bis 30 %, besonders bevorzugt von 0.1 bis 20 %, insbesondere von 5 bis 15 %, bezogen auf die Gesamtmasse der gelösten Komponenten, vor.
Die erfmdungsgemäß bevorzugte Methode zur Amorphisierung des Wirkstoffes (I) und zur Erzeugung thermodynamisch metastabiler Kristallmodifikationen bzw. zur Stabilisierung des amorphen Zustandes des Wirkstoffes (I) in den pharmazeutischen Zubereitungen ist das Schmelzverfahren, bei der ein Wirkstoff zusammen mit oder in einem oder mehreren geeigneten Hilfsstoffen geschmolzen wird. Für das Schmelzverfahren geeignete Hilfsstoffe sind beispielsweise Harnstoff, Citronensäure, Stearinsäure, Zucker, Zuckeralkohole wie beispielsweise Mannitol oder Xylitol und hydrophile Polymere wie beispielsweise Polyethylenglykole (PEG), Polyethylenoxide, Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Blockcopolymere und Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisate, Hydroxy- propylcellulose (HPC), gesättigte polyglykolisierte Glyceride (Gelucire, Gattefosse) oder Gemische dieser Hilfsstoffe. Bevorzugte Hilfsstoffe sind Polyethylenglykole, Gemische von PoIy- ethylenglykolen und Gemische von einem oder mehreren Polyethylenglykolen mit einem oder mehreren anderen geeigneten Hilfsstoffen, besonders bevorzugt Polyethylenglykole und Gemische von Polyethylenglykolen, insbesondere Polyethylenglykole. Der Wirkstoff (I) wird dem geschmolzenen Hilfsstoff bzw. Hilfsstoffgemisch zugegeben und die Temperatur so weit erhöht, bis eine klare Schmelze vorliegt oder der Wirkstoff (I) und der/die Hilfsstoff(e) werden zunächst _ gemischt und anschließend geschmolzen. Nach dem Aufschmelzen wird abgekühlt und anschließend zerkleinert, so dass vorzugsweise ein Pulver oder Granulat vorliegt, das man auch als „feste Lösung" bezeichnen kann. Alternativ kann die Schmelze nach Zerkleinerung beispielsweise auch in Kapseln oder als Sachet abgefüllt werden, gegebenenfalls nach Zumischung geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe. Durch Wahl einer geeigneten Rezeptur und geeigneter Herstellparameter ist bei diesem Schmelzverfahren sicherzustellen, dass der Wirkstoffabbau während des Schmelzprozesses pharmazeutisch akzeptable Grenzen nicht überschreitet. Dies ist bei einem Schmelzpunkt von ca. 2300C des Wirkstoffes (I) in der Kristallmodifikation I eine schwierige Aufgabe, da in diesem hohen Temperaturbereich in der Regel signifikante Zersetzungsraten des Wirkstoffes und/oder der Hilfsstoffe zu erwarten sind.
Der Wirkstoff (I) liegt in der nach dem Schmelzvorgang vorliegenden Mischung erfϊndungsgemäß vorzugsweise in einer Konzentration von 0.1 bis 30 %, besonders bevorzugt von 0.1 bis 20 %, insbesondere,von 5 bis 15 %, bezogen auf die Gesamtmasse der Schmelze, vor.
Besonders bevorzugt zur Herstellung von Wirkstoff (I) in amorpher Form bzw. metastabilen Kristallmodifikationen enthaltenden pharmazeutischen Darreichungsformen ist das Schmelz- extrusionsverfahren [ Breitenbach, J., „Melt extrusion: From process to drug delivery technology", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (2002), 107-117; Breitenbach, J., „Feste Lösungen durch Schmelzextrusion - ein integriertes Herstellkonzept", Pharmazie in unserer Zeit 29 (2000), 46-49 ].
Auch bei diesem Herstellverfahren ist durch Wahl einer geeigneten Rezeptur und geeigneter Herstellparameter sicherzustellen, dass der Wirkstoffabbau pharmazeutisch akzeptable Grenzen nicht überschreitet. Das Schmelzextrusionsverfahren zur Herstellung des Wirkstoffes (I) in amorpher Form bzw. in Form metastabiler Kristallmodifikationen wird bevorzugt in Gegenwart eines Polymers wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyethylenglykol, Polymethacrylat, Polymethyl-meth- acrylat, Polyethylenoxid, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere, Vinyl-pyrrolidon- Vinylacetat-Copolymerisate oder eines Celluloseethers wie beispielsweise Hydroxy-propyl- cellulose (HPC) oder von Gemischen verschiedener Polymere durchgeführt. Bevorzugt ist als Polymer dabei Hydroxypropylcellulose (HPC), Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder ein Gemisch von HPC und PVP. Besonders bevorzugt ist Hydroxypropylcellulose (HPC) oder Polyvinyl-pyrrolidon (PVP).
