PT1761515E - Derivados de tetra-hidroquinolina 2-(hetero)-aril substituídos - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE TETRA-HIDROQUINOLINA 2-(HETERO)-ARIL- SUBSTITUÍDOS"

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO A invenção teve como objectivo encontrar novos compostos com propriedades valiosas, em especial, aqueles que podem ser utilizados para a preparação de medicamentos. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I e à sua utilização para o tratamento e profilaxia de doenças, nas quais a inibição, regulação e/ou modulação da proteina motora mitótica, em particular, da proteina motora mitótica Eg5 tem um papel, além disso a composições farmacêuticas, que compreendem estes compostos.

Individualmente, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I, que inibem, regulam e/ou modulam, preferencialmente, uma ou mais proteínas motoras mitóticas, a composições, que compreendem estes compostos, assim como a um processo para a sua utilização no tratamento de doenças e condições médicas, como angiogénese, cancro, aparecimento, desenvolvimento e difusão de tumores, arteriosclerose, doenças oftálmicas, neovascularização coroidal e retinopatia diabética, doenças inflamatórias, artrite, neuro-degeneração, restenose, cura de feridas ou rejeição de implantes. Em particular , os compostos de acordo com a invenção sao apropriados para a terapia ou profilaxia de doenças cancerosas. 2

Durante a mitose, diversas cinesinas regulam a formação e a dinâmica do aparelho mitótico, o qual é responsável por um alinhamento e separação correcto e coordenado dos cromossomas. Observou-se que uma inibição especifica de uma proteína motora mitótica Eg5 - conduz a um colapso dos fusos mitóticos. Daqui resulta que os cromossomas já não podem ser distribuídos correctamente pelas células filhas. Isto leva a uma detenção mitótica e pode, assim, provocar a morte celular. Uma sobre-regulação da proteína motora Eg5 foi, por exemplo, descrita em tecidos de tumores mamários, pulmonares e do cólon. Uma vez que, a Eg5 possui uma função específica para a mitose, são principalmente afectadas por uma inibição de Eg5, células de divisão rápida e células não totalmente diferenciadas. Para além disso, a Eg5 regula exclusivamente o movimento de microtúbulos mitóticos (aparelho mitótico) e não o do cito-esqueleto. Isto é decisivo para o perfil de efeitos secundários dos compostos de acordo com a invenção, uma vez que, por exemplo, não surgem ou surgem apenas de forma atenuada, neuropatias, como as observadas no caso do Taxol. Por conseguinte, a inibição de Eg5 por meio dos compostos de acordo com a invenção representa um conceito terapêutico relevante para o tratamento de tumores malignos.

Em geral, podem ser tratados com os compostos de fórmula I todos os tumores sólidos e não sólidos, como por exemplo, a leucemia monocítica, carcinoma cerebral, urogenital, do sistema linfático, estômago, laríngico e pulmonar, entre os quais, adenocarcinoma pulmonar e carcinoma pulmonar microcelular. Como exemplos adicionais contam o carcinoma da próstata, carcinoma pancreático e carcinoma mamário. 3

Surpreendentemente, observou-se que os compostos de acordo com a invenção provocam uma inibição especifica da proteína motora mitótica, em especial, da Eg5. Os compostos de acordo com a invenção apresentam, preferencialmente, uma actividade biológica vantajosa, a qual pode ser facilmente demonstrada, por exemplo, nos ensaios descritos na presente. Em tais ensaios, os compostos de acordo com a invenção apresentam e provocam, preferencialmente, um efeito inibidor, o qual é documentado habitualmente por meio de valores IC50 num intervalo apropriado, de preferência, no intervalo micromolar e, com maior preferência, no intervalo nanomolar.

Como discutido na presente, os efeitos do composto de acordo com a invenção são relevantes para diversas doenças. Correspondentemente, os compostos de acordo com a invenção são úteis no caso da profilaxia e/ou tratamento de doenças, que são influenciadas por meio de uma inibição de uma ou mais proteínas motoras mitóticas, em especial, a Eg5.

Consequentemente, são objecto da presente invenção, compostos de acordo com a invenção como medicamentos e/ou substâncias activas de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia das doenças mencionadas e a utilização dos compostos de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia das doenças mencionadas, assim como um processo para o tratamento das doenças mencionadas, compreendendo a administração de um ou mais compostos de acordo com a invenção a um paciente com necessidade de uma tal administração. 4

Pode ser demonstrado, num modelo tumoral de xenotransplante, que os compostos de acordo com a invenção apresentam um efeito vantajoso. 0 hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo, a uma espécie de primatas, em particular, humanos, roedores, incluindo ratos, ratazanas, e hamsters; coelhos; cavalos; bovinos, cães, gatos, etc. Os modelos animais têm interesse para ensaios experimentais, sendo que disponibilizam um modelo para o tratamento de uma doença de humanos. A susceptibilidade de uma determinada célula relativamente ao tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser determinada por meio de testes in vitro. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com um dos compostos de acordo com a invenção, a diferentes concentrações, durante um certo tempo, o qual é suficiente para possibilitar às substâncias activas a indução da morte celular ou a inibição da migração, normalmente, entre uma hora e uma semana. Para o teste in vitro podem ser utilizadas células cultivadas a partir de uma amostra de biopsia. As células viáveis restantes após o tratamento são, depois, contadas. A dose varia dependendo do composto específico utilizado, a doença específica, do estado de paciente etc. Tipicamente, uma dose terapêutica é suficiente para reduzir substancialmente a população celular indesejada no tecido alvo, enquanto a viabilidade do paciente é mantida. 0 tratamento é, em geral, realizado até estar presente uma substancial redução, por exemplo, pelo menos cerca de 50% de redução da carga celular e pode ser continuado até não 5 serem, essencialmente, mais detectadas quaisquer células no corpo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

I A invenção refere-se a compostos de fórmula R R-

...R

V * .S.|$ R8 R?

I em que W significa CH ou N, R1, R2, R3 independentemente uns dos outros Η, A, arilo, heteroarilo, Hal, -(CY2)n-SA, -(CY2)n-SCF3, -(CY2)n-SCN, -(CY2)nCF3, - (CY2) n-OCF3, cicloalquilo, -SCH3, -SCN, -CF3, -OCF3, -0A, -(CY2)n-0H,-(CY2)nC02R, — (CY2) n—CN, -(CY2)n-

Hal, - (CY2) n-NR2, (CY2)n-OA, (CY2)n-OCOA, - SCF3, (CY2)nCONR2, - (CY2) nNHCOA, -(CY2)n-NHS02A, SF5, Si (CH3) 3, C0- (CY2) n-CH3, — (CY2)n— N-pirrolidona, CH(CH2) nN-RCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH (CH2) nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR2, CH(CH2)nNR2, C (°H) R/· CHNCOR, CH (CH2) narilo, CH (CH2) nheteroarilo, CH(CH2)nR1, N (CH2)nCOOR, CH (CH2) nX (CH2) narilo, CH (CH2) nX (CH2) nheteroarilo, N (CH2) nCONR2, XCONR (CH2)nNR2, N [ (CH2) nXCOOR] CO (CH2) narilo, N[ (CH2)nXR]CO(CH2)narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nXarilo, 6 6 Υ

A

Hal

R R4, R5 N(CH2)nXR] S02 (CH2) narilo,

N (CH2) nNRCOOR] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nNRarilo, N [ (CH2) nNR2] S02 (CH2) narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nXheteroarilo, N [ (CH2) nXR] S02 (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nNRCOOR] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nNRheteroarilo, R1 e R2 em conjunto, também, -N-C(CF3) =N-, -N-CR=N-, -N-N=N-, Η, A, Hal alquilo ou cicloalquilo, em que um ou mais átomos de H podem ser substituídos por Hal,

F, Cl, Br ou I H ou A, no caso de radicais R geminais, em conjunto, também, -(CH2)5—, -(CH2)4- ou - (CH2)n-X-(CH2)n, ou -(CH2)n—Z— (CH2)n, independentemente um do outro significam H ou N-pirrolidona mono- ou poli-substituida por OR, N02, Hal, CF3, OCF3, CN, NR2 ou SR, arilo ou heteroarilo, -X-(CH2)2OR, -X- CO(CH2)nCH3, -X- (CH2) 2NR2, R1, Sarilo, Oarilo, CH2Si (CH3) 3, ou em conjunto -X(CR2)2-, -X- (CR2)3-, -X-(CHCH2OR) (CH2)2-, -X- (CHCH2NR2) (CH2) 2-, -X (CH2) 2nr2, - (CR2) 3-, 7 (CR2) 4-, -CR=CR-CR=CR-, -XCHQ(CR2) 2-,-XCHQCR2, R-N- (C=X) -N-R, -XC [ (CH2) nOR] 2CH2CH2-,

X significa O, S ou NR, Q significa CH2Hal, CHO, CORa, CH2Ra, CH2OCOR3, CH2NCOR1, CH2N(R1)2, CH2OR1, CH2OCON (R1) 2, CH2OCOOR1, CH2NHCON (R1) 2, ch2nhcoor1,

R

$

\s*H 8 8

& ©c*é ° & OR, NHR2, NR2, OR, NHR2, NR2, NR(CH2) narilo, NR(CH2)nOR, COOR, radical N-pirrolidona, OCOR, NR (CH2) nNR2, N [ (CH2)nNR2]CO(CH2) narilo, N [ (CH2) nNHCOOR] COarilo, R1, N [CH2 (CH2 ) nOR] 2, NR (CH2) nNCOOR, X(CH2)nX(CH2)nXR, NR (CH2) nX (CH2) nOH, NR(CH2) nO (CH2) nOH, (CH2) nCOOR, O (CO) NR (CH2) nOR, O(CO) (CH2)nNR2, NR(CH2)nNR2, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) n heteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nR\ N (R) (CH2) nN (R) COOR, XCOO (CH2) nNR2, 0S02A, 0S02CF3, 0S02Ar, OCONR2, OCH2 (CH2) nNR2 Z significa CH2, X, CHCONH2, CH (CH2) nNRCOOR,

CHNRCOOR, NCO, CH (CH2) nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH 9 9 CH (CH2) nNR2, C (OH) R, CH (CH2) nheteroarilo, CH (CH2) nX (CH2) narilo, N (CH2) η0Η, CHNH2, CH(CH2)nNR2, CHNCOR, CH (CH2) narilo, CH(CH2)nR\ N (CH2) nCOOR, CH (CH2) nX (CH2) nheteroarilo, N (CH2) nCONR2, XCONR (CH2) nNR2, N [ (CH2) nXCOOR] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nXarilo, N [ (CH2) nXR] S02 (CH2) narilo,

N [ (CH2) nNRCOOR] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nN R2] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nNRarilo, N [ (CH2) nNR2] S02 (CH2) narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nXheteroarilo,

N [ (CH2) nXR] S02 (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nN RCOOR] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nNRheteroarilo, N [ (CH2) nNR2] S02 (CH2) nheteroarilo, O (CH2) nNR2, X(CH2)nNR2, NCO(CH2)nNR2, R6 significa arilo ou heteroarilo não substituído ou mono- ou poli-substituído por arilo ou heteroarilo, o qual pode estar substituído por Hal, N02, CN, A, OR, OCOR, COR, nr2, cf3, ocf3, OCH(CF3)2, Hal, N02, CN, OR, A, -(CY2)n-OR, -OCOR, -(CY2)n-C02R, -(CY2)nCN, -NCOR, -COR ou -(CY2)n-NR2,

R7 (C=0) -R, (C=0)-NR2, (C=0)-0R, H ou A m 0, 1 ou 2 10 e η 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, assim como os seus solvatos, tautómeros, sais e estereoisómeros, incluindo as suas misturas em todas as proporções, em que são excluídos os compostos com as seguintes fórmulas: 5-Fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 7-Cloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 9-Cloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 7- Metil-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 5-Fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-7-ol, 9- Metoxi-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-]quinolina, 10- Cloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 9,10-Dicloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,1Ob-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 8- Cloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 8,9-Dicloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-furo[3,2- 11 c]quinolina, 8-Metoxi-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-furo[3,2-c]quinolina, 6-Metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-furo[3,2-c]quinolina, 4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-furo[3,2-c]quinolin-6-ol, 8-Cloro-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-furo[3,2-c]quinolina, 8-Nitro-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-furo[3,2-c]quinolina, 1- (2-Fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-ona, 3,3-Dimetil-2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolina, 4-Benziloxi-3,3-dimetil-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolina, 4-Metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolina, 2- (4-Fluoro-fenil)-4-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolina, 2- Furan-2-il-4-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolina, 1-(3-Pentil-2-p-tolil-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-ona, 1-(ll-Metil-3-pentil-2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-ona, 3- Metil-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-[l,5]naftiridina, 4- Etoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hydro-quinolina, 4-(4-Cloro-fenil)-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-furo[3,2-c]quinolina, 8-Cloro-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-furo[3,2-c]quinolina, 12 5-(4-Cloro-fenil)-3,4,4a,5,6,1Ob-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 5-(4-Metoxi-fenil)-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 5-(3,4-Dicloro-fenil)-3,4,4a,5,6,1Ob-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 5-(4-Bromo-fenil)-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 9-Metil-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 9-Cloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 5-(4-Cloro-fenil)-9-isopropil-3,4,4a,5,6,lOb-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina.

Ma et al., (1999) J. Org. Chem. 64, 6462-6467 descrevem uma via para a síntese de pirano[3,2-c]- e furo[3,2-c]quinolinas. A reacção num recipiente, do tipo aza-Diels-Alder ocorre entre a imina, a qual é formada in situ a partir de benzaldeído e aminas, e o di-hidropropano ou di-hidrofurano, em que a atenção é chamada para a síntese simples e eficiente, por meio da utilização de cloreto de lantanídio como catalisador. A partir de Katritzky et al., (1995) J. Org. Chem. 60, 3993-4001, é conhecida a reacção de N-alquil-N-fenil-lH-benzo-triol-l-metanoaminas com N-vinil-2-pirrolidinona e N-vinil-N-metilacetamida, para dar origem a 4—(2— pirrolidinon-l-il)- ou 4-(N-metilacetamid-N-il)-1,2,3,4-tretra-hidroquinolinas. Numa reacção com N-vinil-2-pirrolidinona, os derivados α-alquilo e α-arilo das N-alquil-N-fenil-lH-benzotriazol-l-metanoaminas originam de forma estereo-selectiva tetra-hidroquinolinas cis-2,4-di- 13 substituídas, como produtos intermediários, entre eles, a 1-(2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-ona. Os substituintes 2-pirrolidinon-l-ilo e acetamid-N-ilo nestes produtos são reduzidos com hidreto de alumínio-lítio para os correspondentes grupos amino, de forma que o espectro de síntese para as tetra-hidroquinolinas é ampliado. Annunzaita et al. , (2002) Eur. J. Org. Chem. 1884-1190 divulgam um suporte PEG para a anilina 4-alquiltio- substituída, o qual representa um material de partida apropriado para a síntese de diferentes iminas em fase líquida. Algumas iminas podem ser utilizadas nas sínteses de 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinas de 3 ou 4 componentes, as quais são realizadas na presença de 2-metilpropanol, diferentes quantidades nucleófilas e catalíticas de Yb(Otf)3. A eliminação completa dos heterociclos do suporte polimérico é alcançada por meio de dessulfurização redutora.

Hadden et al., (2001) Tetrahedron 57, 5615-5624 divulgam a formação da estrutura de 4-aril-hexa-hidropirroloquinolina, como mistura de diastereoisómeros num único passo de reacção, o qual engloba a ciclo-adição de enamidas cíclicas com iminas de aminas aromáticas. Iminas aromáticas a partir de formaldeído e glioxalato de metilo fazem da mesma e favorecem o endo-cicloaducto. Contudo, os cicloaductos de glioxalato de metilo são instáveis, pelo que a sua fragmentação origina quinolinas com um elevado grau de substituição.

Por meio da escolha apropriada do catalisador o resultado estereoquímico relativo e absoluto da reacção pode ser 14 controlado. A simetria de anilina para-substituída possibilita a síntese de um produto tri-substituído com a regioquímica correcta.

Gogte et al., (1980) Indian J. Chem. 19B, 1011-1013, descrevem a ciclo-desidrogenação de 1-piridilamino-propan-3-óis para 1,2,3,4-tetra-hidronaftiridinas. Se bem que nesta reacção existe, em princípio, a possibilidade da formação de 3-metil-2-fenil-1,2,3, 4-tetra-hidro[1,5]naftiridina, este produto não é na realidade formado.

Spanedda et al., (2003) Tetrahedron Letters 44, 217-219, analisaram condições de reacção suaves e neutras da reacção e aza-Diels-Alder e verificaram que, o hexafluorisopropanol e o trifluoretanol estimulam as reacções imino-Diels-Alder, as quais conduzem de N-aril-aldimina e éter alquilvinílico às correspondentes tetra-hidroquinolinas.

Objecto da invenção são, igualmente, formas opticamente activas, os enantiómeros, os racematos, os diastereoisómeros, assim como os hidratos e solvatos destes compostos. Por solvatos dos compostos entendem-se adições de moléculas de solvente inertes aos compostos de fórmula I, os quais se formam devido à sua força de atracção mútua. Os solvatos são, por exemplo, mono- ou di-hidratos ou alcoolatos.

Compostos semelhantes são, por exemplo, descritos em Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5855-5858, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 217-219, J. Org. Chem. 1997, 62, 4880-4882, J. Org. Chem. 1999, 64, 6462-6467, Chem. Lett. 1995, 423-424, J. Org. Chem. 2000, 65, 5009-5013, Chem. Lett. 2003, 32, 15 222-223, US2003149069A1, mas não são mencionados no âmbito do tratamento do cancro e/ou não possuem as caracteristicas essenciais da invenção. A expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade de um medicamento ou de uma substância activa farmacêutica, que produz uma resposta biológica ou medicinal num tecido, sistema, animal ou humanos, a qual é procurada ou pretendida por um investigador ou médico.

Para além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade, que num humano ou noutro mamífero produz pelo menos um dos seguintes efeitos (em comparação a um sujeito que não recebeu esta quantidade): Melhoramento do tratamento curativo, cura, prevenção ou eliminação de uma doença, de um quadro clínico, de um estado clínico, de um sofrimento, de uma perturbação ou de efeitos secundários ou, também, a redução do desenvolvimento de uma doença, de um sofrimento ou de uma perturbação. A designação "quantidade terapeuticamente eficaz" engloba, igualmente, as quantidades que são efectivas para aumentar ou intensificar a função fisiológica normal.

Objecto da invenção é, também, a utilização de misturas dos compostos de fórmula I, por exemplo, misturas de dois diastereoisómeros, por exemplo, na proporção de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000.

Com especial preferência, trata-se de misturas de compostos estereoisoméricos.

Objecto da invenção sao compostos de fórmula I e os seus 16

sais, assim como um processo para a preparação de compostos de fórmula I, segundo as reivindicações, bem como dos seus sais, solvatos e estereoisómeros, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula II

II

em que R1, R2 e R3 possuem os significados mencionados anteriormente, com um composto de fórmula III

III em que R6 possui o significado acima mencionado e com um composto de fórmula IV, o seu isómero de ligação dupla (isómero E) ou a sua mistura

IV em que R4 e R5 possuem os significados acima mencionados, de preferência, na presença de um ácido protónico ou um ácido de Lewis, como por exemplo, ácido trifluoracético, 17 hexafluorisopropanol, cloreto de bismuto(III) , triflato de itérbio(III), triflato de escândio (III) ou nitrato de ceramónio (IV), e, eventualmente, introduzir R7, um radical diferente de H, segundo métodos usuais.

De preferência, as misturas de diastereoisómeros e enantiómeros dos compostos de fórmula I, eventualmente obtidas segundo o processo acima descrito são separadas por meio de cromatografia ou cristalização.

Opcionalmente, as bases e os ácidos de fórmula I obtidos segundo o processo descrito são transformados nos seus sais.

Anteriormente e a seguir, os radicais R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, Q, Ra, Z, W, m e n possuem os significados indicados para a fórmula I, desde que não seja indicado expressamente algo em contrário. No caso do aparecimento múltiplo de radicais individuais num composto, os radicais assumem os significados indicados independentemente uns dos outros. A significa alquilo, é preferencialmente não ramificado (linear) ou ramificado e possui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A significa, de preferência, metilo, além disso, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo ou terc.-butilo, para além disso, também, pentilo, 1-, 2- ou 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- ou 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutilo, 1- ou 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, 18 l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropilo, ainda preferencialmente, por exemplo, trifluormetilo. A significa com especial preferência, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, de preferência, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo, trifluormetilo, pentafluoretilo ou 1,1,1-trifluoretilo. A também significa cicloalquilo. Cicloalquilo significa, de preferência, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, mas, em especial, ciclopentilo. R1 significa, de preferência, A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN, -OCOA, Hal, SCF3, de preferência, também t-butilo, CH (CH3) CH2CH3, isopropilo, etilo ou metilo, em especial, R1 significa t-butilo, isopropilo, etilo, CF3, metilo, Br, Cl, SCF3, CH (CH3) CH2CH3, n-propilo, OCH3, SCH3, n-butilo, -SCN, CH2CN. Com especial preferência, R1 significa t-butilo, isopropilo, etilo ou CF3. R2 significa, de preferência, Hal, A ou OA, em especial, Br, ciclopropilo, OCH3. Para além disso, são, em especial preferidos, H ou F. R3 significa, de preferência, H ou A, em especial, H. R3 está, preferencialmente, na posição 5. Em especial, R3 significa H ou F.

Compostos de fórmula I especialmente preferidos apresentam R2 e R3 simultaneamente com o significado de H. Noutros compostos de fórmula I preferidos, um dos radicais R2 e R3 apresenta o significado de H e o outro radical o significado de F. 19 R4 significa, de preferência, um dos seguintes grupos, desde que R5 signifique H: 19 0'

M > ou -X-(CH2) 2-NR2 R5 significa, de preferência, H ou assume, em conjunto com R4, um dos seguintes significados: f“0R '1 R. >· X' em que X, R e Ra apresentam o significado acima indicado

Com especial preferência, R4 assume, em conjunto com R5, um dos seguintes significados:

.-OH 0 * O' í

em que R apresenta o significado indicado acima.

Ra significa, de preferência, 1-piperazinilo, N-morfolinilo, NHR ou NR2.

No caso de aparecimentos múltiplos dos radicais e dos índices, como por exemplo, n, os radicais e os índices 20 podem assumir valores distintos, independentemente uns dos outros. Nos radicais Ra, n significa, de preferência, 2 ou 0 e m, de preferência, 0. R6 significa, de preferência, fenilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, pirimidilo, furilo ou tienilo não substituído ou mono- ou poli-substituído por Hal, CN, NO2, OH, CF3, OCH, (CF3)2,

OCOCH3 ou A. De preferência, heteroaromático. Em particular, seguintes grupos: 1 ......)' 1 kj , Κι?* , u . Hal x UV^| Λγ-® Í . í i HO;, * ·Η;ί5 X « íV d X [ H0A:^ÕH , Y 'hrt > fsC HaJ A não é um radical Λ À f 'd V } | !: ; --*.s ~ CM ‘

OH A,/a u r 1

OH α, χ:<χ^Ηα % ã \J ' / ou ^ em que X significa 0, S ou NR e, em especial, 0 ou S, A apresenta 0 significa indicado acima, mas, de preferência, significa metilo e Hal significa, de preferência, F ou Cl. 21

Para além disso, são especialmente preferidos compostos de fórmula I, em que R6 apresenta um dos seguintes significados: 21 li "OH , γγ 1 .-1 Ç' m Ί f vV v\ , Kj*

,0N

..... ,0« Y^V OH V « í m v'V®u . Cate ...a... 'd s if s. \\ $ í ir r j 1: r i ck#

OK

γγ® γγ YVCHs < ^ “OH f-H,. 5 Π V‘ 'r:\ V-\ í à àvs|/ Sr .1¾. v> Λ

IRT <àf\ Γ/ \ 0··1·-0ίΐ rN>·.' 8^ R.

V-HI

. . -CO *€jQ ."CQ 'coe* ^ h ' v “ R7 significa, de preferência, H ou A, em especial H, 22

Arilo significa, de preferência, fenilo, naftilo ou bifenilo não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído por Hal, A, OH, OA, NH2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHS02A, CHO, COA, so2nh2, S02A, -CH2-COOH ou -och2-COOH. Arilo significa, de preferência, fenilo, o-, m- ou p-tolilo, o-, m- ou p-etilfenilo, o-, m- ou p-propilfenilo, o-, m- ou p-terc.-butilfenilo, o-, m- ou p-hidroxifenilo, o-, m- ou p-metoxifenilo, o-, m- ou p-nitrofenilo, o-, m-ou p-aminofenilo, o-, m- ou p-(N-metilamino)-fenilo, o-, m-ou p-(N-metilaminocarbonil)-fenilo, o-, m- ou p-acetamidof enilo, o-, m- ou p-metoxif enilo, o-, m- ou p-etoxifenilo, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- ou p-(N,N-dimetil-amino)-fenilo, o-, m- ou p-(N,N-dimetilaminocarbonil)-fenilo, o-, m- ou p-(N-etilamino)-fenilo, o-, m- ou p-(N,N-dietilamino)-fenilo, o-, m- ou p-fluorfenilo, o-, m- ou p-bromof enilo, o-, m- ou p-clorofenilo, o-, m- ou p-(metilsulfonamido)-fenilo, o-, m-ou p-(metilsulfonil)-fenilo, ainda, de preferência, 2,3-, 2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-difulorfenilo, 2,3-, 2,4-, 2.5- , 2,6-, 3,4- ou 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2.6- , 3,4- ou 3,5-dibromofenilo, 2,4- ou 2,5-dinitrofenilo, 2.5- ou 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino- 4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro ou 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino-ou 3-nitro-4-N,N-di-metilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- ou 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6- trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-iodofenilo, 3.6- dicloro-4-aminofenilo, 4-fluor-3-clorofenilo, 2-fluor- 4-bromofenilo, 2,5-difluor-4-bromofenilo, 3-bromo-6- metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4- acetamidofenilo, 3-fluor-4-metoxifenilo, 3-amino-6- 23 metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo ou 2,5-dimetil-4-clorofenilo.

Heteroarilo significa, de preferência, um heterociclo aromático com um ou mais átomos de N, 0 e/ou S, mono- ou binuclear, não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído por Hal, A, N02, NHA, NA2, OA, COOA ou CN.

Heteroarilo significa, com especial preferência, um heterociclo aromático ou saturado mononuclear, com um átomos de N, S ou 0, o qual pode ser não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído por Hal, A, NHA, NA2, N02, COOA ou benzilo.

Apesar de outras substituições, heteroarilo não substituído significa, por exemplo, 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 1-, 2- ou 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-, 4- ou 5-oxazolilo, 3-, 4- ou 5-isoxazolilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 3-, 4- ou 5-isotiazolilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinilo, para além disso, de preferência, 1,2,3-triazol-1-, -4- ou -5-ilo, 1,2,4-triazol-l-, -3- ou 5-ilo ou tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- ou 5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ilo, 3- ou 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- indolilo, 4- ou 5-isoindolilo, i-, 2-, 4- ou 5- benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolilo, 1 hO 1 LO 1 1 CN ou 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 5- 6- 7- ou 24 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinilo, 5- ou 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo[1,4]oxazinilo, além disso, com preferência, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ilo ou 2,1,3-benzodiazol-5-ilo.

Hal significa, de preferência, F, Cl ou Br, mas também I, com especial preferência F ou Cl.

Para toda a invenção é válido que todos os radicais, que surgem várias vezes, podem ser iguais ou diferentes, por conseguinte, independentes uns dos outros.

Os compostos de fórmula I podem possuir um ou mais centros quirais e, por conseguinte, existir em diferentes formas estereoisoméricas. A fórmula I engloba todas estas formas.

Compostos de fórmula I especialmente preferidos sao os de a ID: R6 χ-'Χ b £ $ Jls R R?

IA

IB 25

IC

R

X{CHS^XR

ç ^ f^u

ID em que acima R, R1, R2, R6, R7 e X apresentam os significados indicados e R8 significa H, CH2OR, CH2NR2, CH2Ra, CORa, os de

Compostos de fórmula IA especialmente preferidos são fórmulas parciais IA1 a IA4:

IA1 26 ÚH R-v Rí

IA2

em que R, Ra, R1, R2, R3, R6 e R7 apresentam os significados acima indicados.

Em compostos de fórmula IB especialmente preferidos, R8 apresenta o significado de H.

Com especial preferência, os radicais R4 e R5 estão em posição cis, relativamente um ao outro. Para além disso, de preferência, o radical R6 está em posição trans, relativamente ao radical R5.

Assim, é preferido um composto de fórmula A ou B com a seguinte estrutura: 27

A

Rf Ff

B assim como os seus racematos ou outras misturas dos enantiómeros. em

Correspondentemente, sao objecto da invenção particular, aqueles compostos de fórmula I, em que pelo menos um dos radicais mencionados possui um dos significados preferidos anteriormente indicados. Alguns grupos preferidos dos compostos podem ser expressos por meio das seguintes fórmulas parciais II a I45a:

II I la

12 •''X 28 I2a

Hscr-''\;r·'--^ _,í V i \_ÀV ^:r r%< j Νΐ^-χ

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Os compostos de fórmula I e, também, as substâncias de partida para a sua preparação são, essencialmente, preparados segundo métodos em si conhecidos, como os que se encontram descritos na literatura (por exemplo, nas obras padrão, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Estugarda), e na realidade mediante condições de reacção que são apropriadas e conhecidas para as reacções mencionadas. Assim, podem também ser utilizadas variantes em si conhecidas, na presente não mencionadas em mais detalhe.

As substâncias de partida podem, caso pretendido, ser igualmente formadas in situ, de modo que não se as isola da mistura de reacção, mas se fazem reagir imediatamente para os compostos de fórmula I. 45

Em regra, a reacção ocorre num solvente inerte, de preferência, na presença de um ácido protónico ou de um ácido de Lewis, como TFA, HFIP, sais de bismuto(III) , sais de Itérbio(III) ou CAN. Consoante as condições mencionadas, o tempo de reacção situa-se entre alguns minutos a 14 dias, a temperatura de reacção entre cerca de 0o e 180°, normalmente, entre 0o e 100°, com especial preferência, entre 15° e 35°C.

Como solventes inertes são, por exemplo, apropriados hidrocarbonetos, como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; nitrilos, como acetonitrilo; dissulfuretos de carbono; ácidos carboxilicos, como ácido fórmico ou ácido acético; compostos nitro, como nitrometano ou nitrobenzeno ou misturas dos solventes mencionados.

Os compostos de fórmula I, em que R7 apresenta um significado diferente de H, são preferencialmente preparados por meio de alquilação ou azilação, a partir dos compostos de fórmula I, em que R7 significa H.

Caso pretendido, num compostos de fórmula I pode ser libertado um grupo funcional amino e/ou hidroxi modificado, por meio de solvólise ou hidrogenólise, segundo os métodos usuais. Isto pode, por exemplo, ocorrer com NaOH ou KOH em água, água-THF ou água-dioxano, a temperaturas entre 0 e 100° . A redução de um éster para aldeido ou álcool, ou a redução de um nitrilo para aldeido ou amina ocorre segundo métodos, 46 como os conhecidos do perito na técnica, e os que se encontram descritos em obras padrão da química orgânica.

Os compostos de acordo com a invenção mencionados podem ser utilizados na sua forma final não salina. Por outro lado, a presente invenção engloba, igualmente, a utilização destes compostos na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais podem ser derivados de diferentes ácidos e bases orgânicos ou inorgânicos, segundo procedimentos conhecidos na técnica. Formas salinas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I são, na maior parte das vezes, preparadas de forma convencional. Desde que o composto de fórmula I compreenda um grupo de ácido carboxílico, é possível formar através dele um dos seus sais apropriados, na medida em que se faz reagir o composto com uma base apropriada para o correspondente sal de adição de base. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre os quais, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcoolatos de metais alcalinos, por exemplo, metanolato de potássio e propanolato de sódio; assim como diferentes bases orgânicas, como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Os sais de alumínio dos compostos de fórmula I também contam. No caso de determinados compostos de fórmula I, os sais de adição ácida podem ser formados, na medida em que se tratam estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, hidrocarbonetos, como cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio ou iodeto de hidrogénio, outros ácidos minerais e os respectivos sais, como sulfato, nitrato ou fosfato e semelhantes, como sulfonatos de 47 alquilo e monoarilo, como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, assim como outros ácidos orgânicos e os respectivos sais, como acetato, trifluoracetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e semelhantes. Consequentemente, contam para os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, sulfonato de benzeno (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canferato, sulfonato de cânfora, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, propionato de ciclopentano, digluconato, di-hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, gluco-heptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, benzoato de metilo, mono-hirogenofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, acetato de fenilo, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, o que, no entanto, não representa qualquer limitação da invenção.

Para além disso, contam para os sais de bases dos compostos de acordo com a invenção sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, ferro(II), lítio, magnésio, manganês(III), manganês(II), potássio, sódio e zinco, o que, no entanto, não deve representar qualquer limitação da invenção. De entre os sais acima mencionados são preferidos o amónio; os sais de metais alcalinos, sódio e potássio, bem como os 48 sais de metais alcalino-terrosos, cálcio e magnésio. Para os sais dos compostos de fórmula I, que derivam de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, contam sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, entre elas também aminas substituídas de origem natural, aminas cíclicas, assim como resinas de permuta iónica básicas, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N, N'-dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclo-hexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, assim como Tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), o que não deve, contudo, representar qualquer limitação da invenção.

Os compostos da presente invenção, que compreendem grupos básicos contendo azoto, podem ser quaternizados com agentes como, halogenetos de (Ci-C4)-alquilo, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metilo, etilo, isopropilo e terc.-butilo; sulfatos de di(Ci-C4)-alquilo, por exemplo, sulfato de dimetilo, dietilo e diamilo; halogenetos de (Cio-Cis-alquilo), por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo e estearilo, assim como halogenetos de aril-(Ci-C4)-alquilo, por exemplo, cloreto de benzilo e brometo de fenetilo. Com sais deste tipo podem ser preparados compostos de acordo com a invenção hidrossolúveis ou solúveis em óleo. 49

Para os sais farmacêuticos acima mencionados, que são preferidos, contam o acetato, trifluoracetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissuccinato, hipurato, hidrocloreto, hidrobrometo, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato e trometamina, o que, no entanto, não deve representar qualquer limitação da invenção.