Der Polymer-Anteil im Schmelzextrudat beträgt erfindungsgemäß vorzugsweise mindestens 40 % der Gesamtmasse des Schmelzextrudates.
Der Wirkstoff (I) liegt im Schmelzextrudat erfindungsgemäß vorzugsweise in einer Konzentration von 0.1 bis 20 %, insbesondere von 5 bis 15 %, bezogen auf die Gesamtmasse des Schmelzextrudates, vor.
Beim Schmelzextrusionsverfahren zur Herstellung und oder Stabilisierung des Wirkstoffes (I) in amorpher Form hat es sich als vorteilhaft erwiesen, einen oder mehrere pharmazeutisch geeignete Stoffe zur Reduzierung des Wirkstoffschmelzpunktes bzw. als Weichmacher des Polymers zuzusetzen, um die Verarbeitung zu erleichtern und den während des Extrusionsprozesses erfolgenden Wirkstoffabbau zu verringern.
Vorzugsweise werden diese pharmazeutisch geeigneten Stoffe erfindungsgemäß in einer Konzentration von 0.2 bis 40 %, bezogen auf die Gesamtmasse des Schmelzextrudates zugesetzt.
Dafür geeignet sind beispielsweise Harnstoff, Polymere wie Polyethylenglykol, Polymethacrylate, Polymethylmethacrylate, Polyethylenoxid, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere, gesättigte polyglykolisierte Glyceride (Gelucire, Gatte- fosse) oder Zuckeralkohole wie beispielsweise Erythritol, Maltitol, Mannitol, Sorbitol und Xylitol. Bevorzugt werden Zuckeralkohole eingesetzt. Durch Wahl geeigneter Herstellparameter ist dabei sicherzustellen, dass der Wirkstoff (I) möglichst vollständig in den amorphen oder thermo- dynamisch metastabilen Zustand überführt wird, um die Wirkstofflöslichkeit zu erhöhen.
Das beispielsweise durch die Lösemethode, das Schmelz- oder das Schmelzextrusionsverfahren gewonnene, Wirkstoff (I) in amorpher Form bzw. metastabilen Kristallmodifikation(en) enthaltende Produkt kann unterschiedlich weiterverarbeitet werden: Es kann beispielsweise zerkleinert werden und als Pulver oder Granulat verabreicht werden, gegebenenfalls nach Abfüllung als Sachet oder in Kapseln. Dabei können übliche pharmazeutische Hilfsstoffe zugesetzt werden wie beispielsweise Füllstoffe, Fließregulierungsmittel, Adsorbentien, Netzmittel, Aromen und Farbstoffe.
Weiterhin kann das den Wirkstoff (I) in amorpher Form bzw. metastabilen Kristallmodifikationen enthaltende Produkt zu Tablettenformulierungen weiterverarbeitet werden. Dazu kann es geschnitten, gemahlen und mit üblichen Tablettierhilfsstoffen wie Füllstoffen und Trockenbindemitteln (beispielsweise Cellulosepulver, mikrokristalline Cellulose, verkieselte mikrokristalline Cellulose, Dicalciumphosphat, Tricalciumphosphat, Magnesiumtrisilikat, Mannitol, Maltitol, Sorbitol, Xylitol, Laktose, Dextrose, Maltose, Saccharose, Glucose, Fructose oder Malto- dextrine), Zerfallsförderern/Sprengmittel (beispielsweise Carboxymethylcellulose, Croscarmellose (quervernetzte Carboxymethylcellulose), Crospovidone (quervernetztes Polyvinylpyrrolidon), L-HPC (niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose), Natriumcarboxy-methylstärke, Natriumglykolat der Kartoffelstärke, partiell hydrolisierte Stärke, Weizenstärke, Maisstärke, Reisstärke oder Kartoffelstärke), Schmier-, Gleit-, und Fließregulierungsmitteln wie Fumarsäure, Staearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat, höhermolekulare Fettalkohole, Polyethylenglykole, Stärke (Weizen-, Reis,- Mais- oder Kartoffelstärke), Talkum, hochdisperses (kolloidales) Siliciumdioxid, Magnesiumoxid, Magnesiumcarbonat oder Calcium- silikat, Adsorbentien, Aromen und Farbstoffen gemischt, zu Tabletten verpresst und diese gegebenenfalls anschließend noch lackiert werden. Geeignete Materialien für einen Lichtschutz- und/oder Farblack sind beispielsweise Polymere wie Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Weichmachern wie beispielsweise Polyethylenglykol oder Polypropylenglykol und Pigmenten wie beispielsweise Titandioxid oder Eisenoxiden. Bei den Tabletten handelt es sich vorzugsweise um schnell zerfallende Tabletten mit einer Zerfallszeit von maximal 30 Minuten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Tablettenformulierung, wobei mit Hilfe der Lösemethode, vorzugsweise mit Hilfe des Schmelzverfahrens, ganz besonders bevorzugt mit Hilfe der Schmelzextrusion ein Wirkstoff (I) in amorpher Form bzw. metastabiler Kristallmodifikation enthaltende feste Lösung bzw. Extrudat hergestellt wird, welche(s) dann gemahlen, mit weiteren dem Fachmann bekannten pharmazeutischen Hilfsstoffen gemischt und in Kapseln oder als Sachet abgefüllt werden oder mit weiteren dem Fachmann bekannten Tablettierhilfsmitteln (s.o.) gemischt und anschließend vorzugsweise mittels Direkttablettierung zu Tabletten verpresst wird, die