Os sais de adição de ácido de compostos de fórmula I básicos são preparados, na medida em que se faz contactar a forma básica livre com uma quantidade suficiente do ácido pretendido, pelo que se obtém o sal de forma usual. A base livre pode ser regenerada por contacto da forma salina com uma base e isolamento da base livre de forma usual. As formas básicas diferem, em certa medida, das suas formas salinas correspondentes, relativamente a determinadas propriedades físicas, tais como a solubilidade em solventes polares; contudo, no âmbito da invenção os sais correspondem às respectivas formas básicas livres.

Tal como mencionado, os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I são formados com metais ou aminas, como metais alcalinos e metais alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. Metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. Aminas orgânicas preferidas são N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaína.

Os sais de adição de base dos compostos ácidos de acordo com a invenção são preparados, na medida em que se faz contactar a forma ácida livre com uma quantidade suficiente 50 da base pretendida, pelo que se obtém o sal de modo usual. O ácido livre pode ser regenerado por meio do contacto da forma salina com um ácido e isolamento do ácido livre de forma usual. As formas ácidas livres diferem, em certa medida, das suas correspondentes formas salinas, relativamente a determinadas propriedades físicas, como a solubilidade em solventes polares; contudo, no âmbito da invenção, os sais correspondem às respectivas formas ácidas livres.

Caso um composto de acordo com a invenção compreenda mais do que um grupo, capaz de formar tais sais farmaceuticamente aceitáveis, então a invenção engloba, igualmente, sais múltiplos. Para as formas salinas múltiplas típicas contam, por exemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, uma substância activa que deve ser entendida como compreendendo um composto de fórmula I na forma de um dos seus sais, em especial quando esta forma salina confere à substância activa, em comparação à forma livre da substância activa ou qualquer outra forma salina da substância activa, a qual foi anteriormente utilizada, propriedades farmacocinéticas melhoradas. A forma salina farmaceuticamente aceitável da substância activa pode, também, conferir a esta substância activa primeiramente uma propriedade farmacocinética pretendida, através da qual ela não tinha previamente disponível, e pode até influenciar de forma positiva a farmacodinâmica desta substância activa, relativamente à sua eficácia terapêutica no organismo.

Para além disso, são objecto da invenção medicamentos compreendendo pelo menos um composto de fórmula I e/ou seus solvatos e estereoisómeros, incluindo as suas misturas em 51 todas as proporções, assim como, eventualmente, substâncias veiculares e/ou auxiliares.

As formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem, que compreendem uma quantidade pré-determinada de substância activa por unidades de dosagem. Uma tal unidade pode, por exemplo, compreender 0,5 mg a 1 g, de preferência, 1 mg a 700 mg, com especial preferência, 5 mg a 100 mg de um composto de acordo com a invenção, consoante a condição clinica a tratar, a via de administração e a idade, peso e estado do paciente, ou as formulações farmacêuticas podem ser administradas sob a forma de unidades de dosagem, que compreendem uma quantidade pré-determinada de substância activa por unidade de dosagem. Formulações de unidade de dosagem preferidas são aquelas que compreendem uma dose diária ou dose parcial, como acima indicado, ou uma sua correspondente fracção, de uma substância activa. Para além disso, tais formulações farmacêuticas podem ser preparadas com um processo geralmente conhecido na área farmacêutica.

Compreendem substância activa. Para além disso, tais formulações farmacêuticas podem ser preparadas com um processo geralmente conhecido na área farmacêutica.

As formulações farmacêuticas podem ser ajustadas para a administração através de qualquer via apropriada, por exemplo por via oral (incluindo bocal ou sublingual), rectal, nasal, tópica (incluindo bocal, sublingual ou transdérmica), vaginal ou parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Tais formulações podem ser preparadas por meio de todos os processos conhecidos na área farmacêutica, nos quais, por 52 exemplo, a substância activa é misturada com a ou as substância(s) veicular(es) ou auxiliar(es).

Formulações farmacêuticas ajustadas à administração oral podem ser administradas, como unidades separadas, por exemplo cápsulas ou comprimidos; pós ou granulados; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou refeições em forma de espuma; ou emulsões líquidas óleo-em-água ou emulsões líquidas água-em-óleo.

Assim, por exemplo, no caso da administração oral sob a forma de comprimidos ou cápsulas, os componentes de substância activa podem ser combinados com uma substância veicular inerte, oral, não tóxica e farmaceuticamente aceitável, como por exemplo, etanol, glicerina, água, entre outros. Os pós são preparados, na medida em que se reduz o composto para um tamanho fino apropriado e se mistura com uma substância veicular farmacêutica reduzida de forma semelhante, como por exemplo, um hidrato de carbono comestível, como por exemplo, amido ou manitol. Aromatizantes, agentes conservantes, agentes de dispersão e corantes podem, igualmente, estar presentes.

As cápsulas são preparadas, na medida em que se prepara uma mistura em pó como acima descrito e se enche com a mesma cápsulas de gelatina moldadas. Agentes de deslizamento e agentes lubrificantes, como por exemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietilenoglicol na forma sólida podem ser adicionados à mistura em pó, antes do procedimento de enchimento. Um agente desagregante ou um co-solvente, como por exemplo, agar-agar, carbonato de cálcio ou carbonato de 53 sódio, podem ser, igualmente, adicionados, para melhorar a disponibilidade do medicamento após a ingestão.

Para além disso, caso pretendido ou necessário, podem ser também incorporados na mistura, substâncias ligantes, lubrificantes e desagregantes, bem como corantes. Aos agentes ligantes apropriados pertencem o amido, a gelatina, açúcares naturais, como por exemplo, glucose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, como por exemplo, acácia, adragante ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras, entre outros. Aos agentes lubrificantes, utilizados nestas formas de dosagem, pertencem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, entre outros. Aos agentes desagregantes pertencem, sem limitação, amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma de xantano, entre outros. Os comprimidos são formulados, por exemplo, na medida em que se prepara uma mistura em pó, se granula ou comprime a seco, se adicionam um agente lubrificante e um agente desagregante e se comprime tudo para um comprimido. Uma mistura em pó é preparada, na medida em que o composto reduzido de forma apropriada é misturado com um agente diluente ou uma base, como acima descrito, e, eventualmente, com um agente ligante, como por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardador da dissolução, como por exemplo, parafina, um acelerador da reabsorção, como por exemplo, um sal quaternário e/ou um agente de absorção, como por exemplo, bentonite, caulino ou difosfato de cálcio. A mistura em pó pode ser granulada, na medida em que é molhada com um agente ligante, como por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia ou soluções de materiais de celulose ou poliméricos, e é 54 comprimida através de um peneiro. Como alternativa para a granulação, pode deixar-se correr a mistura em pó numa máquina de produção de comprimidos, em que resultam grânulos moldados não uniformes, os quais são fragmentados para granulados. Os granulados podem ser lubrificados mediante a adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral, para evitar uma agregação aos moldes dos comprimidos. A mistura lubrificada é, então, comprimida para comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção podem, igualmente, ser combinados com uma substância veicular inerte de fluxo livre e, depois, serem comprimidos directamente para comprimidos, sem a realização dos passos de granulação ou de compressão a seco. Pode estar presente uma camada de protecção transparente ou não transparente, constituída a partir de um selante de gomalaca, uma camada de açúcar ou material polimérico e uma camada brilhante de cera. A estes revestimentos podem ser adicionados corantes, para se poder distinguir as diferentes unidades de dosagem. Líquidos orais, como por exemplo, soluções, xaropes e elixires, podem ser preparados sob a forma de unidades de dosagem, de modo a compreender uma determinada quantidade de uma quantidade pré-determinada do composto. Os xaropes podem ser preparados, na medida em que o composto é dissolvido numa solução aquosa com um sabor apropriado, enquanto que os elixires são preparados mediante a utilização de um veículo álcoolico não tóxico. As conservantes suspensões podem ser formuladas por meio da dispersão do composto num veículo não tóxico. Co-solventes e agentes emulsionantes, como por exemplo, álcoois isoestearílicos e éter de polioxietilenosorbitol etoxilados, agentes , aromatizantes, como por exemplo, óleo de 55 menta ou adoçantes naturais ou sacarina ou outros adoçantes sintéticos, entre outros, podem também ser adicionados.

As formulações de unidades de dosagem para a administração oral podem, eventualmente, estar contidas em microcápsulas. A formulação também pode ser preparada para que a libertação é prolongada ou retardada, como por exemplo, por meio do revestimento ou inclusão de material particulado em polímeros, cera, entre outros.

Os compostos de fórmula I, assim como os seus sais, solvatos e derivados funcionais fisiológicos podem, também, ser administrados sob a forma de sistemas de administração lipossomais, como por exemplo, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de diferentes fosfolípidos, como por exemplo, colesterina, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

Os compostos de fórmula I, assim como os seus sais, solvatos e derivados funcionais fisiológicos podem, também, ser administrados mediante a utilização de anticorpos monoclonais, como agentes veiculares individuais, aos quais as moléculas de composto são acopladas. Os compostos podem, igualmente, ser acoplados a polímeros solúveis, como veículos de substância activa dirigidos. Tais polímeros podem englobar polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidofenol, poli-hidroxietilaspartamidofenol ou polilisina de óxido de polietileno, substituída com radicais de palmitoilo. Para além disso, os compostos podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis, os quais são apropriados para conseguir uma libertação controlada de um medicamento, por 56 exemplo, ácido poliláctico, poliepsilona-caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidroxipiranos, policianoacrilatos e copolimeros em bloco anfipáticos ou de reticulação transversal de hidrogeles.

Formulações farmacêuticas ajustadas à administração transdérmica podem ser administradas como pensos independentes para contacto intimo prolongado com a epiderme do receptor. Assim, a substância activa pode, por exemplo, administrada a partir do penso por meio de ionotoforese, como descrito em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Compostos farmacêuticos ajustados à administração tópica podem ser formulados como pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, geles, sprays, aerossoles ou óleos.

Para o tratamento do olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são, preferencialmente, aplicadas como pomadas ou cremes tópicos. No caso de uma formulação para uma pomada, a substância activa pode ser utilizada quer com uma base cremosa parafínica, quer com uma base cremosa miscivel em água. Em alternativa, a substância activa pode ser formulada para um creme com uma base cremosa óleo-em-água ou uma base água-em-óleo. Às formulações farmacêuticas ajustadas à aplicação tópica no olho, pertencem gotas oftálmicas, em que a substância activa é dissolvida ou suspensa numa substância veicular apropriada, em particular, um solvente aquoso. 57

As formulações farmacêuticas ajustadas à aplicação tópica na boca englobam comprimidos para chupar, pastilhas e elixires bocais.

Formulações farmacêuticas ajustadas à administração rectal podem ser administradas sob a forma de supositórios ou clisteres.

Formulações farmacêuticas ajustadas à administração nasal, nas quais a substância veicular é uma substância sólida, compreendem um pó grosseiro com um tamanho de partícula, por exemplo, no intervalo de 20 - 500 micrómetros, o qual é ingerido do mesmo modo que rapé, por conseguinte, é administrado por meio de inalação rápida através das vias nasais, a partir de um recipiente com o pó, colocado bem perto do nariz. Formulações apropriadas para a administração como spray nasal ou gotas nasais com um líquido como substância veicular, englobam soluções de substância activa em água ou óleo.

Formulações farmacêuticas ajustadas à administração por meio de inalação englobam pós finamente particulados ou vaporizações, que podem ser geradas por meio de diferentes tipos de doseadores sobre pressão com aerossoles, vaporizadores ou insufladores.

Formulações farmacêuticas ajustadas à administração vaginal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, geles, pastas, espumas ou formulações em spray. Às formulações farmacêuticas ajustadas à administração parentérica pertencem soluções injectáveis estéreis aquosas e não aquosas, que compreendem antioxidantes, tampões, 58 bacteriostáticos e solutos, através dos quais a formulação é tornada isotónica, relativamente ao sangue do receptor a tratar; assim como suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem compreender agentes de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes de dose única ou de várias doses, por exemplo, ampolas e frasquinhos selados, e armazenadas em estado seco (liofilizado), de forma que é apenas necessária a adição do liquido veicular estéril, por exemplo, água para fins de injecção, imediatamente antes da utilização. Soluções injectáveis e suspensões preparadas de acordo com a receita podem ser preparadas a partir de pós, granulados e comprimidos estéreis. É compreensível que, para além dos componentes mencionados em particular acima, as formulações podem compreender outros agentes usuais na área, tendo em consideração a respectivo tipo da formulação; assim, por exemplo, formulações apropriadas para a administração oral podem compreender aromatizantes.

Uma quantidade de um composto de fórmula I terapeuticamente eficaz depende de uma série de factores, incluindo, por exemplo, a idade e o peso do animal, o estado clinico exacto, a necessidade de tratamento, bem como o seu grau de gravidade, da natureza da formulação, assim como a via de administração, e é, finalmente, estabelecida pelo médico ou veterinário assistente. Contudo, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção, para o tratamento de crescimento neoplástico, por exemplo, carcinoma do intestino grosso ou mamário, situa-se, em geral, no intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do receptor (mamífero) por dia e, em particular, tipicamente, no 59 intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, para um mamífero adulto com 70 kg de peso, a quantidade real por dia, estaria situada, habitualmente, entre 70 a 700 mg, em que esta quantidade pode ser administrada como uma dose única por dia ou, usualmente, numa série de doses parciais (como por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo que a dose total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado funcional fisiológico do mesmo pode ser determinada per se, como parte da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção. Pode deduzir-se que dosagens semelhantes são apropriadas para o tratamento de outros estados clínicos, acima mencionados.

Para além disso, são objecto da invenção medicamentos compreendendo um composto de fórmula I e/ou os seus derivados, solvatos e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções, e pelo menos outra substância activa medicamentosa. É também objecto da invenção um conjunto (kit), constituído por embalagens separadas de

(a) uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I e/ou dos seus derivados, solvatos e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções, e (b) uma quantidade eficaz de outra substância activa medicamentosa. 60 O conjunto compreende recipientes apropriados, como caixas ou cartões, frascos, saquetas ou ampolas individuais. O conjunto pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, nas quais estão presentes, respectivamente, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I e/ou dos seus derivados, solvatos e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções, e uma quantidade eficaz de outra substância activa medicamentosa, dissolvidas ou sob a forma liofilizada.

De preferência, mas não de forma exclusiva, são combinados com os compostos de fórmula I, os medicamentos da Tabela 1. Uma combinação da fórmula I e medicamento da Tabela 1 pode, igualmente, ser combinada com compostos de fórmula V.

Tabela 1 Agente de alquilação Ciclofosfamida Lomustina Bussulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina Fosfato de Melfalano estramustina Hexametilmelamina Mecloretamina Tiotepa Estreptozocina Clorambucilo Temozolomida Dacarbazina Semustina Carmustina Agente de platina Cisplatina Carboplatina ZD-0473 Oxaliplatina (AnorMED) Lobaplatina Espiroplatina (Aetema) 61

Carboxiftalatoplatina Satraplatina (Johnson Tetraplatina Matthey) BBR-3464 Ormiplatina (Hoffmann-La Roche) Iproplatina SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabolito Azacitidina Tomudex Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Deoxicoformicina 5-Fluoruracilo Fludarabina Floxuridina Pentostatina 2- Clorodesoxiadenosina Raltitrexed 6-Mercaptopurina Hidroxiureia 6-Tioguanina Decitabina (SuperGen) Citarabina Clofarabina (Bioenvision) 2- lrofulveno (MGI Fluordesoxicitidina Pharma) Metotrexato DMDC (Hoffmann-La Idatrexato Roche) Etinilcitidina (Talho) Inibidores da topoisomerase Amsacrina Rubitecano (SuperGen) Epirubicina Mesilato de 62 exatecano (Daiichi) Etoposido Quinamed (ChemGenex) Tenipósido ou Gimatecano (Sigma-Tau) Mitoxantrona Diflomotecano (Beaufour-Ipsen) Irinotecano (CPT- TAS-103 (Talho) 11) 7-Etil-10- Elsamitrucina hidroxiycamptotecin (Spectrum) a Topotecano J-107088 (Merck & Co) Dexrazoxanete BNP-1350 (BioNumerik) (TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun Dang) Pixantrona KW-2170 (Kyowa (Novuspharma) Hakko)

Análogo da

Rebecamicina (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma)

Antibióticos antitumorais

Dactinomicina (Actinomicina D) Doxorrubicina (Adriamicina) Deoxirrubicina

Amonafida

Azonafida

Antrapirazol 63

Valrubicina Oxanotrazol Daunorrubicina Losoxantrona (Daunomicina) Sulfato de bleomicina Epirrubicina (Blenoxano) Terarrubicina Ácido bleomicínico Idarrubicina Bleomicina A Rubidazona Bleomicina B Plicamicinpe Mitomicina C Porfiromicina MEN-10 755 (Menarini) Cianomorfolinodoxor GPX-100 (Gem rubicina Pharmaceuticals) Mitoxantron (Novantron) Agente Paclitaxel SB 408075 antimitótico Docetaxel (GlaxoSmifihKlin e) Colcicina E7010 (Abbott) Vinblastina PG-TXL (Cell Vincristina Therapeutics) Vinorelbina IDN 5109 (Bayer) Vindesina A 105972 (Abbott) Dolastatina 10 (NCI) A 204197 (Abbott) Rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF) Mivobulina (Warner- D 24851 (ASTA Lambert) Medica) Cemadotina (BASF) ER-86526 (Eisai) RPR 109881A (Aventis) Combretastatina A4 (BMS) 64 TXD 258 (Aventis) Iso-homo- halicondrina-B Epotilon B (Novartis) (PharmaMar) T 900607 (Tularik) ZD 6126 (AstraZeneca) T 138067 (Tularik) PEG-Paclitaxei (Enzon) Criptoficina 52 (Eli Lilly) AZ10992 (Asahi) Vinflunina (Fabre) IDN-5109 (Indena Auristatina PE AVLB (Prescient (Teikoku Hormone) NeuroPharma) BMS 247550 (BMS) Azaepotilon B (BMS) BMS 184476 (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) BMS 188797 (BMS) Prodroga de CA-4 (OXiGENE) Taxoprexina Dolastatina-10 (Protarga) (NrH) CA-4 (OXiGENE)

Inibidores da Aromatase Aminoglutetimida Exemestano Atamestano Letrozol (BioMedicines) YM-511 Anastrazol (Yamanouchi) Formestano Inibidores da timidilato- sintase Pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) Nolatrexed (Eximias) CoFactor™ 65 (BioKeys) Antagonistas de ADN Mafosfamida Trabectedina (Baxter (PharmaMar) International) Glufosfamida (Baxter Apaziquona International) (Spectrum Pharmaceuticals) Albumina + 32P 06-Benzilguanina (Soluções isotópicas) Timectacina (Paligent) (NewBiotics) Edotreotido (Novartis) Inibidores da farnesiltransf erase Tipifarnib Arglabina (NuOncology (Johnson & Labs) Johnson) Ionafarnib (Schering- Álcool perililico Plough) (DOR BioPharma) BAY-43-9006 (Bayer) Inibidores de bombas Tri-hidrocloreto de CBT-1 (CBA Pharma) zosuquidar Tariquidar (Xenova) (EU Lilly) Dicitrato de MS-209 (Schering AG) Biricodar (Vertex) Inibidores das histonacetiltr ansferase Butirato de Tacedinalina (Pfizer) pivaloiloximetilo (Titan) SAHA (Aton Pharma) Depsipéptido 66 (Fuj isawa) MS-275 (Schering AG) Inibidores da metaloproteina se Inibidores da ribonucleosido redutase Neovastato (Aeterna CMT-3 (CollaGenex) Laboratories) Marimastato (British BMS-275291 Biotech) (Celltech) Maltolato de gálio Tezacitabin (Titan) (Aventis) Didox (Molecules Triapina (Vion) for Health) Agonistas/anta gonistas TNF-alf a Virulizina (Lorus Revimida (Celgene) Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Antagonistas do receptor de endotelina A Atrasentano (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) ZD-4054 (AstraZeneca) Agonistas do receptor de ácido retinóico Fenretinida (Johnson Alitretinoina & Johnson) (Ligando) LGD-1550 (Ligando) Imunomodulador es Interferão Terapia Dexosome Oncofago (Antigenics) (Anosys) Pentrix GMK (Progénies) (Australian Câncer Technology) Vacina contra o JSF-154 (Tragen) adenocarcinoma 67 (Biomira) Vacina contra o cancro (Intercell) CTP-37 (AVI BioPharma) Norelina (Biostar) JRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira) PEP-005 (Peplin Biotech) MGV (Progénies) Vacina sincrovax I3-Aletina (Dovetail) (CTL Immuno) CLL-Tera (Vasogen) Vacina contra melanoma (CTL Immuno) Vacina p21-RAS (GemVax) Agentes Estrogénios Prednisona hormonais e anti-hormonais Estrogénios conjugados Metilprednisolona Etinilestradiol Prednisolona Clorotrianisos Aminoglutetímida Idenestrol Leuprolide Caproato de hidroxiprogesterona Goserelina Medroxiprogesterona Leuporelina Testosterona Bicalutamida Propionato de testosterona Flutamida Fluoximesterona Octreotido Metiltestosterona Nilutamida Dietilestilbestrol Mitotano Megestrol P-04 (Novogen) 68

Tamoxifeno 2-Metoxiestradiol Toremofino (EntreMed) Dexametasona Arzoxifeno (Eli Lilly) Agentes Talaporfina (Light Bacteriofeoforbido fotodinâmicos Sciences) de Pd Teralux (Yeda) (Theratechnologies) Texapirina de lutécio Motexafina-Gadolínio (Pharmacyclics) (Pharmacyclics) Hipericina Inibidores tirosinocinase Imatiniba (Novartis) Kahalid F (PharmaMar) Leflunomida CEP-701 (Cephalon) (Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon) ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium) Erlotinibe (Oncogene Science) PKC412 (Novartis) Canertjnibe (Pfizer) Fenoxodiol 0 Esqualamina (Genaera) Trastuzumabe (Genentech) SU5416 (Pharmacia) C225 (ImClone) SU6668 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) ZD4190 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex) ZD6474 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) Vatalanibe (Novartis) MDX-447 (Medarex) PKI166 (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) GW2016 IMC-1 Cll (ImClone) (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) 69 EKB-569 (Wyeth) Agentes SR-27897 (Inibidor BCX-1777 (Inibidor diversos CCK-A, Sanofi- PNP, BioCryst) Synthelabo) Tocladesina (Agosnista do AMP- Ranpirnase cíclico, Ribapharm) Alvocidibe (inibidor CDK, (Estimulantes da ribonuclease, Altacell) Galarubicina Aventis) (inibidor da síntese de ARN, Dong-A) CV-247 (inibidor COX-2, Ivy Medicai) Tirapazamina P54 (inibidor COX-2, (Agente redutor, Phytopharm) SRI International) CapCell™ (estimulador CVP450, N-Acetilcisteína Bavarian Nordic) GCS-IOO (antagonista (Agente redutor, gal3, Zambon) GlycoGenesys) Imunogénio G17DT R-Flurbiprofeno (inibidor NF-kapaB, Encore) (Inibidor da 3CPA (inibidor NF- gastrina, Aphton) kapaB, Active 70

Efaproxiral (Oxigenador, Allos

Therapeutics) PI-88 (inibidor da heparanase,

Progen)

Tesmilifeno(agonista da histamina, VM BioSciences)

Histamina (agonista do receptor de histamina-H2,

Maxim)

Tiazofurina (inibidor IMPDH,

Ribapharm)

Cilengitido (antagonista da integrina,

Merck KGaA) SR-31747 (antagonista de IL-1, Sanofi-Synthelabo) CCI-779 (inibidor da mTOR-cinase,

Wyeth)

Exisulinda (inibidor de PDE-V, Cell Pathways)

Biotech)

Seocalcitol (agonista do receptor da vitamina-D,

Leo) 13l-I-TM-6 01 (agonista de ADN, TransMolecular)

Eflornitina (inibidor ODC, ILEX Oncology) Ácido Minodrónico (Inibidor de osteoclasteno, Yamanouchi) Indisulame (estimulador de p53, Eisai)

Aplidina (inibidor de PPT, PharmaMar)

Rituximabe (anticorpo CD20, Genentech) Gemtuzumabe (anticorpo CD33, Wyeth Ayerst) 71 CP-461 (inibidor de PDE-V, Cell Pathways) AG-2037 (inibidor de GART, Pfizer) WX-UK1 (inibidor do activador de plasm inogeno,

Wilex) PBI-1402 (estimulador de PMN,

ProMetic LifeSciences) Bortezomibe (inibidor do proteasoma, Millennium)

SRL-172 (estimulador de células T, SR

Pharma) TLK-286 (inibidor da glutationo-S-transferase,

Telik) PT-100 (agonista do factor de PG2 (intensificador da hematopoese, Pharmagenesis) Immunol™ (elixir bocal de triclosano,

Endo)

Triacetiluridina (prodroda de uridina,

Wellstat) SN-4071 (agente sarcómico,

Signature BioScience)

TransMID-10 7™ (Imunotoxina, KS Biomedix) PCK-3145 (estimulador da apoptose,

Procyon)

Doranidazol (estimulador da apoptose,

Pola) CHS-828 (agente citotóxico, Leo) 72 crescimento, Point Therapeutics) Midostaurina Ácido trans- (inibidor de PKC, Retinoico Novartis) Briostatina-1 (estimulador de PKC, GPC Biotech) (Diferenciador, NIH) CDA-II (estimulador MX6 (estimulador da da apoptose, apoptose, MAXIA) Everlife) SDX-101 (estimulador da apoptose, Apomina (estimulador da apoptose, ILEX Salmedix) Oncology) Ceflatonina Urocidina (estimulador da (estimulador da apoptose, apoptose, ChemGenex) Bioniche) Ro-31-7453 (estimulador da apoptose, La Roche) Brostalicina estimulador da apoptose, Pharmacia) Agentes de Ciclofosfamida Lomustina alquilação Busulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina 73

Melfalano Estramustinofosfato Hexametilmelamina Mecloroetamina Tiotepa Estreptozocina Cloroambucilo Temozolomida Dacarbazina Semustina Carmustina Agentes de platina Cisplatina Carboplatina Oxaliplatina ZD-0473 (AnorMED) Lobaplatina Espiroplatina (Aetema) Carboxiftalato de Satraplatina platina (Johnson Matthey) BBR-3464 Tetraplatina (Hoffmann-La Roche) SM-11355 Ormiplatina (Sumitomo) Iproplatina AP-5280 (Access) Antimetabolito s Azacitidina Tomudex Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Deoxicoformicina 5- Fluoruracilo Fludarabina Floxuridina Pentostatina 2- Raltitrexedo Clorodesoxiadenosina 6- Mercaptopurina Hidroxiureia Decitabina 6-Tioguanina (SuperGen) Clofarabina Citarabina (Bioenvision) 74 2-Fluordesoxicitidina lrofulveno (MGI Pharma) Metotrexato DMDC (Hoffmann-La Roche) Idatrexato Etinilcitidina (Taiho) Inibidores da topoisomerase Amsacrina Rubitecano (SuperGen) Mesilato de Epirubicina exatecano (Daiichi) Etoposido Quinamede (ChemGenex) Teniposido ou Gimatecano (Sigma-Tau) Mitoxantrona Diflomotecano (Beaufour-Ipsen) Irinotecano (CPT-11) TAS-103 (Taiho) 7-Etil-10- Elsamitrucina hidroxicamptotecina (Spectrum) Topotecano J-107088 (Merck & Co) Dexrazoxaneto BNP-1350 (BioNumerik) (TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun Dang) Pixantrona KW-2170 (Kyowa (Novuspharma) Hakko) Análogo da rebecamicina (Exelixis) 75 BBR-3576 (Novuspharma) Antibióticos anti-tumorais Dactinomicina (Actinomicin D) Amonafida Doxorrubicina (Adriamicina) Azonafida Deoxirrubicina Antrapirazol Valrubicina Oxantrazol Daunorrubicina Losoxantrona (Daunomicina) Sulfato de bleomicina Epirrubicina (Blenoxano) Terarrubicin Ácido Bleomicinico Idarrubicina Bleomicina A Rubidazona Bleomicina B Plicamicinpe Mitomicina C Porf iromicina MEN-10 755 (Menarini) Cianomorfolinodoxorru bicina GPX-100 (Gem Mitoxantrona (Novantron) Pharmaceuticals) Agentes Paclitaxel SB 408075 antimitóticos Docetaxel (GlaxoSmithKline) Colchicina E7010 (Abbott) Vinblastina PG-TXL (Cell Vincristina Therapeutics) Vinorrelbina IDN 5109 (Bayer) Vindesina A 105972 (Abbott) Dolastatina 10 (NCI) A 204197 (Abbott) 76

Rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF) Mivobulina (Warner- D 24851 (ASTA Lambert) Medica) Cemadotina (BASF) ER-86526 (Eisai) RPR 109881a (Aventis) Combretastatina A4 (BMS) TXD 258 (Aventis) Iso-homo- halicondrina-B Epotilona B (Novartis) (PharmaMar) T 900607 (Tularik) ZD 6126 (Astrazeneca) T 138067 (Tularik) PEG-Paclitaxei (Enzon) Criptoficina 52 (Eli Lilly) AZ 10 9 9 2 (Asahi) Vinflunina (Fabre) IDN-5109 (Indena) Auristatina PE (Teikoku Hormone) AVLB (Prescient BMS 247550 (BMS) NeuroPharma) BMS 184476 (BMS) Azaepotilona B (BMS) BMS 188797 (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) Taxoprexina Pro-droga CA-4 (Protarga) (OXiGENE) Dolastatina-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) Inibidores da Aminoglutetímida Exemestano aromatase Letrozol Atamestano 77 (BioMedicines) YM-511 Anastrazol (Yamanouchi) Formestano Inibidores da timidilatosint ase Pemetrexede (Eli Nolatrexede Lilly) (Eximias) CoFactor™ ZD-9331 (BTG) (BioKeys) Antagonistas de ADN Mafosfamida Trabectedina (Baxter (PharmaMar) International) Glufosfamida (Baxter Apaziquona International) (Spectrum Pharmaceuticals) Albumin + 32P 06-Benzilguanina (Soluções isotópicas) Timectacina (Paligent) (NewBiotics) Edotreotido (Novartis) Inibidores da farnesiltransf erase Tipifarniba Arglabina (NuOncology (Johnson & Labs) Johnson) Ionafarniba Álcool perililíco (Schering-Plough) (DOR BioPharma) BAY-43-9006 (Bayer) Inibodpres de bombas Tri-hidrocloreto CBT-1 (CBA Pharma) de zosuquidar 78

Tariquidar (Xenova) (Eli Lilly) Dicitrato de MS-209 (Schering AG) biricodar (Vertex) Inibidores da histonacetiltr ansferase Butirato de Tacedinalina (Pfizer) pivaloiloxymetilo SAHA (Aton Pharma) (Titan) Depsipéptido MS-275 (Schering AG) (Fujisawa) Inibidores da mataloproteina se Inibidores da ribonucleosido redutase Neovastato (Aeterna CMT-3 (CollaGenex) Laboratories) Marimastato (British BMS-275291 Biotech) (Celltech) Malonato de gálio Tezacitabina (Titan) (Aventis) Didox (Molecules Triapina (Vion) for Health) Agonistas/anta gonistas de TNF-alfa Virulizina (Lorus Revimida (Celgene) Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Antagonistas do receptor de endotelina A YM-598 Atrasentano (Abbot) (Yamanouchi) ZD-4054 (AstraZeneca) Agonistas do receptor de ácido retinóico Fenretinida (Johnson Alitretinoina & Johnson) (Ligando) LGD-1550 (Ligando) 79

Imunomodulador es Interferão Terapia Dexosom Ncofago (Antigene) (Anosys) GMK (progénies) Pentrix (Australian Câncer Vacina contra o adenocarcinoma Technology) (Biomira) JSF-154 (Tragen) CTP-37 (AVI Vacina contra o BioPharma) cancro (Intercell) JRX-2 (Immuno-Rx) Norelina (Biostar) PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira) Vacina de sincrovax MGV (Progénies) (CTL Immuno) I3-Aletina (Dovetail) Vacina contra melanoma (CTL Immuno) CLL-Tera (Vasogen) Vacina p21-RAS (GemVax) Agentes Estrogénios Prednisona hormonais e anti-hormonais Estrogénios conjugados Metilprednisolona Etinilestradiol Prednisolona Clorotrianisos Aminoglutetímida Idenestrol Leuprolida Caproato de hidroxiprogesterona Goserelina Leuporelina Medroxiprogesterona Bicalutamida 80

Testosterona Flutamida Propionato de testosterona Octreotida Fluoximesterona Nilutamida Metiltestosterona Mitotano Dietilestilbestrol P-04 (Novogen) Megestrol 2-Metoxiestradiol Tamoxifeno (EntreMed) Toremofina Arzoxifeno (Eli Lilly) Dexametasona Agentes Talaporfina (Light Bacteriofeoforbido fotodinâmicos Sciences) de Pd Teralux (Yeda) (Theratechnologies) Texafirina de lutécio Motexafina-Gadolínio (Pharmacyclics) (Pharmacyclics) Hipericina Inibidores da tirosinocinase Imatiniba (Novartis) Kahalid F (PharmaMar) Leflunomida CEP-701 (Cephalon) (Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon) ZD839 (AstraZneca) MLN518 (Millenium) Erlotiniba(Oncogene Science) PKC412 (Novartis) Fenoxodiol 0 Canertjnibe(Pfizer) Trastuzumabe (Genentech) Esqualamina (Genaera) C225 (ImClone) SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) 81 SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex) ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex) Vatalaniba (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) PKI166 (Novartis) IMC-1C11 (ImClone) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Agentes SR-27897 (Inibidor de BCX-1777 (inibidor diversos CCK-A, Sanofi- de PNP, BioCryst) Synthelabo) Tocladesina (agonista de AMP-ciclico, Ranpirnase (estimulador de ribonuclease, Ribapharm) Alfacell) Alvocidibe (inibidor de CDK, Aventis) Galarrubicina (inibidor da síntese de ARN, Dong-A) CV-247 (inibidor de COX-2, Ivy Medicai) Tirapazamina P54 (inibidor de COX- (Agente redutor, 2, Phylopharm) SRI International) CapCeW™ (estimulador N-Acetilcisteína de CYP450, (Agente redutor, Bavarian Nordic) Zambon) GCS-IOO (Agonista de ga!3, R-Flurbiprofeno (inibidor de NF-kapaB, 82