abschließend mit einem Lack überzogen werden können. Besonders bevorzugt liegt Wirkstoff (I) in amorpher Form vor. Weiterhin kann das durch Schmelzverfahren gewonnene, Wirkstoff (I) in amorpher Form und/oder metastabiler Kristallmodifikation enthaltende Produkt in Form multipartikulärer Darreichungsformen hergestellt werden. Unter dem Begriff „multipartikuläre Darreichungsformen" werden erfindungsgemäß solche Formulierungen verstanden, die aus mehreren kleinen Partikeln wie beispielsweise sphärischen Granulaten (Pellets) oder Minitabletten bestehen. Der Durchmesser dieser Partikel beträgt in der Regel 0.5 bis 3.0 mm. Die geschnittenen und ausgerundeten Extrudate oder kleinformatigen Tabletten (Mini-Tabletten mit max. 3 mm Durchmesser) können gegebenenfalls lackiert werden und in Kapseln abgefüllt oder als Sachet zubereitet werden. Eine weitere Möglichkeit besteht in der Weiterverarbeitung zu größeren Tabletten, die nach Kontakt mit Wasser/Magensaft durch schnellen Zerfall die Primärgranulate/-pellets freigeben. Besonders bevorzugt liegt Wirkstoff (I) in amorpher Form vor.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Darreichungsformen, vorzugsweise Kapseln, Sachets oder Tabletten, enthaltend die oben beschriebenen multipartikulären Darreichungsformen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen multipartikulären pharmazeutischen Darreichungsformen, wobei vorzugsweise durch Schmelzextrusion ein Wirkstoff (I) in amorpher Form und/oder thermodynamisch metastabiler Kristallmodifikation enthaltendes Extrudat erhalten wird. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird durch Schneiden dieses Extrudatstranges und gegebenenfalls anschließendes Ausrunden direkt eine pelletförmige multipartikuläre Darreichungsform hergestellt. Die so erhaltenen Pellets können anschließend mit einem Lack überzogen werden und in Kapseln oder als Sachet abgefüllt werden. Besonders bevorzugt liegt Wirkstoff (I) in amorpher Form vor.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungs- gemäße feste, oral applizierbare, Wirkstoff (I) in amorpher Form und/oder thermodynamisch metastabiler Kristallmodifikation(en) enthaltende pharmazeutische Darreichungsform mit schneller Wirkstofffreisetzung. Besonders bevorzugt liegt Wirkstoff (I) in amorpher Form vor.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Darreichungsform mit schneller Wirkstofffreisetzung, enthaltend amorphen und/oder thermodynamisch metastabilen Wirkstoff (I) zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von arteriellen und/oder venösen thromboembolischen Erkrankungen wie Myocardinfarkt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefen Venenthrombosen. Besonders bevorzugt liegt Wirkstoff (I) in amorpher Form vor.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren, den amorphen und/oder thermodynamisch metastabilen Wirkstoff (I) enthaltende pharmazeutischen Darreichungsform mit schneller Wirkstofffreisetzung, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von arteriellen und/oder venösen thromboembolischen Erkrankungen wie Myocardinfarkt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefen Venenthrombosen. Besonders bevorzugt liegt Wirkstoff (I) in amorpher Form vor.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von 5-Chlor-N-({(5iS)-2-oxo- 3-[4-(3-oxo-4-moφholinyl)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I) zur Herstellung einer erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Darreichungsform mit schneller Wirkstofffreisetzung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von arteriellen und/oder venösen thromboembolischen Erkrankungen durch Verabreichung einer erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren, Wirkstoff (I) in amorpher Form und/oder thermodynamisch metastabiler Kristallmodifikation enthaltende pharmazeutischen Darreichungsform mit schneller Wirkstofffreisetzung. Besonders bevorzugt liegt Wirkstoff (I) in amorpher Form vor.
Die Erfindung wird nachstehend durch bevorzugte Ausführungsbeispiele näher erläutert, auf welche sie jedoch nicht eingeschränkt ist. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich nach- stehend alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente. Experimenteller Teil
Die in vitro Freisetzungsuntersuchungen werden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) bei einer Temperatur von 37 0C durchgeführt. Die Umdrehungsgeschwindigkeit des Rührers liegt bei 75 UpM (Umdrehungen pro Minute) in 900 mL einer Acetatpufferlösung von pH 4.5, die hergestellt wird aus 29.9 g Natrium acetattrihydrat und 16.6 mL Eisessig in 10 L Wasser.