GlycoGenesys) Imunogene G17DT (inibidor da gastrina,

Aphton)

Efaproxiral (oxigenador, Allos

Therapeutics) PI-88 (inibidor da heparanase,

Progen)

Tesmilifeno (antagonista de histamina, YM BioSciences)

Histamina (agonista do receptor de histamina-H2,

Maxim)

Tiazofurina (inibidor de IMPDH,

Ribapharm)

Cilengitide (antagonista da integrina,

Merck KGaA) SR-31747 (antagonista de IL-1, Sanofi-Synthelabo) GGT-7 79_(inibidor da

Encore) 3CPA (inibidor de NF-kapaB, Active

Biotech) Seocalcitol (agonista do receptor da vitamina-D,

Leo) 13l-I-TM-6 01 (agonista de ADN, TransMolecular)

Eflornitina (inibidor de ODC, ILEX

Oncology) Ácido minodrónico (Inibidor de osteoclasteno, Yamanouchi) Indisulame (estimulador de p53, Eisai)

Aplidina (inibidor de PPT, PharmaMar)

Ri tnximabe_ 83 mTOR-cinase, (anticorpo de CD20,

Wyeth) Genentech) Exisulindo (inibidor Gemtuzumabe de PDE-V, Cell (anticorpo de CD33, Pathways) Wyeth Ayerst) CP-461 (inibidor de PG2 (intensificador PDE-V, Cell da hematopoese, Pathways) Pharmagenesis) AG-2037 (inibidor de Immunol™ (elixir GART, Pfizer) oral de triclosano, Endo) Triacetiluridina WX-UK1 (pro-droga de uridina, Wellstat)' (inibidor do SN-4071 (agente activador de sarcómico, plasminogeno, Signature Wilex) BioScience) PBI-1402 (estimulador de PMN, TransMID-10 7™ ProMetic LifeSciences) Bortezomibe (inibidor (Imunotoxina, KS do proteasoma, Biomedix) Millennium) SRL-172 (estimulador de células T, PCK-3145 (estimuladoe da apoptose, Procyon) SR Pharma) Doranidazol (estimulador da 84 apoptose,

Pola) TLK-286 (inibidor da glutationo-S-transferase, CHS-828 (agente citotóxico, Leo) Telik) PT-100 Ácido trans-retindico (Agonista do factor (Diferenciador, de crecimento, Point NIH) Therapeutics) Midostaurina MX6 (estimulador da (inibidor de PKC, apoptose, MAXIA) Novartis) Briostatina-1 Apomina (estimulador de PKC, (estimulador da GPC apoptose, ILEX Biotech) Oncology) CDA-II (estimulador da apoptose, Urocidina (estimulador da apoptose, Everlife) Bioniche) SDX-101 (estimulador da apoptose, Ro-31-7453 (estimulador da apoptose, La Salmedix) Roche) Ceflatonina Brostalicina (estimulador da (estimulador da apoptose, apoptose, ChemGenex) Pharmacia) 85

Os compostos de fórmula I são, de preferência combinados com agentes anticancerosos conhecidos.

Entre estes agentes anticancerosos conhecidos contam os seguintes:

Moduladores do receptor de estrogénio, moduladores do receptor de androgénios, moduladores do receptor de retinóide, citotóxicos, agentes antiproliferativos, inibidores da prenil-proteinotransferase, inibidores da HMG-CoA-redutase, inibidores da HlV-protease, inibidores da transcriptase reversa, assim como outros inibidores da angiogénese. Os presentes compostos são, em especial, apropriados para a utilização conjunta com radioterapia. Os efeitos sinergistas da inibição do VEGF em combinação com a radioterapia foram descritos no estado da técnica (vide WO 00/61186). "Moduladores do receptor de estrogénio" refere-se a compostos, que perturbam ou inibem a ligação de estrogénio ao receptor, e, na realidade, independentemente da forma como isto acontece. Entre os moduladores do receptor de estrogénio contam, por exemplo, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381 , LY 117081, toremifeno, fulvestrante, propanoato de 4-[7-(2,2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]fenil-2,2-dimetilo, 4,4'-di- hidroxibenzofenono-2,4-dinitrofenil-hidrazona e SH646, o que, no entanto não deve representar qualquer limitação. "Moduladores do receptor de androgénios" refere-se a compostos, que perturbam ou inibem a ligação de androgénios ao receptor, e, na realidade, independente da forma como isto acontece. Entre os moduladores do receptor de androgénios contam, por exemplo, finasteride e outros inibidores da 5a-redutase, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol e acetato de abiraterona. 86 "Moduladores do receptor de retinóide" refere-se a compostos, que perturbam ou inibem a ligação de retinóide ao receptor, e, na realidade, independente da forma como isto acontece. Entre tais os moduladores do receptor de retinóide contam, por exemplo, bexaroteno, tretinoina, ácido 13-cis-retinóico, ácido 9-cis-retinóico, a-difluormetilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'- hidroxifenil)retinamida e Ν-4-carboxifenilretinamida. "Citotóxicos" refere-se a compostos, que, em primeira linha, conduzem à morte celular por influência directa sobre a função celular ou que inibem ou perturbam a miose celular, entre eles os agentes de alquilação, factores de necrose tumoral, agentes de intercalação, inibidores da microtubulina e inibidores da topoisomerase.

Para os citotóxicos contam, por exemplo, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcite, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, heptaplatina, estramustina, improsulfano-tosilato, trofosfamida, nimustina, cloreto de di-broespidio, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulveno, dexifosfamida, cis-aminodicloro(2-metilpiridino)platina, benzilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloreto de (trans, trans, trans )-bis-mu-(hexano-1,6-diamino)-mu-[diamino-platino(II)] bis-[diamino(cloro)platina(II)], diarizidinilespermina, arsenotrióxido, 1-(11-dodecilamino-1O-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafide, valrrubicina, amrrubicina, antineoplastona, 3'-desamino-3'-morfolino-13-desoxo-lO-hidroxicarminomicina, anamicina, 87 galarrubicina, elinafida, MEN10755 e 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonildaunorrubicina (vide WO 00/50032), o que, no entanto, não deve representar qualquer limitação. Para os inibidores da microtubulina contam, por exemplo, paclitaxel, vindesinossulfato, 3',4'-didesidro-4'-desoxi-8'-norvinocaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881 , BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-(3-fluor-4- metoxifenil)benzolsulfonamida, anidrovinblastina, N,N- dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolino-t-but ilamida, TDX258 e BMS188797.

Inibidores da topoisomerase são, por exemplo, topotecana, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3',4'-O-exo-benzilidenocartreusina, 9-metoxi-N, N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridino-2-(6H)propanamina, 1- amino-9-etil-5-fluor-2,3-di-hidro-9-hidroxi-4-metil-lH, 12H-benzo[dejpirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]quinolino-10, 13(9H, 15H)-diona, lurtotecano, 7-[2-(N- isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2 '-dimetilamino-2'-desoxi-etopósido, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-l-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexo-hidrofuro(3',4': 6,7)nafto(2,3-d)-1,3- dioxol-6-ona, 2,3-(metilenodioxi)-5-metil-7-hidroxi-8- metoxibenzo[c]fenantridinio, 6,9-Bis[(2- aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolino-5,10-diona, 5 —(3 — aminopropilamino)-7,10-di-hidroxi-2-(2- 88 hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-die]-acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H- tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetil-amino)- etil)acridino-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)- etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona e dimesna.

Para os "agentes antiproliferativos" contam oligonucleótidos ARN-antisenso e ADN-antisenso, como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, assim como anti-metabolitos, como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, citarabinocfosfato, hidrato de sódio de fosteabina, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-desoxi-2'-metilidenocitidina, 2'- fluormetileno-2'-desoxicitidina, N-[5-(2,3- dihidrobenzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)ureia, N6- [4-Desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetra-decadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabinas, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6, 7, 8-tetra-hidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutaminico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, acetato de ll-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-l4-oxa-l,ll-diazatetraciclo-(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ilo, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninase, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosilcitosina e 3-aminopiridino-2- carboxaldeídotiosemicarbazona. Os "agentes antiproliferativos" compreendem também outros anticorpos monoclonais contra factores de crescimento, como já 89 apresentado para os "inibidores da angiogénese", como trastuzumab, bem como genes supressores tumorais, como p53, os quais podem ser administrados por meio de transferência genética recombinante mediada por vírus (vide, por exemplo, patente US Nr. 6 069 134) .

Especialmente preferida é utilização dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e profilaxia de doenças tumorais. O tumor é preferencialmente seleccionado a partir grupo de tumores do epitélio escamoso queratinizado, da bexiga, do estômago , dos rins, da cabeça e pescoço, do esófago, do colo do útero, da glândula da tiróide, do intestino, do fígado, do cérebro, da próstata, do tracto urogenital, do sistema linfático, do estômago, da laringe e/ou dos pulmões.

Para além disso o tumor é, preferencialmente, seleccionado de entre o grupo do adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequenas, cancro do pâncreas, glioblastoma, carcinoma do cólon e carcinoma mamário.

Além disso, é preferida a utilização para o tratamento de um tumor do sistema sanguíneo e linfático, de preferência, para o tratamento de um tumor seleccionado a partir do grupo da leucemia mielótica aguda, da leucemia mielótica crónica, da leucemia linfática aguda e/ou da leucemia linfática crónica. A invenção engloba, igualmente, um processo para o tratamento de um paciente, o qual tem um neoplasma, como cancro, por meio da administração de 90 a) um ou mais compostos de fórmula I: b) e um ou mais compostos de fórmula V ou dos seus sais de adição de ácido, em especial, de hidrocloreto:

V em que Y' e Z', cada um, independentemente um do outro significam O ou N, R6 e R7, cada um, independentemente um do outro H, OH, halogéneo, OCi-io-alquilo, OCF3, NO2 ou NH2, n representa um número inteiro entre 2 a 6, cada um inclusive, e R8 e R9, cada um independentemente um do outro, estão, de preferência, em posição meta ou para e são seleccionados do grupo:

N-, N" N \ mm em que o primeiro e o segundo composto são administrados simultaneamente ou no intervalo de 14 dias um do outro, em quantidades que são suficientes para inibir o crescimento do neoplasma. 91 A combinação dos compostos de fórmula I com os compostos de fórmula V e outros análogos pentamidina conduz a um efeito sinérgico no caso da inibição de neoplasias. Combinações compreendendo os compostos de fórmula V são mencionadas, por exemplo, na WO 02058684. O mecanismo de acção da pentamidina ou seus derivados não é actualmente compreendido de forma clara: aparentemente, a pentamidina ou os seus derivados possuem efeitos pleiotrópicos, uma vez que conduz a uma redução da síntese de ADN, ARN e de proteínas. Foi recentemente descrito que a pentamidina é um inibidor eficiente das PRL1-, -2- e 3-fosfatases (Pathak et al., 2002) e da tirosinofosfatases, e a sua sobre-expressão é acompanhada por tumores neoplásticos malignos em humanos. Por outro lado foi descrito que, a pentamidina é um medicamento que se liga ao sulco menor de ADN (Puckowska et al., 2004) e que a sua acção pode ser exercida por meio da perturbação da expressão genética e/ou da síntese de ADN.

Os ensaios fornecidos mostram que: tanto a pentamidina, como compostos de fórmula I mantêm as células no ciclo celular G2/M. a combinação de pentamidina e compostos de fórmula I possui efeitos aditivos até sinérgicos sobre a proliferação celular.

Outros análogos de pentamidina apropriados englobam a estilbamidina (G-l) e a hidroxiestilbamidina (G-2) e os seus análogos indol (por exemplo, G-3): 92

OH:

HMH

(G-3)

Cada unidade de amidina pode, independentemente uma da outra, ser substituída por uma das unidades que foram anteriormente definidas para R8 e R11. Como no caso dos benzimidazóis e pentamidinas, são também apropriados para o processo de acordo com a invenção, os sais de estilbamidina, hidroxiestilbamidina e os seus derivados indol. Sais preferidos englobam, por exemplo, sais de di-hidrocloreto e metanossulfonato.

Ainda outros análogos são aqueles que estão englobados pela fórmula I, os quais são disponibilizados numa das patentes U.S. Nr. 5 428 051, 5 521 189, 5 602 172, 5 643 935, 5 723 495, 5 843 980, 6 172 104 e 6 326 395 ou no pedido de U.S. com o Nr. De publicação US 2002/0019437 A 1., os quais são, respectivamente, incorporados por referência na sua totalidade. Análogos exemplificativos englobam l,5-bis-(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)pentano, 1,3-Bis-(4'-(N- 93 93 1.3- bis—(2'-metoxi-4'-(N- 1.4- bis-(4'-(N- 1.5- bis-(4'-(N-1,4-bis-(4'-(N-1,3-bis-(4' — (4 — 1.3- bis-(2'-metoxi-4' - (N- 2,5-bis-[4- hidroxiamidino)-fenoxi)propano, hidroxiamidino)-fenoxi)-propano, hidroxiamidino)fenoxi)butano, hidroxiamidino)fenoxi)pentano, hidroxiamidino)-fenoxi)butano, hidroxiamidino)fenoxi)propano, hidroxiamidino)fenoxi)propano, amidinofenil]furano, 2,5-bis-[4-amidinofenil]furano-bis-amidoxima, 2,5-bis-[4-amidinofenil]furano-bis-O- metilamidoxima, 2,5-bis-[4-amidinofenil]furano-bis-O- etilamidoxima, 2,8-diamidinodibenzotiofeno, 2,8-bis-(N-iso-propilamidino)carbazol, 2,8-bis-(N-hidroxiamidino)carbazol, 2,8-bis-(2-imidazolinil)dibenzotiofeno, 2,8-bis-(2- imidazolinil)-5,5-dioxodibenzotiofeno, 3, 7- diamidinodibenzotiofeno, 3,7-bis-(N- isopropilamidino)dibenzotiofeno, 3,7-bis-(N- hidroxiamidino)-dibenzotiofeno, 3,7-diaminodibenzotiofeno, 3.7- dibromodibenzotiofeno, 3,7-dicianodibenzotiofeno, 2,8- diamidinodibenzofurano, 2,8-di-(2- imidazolinil)dibenzofurano, 2,8-di-(N- isopropilamidino)dibenzofurano, 2,8-di-(N- hidroxilamidino)dibenzofurano, 3,7-di-(2- imidazolinil)dibenzofurano, 3, 7-di- (isopropilamidino)dibenzofurano, 3,7-di-(A- hidroxilamidino)dibenzofurano, 2,8-dicianodibenzofurano, 4,4'-dibromo-2,2'-dinitrobifenilo, 2-metoxi-2'-nitro-4,4'-dibromobifenilo, 2-metoxi-2'-amino-4,4'-dibromobifenilo, 3.7- dibromodibenzofurano, 3,7-dicianodibenzofurano, 2,5- bis-(5-amidino-2-benzimidazolil)pirrol, 2,5-bis-[5—(2 — imidazolinil)-2-benzimidazolil]pirrol, 2,6-bis-[5—(2 — imidazolinil)-2-benzimidazolil]piridina, 1-meti1-2,5-bis-(5-amidino-2-benzimidazolil)pirrol, l-metil-2,5-bis-[5 —(2 — imidazolil)-2-benzimidazolil]pirrol, l-metil-2,5-bis-[5- 94 (1,4,5,6-tetra-hidro-2-pirimidinil)-2- benzimidazolil]pirrol, 2,6-bis-(5-amidino-2- benzimidazoil)piridina, 2,6-bis-[5-(1,4,5,6-tetra-hidro-2-pirimidinil)-2-benzimidazolil]piridina, 2,5-bis-(5-amidino-2-benzimidazolil)furano, 2,5-bis-[5-(2-imidazolinil)-2- benzimidazolil]furano, 2,5-bis-(5-N-isopropilamidino-2- benzimidazolil)furano, 2,5-bis-(4-guanilfenil)furano, 2,5-bis(4-guanilfenil)-3,4-dimetilfurano, 2,5-di-p-[2-(3,4,5,6-tetra-hidropirimidil)fenil]furano, 2,5-bis-[4-(2- imidazolinil)fenil]-furano, 2,5-[bis-{4-(2-tetra- hidropirimidinil)jfenil]-p-(toliloxi)furano, 2,5-[bis-{4-(2-imidazolinil)}-fenil]-3-p-(toliloxi)furano, 2,5-bis-{4-[5-(Ν-2-aminoetilamido)benzimidazol-2-il]fenil}furano, 2,5-bis-[4-(3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-lH-benzimidazol-2-il)fenil]furano, 2,5-bis-[4-(4,5,6,7-tetra-hidro-lH-l,3-diazepin-2-il)fenil]furano, 2,5-bis-(4-N,N- dimetilcarboxidrazidfenil)furano, 2,5-bis-{4-[2-(N-2- hidroxietil)imidazolinil]fenil}furano, 2,5-bis-[4-(N- isopropilamidino)fenil]furano, 2,5-bis-{4—[3— (dimetilaminopropil)amidino]fenil}-furano, 2,5-bis-{4-[N-(3-aminopropil)amidino]fenil}furano, 2,5-bis-[2- (imidazolinil)fenil]-3,4-bis-(metoximetil)furano, 2,5-bis-[4-N-(dimetilaminoetil)guanil]-fenilfurano, 2,5-bis-{4-[(N- 2,5-bis-[4-N-2,5-bis-[4-(N,N- 2.5- bis-{4-[2-(N- 2.5- bis-{4-[N-(3- 2.5- bis-[4 —(2 — 2.5- bis-[4-(N-bis-[5-amidino-2- bis-[5-(2-imidazolil)-2-1,2-bis-[5-amidino-2- 2-hidroxietil)guanil]-fenil}furano, (ciclopropilguanil)fenil]furano, dietilaminopropil)-guanil]fenilfurano, etilimidazolinil)]-fenil}furano, pentilguanil)]}fenilfurano, imidazolinil)fenil]-3-metoxifurano, isopropilamidino)fenil]-3-metilfurano, benzimidazolil]metano, benzimidazolil]metano, benzimidazolil]etano, 1,2-bis-[5-(2-imidazolil)-2- 95 benzimidazolil]etano, benzimidazolil]propano, benzimidazolil]propano, benzimidazolil]propano, benzimidazolil]butano, benzimidazolil]octano, benzimidazolil]eteno, benzimidazolil]-1-buteno, benzimidazolil]-2-buteno, 1.3- bis-[5-amidino-2- 1.3- bis-[5-(2-imidazolil)-2- 1.4- bis-[5-amidino-2- 1.4- bis-[5-(2-imidazolil)-2- 1,8-bis-[5-amidino-2-trans-1,2-bis-[5-amidino-2- 1.4- bis-[5-(2-imidazolil)-2- 1.4- bis-[5-(2-imidazolil)-2- 1.4- bis-[5-(2-imidazolil)-2- benzimidazolil]-1-metilbutano, 1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]-2-etilbutano, 1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]-1-metil-1-buteno, 1,4-bis-[5 —(2 — imidazolil)-2-benzimidazolil]-2,3-dietil-2-buteno, 1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]-1,3-butadieno, 1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]-2-metil-l,3-butadieno, bis-[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazolil]metano, 1,2-bis-[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazolil]etano, 1,3-bis-[5-amidino-2- 1.3- bis-[5-(2-pirimidil)-2- 1.4- bis-[5-(2-pirimidil)-2- 1.4- bis-[5-(2-pirimidil)-2- 1.4- bis-[5-(2-pirimidil)-2- 1.4- bis-[5-(2-pirimidil)-2- 1.4- bis-[5-(2-pirimidil)-2- 1.4- bis-[5-(2-pirimidil)-2- benzimidazolil]propano, benzimidazolillpropano, benzimidazolil]butano, benzimidazolil]-1-buteno, benzimidazolil]-2-buteno, benzimidazolil]-1-metilbutano, benzimidazolil]-2-etilbutano, benzimidazolil]-1-metil-l-buteno, 1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazolil]-2,3-dietil-2-buteno, l,4-bis-[5-(2- pirimidil)-2-benzimidazolil]-1,3-butadieno e 1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazolil]-2-metil-l,3-butadieno, 2, 4-bis-(4-guanilfenil)pirimidino, 2,4-bis-(4-imidazolin-2- il)pirimidina, 2,4-bis-[(tetra-hidropirimidinil-2- il)fenil]pirimidina, 2-(4-[N-i-propilguanil]fenil)-4-(2-metoxi-4-[N-i-propilguanil]fenil)pirimidina, 4-(N- ciclopentilamidino)-1,2-fenilendiamina, 2,5-bis-[2-(5- 96 96 2.5- bis-[2-(5-(2- 2.5- bis-[2-(5-N- 2.5- bis-[2-(5-N-2,5-bis-[2 —(5— 2.5- bis-[2—{5-(2- 2.5- bis-[2-(5-N- 2.5- bis-[2-(5-N-l-metil-2,5-bis- 2.5- bis-[2 —{5-(2- amidino)benzimidazoil]furano, imidazolino)Jbenzimidazoil]furano, isopropilamidino)-benzimidazoil]furano, ciclopentilamidino)-benzimidazoil]furano, amidino)benzimidazoil]pirrol, imidazolino)Jbenzimidazoil]pirrol, isopropilamidino)-benzimidazoil]pirrol, ciclopentilamidino)-benzimidazoil]pirrol, [2-(5-amidino)benzimidazoil]pirrol, imidazolino)Jbenzimidazoil]-1-metilpirrol, 2,5-bis-[2-(5-N-ciclopentilamidino)benzimidazoil]-1-metilpirrol, 2,5-bis- [2-(5-N-isopropilamidino)benzimidazoil]tiofeno, 2,6-bis-[2-{5-(2-imidazolino)Jbenzimidazoil]piridina, 2,6-bis-[2-(5-amidino)benzimidazoil]-piridina, 4,4'-bis-[2-(5-N- isopropilamidino)benzimidazoil]-1,2-difeniletano, 4,4'-bis-[2-(5-N-ciclopentilamidino)benzimidazoil]-2,5-difenilfurano, 2,5-bis-[2-(5-amidino)benzimidazoil]benzo-[b]-furano, 2,5-bis-[2-(5-N- ciclopentilamidino)benzimidazoil]benzo-[b]-furano, 2,7-bis-[2-(5-N-isopropilamidino)benzimidazoil]fluor, 2,5-bis-[4-(3-(N-morfolinopropil)-carbamoil)fenil]furano, 2,5-bis-[4-(2-N,N-dimetilaminoetilcarbamoil)fenil]furano, 2,5-bis-[4-(3-N,N-dimetilaminopropilcarbamoil)fenil]furano, 2,5-bis-[4-(3-N-metil-3-N-fenilaminopropilcarbamoil)fenil]furano, 2,5-bis-[4-(3-N,N8,Nll- trimetilaminopropilcarbamoil)fenil]furano, 2,5-bis-[3- amidinofenil]furano, 2,5-bis-[3-(N- isopropilamidino)amidinofenil]furano, 2,5-bis-[3-[(N-(2-dimetilaminoetil)amidino]fenilfurano, 2,5-bis-[4-(N-2,2,2-tricloroetoxicarbonil)amidinofenil]furano, 2,5-bis-[4-(N-tioetilcarbonil)amidinofenil]furano, 2,5-bis-[4-(N- benziloxicarbonil)amidinofenil]furano, 2,5-bis[4-(N- fenoxicarbonil)-amidinofenil]furano, 2,5-bis-[4-(N-(4- 97 fluor)-fenoxicarbonil)amidinofenil]furano, 2,5-bis-[4-(N-(4-metoxi)fenoxicarbonil)amidinofenil]furano, 2,5-bis -[4-(1-acetoxietoxicarbonil)amidinofenil]furano e 2,5-bis-[4-(N-(3-fluor)fenoxicarbonil)amidinofenil]furano. Processos para a preparação de um dos compostos anteriores encontram-se descritos nas patentes U.S. Nr. 5 428 051, 5 521 189, 5 602 172, 5 643 935, 5 723 495, 5 843 980, 6 172 104 e 6 326 395 ou no pedido de patente US com o número de publicação US 2002/0019437 AI.

Os metabolitos de pentamidina são igualmente apropriados na combinação antiproliferativa de acordo com a invenção. No corpo, a pentamidina é rapidamente metabolizada para pelo menos sete metabolitos primários. Alguns destes metabolitos possuem um ou mais efeitos em conjunto com a pentamidina. Os metabolitos de pentamidina apresentam um efeito antiproliferativo, quando são combinados com um benzimidazol ou um análogo do mesmo. A seguir são apresentados sete análogos de pentamidina.

98 X 'KH OH f tpn m rs 5» menção dos compostos de As combinações de acordo com a uivei v ^, TT seus análogos e seus formula I e formula V ou dos se ^ , Ί _ . r^ar-3 o tratamento de

metabolitos sao apropriadas PdLcL neoplasmas. Uma terapia de combinação pode ser realizada sozinha ou em conexão com outra terapia (por exemplo, operação, irradiação, quimioterapia, terapia biológica). Para além disso, uma pessoa, cujo risco para desenvolver um neoplasma é maior (por exemplo, alguém que está geneticamente predisposto, ou alguém que já teve um neoplasma anteriormente) pode obter um tratamento profilático, para inibir ou retardar a formação do neoplasma. A combinação da quinesina-ATPase Eg5/KSP com os compostos de fórmula V, pentamidina, os seus análogos e/ou os seus metabolitos é, igualmente, objecto da invenção. A dosagem e frequência da administração de cada composto da combinação podem ser controladas de forma independente Por exemplo, um composto pode ser administrado oralmente três vezes por dia, enquanto que o segundo composto pode

$ÕH

99 ser administrado por via intramuscular uma vez por dia. Os compostos podem, igualmente, ser formulados em conjunto, de forma que uma administração aplica ambos os compostos.

As combinações antiproliferativas de acordo com a invenção podem, também, ser preparadas como componentes de um pacote farmacêutico. Os dois medicamentos podem ser formulados em conjunto ou separadamente e em quantidades de dosagem individuais.

Noutro aspecto a invenção engloba um processo para o tratamento de um paciente, que tem um neoplasma, como um cancro, por meio da administração de um composto de fórmula (I) e (V), em combinação com um agente antiproliferativo. Agentes antiproliferativos apropriados englobam os apresentados na Tabela 1.

Antes e a seguir, todas as temperaturas são indicadas em °C. Nos exemplos que se seguem "processamento usual" significa que: caso necessário, adiciona-se água, ajusta-se, caso necessário, consoante a constituição do produto final, um valor de pH entre 2 e 10, extrai-se com acetato de etilo ou diclorometano, separa-se, seca-se a fase orgânica em sulfato de sódio, concentra-se por evaporação e purifica-se por meio de cromatografia em gel de sílica e/ou por meio de cristalização. Valores de Rf no gel de sílica; eluente: acetato de etilo/metanol 9:1.

Espectrometria de massa (MS): EI (ionização por choque electrónico)M+ FAB (bombardeamento atómico 100 rápido)(M+H)+ ESI (ionização por electrospray)(M+H)+ APCI-MS (ionização química à pressão atmosférica espectroscopia de massa) (M+H)+

Exemplo 1

a. Reacçao na presença de ácido trifluoracético (TFA) A solução do sal de TFA de 4-terc.-butilanilina em acetonitrilo (4-terc.-butilanilina) (0,50 g, 3,35 mmol) foi ressuspendida em acetonitrilo (4 mL), arrefecida para 0°C e adicionado TFA (0,38 g, 3,35 mmol) lentamente, sob agitação), foi rapidamente adicionada a uma solução de 3-hidroxibenzaldeído (0,41 g, 3,35 mmol) e 3,4-di-hidro-2H-pirano (0,28 g, 3,35 mmol) em acetonitrilo (2 mL), arrefecida para 0°C, e agitado a esta temperatura, durante mais 60 mins. A solução de reacção foi concentrada por evaporação até à secura e separada por cromatografia em coluna. Obteve-se uma substância sólida incolor (620 mg, 1,84 mmol, 55%), a qual era uma mistura isomérica do composto trans/cis racémico, respectivamente, na proporção 101 de 13:1.

Para a separação dos isómeros cis/trans a substância sólida foi ressuspensa em HC1 0,1 N em isopropanol (20 mL) foram adicionados, respectivamente, 100 mL de éter dietilico e ciclo-hexano, e foi cristalizado durante a noite, a 4°C. A substância sólida incolor foi separada por filtração, lavada com pouco éter dietilico e seca. Puderam ser obtidos 570 mg (1,52 mmol) do hidrocloreto do composto incolor rac-1. A solução mãe foi concentrada até à secura e o isómero cis foi purificado por cromatografia em coluna e convertido no hidrocloreto (70 mg, 0,19 mmol de uma substância sólida incolor).

Menores quantidades de rac-1 e rac-2 foram separadas, por meio de HPLC-quiral (2x Chiralpak AD 20 μιη; eluente: metanol), nos correspondentes enantiómeros e novamente convertidas nos hidrocloretos. b. Reacção na presença de hexafluorisopropanol (HFIP)

Para obter maiores rendimentos do isómero cis, em vez de TFA foi utilizado hexafluorisopropanol (HFIP). 4-terc.-butilanilina (0,50 g, 3,35 mmol), 3-hidroxibenzaldeido (0,41 g, 3,35 mmol) e 3,4-di-hidro-2H-pirano (0,28 g, 3,35 mmol) foram dissolvidos em acetonitrilo (1 mL) , foi adicionado, gota a gota, HFIP (0,56 g, 3,35 mmol)à temperatura ambiente e agitado durante mais 18 h à temperatura ambiente. A solução de reacção foi concentrada por evaporação até à secura e separada por cromatografia em coluna. Obteve-se uma substância sólida incolor (485 mg, 1,44 mmol, 43%), o qual era uma mistura 102 isomérica do composto trans/cis, respectivamente, racémico, na proporção de 1:1,6. Uma separação dos isómeros ocorreu como descrito em a.). c. Reacção na presença de cloreto de bismuto(III)

Numa suspensão de BÍCI3 (0,21 g, 0,67 mmol) e sulfato de sódio anidro (0,40 g) em acetonitrilo (2 mL) foram dissolvidos, à temperatura ambiente, 3-hidroxibenzaldeído (0,41 g, 3,35 mmol) e 4-terc. -butilanilina (0,50 g, 3,35 mmol), respectivamente, adicionado a acetonitrilo (1 mL) e agitado durante 10 mins, à temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionado, gota a gota, 3,4-di-hidro-2H-pirano (0,28 g, 3,35 mmol), à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 30 mins, à temperatura ambiente. A solução de reacção foi filtrada através de celite, o filtrado foi concentrado por evaporação até à secura e purificado por cromatografia em coluna. Obteve-se uma substância sólida incolor (850 mg, 2,51 mmol, 75%), a qual era uma mistura isomérica do composto trans/cis racémico, respectivamente, na proporção de 1:1,1. Uma separação dos isómeros ocorreu como descrito em a.). d. Reacção na presença de triflato de itérbio(III)

Numa suspensão de Yb(OTf)3 (0,42 g, 0,67 mmol) e sulfato de sódio anidro (0,40 g) em acetonitrilo (2 mL) foram dissolvidos, à temperatura ambiente, 3-hidroxibenzaldeído (0,41 g, 3,35 mmol) e 4-terc.-butilanilina (0,50 g, 3,35 mmol), respectivamente, adicionado a acetonitrilo (1 mL) e agitado durante 10 mins, à temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionado, gota a gota, 3,4-di-hidro-2H-pirano (0,28 g, 3,35 mmol), à temperatura ambiente e 103 agitou-se durante mais 30 mins, à temperatura ambiente. A solução de reacção foi filtrada através de celite, o filtrado foi concentrado por evaporação até à secura e purificado por cromatografia em coluna. Obteve-se uma substância sólida incolor (780 mg, 2,31 mmol, 69%), a qual era uma mistura isomérica do composto trans/cis racémico, respectivamente, na proporção de 1:1,3. Uma separação dos isómeros ocorreu como descrito em a.). e. Reacção na presença de triflato de escândio(III)

Numa suspensão de Sc(OTf)3 (0,33 g, 0,67 mmol) e sulfato de sódio anidro (0,40 g) em acetonitrilo (2 mL) foram dissolvidos, à temperatura ambiente, 3-hidroxibenzaldeído (0,41 g, 3,35 mmol) e 4-terc. -butilanilina (0,50 g, 3,35 mmol), respectivamente, adicionado a acetonitrilo (1 mL) e agitado durante 10 mins, à temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionado, gota a gota, 3,4-di-hidro-2H-pirano (0,28 g, 3,35 mmol), à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 30 mins, à temperatura ambiente. A solução de reacção foi filtrada através de celite, o filtrado foi concentrado por evaporação até à secura e purificado por cromatografia em coluna. Obteve-se uma substância sólida incolor (620 mg, 1,84 mmol, 55%), a qual era uma mistura isomérica do composto trans/cis racémico, respectivamente. Uma separação dos isómeros ocorreu como descrito em a.). f. Reacção na presença de nitrato de amóniocer(IV) (CAN) A uma solução de 3-hidroxibenzaldeído (0,41 g, 3,35 mmol), 4-terc.-butilanilina (0,50 g, 3,35 mmol) e 3,4-di-hidro-2H-pirano (0,28 g, 3,35 mmol) em acetonitrilo (10 mL) foi 104 adicionado, à temperatura ambiente, CAN (0,37 g, 0,67 mmol), e agitou-se durante mais 30 mins, à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi concentrada por evaporação até à secura e purificada por cromatografia em coluna. Obteve-se uma substância sólida incolor (237 mg, 0,70 mmol, 21%), a qual era uma mistura isomérica do composto trans/cis racémico, respectivamente, na proporção de 5:1.

Uma separação dos isómeros ocorreu como descrito em a.). Exemplo 2

a. Reacçao na presença de ácido trifluoracético (TFA) A solução do sal de TFA de 4-t iocianatoanilina em acetonitrilo (tiocianatoanilina (0,46 g, 3,06 mmol) foi ressuspendida em acetonitrilo (4 mL), arrefecida para 0°C e adicionado TFA (0,35 g, 3,06 mmol) lentamente, sob agitação), foi rapidamente adicionada a uma solução de 3-hidroxibenzaldeído (0,37 g, 3,06 mmol) e l-vinil-2-pirrolidinona (0,34 g, 3,06 mmol) em acetonitrilo (2 mL) , arrefecida para 0°C, e agitado a esta temperatura, durante mais 60 mins e 18 h à temperatura ambiente. A solução de 105 reacção foi concentrada, ressuspendida num pouco de acetato de etilo e cristalizada com éter dietilico. Obteve-se uma substância sólida incolor (390 mg, 1,06 mmol, 35%), a qual era o isómero eis.