Die Untersuchungen erfolgen dabei unter sink- oder non-sink-Bedingungen.
Sink-Bedingungen: Die Bestimmung der Wirkstofffreisetzungsrate erfolgt unter sink-Bedin- gungen. Je nach zu prüfender Wirkstoffdosis kann zur Einstellung der sink-Bedingungen ein Tensid, vorzugsweise Natriumlaurylsulfat eingesetzt werden. Die Löslichkeit des Mediums für den Wirkstoff (I) wird ggf. durch Zusatz von Tensid, vorzugsweise Natriumlaurylsulfat, so eingestellt, dass sie um den Faktor 3 bis 10 höher ist als die Sättigungslöslichkeit der zu prüfenden Wirkstoffdosis.
Non-sink-Bedingungen: Die Untersuchungen zur Überprüfung der Übersättigung (Löslichkeitser- höhung) erfolgen ohne Zusatz eines Tensids und mit einer freizusetzenden Dosis von 20 mg Wirkstoff (I).
Die im Folgenden beschriebenen in vitro Freisetzungsuntersuchungen wurden unter non-sink- Bedingungen durchgeführt, um das Übersättigungsverhalten der Beispielformulierungen zu demonstrieren.
Vergleichsform ulieru ngen :
Zur Verdeutlichung des Übersättigungsverhaltens der Beispielformulierungen 1 bis 6 (s. u.) wurden als Vergleich die in vitro Freisetzungen (non-sink-Bedingungen) des mikronisierten kristallinen Wirkstoffes (I) in der thermodynamisch stabilen Kristallmodifikation I sowie einer schnell freisetzenden, durch Wirbelschichtgranulation hergestellten Tablettenformulierung enthaltend mikronisierten kristallinen Wirkstoff (I) in der Kristallmodifϊkation I bestimmt
Vergleichformulierung 1.1
In vitro Freisetzung (non-sink-Bedingungen) des mikronisierten (X50 = 4 μm ; X90 = 10 μm) kristallinen Wirkstoffes (I) in der Kristallmodifikation I; Wirkstoffdosis 20 mg:
(USP-Paddle, 75 UpM, 900 ml Acetatpuffer pH 4.5)
Vergleichsformulierung 1.2
In vitro Freisetzung (non-sink-Bedingungen) einer Tablettenformulierung enthaltend 10 mg mikro- nisierten kristallinen Wirkstoff (I) in der Kristallmodifikation I; Wirkstoffdosis 20 mg durch Applikation von 2 Tabletten je Vessel:
(USP-Paddle, 75 UpM, 900 ml Acetatpuffer pH 4.5)
Bei der Tablettenformulierung handelte es sich um die in WO 2005/060940 im experimentellen Teil unter Ziffer 5.1 hinsichtlich Zusammensetzung und Herstellung beschriebenen Tablette B, die anschließend noch lackiert worden ist mit folgender Zusammensetzung des Lacks (in mg/Tablette):
Hydroxypropylmethylcellulose 15 cp 1.5 mg Polyethylenglykol 3.350 0.5 mg Titandioxid 0.485 mg Eisenoxid rot - 0.015 mg
Beispielformulierung 1:
Wirkstoffschmelze in PEG 6000 enthaltend Wirkstoff (I) in therm odynamisch metastabiler Kristallmodifikation:
Wirkstoff (I), mikronisiert (MOD 1) Polyethylenglykol 6000
Herstellung:
Polyethylenglykol wird in einem heizbaren Reaktionsgefäß (mit Rührer und Temperaturfühler) geschmolzen. Nach Erreichen einer Temperatur von ca. 2100C wird der mikronisierte Wirkstoff (I) zugegeben und weiter geheizt. Nach Erreichen einer Temperatur von 220-2300C wird die klare Schmelze in Bleche abgelassen und diese mit Hilfe γon Trockeneis gekühlt. Nach Raspeln erfolgt die Zerkleinerung in einer Prallmühle, so dass ein pulverförmiges Produkt entsteht.
In vitro Freisetzung (non-sink-Bedingungen) der Beispielformulierung 1 (Wirkstoffdosis 20 mg):
(USP-Paddle, 75 UpM, 900 ml Acetatpuffer pH 4.5)
Es wird deutlich, dass Beispielformulierung 1 im Vergleich zum mikronisierten Wirkstoff (I) (Vergleich 1.1) eine deutlich erhöhte Löslichkeit (Übersättigung) aufweist. Nach 1 Stunde ist eine um den Faktor 2 höhere Löslichkeit feststellbar.