Para a separação dos isómeros cis/trans, o filtrado foi concentrado até à secura e purificado por cromatografia em coluna. Obteve-se o isómero trans como uma substância sólida (160 mg, 0,44 mmol, 14%).

Menores quantidades de rac-3 e rac-4 foram separadas, por meio de HPLC-quiral (2x Chiralpak AD 20 μιη; eluente: metanol), nos correspondentes enantiómeros e convertidas nos hidrocloretos.

De forma análoga são obtidos os seguintes compostos de acordo com a invenção, mediante a utilização do correspondente passo prévio. Os tempos de retenção indicados foram, neste caso, obtidos mediante as seguintes condições: Método A:

Merck Hitachi LaChrom Gradiente 9 mins

Velocidade de fluxo: 1,5 mL/min de 80:20 para 0:100 (no intervalo de 6 mins), 0:100 (1 min), de novo para 80:20 (no intervalo de 1 min), Água/acetonitrilo Água + TFA (0,1% vol)

Acetonitrilo + TFA (0,1% vol)

Coluna: LichroCART 125-4 RP-LiChrospher 60, RP-select-B (5 μιη/6 0 mm) 106

Comprimento de onda: 220 nm Método B:

Merck Hitachi LaChrom Gradiente 9 mins

Velocidade de fluxo: 1,5 mL/min de 80:20 para 0:100 (no intervalo de 6 mins), 0:100 (1 min), de novo para 80:20 (no intervalo de 1 min), Água/acetonitrilo Água + TFA (0,1% vol)

Acetonitrilo + TFA (0,1% vol)

Coluna: LiChrospher RP-select-B (5 μιη/125 mm)

Comprimento de onda: 220 nm Método C:

Agilent 1100 Series Gradiente 3,5 mins

Velocidade de fluxo: 2 mL/min de 80:20 para 0:100 (no intervalo de 2,3 mins), 0:100 (0,5 min), de novo para 80:20, Água/acetonitrilo Água + TFA (0,1% vol)

Acetonitrilo + TFA (0,1% vol)

Coluna: β-test research sample, Chromolith Performance RP-18e (3 μιη/100 mm)

Comprimento de onda: 220 nm

Exemplo 3-654 107 [M+l]+ Tempo de Método retenção [min]

108

109 (13)

365 4,51

A (14) 338 5, 11

A (15)

322 6,29

A (16) (17)

338 5,12

A 338 5,12

A

Quiral (18) 338 5, 12

A 110 (19) (20) (21) (22) (23)

310 5,08

A 291 5,31

A

294 324 335 5,68 5,36 6, 4

A

A

A 111 (24) (25) (26) (27) (28) (29)

3,224

C

C 6, 72

A 5,65/ 5, 76

A 5,2

A A 5,54

A 112 (30) (31)

334 5,97

A 300 5, 15

A (32)

286 4,69

A (33)

314 5,39

A (34)

344 6,05

A (35)

355 5,33

A 113 (36)

342 4, 77

A (37)

356 5, 04

A (38)

323 4,24

A (39)

323 4,21

A (40) (41)

323 294 4,21 5, 41

A

A (42) 114 (43) (44) (45) (46)

350 6,08 A (47)

115 (48)

366 5.33/ 5.52

A (49) (50) (51)

338 308 312 4,13/ 5,65

A 4, 85 5,68

A

A (52)

280 5, 15

A (53) 116 (54) (55) (56) (57)

310 2,227 C (58) 117 (59) (60)

296 4,24

A 352 5,17/ 5,33

A

(64) 118 (65) (66) (67) (68)

HO (69) (70) 119 (71) (72) (73) (74)

A (75)

322 5,87 120 (76)

338 5,31 A (77)

386/38 6,32 A 8 (78)

376 6,35 A (79) (80) (81)

343 6,24 A

326 6,03 A

352 5,47 A 121

122 (87) (88)

310 4,16 ,-'Χ___- 324 4, 4

A

A (89) 435 3,95

A

Y

H -jS (90)

322 6,11

A (91)

353 6,13

A (92) 322 6,45

A

Quiral

(93) Quiral 322 6,45

A 123 (94) (95) (96) (97) (98)

A 309 437 384 354 3,87 4.03/ 4, 13 4,51 4, 48

A

A

A

A 124 (99)

382 5,33

A (100)

373 5,52

A (101)

370 4,11

A (102)

350 6,05

A (103)

416/41 5,57

A (104) (105)

389 312 5,65 3,97

A

A 125 (106) (107) (108) (109) (110) (111)

4,67

A 3,015 2, 423 6,13 2,697 4,53

C

C

A

C

A 126 (112) 307

4,61 A (113)

4,67 A (114) (115)

323 326 4,085/ A 4, 45

5,87 A (116) 312

2,504

C (117) 127 (118) (119) (120) (121)

Χ3Η 368 4,69 A (122)

128 (127) (128) (123) (124) (125) (126)

340 5, 92

A 4, 45

A

A

A

A (129) 328 (130) (131) (132) (133) (134)

296 5,65

A 5,23 5, 41/ 5,55 5,17 3,97 4, 83

A

A

A

A

A 130 (135) (136) (137) (138) (139) (140)

351 4, 72

A 5, 01 5, 15 5, 15/ 5,33 3,97 4,29

A

A

A

A

A 131 (141) (142) (143) (144) (145) (146)

351 340 338 324 407 447 3,97

A 2,87 2, 414 5,39 3,65 3, 76/ 4, 03

C

C

A

A

A (147) 132 (147) 132 (148) (149) (150)

3,73/ A 3, 79

3,49 A

6,08 A 3,52 A 1,836/ A 1,930 (151) (152)

328 5, 73

A (153) (154)

435 435 3,95

A 3,97

A (155)

350 5,36

A (156) (157)

308 351 5,87

A 6,64

A (158) 374 (159)

4, 93 4, 88

5, 04 6, 48 (162)

409 5, 04 135 (163) (164) (165) (166) (167)

338 5,28

A

A

A

A

A (168)

A 136 (169)

343 6,32

A (170)

307 4, 40/ 4,56

A (171)

307 4,27

A (172)

356 5,31

A (173)

OH 310 5,17

A (174) 310 5,33

A

Quiral (175) 328 5, 71

A 137 (177) (178) (176)

368 5,25 A

(179) (180)

(181) 138 (182)

328 5,01 A (183)

Quiral

367 2,142 C (184)

340 2,992 C (185)

352 4,96 A (186)

406/40 6,61 A 8 (187)

312 1,213

C 139 (188) (189) (190) (191) (192) (193)

4,32 A

2,403 C

2,921 C

4, 05 A

6,53? A

4, 77 A 140 (194)

3 338 4, 91

A (195) 353

5,65

A tf (196) (197)

350 5,31

A 378/38 0 6,21

A (198) 356 (199)

400 5,69 5, 49

B

A 141 (205) (200) (201)

398 356

4,69/4,85 A

5, 73 B (202)

(203)

(204)

350

Quiral 356 387 368

5, 73 B

5,69 B

5,67 B 5, 41

A 142 (207) (206)

5, 44

A

370 6,08

A (208) (209) (210)

494/49 6,19 6/498 417 5,02 350

A

B 5,33

A 143 (212) (213) (214) (215) (211)

350

380 5,33

A 310 310 310 4, 75 4, 75 4, 72 5,07

A

A

A

A 144 (220) (221) (216) (217) (218)

(219)

338 4,99

381

A 357 4, 4

A 338 4,99 317 5,2 317 5,36

A

A

A

A (222)

282

4,53/4, 88 A (223)

383

6,03/6,19 A (224) (225)

328

6,59 A 364

5,6 A (226) (227)

364 605/60 5,47 7

5,6 A

A 146 (228)

398 4,59

A (229) (230)

386 354 4,51

A 5, 49

A

6,11

A 6,03

A

6,29

A 147 (234) (235)

412/41 6,35 4 376 5,73/ 5, 81

A

A (236) (237) (238)

358 358 328 4, 93 4,21 358

A

A

A (240) (241) (242) (243) 386

05 A 08 A 777/1,9 C a. 627 5,52

A (244) 2,770/287 C 1 (245) (246)

366 348 4, 99

A 6,29

A (247) (248) (249) (250)

326 352 352 352 2,242 5, 44 5, 44 5, 7

C

A

A

A 150 (251) (252)

352 370 5,36 5, 7

A

A (253)

Quiral 350 5,65

B

OH (254)

350 5,67

B (255)

Quiral 368 5,52

A

(256)

Quiral 368 5,52

A

151 (257)

6,03

A (258) 340 (259) (260) (261)

382 376 328 5,97

A 6 6 6,5

A

A

B

(262)

6,53

B 152 (263) (264) (265)

366 359 381 6,29 5,87 5, 15

A

A

B (266)

359 5, 15

B (267) (268)

359 359 5, 46 5, 47

B

B (269) 153 (270) (271) (272) (273) (274)

370 5,36 A (275)

Quiral 154 (276)

370 5,36

A (277) (278) (279)

370 370 340 5,52 5,52 5, 99

A

A

A (280)

340 6,00

A

155 (281) (282) (283)

356 5,57 A 350/35 5,87 A 2

386 4,59/4,72 A (284)

300 5,79 A

(286) A

418/42 6,35 0 156 (287)

440 1,378

A (288) (289)

OH

458 338 4,27 2,409

A

C (290)

324 5,65

A (291) (292)

307 354 2,32 1,903

C

C (293) 157 (294) (295) (296)

(298) 330 2,07

2,07 (299) 158 (300) (301) (302) (303) (304)

J

301 335 378 394 307 436

2,416 C

2,013 C 1,922/2,0 C 81

4, 99 A

2,367 C

4,95 B 159 159 (305) (306) (307) (308) (309)

Β

A

A

A

A 160 (310) (311) (312) (313) (314)

(315) 161 (316)

372

2,602 C (317) (318)

310 328

4,93/5,07 A

6,53 A (319)

359

5,5 A (320)

359

5, 49 A

..OH

162 (322) (323) (324) (325) (326) 356

Quiral 380

6,11 A

4,56/4, 72 A

3,84/4,10 A

6,32 A

6,13 A (327)

4, 72 A

(328)

Quiral 380 4, 72

A 163 (329) (330) (331) (332) (333)

5, 12

A 6,69 6,59 4, 83 6.53

A

A

A

A 164 (334)

Quiral 545 6.32

A (335)

5, 25

A (336)

Quiral 449 6.64

A

(337)

Quiral 449 6.64

A

(338)

Quiral 406 6.03

A

(339)

Quiral 406 6.03

A 165 (340)

5.14 A

(341)

Quiral 330

5.13 A

(342) (343)

4.16/4.37 A

1,998 C (344)

344 4, 43

A 166 (345)

406 6, 19

A (346) 6,46

A (347) (348) (349)

Quiral 375

6,46 6,21 6,08

A

A

A (350) 167 (351) (352) (353)

(354) (355)

Quiral 340 5.92

A

168 (356)

Quiral 382 4, 83

A (357) 5.5 5.5 (358) (359)

5.51 5.5 6,92

B (360)

Quiral 466 6,93

B (361) 6, 72

A (362) (363) (364) (365) (366)

46 6

Quiral 382

Quiral 382

Quiral 382

Quiral 382 6, 72 5,64 5,64 5,6 5,6 170 (367) (368) (369) (370)

Quiral

408 449 5, 68 5, 01

A 5,01 (371) (372) 171 (374) (375) (376) (373)

(377) (378) 172 (379) (380) (381) (382)

(383) (384) 173 (385)

(388)

(389) 174

(390) (391) (392)

ÇHj

Hyõ (393) (394) 175 (395) (396) (397)

(398) 176

(399) (400)

(401) 177

(402) (403)

(404) 178 (405)

(406) (407) 179 (408) (409)

(410) (411) 180 (412) (413)

(414) 181

(415) (416)

(417) (418) 182 (419) (420) (421)

(422) (423) 183 (424) (425)

(426) (427) 184 (428) (429) (430)

(431) 185 (432) (433)

(434) (435) 186 (436) (437)

(438) (439) 187

(440) (441) (442) (443)

(444) (445) 188 (448) (446) (447)

(449)

(450) (451) 189 (452) (453) (454) (455) (456)

(457) 190 (458) (459) (460)

(461) (462) 191 (463) (464) (465)

(466) 192 (467) (468)

(469) (470) 193 (471) (472)

(473) (474) 194 (475) (476) (477)

(478) 195 (479) (480)

(481) (482) 196

(483) (484)

(485) 197 (486) (487)

ChL

(488) (489) 198 (490) (491) (492)

(493) 199 (494) (495)

(496) (497) 200 (498) (499) (500)

(501) (502) 201 (503) (504) (505)

(506) (507) 202 (508) (509)

F (510) (511) 203 (512) (513) (514)

(515) 204 (516) (517)

(518) (519) 205 (520) (521) (522)

(523) (524) 206 (525) (526)

(527) (528) 207 (529) (530)

(531) (532) 208 (533) (534) (535)

(536) 209

(542) 210 (543) (544)

(545) (546) 211 (547) (548) (549)

(550) (551) 212 (552) (553) (554)

Quiral

Quiral

(555) (556) 213 (557) (558) (559) (560) (561) (562)

Quiral 214 m

(563)

Quiral

(564) Quiral

(565)

Quiral

(566)

Quiral

215 F

Ji

(567)

Quiral

Quiral (568) (569)

Quiral (570) 216 (572) (573) (571)

Quiral

217 (574) (575)

Quiral

(576)

Quiral (577) 218 (578) (579) (580) (581)

Quiral 219 (582)

(583) (584)

Quiral (585) 220 (586) (587) (588)

Quiral (589) 221 (590) (591) (592) (593)

Quiral

Quiral

Quiral 222 (594)

(595) (596)

Quiral

(597)

Quiral 223 (598)

(599)

(600)

224 (601)

Quiral

(602)

Quiral (603)

(604)

(605)

Quiral (606) (607)

Quiral

(608)

226 (609) (610)

Quiral

(611) Quiral

(612) Quiral

(613)

Quiral 227

(614) Quiral

(615) (616)

Quiral

(617) 228 (618)

(619)

Quiral

(620) 229 (621) (622)

Quiral

(623)

Quiral

i CHj (624)

Quiral

(625)

Quiral 230 (627) (628) (626)

Quiral

231 (629) Quiral

(630) Quiral

(631)

Quiral

(632)

Quiral 232 (633) (634)

Quiral

Quiral

(635) 233 (636)

Quiral

(637)

Quiral

(638)

Quiral

(639)

Quiral (640)

Quiral (641)

(642)

Quiral 235 (643) Quiral (644) (645)

Quiral CH,

(646)

(647)

Quiral 236 (648) (649)

^QH

(650) 237(65ΐ:

(652;

(653;

F Q

I >4

u

Neste caso são especialmente preferidos os compostos de fórmula I dos exemplos 562 a 654, uma vez que apresentam um efeito de acordo com a invenção mais elevado.

Exemplo A: Ensaio I 238 A determinação da eficácia dos compostos de acordo com a invenção pode, por exemplo, ocorrer por meio da actividade da Eg5-ATPase, a qual pode ser medida por meio de uma regeneração enzimática do produto ADP a ATP, por meio da piruvatocinase (PK) e, subsequente acoplamento a uma reacção da lactato-desidrogenase, dependente de NADH. Por meio do acoplamento LDH, dependente de NADH, a reacção pode ser acompanhada por meio da alteração da extinção a 340 nm. A regeneração de ATP garante, simultaneamente, que a concentração de substrato se mantenha constante. A alteração da extinção por unidade de tempo é analisada graficamente e é realizada uma regressão linear no intervalo linear visual da reacção.

Exemplo B: Ensaio II A combinação da pentamidina antiprotozóica e dos inibidores da quinesina-ATPase Eg5/KSP conduz a um efeito inibidor mais forte, em testes de proliferação celular com a linha celular de carcinoma do cólon, HCT116.

Os inibidores de Eg5 perturbam a actividade da ATPase e inibem a evolução do ciclo, devido a uma falha na separação dos pólos do fuso. A determinação da eficácia dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção, em combinação com compostos de fórmula V e/ou medicamentos da Tabela 1 pode ser demonstrada como se segue em ensaios de combinação: 103 a 104 células de uma linha celular definida (HCT116, Colo 205, MDA-MB 231, etc.)são semeadas por poço, numa placa de microtitulação de 96 poços e cultivadas durante a noite, sob condições padrão. Para as substâncias da combinação a 239 testar foram preparadas soluções "stock" de 10-50 mM, em DMSO. Séries de diluições (i.d.R passos de diluição triplicados) das substâncias individuais foram combinadas entre elas, sob a forma de um esquema de pipetagem (vide esquema abaixo), mediante a manutenção de uma concentração final de DMSO de 0,5% (v/v) constante. Na manhã seguinte, as células foram feitas reagir com as misturas de substâncias e incubadas durante mais 48 horas sob as condições de cultura. No final do cultivo ocorreu uma coloração das células com violeta de cristal. Após a extracção do violeta de cristal das células fixadas, foi medida espectrofotometricamente a absorção a 550 nm. A mesma pode ser considerada como uma medida quantitativa para as células aderentes existentes.