Beispielformulierung 2:
Schmelzextrudat mit Hydroxypropylcellulose enthaltend amorphen Wirkstoff (I):
Wirkstoff (I), mikronisiert (MOD 1) 450 g
Hydroxypropylcellulose (Typ HPC-M, Nisso) 3900 g Xylitol 900 g 5250 g
Herstellung:
Mikronisierter Wirkstoff (I), Hydroxypropylcellulose und Xylitol werden gemischt und in einem Doppelschneckenextruder (Leistritz Micro 18 PH) mit einer Austrittsdüse von 2 mm Durchmesser verarbeitet. Die Mischung wird mit einem Durchsatz von ca. 1 kg/h und folgenden Temperaturen der Heizzonen extrudiert: 20 0C (Zone 1), 100 0C (Zone 2), 174 0C (Zone 3) und 194 0C (Zonen A- 8 sowie Düsenaustritt). Der erhaltene Extrudatstrang wird in etwa 1 mm große Stücke geschnitten und anschließend in einer Prallmühle gemahlen.
In vitro Freisetzung (non-sink-Bedingungen) der Beispielformulierung 2 (Wirkstoffdosis 20 mg; Siebfraktion < 315 μm):
(USP-Paddle, 75 UpM, 900 ml Acetatpuffer pH 4.5) Es wird deutlich, dass Beispielformulierung 2 im .Vergleich zum mikronisierten Wirkstoff (I) (Vergleich 1.1) eine deutlich erhöhte Löslichkeit (Übersättigung) aufweist. Nach 1 Stunde ist eine um den Faktor 2.1 höhere Löslichkeit feststellbar.
Beispielformulierung 3:
Schmelzextrudat mit Polyvinylpyrrolidon enthaltend amorphen Wirkstoff (I):
Wirkstoff (I), mikronisiert (MOD 1) 220 g
Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 25, BASF) 1985 g
Xylitol 245 g
2450 g
" Herstellung:
Mikronisierter Wirkstoff (I), Polyvinylpyrrolidon und Xylitol werden gemischt und in einem Doppelschneckenextruder (Leistritz Micro 18 PH) mit einer Austrittsdüse von 2 mm Durchmesser verarbeitet. Die Mischung wird mit einem Durchsatz von ca. 1 kg/h und folgenden Temperaturen der Heizzonen extrudiert: 200C (Zone 1), 1000C (Zone 2), 1800C (Zone 3) und 2000C (Zonen 4-8 sowie Düsenaustritt). Der erhaltene Extrudatstrang wird in etwa 1 mm große Stücke geschnitten und anschließend in einer Prallmühle gemahlen.
In vitro Freisetzung der Beispielformulierung 3 (Wirkstoffdosis 20 mg; Siebfraktion < 315 μm):
(USP-Paddle, 75 UpM, 900 ml Acetatpuffer pH 4.5)
Es wird deutlich, dass Beispielformulierung 3 im Vergleich zum mikronisierten Wirkstoff (I) (Vergleich 1.1) eine deutlich erhöhte Löslichkeit (Übersättigung) aufweist. Nach 1 Stunde ist eine um den Faktor 2.4 höhere Löslichkeit feststellbar.
Beispielformulierung 4:
Tabletten enthaltend Wirkstoff (I) in metastabiler Kristallmodifikation in Form einer PEG- Schmelze
Zusammensetzung für 10 mg Wirkstoff (I) enthaltende Tabletten (mg/Tablette): Wirkstoff (I)-PEG 6000-Schmelze (s. Beispiel 1) 100 mg *
Mikrokristalline Cellulose 270 mg
Mannitol (Pearlitol SD 200, Roquette) 200 mg
Croscarmellose (Ac-Di-SoI, FMC) 20 mg
Hochdisperses Siliziumdioxid (Aerosil 200, Degussa) 4 mg
Magnesiumstearat 6 mg 600 mg
(* Menge wird entsprechend des aktuellen Wirkstoffgehaltes angepasst; Ausgleichsstoff ist mikrokristalline Cellulose)
Herstellung:
Eine Wirkstoff (I)-PEG-Schmelze wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Nach Siebung (0.63 mm) werden die weiteren Hilfsstoffe (siehe obige Tabelle) zugemischt und diese Mischung auf einer Tablettenpresse zu Tabletten im Oblongformat 17 x 7 mm mit einer Biegefestigeit von ca. 40 N verpresst.
In vitro Freisetzung (non-sink-Bedingungen) der Beispielformulierung 4 (Wirkstoffdosis 20 mg; 2 Tabletten/Vessel):
(USP-Paddle, 75 UpM, 900 ml Acetatpuffer pH 4.5)
Es wird deutlich, dass Beispielformulierung 4 im Vergleich zum mikronisierten Wirkstoff (I) (Vergleich 1.1) eine deutlich erhöhte Löslichkeit (Übersättigung) aufweist. Nach 1 Stunde ist eine um den Faktor 2.1 höhere Löslichkeit feststellbar.
Beispielformulierung 5:
Tabletten enthaltend amorphen Wirkstoff (I) in Form eines HPC-Schmelzextrudates
Zusammensetzung für 10 mg Wirkstoff (I) enthaltende Tabletten (mg/Tablette): Wirkstoff (I>HPC-Extrudat (s. Beispiel 2) 1 17 mg *
Mikrokristalline Cellulose 253 mg
Milchzucker (Tablettose, Meggle) 200 mg Croscarmellose (Ac-Di-SoI, FMC) 20 mg Hochdisperses Siliziumdioxid (Aerosil 200, Degussa) 4 mg
Magnesiumstearat 6 mg
600 mg
(* Menge wird entsprechend des aktuellen Wirkstoffgehaltes angepasst; Ausgleichsstoff ist mikrokristalline Cellulose)
Herstellung:
Ein Wirkstoff (I)-HPC-Schmelzextrudat wird wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt Nach Siebung (0.4 mm) werden die weiteren Hilfsstoffe (siehe obige Tabelle) zugemischt und diese Mischung auf einer Tablettenpresse zu Tabletten im Oblongformat 17 x 7 mm mit einer Biege- festigeit von ca. 40 N verpresst.
In vitro Freisetzung (non-sink-Bedingungen) der Beispielformulierung 5 (Wirkstoffdosis 20 mg; 2 Tabletten/Vessel):
(USP-Paddle, 75 UpM, 900 ml Acetatpuffer pH 4.5)
Es wird deutlich, dass Beispielformulierung 5 im Vergleich zum mikronisierten Wirkstoff (I) (Vergleich 1.1) eine deutlich erhöhte Löslichkeit (Übersättigung) aufweist. Nach 1 Stunde ist eine um den Faktor 2.5 höhere Löslichkeit feststellbar.
Beispielformulierung 6:
Nach der Lösemethode hergestelltes Granulat mit Polyvinylpyrrolidon enthaltend Wirkstoff (I) in amorpher Form:
Wirkstoff (I), mikronisiert (MOD 1 ) 4.0 g Polyvinylpyrrolidon 25 28.0 g
Eisessig (Essigsäure rein) 140.0 g
172.0 g Herstellung:
In einem Rotationsverdampfer wird Wirkstoff (I) in Eisessig bei einer Temperatur von ca. 90 - 1000C gelöst und das Lösemittel anschließend unter Vakuum abdestilliert. Die verbleibende Masse wird grob zerkleinert und in einen Vakuumtrockenschrank überführt. Im Vakuum erfolgt die Trocknung für ca. 48 Stunden bei einer Temperatur von 100 - 120 0C. Das Granulat wird gemörsert und gesiebt (< 1 mm).
In vitro Freisetzung (non-sink-Bedingungen) der Beispielformulierung 6 (Wirkstoffdosis 20 mg):
(USP-Paddle, 75 UpM, 900 ml Acetatpuffer pH 4.5)
Es wird deutlich, dass Beispielformulierung 6 im Vergleich zum mikronisierten Wirkstoff (I) (Vergleich 1.1) eine deutlich erhöhte Löslichkeit (Übersättigung) aufweist. Nach 1 Stunde ist eine um den Faktor 2 höhere Löslichkeit feststellbar.
Bioverfügbarkeit
1 ) Vergleichsstudie in Ratten (3 mg/kg)
Zur Untersuchung der Bioverfügbarkeit wurden männlichen Wistar-Ratten jeweils 3 mg/kg Wirkstoff (I) appliziert:
a) in Form der Beispielformulierung 1 (suspendiert in Wasser)
b) in Form der Beispielformulierung 2 (suspendiert in Wasser)
c) in Form der Beispielformulierung 3 (suspendiert in Wasser)
d) in Form des mikronisierten kristallinen Wirkstoffes in der thermodynamisch stabilen Kristall- modifikation I (suspendiert in 0.5%iger wässriger Methylhydroxyethylcellulose (Handelsname: Tylose MH 300))
In der folgenden Tabelle sind die entsprechenden pharmakokinetischen Parameter aufgelistet (geometrische Mittelwerte):
Ergebnis:
Beispielformulierung 1 enthaltend Wirkstoff (I) in thermodynamisch metastabiler Kristallmodifikation und Beispielformulierungen 2 und 3 enthaltend Wirkstoff (I) in amorpher Form weisen im Vergleich zur Applikation des kristallinen mikronisierten Wirkstoffes in der thermodynamisch stabilen Kristallmodifikation I eine deutlich verbesserte Bioverfügbarkeit auf (Faktor 3.2 für Beispielformulierung 1; Faktor 3.5 für Beispielformulierung 2 und Faktor 3.7 für Beispielformulierung 3).
2) Vergleichstudie in Hunden (150 mg/kg)
Zur Untersuchung der Bioverfügbarkeit wurden 4 Beagle-Hunden jeweils 150 mg/kg Wirkstoff (I) cross-over appliziert:
e) in Form der Beispielformulierung 1 (suspendiert in Wasser)
f) in Form des mikronisierten kristallinen Wirkstoffes in der Kristallmodifikation I (suspendiert in wässriger Methylhydroxyethylcellulose (0.5 %) (Handelsname: Tylose MH 300) unter Zusatz von 2% Solutol HS 15)
In der folgenden Tabelle sind die entsprechenden pharmakokinetischen Parameter aufgelistet (geometrische Mittelwerte):
Ergebnis:
Beispielformulierung 1 enthaltend Wirkstoff (I) in thermodynamisch metastabiler Kristallmodifikation weist im Vergleich zur Applikation des kristallinen mikronisierten Wirkstoffes in der thermodynamisch stabilen Kristallmodifikation I eine deutlich verbesserte Bioverfügbarkeit auf (Faktor 3.6).
3) Vergleichstudie in Hunden (20 mg pro Hund entsprechend ca. 2 mg/kg)
Zur Untersuchung der Bioverfügbarkeit wurden 4 weiblichen Beagle-Hunden jeweils 20 mg (also ca. 2 mg/kg) Wirkstoff (I) in Form folgender Tablettenformulierungen cross-over appliziert:
a) in Form der Vergleichsformulierung 1.2 (Applikation von jeweils 2 Tabletten/Hund)
b) in Form der Beispielformulierung 4 (Applikation von jeweils 2 Tabletten/Hund)
In der folgenden Tabelle sind die entsprechenden pharmakokinetischen Parameter aufgelistet (geometrische Mittelwerte):
Ergebnis:
Beispielformulierung 4 enthaltend Wirkstoff (I) in thermodynamisch metastabiler Kristallmodifikation weist im Vergleich zur Vergleichsformulierung 1.2 (Tablette enthaltend kristallinen mikronisierten Wirkstoff (I) in der thermodynamisch stabilen Kristallmodifikation I) eine verbesserte Bioverfügbarkeit auf (Faktor ca. 1.5).

Claims

Patentansprüche
1. Feste, oral applizierbare, 5-Chlor-N-({(5,S>2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l,3- oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I) enthaltende pharmazeutische Darreichungsform mit schneller Freisetzung, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) sie Wirkstoff (I) in amorpher Form oder thermodynamisch metastabiler Kristallmodifikation enthält und
(b) 80 % des Wirkstoffes (I) in einem Zeitraum von weniger als 2 Stunden gemäß USP- Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) freigesetzt werden.
2. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, dass 80 % des Wirkstoffes (I) in einem Zeitraum von maximal 1 Stunde gemäß USP-Frei- setzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) freigesetzt werden.
3. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass diese Darreichungsform in in vitro Freisetzungsversuchen unter non-sink-Bedin- gungen im Vergleich zu mikronisiertem Wirkstoff (I) in der thermodynamisch stabilen Kristallmodifikation I Übersättigungsverhalten zeigt.
4. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass diese Darreichungsform in in vitro Freisetzungsversuchen gemäß USP-Freisetzungs- metho.de mit Apparatur 2 (Paddle) unter non-sink-Bedingungen in 900 mL Acetatpuffer bei pH 4.5 ohne Tensidzusatz bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit des Rührers von 75 UpM in einem Zeitraum von einer Stunde bei einer zu prüfenden Gesamtwirkstoff-
-menge von 20 mg Wirkstoff (I) mindestens eine um den Faktor 1.5 höhere Menge an Wirkstoff (I) freisetzt als 20 mg mikronisierter Wirkstoff (I) in der thermodynamisch stabilen Kristallmodifikation I.
5. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff (I) über eine Lösemethode amorphisiert oder in eine thermodynamisch metastabile Kristallmodifikation überführt wird.
6. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Essigsäure als Lösemittel eingesetzt wird, und ein oder mehrere geeignete Hilfsstoffe, vorzugsweise Polyvinylpyrrolidon, zugesetzt werden und der Wirkstoff (I) in der nach der Lösemethode vorliegenden Mischung in einer Konzentration von 0.1 bis 30 % vorliegt.
7. Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend ein den Wirkstoff (I) enthaltendes Granulat gemäß Anspruch 5.
8. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 7 in Form einer Kapsel, eines Sachets oder einer Tablette.
9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform gemäß Anspruch 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass mit Hilfe der Lösemethode eine den Wirkstoff (I) enthaltende Mischung hergestellt wird, welche gemahlen, mit weiteren pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen gemischt wird und anschließend als Sachet oder Kapsel abgefüllt wird oder nach Mischung mit Tablettierhilfsstoffen, vorzugsweise mittels Direkt- tablettierung, zu Tabletten verpresst wird, die abschließend lackiert werden können.
10. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff (I) über ein Schmelzverfahren amorphisiert oder in eine thermo- dynamisch metastabile Kristallmodifikation überführt wird.
11. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere geeignete Hilfsstoffe, vorzugsweise ein Polyethylenglykol, bei dem Schmelzverfahren eingesetzt werden und der Wirkstoff (I) in der nach dem Schmelzvorgang vorliegenden Mischung in einer Konzentration von 0.1 bis 30 % vorliegt
12. Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend ein den Wirkstoff (I) enthaltende Wirkstoffschmelze gemäß Anspruch 10.
13. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 12 in Form einer Kapsel, eines -Sachets oder einer Tablette.
14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform gemäß Anspruch 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass mit Hilfe des Schmelzverfahrens eine den Wirkstoff (I) enthaltende Mischung hergestellt wird, welche gemahlen, mit weiteren pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen gemischt wird und anschließend als Sachet oder Kapsel abgefüllt wird oder nach Mischung mit Tablettierhilfsstoffen, vorzugsweise mittels Direkttablettierung, zu Tabletten verpresst wird, die abschließend lackiert werden können.
15. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff (I) über Schmelzextrusion amorphisiert oder in eine thermodynamisch metastabile Kristallmodifϊkation überführt wird.
16. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass als Polymer bei der Schmelzextrusion Hydroxypropylcellulose (HPC) oder Polyvinylpyrro- lidon (PVP) eingesetzt wird, der Poylmer-Anteil im Schmelzextrudat mindestens 40 % beträgt und der Wirkstoff (I) im Schmelzextrudat in einer Konzentration von 0.1 bis 20 % vorliegt.
17. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein pharmazeutisch geeigneter Stoff in einer Konzentration von 0.2 bis 40 % als Weichmacher für das Polymer und/oder zur Erniedrigung der Schmelztemperatur des Wirkstoffes (I) zugesetzt wird.
18. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch geeignete Zusatzstoff ein Zuckeralkohol ist.
19. Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend ein den Wirkstoff (I) enthaltendes Schmelzextrudat gemäß Anspruch 15.
20. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 19 in Form einer Kapsel, eines Sachets oder einer Tablette.
21. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform gemäß Anspruch 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass mit Hilfe der Schmelzextrusion ein den Wirkstoff (I) enthaltendes Extrudat hergestellt wird, welches gemahlen, mit weiteren pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen gemischt wird und anschließend als Sachet oder Kapsel abgefüllt wird oder nach Mischung mit Tablettierhilfsstoffen, vorzugsweise mittels Direkttablettierung, zu Tabletten verpresst wird, die abschließend lackiert werden können.
22. Multipartikuläre pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, 10 bis 12 und 15 bis 19.
23. Multipartikuläre pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 22, dadurch gekenn- zeichnet, dass der Durchmesser der Partikel 0.5 bis 3.0 mm beträgt.
24. Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend multipartikuläre pharmazeutische Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 22 oder 23.
25. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 24 in Form einer Kapsel, eines Sachets oder einer Tablette.
26. Verfahren zur Herstellung einer multipartikulären pharmazeutischen Darreichungsform, wie in einem der Ansprüche 22 bis 25 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass durch Schmelzextrusion ein den Wirkstoff (I) enthaltender Extrudatstrang hergestellt wird, der geschnitten wird.
27. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass die nach Schneiden des Extrudatstranges erhaltenen Formkörper ausgerundet werden.
28. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Formkörper lackiert werden.
29. Arzneimittel, enthaltend eine feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsform mit einer schnellen, wie in Anspruch 1 definierten Freisetzung des Wirkstoffes (I).
30. Verwendung einer festen, oral applizierbaren, den Wirkstoff (I) enthaltenden pharmazeutischen Darreichungsform mit schneller Wirkstofffreisetzung, wie in Anspruch 1 definiert, zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
31. Verwendung einer festen, oral applizierbaren, den Wirkstoff (I) enthaltenden pharma- zeutischen Darreichungsform mit schneller Freisetzung, wie in Anspruch 1 definiert, zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
32. Verwendung nach Anspruch 30 oder 31 zur Herstellung eines Arzneimittels ..zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkran- kungen.
33. Verwendung nach Anspruch 32 zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Myocardinfarkt, Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefen Venen- thrombosen.
34. Verwendung von 5-Chlor-N-({(5i_T)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l,3-oxazoli- din-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I) zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform, wie in Anspruch 1 definiert.
35. Verfahren zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von thromboembo- lischen Erkrankungen durch Verabreichung einer festen, oral applizierbaren, den Wirkstoff (I) enthaltende pharmazeutischen Darreichungsform mit schneller Wirkstoff-freisetzung, wie in Anspruch 1 definiert.
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