Esquema

Compostos cte fórmula I

Os seguintes resultados dão, a título de exemplo, indicações quanto à inibição do ciclo celular por meio do 240 composto 112 de acordo com a invenção,

Monastrol e pentamidina em ensaios individuais: Células HCT116 foram tratadas, durante 24 h, com as concentrações dos compostos indicadas, processadas com o BD-FACS-Scan, para a análise de iodeto de propídio, para determinar o teor de ADN da população celular tratada. É apresentada a percentagem de células da fase G0/G1 (ADN não replicado), fase S (fase de replicação de ADN) e fase G2/M (ADN duplicado antes da mitose). 10000 resultados foram contados para cada concentração. Foram distinguidas alterações significativas do enriquecimento de G2/M. 112 (inibidor de Eg5 de acordo com a invenção): μΜ G1 S G2/M 0 36 43 21 0,0032 36 44 21 0,016 36 43 21 0,08 35 42 23 0,4 7 7 86 2 0 15 85 241

Monastrol (inibidor de Eg5 do estado da técnica) μΜ G1 S G2/M 0 41 38 21 0,08 35 39 25 0,4 34 38 28 2 33 42 25 10 34 39 27 50 14 33 52

Isotionato de pentamidina μΜ G1 S G2/M 0 36 42 22 0,016 36 42 22 0,08 35 44 21 0,4 33 45 22 2 32 44 24 10 32 32 32

Os resultados que se seguem dão, a título de exemplo, indicações quanto à inibição do ciclo celular por meio do composto 112 de acordo com a invenção ou o monastrol e a pentamidina em ensaios de combinação:

Terapia de combinação: 112 mais pentamidina Células HCT116 foram incubadas durante a noite, a 37°C, em placas com 96 poços, a uma densidade de 2500 ou 5000 células/poço. No dia seguinte foi adicionada uma matriz de 242 concentração de pentamidina e os compostos indicados, e as células incubadas durante mais 48 h. As células foram, em seguida, tingidas com violeta de cristal, e a absorção foi medida após a extracção do corante. 0 valor de absorção reflecte, novamente, o número de células no poço.

Esquema de pipetagem: <---Pentamidina--- [μΜ] 32 16 8 4 2 0 112 0,4 0, 2 i—1 o 0, 05 CM O O 5 0

Resultados:

Matriz superior: DO550 nm barulho de fundo corrigido Matriz média: % dos controlos (o valor de 100% significa células tratadas com veículos menos o sinal de fundo)

Campo inferior: valor de inibição múltiplo (por conseguinte, o valor 100%/x% representa uma inibição múltipla da proliferação).

Tabela 2

Pentamidina 32 16 8 4 2 0 [μΜ] 0,4 0,1 0,2 0,3 0,3 0,4 0,4 0,2 0,2 0,4 0, 7 1,1 1,0 1,1 243 0,1 0,2 0,4 0, 7 1,0 1,1 1,1 0, 05 0,2 0,4 0, 7 1, 1 1,1 1,2 0,025 0,2 0,4 0, 7 1,1 1,1 1,1 0 0,2 0,4 0,6 1,0 1,0 1,1 112[μΜ] Pentamidina [μΜ] 32 16 8 4 2 0 0,4 9 14 21 25 32 31 0,2 20 33 55 88 82 90 0,1 17 34 61 86 93 90 0, 05 16 31 60 90 93 98 0,025 17 31 58 92 91 91 0 20 30 50 85 86 90 112[μΜ] Pentamidina [μΜ] 32 16 8 4 2 0 0,4 11 7 5 4 3 3 0,2 5 3 2 1 1 1 ο,ι 6 3 2 1 1 1 0, 05 6 3 2 1 1 1 0, 025 6 3 2 1 1 1 0 5 3 2 1 1 1 112[μΜ]

Representação gráfica dos dados:

Os dados foram representados na Fig. 1 como curvas de concentração (cada linha representa uma curva para uma dada concentração de pentamidina) terapia de combinação: monastrol mais pentamidina

Esquema de pipetagem 244 <---Pentamidina--- [μΜ] 32 16 8 4 2 0 Monastrol 50 25 12,5 6,25 0

Resultados :

Matriz superior: DO550 nm barulho de fundo corrigido Matriz média: % dos controlos (o valor de 100% significa células tratadas com veículos menos o sinal de fundo)

Campo inferior: valor de inibição múltiplo (por conseguinte, o valor 100%/x% representa uma inibição múltipla da proliferação).

Tabela 3

Pentamidina [μΜ] 16 8 4 2 0 50 0, 02 0,12 0,19 0,23 0, 14 25 0,07 0, 15 0,24 0,34 0,43 12,5 0,07 0,18 0,57 0, 73 0,51 6,125 0, 11 0,34 0,57 1,08 0,68 0 0, 15 0, 45 0,82 1, 01 0,54 Monastrol Pentamidina [μΜ] 16 8 4 2 0 50 3 15 24 29 17 245 25 9 19 29 42 53 12,5 8 22 71 89 62 6,125 13 42 70 132 84 0 18 55 101 124 67 Monastrol Pentamidina [μΜ] 16 8 4 2 0 50 34 7 4 3 6 25 12 5 3 2 2 12,5 12 5 1 1 2 6,125 7 2 1 1 1 0 6 2 1 1 1 Monastrol

Representação gráfica dos dados:

Os dados foram representados na Fig. 2 como curvas de concentração (cada linha representa uma curva para uma dada concentração de pentamidina).

Os exemplos que se seguem referem-se a medicamentos:

Exemplo C: Frasquinhos de injecção

Uma solução de 100 g de uma substância activa de fórmula I e 5 g de hidrogenofosfato de disódio é ajustada para pH 6,5 com ácido clorídrico 2 n, em 3 L de água bidestilada, filtrada de forma estéril, vertida para frasquinhos de injecção, liofilizada sob condições estéreis e selada de forma estéril· Cada frasquinho de injecção compreende 5 mg da substância activa. 246

Exemplo D: Supositórios

Funde-se uma mistura de 20 g de uma substância activa de fórmula I com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, verte-se para moldes e deixa-se arrefecer. Cada supositório compreende 20 mg de substância activa.

Exemplo E: Solução

Prepara-se uma solução de 1 g de uma substância activa de fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 · 2H20, 28, 48 g de Na2HP04 · 12H20 e 0,1 g de cloreto de benzalcónio, em 940 mL de água bidestilada. Ajusta-se para pH 6,8, perfaz-se para 1 L e esteriliza-se por irradiação. Esta solução pode ser utilizada sob a forma de gotas oftálmicas.

Exemplo F: Pomada

Misturam-se 500 mg de uma substância activa de fórmula I com 99,5 g de vaselina, sob condições assépticas.

Exemplo G: Comprimidos

Uma mistura de 1 kg de substância activa de fórmula I, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é comprimida, de forma usual, para comprimidos, de forma gue cada comprimido compreende 10 mg de substância activa.

Exemplo H: Drageias

De modo análogo ao exemplo E são comprimidos comprimidos, 247 os quais são, subsequentemente, revestidos de forma usual com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, adragante e corante.

Exemplo I: Cápsulas 2 kg de substância activa de fórmula I são vertidos, de forma usual, para cápsulas de gelatina duras, de modo que cada cápsula compreende 20 mg da substância activa.

Exemplo J: Ampolas

Uma solução de 1 kg de substância activa de fórmula I em 60 L de água bidestilada é filtrada de forma estéril, vertida para ampolas, liofilizada sob condições estéreis e selada de forma estéril. Cada ampola compreende 10 mg de substância activa.

Descrição dos desenhos FIG. 1

Representação gráfica dos dados da Tabela 2

Os dados foram representados como curvas de concentração da substância de fórmula I 112. Cada linha representa uma curva para uma dada concentração de pentamidina. FIG. 2

Representação gráfica dos dados da Tabela 3

Os dados foram representados como curvas de concentração da substância monastrol. Cada linha representa uma curva para uma dada concentração de pentamidina. 248 FIG. 3 a FIG. 25

Espectros de RMN de compostos de fórmula I representativos

Lisboa, 30 de Janeiro de 2009

Claims (31)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula I

em que W significa CH ou N, R1, R2, R3 independentemente uns dos outros H, R, A, arilo, heteroarilo, Hal, -(CY2)n-SA, -(CY2)n- SCF3, -(CY2)n-SCN, -(CY2)nCF3, -(CY2)n-OCF3, cicloalquilo, -SCH3, -SCN, -CF3, -OCF3, -0A, -(CY2)n-0H,-(CY2)nC02R, -(CY2)n-CN, — (CY2) n— Hal, - (CY2) n-NR2, (CY2)n-OA, (CY2)n-OCOA, -SCF3, (CY2)nCONR2, - (CY2) nNHCOA, -(CY2)n-NHS02A, SF5, Si(CH3)3, CO-(CY2)n-CH3, -(CY2)n-N-pirrolidona, CH(CH2) nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH (CH2) nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH, N (CH2) n0H, CHNH2, CH(CH2)nNR2, CH(CH2)nNR2, C(OH)R, CHNCOR, CH (CH2)narilo, CH (CH2) nheteroarilo, CH(CH2)nR1, N (CH2)nCOOR, CH (CH2) nX (CH2) narilo, CH (CH2) nX (CH2) nheteroarilo, N (CH2) nCONR2, XCONR (CH2) nNR2, N [ (CH2) nXCOOR] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nXarilo, N(CH2)nXR] S02 (CH2) narilo, 2 N (CH2) nNRCOOR] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nNRarilo, N [ (CH2) nNR2] S02 (CH2) narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nXheteroarilo, N [ (CH2) nXR] S02 (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nNRCOOR] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nNRheteroarilo, N [ (CH2) nNR2] S02 (CH2) nheteroarilo, 0 (CH2) nNR2, X (CH2) nNR2, NCO (CH2) nNR2, R1 e R2 em conjunto, também, -N-C(CF3)=N-, -N-CR=N-, -N-N=N-, Y Η, A, Hal A alquilo ou cicloalquilo, com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, em que um ou mais átomos de H podem ser substituídos por Hal, Hal F, Cl, Br ou I R H ou A, no caso de radicais R geminais, em conjunto, também, -(CH2)5—, -(CH2)4-, (CH2)2-X-(CH2)2, ou -(CH2)2-Z-(CH2)2, R4, R5 independentemente um do outro significam H ou um radical de N-pirrolidona mono- ou poli-substituído por OR, N02, Hal, CF3, OCF3, CN, NR2 ou SR, arilo ou heteroarilo, -X-(CH2)2OR, -X-CO(CH2)nCH3, -X-(CH2) 2NR2, Sarilo, 3 Oarilo, CH2Si (CH3) 3, ou em conjunto -X(CR2)2-r -X-(CR2)3-, -X-(CHCH2OR) (CH2) 2-, -X- (CHCH2NR2) (CH2) 2-, -X (CH2) 2NR2, - (CR2 ) 3-, - (CR2)4-, -cr=cr-cr=cr-, -XCHQ (CR2) 2-, XCHQCR2, R-N-(C=X)-N-R, -XC [ (CH2) nOR] 2CH2CH2-, X significa 0, S ou NR, Q significa CH2Hal, CHO, C0Ra, CH2R% CH20C0Ra, CH2NCOR1, CH2N(R1)2, CH2OR1, CH2OCON (R1) 2, CH2OCOOR1, CH2NHCON (R1) 2, CH2NHCOOR1, R R R õ

^ΟΗΚ>Γ···|Χ(ΟΗ?|,Ι ς-Ν (> \_/ ^7\ R R /•"X f? s. 4

•·Ρ

Ν'""*, Η—/ V-o, \, FU R S9 '•s^f 000 ° 0R, NHR2, NR2, NR(CH2) narilo, NR(CH2)n0R, C00R, radical N-pirrolidona, OCOR, NR(CH2)nNR2, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nNHCOOR] COarilo, R1, N [CH2 (CH2) n0R] 2, NR (CH2) nNCOOR, X (CH2) nX (CH2) nXR, NR (CH2) nX (CH2) n0H, NR(CH2) n0 (CH2) n0H, (CH2) nCOOR, 0 (CO) NR (CH2) n0R, 0 (CO) (CH2) nNR2, NR (CH2) nNR2, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) n heteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nR\ N(R) (CH2) nN (R) COOR, XCOO (CH2) nNR2, 0S02A, 0S02CF3, 0S02Ar, OCONR2, OCH2 (CH2) nNR2 Z significa CH2, X, CHCONH2, CH (CH2) nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH (CH2) nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH, N (CH2) n0H, CHNH2, CH(CH2)nNR2, CH(CH2)nNR2, C(OH)R, 5 CHNCOR, CH (CH2) narilo, CH (CH2) nheteroarilo, CH(CH2)nR\ N (CH2) nCOOR, CH (CH2) nX (CH2) narilo, CH (CH2) nX (CH2) nheteroarilo, N (CH2) nCONR2, XCONR (CH2) nNR2, N [ (CH2) nXCOOR] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nXarilo, N [ (CH2) nXR] S02 (CH2) narilo, N [ (CH2) nNRCOOR] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nN R2] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nNRarilo, N [ (CH2) nNR2] S02 (CH2) narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nXheteroarilo, N [ (CH2) nXR] S02 (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nN RCOOR] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nNRheteroarilo, N [ (CH2) nNR2] S02 (CH2) nheteroarilo, 0 (CH2) nNR2, X(CH2)nNR2, NCO(CH2)nNR2, R6 significa arilo ou heteroarilo não substituído ou mono- ou poli-substituído por arilo ou heteroarilo, o qual pode estar substituído por Hal, N02, CN, A, OR, OCOR, COR, nr2, cf3, ocf3, OCH(CF3)2, Hal, N02, CN, OR, A, -(CY2)n-OR, -OCOR, -(CY2)n-C02R, -(CY2)nCN, -NCOR, -COR ou -(CY2)n-NR2, R7 (C=0) -R, (C=0)-NR2, (C=0)-0R, H ou A Arilo nao substituído ou substituído, fenilo, naftilo ou bifenilo 6 Heteroarilo heterociclo aromático mono- ou binuclear, não substituído ou substituído, com um ou mais átomos de N, 0 e/ou S, m 0, 1 ou 2 e n 0,1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, assim como os seus solvatos, tautómeros, sais e estereoisómeros, incluindo as suas misturas em todas as proporções, em que são excluídos os compostos com as seguintes fórmulas:

5-Fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,ίο] quinolina,

7-Cloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,

9-Cloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,

7-Metil-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,

5-Fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-7-ol,

9- Metoxi-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-]quinolina,

10- Cloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 9,10-Dicloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,1Ob-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 7

8-Cloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 8,9-Dicloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-furo[3,2-c]quinolina, 8-Metoxi-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-furo[3,2-c]quinolina, 6-Metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-furo[3,2-c]quinolina, 4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-furo[3,2-c]quinolin-6-ol, 8-Cloro-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-furo[3,2-c]quinolina, 8-Nitro-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-furo[3,2-c]quinolina, 1- (2-Fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-ona, 3,3-Dimetil-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolina, 4-Benziloxi-3,3-dimeti1-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolina, 4-Metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolina, 2- (4_Fluoro-fenil)-4-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolina, 2- Furan-2-il-4-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolina, 1-(3-Pentil-2-p-tolil-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-ona, 1-(1-Meti1-3-penti1-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-ona, 3- Metil-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-[l,5]naftiridina, 8 4-Etoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetra-hydro-quinolina, 4- (4-Cloro-fenil)-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-furo[3,2-c]quinolina, 8- Cloro-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-furo[3,2-c]quinolina, 5- (4-Cloro-fenil)-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 5-(4-Metoxi-fenil)-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 5-(3,4-Dicloro-fenil)-3,4,4a,5,6,1Ob-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 5-(4-Bromo-fenil)-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,

9- Metil-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 9-Cloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina, 5-(4-Cloro-fenil)-9-isopropil-3,4,4a,5,6,lOb-hexa-hidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R1 significa A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN, -OCOA, Hal, SCF3, t-butilo, -CH (CH3) CH2CH3, isopropilo, etilo ou metilo. 3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2 significa F ou H. 4. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-3, em que R3 significa F ou H. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-4, em que R4 significa, de preferência, um dos 5. 9 seguintes grupos, desde que R5 signifique H: / \ α· V ou -x-(ch2)2-nr2 X e R apresentam o significado indicado na reivindicação 1. 6. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-5, em que R5 significa H. 7. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-6, em que R5 em conjunto com R4 assume um dos seguintes significados:

em que X, R e Ra apresentam o significado indicado para a reivindicação 1. 8. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-7, em que R6 significa fenilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, pirimidilo, furilo ou tienilo não substituído ou mono-ou poli-subst ituido por Hal, CN, N02, OH, CF3, OCH(CF3)2, OCOCH3 ou A. 9. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-8, em que R6 significa um dos seguintes grupos: 10 SSH. Ό" 'C V’XW ‘νΑχ** νγ" γν sVs, , I J , I J » jtfj Λ ' Χ»'· MQ ^ ϋίΗϊ ,ΟΗ ,.ΟΗ Tfd V'Ç· -ÔM % ΧΧΡ V'^fp -^Ψ ' ^sJ * 5 * * 'ò. P/XCXr \A, γΝ - rA^íí X*:Y K· *'/ V..;s:"\^ Ν·γΑ **·?'*’ o~j’ . χΑ CM Ύ; U I À ^ 'QH P-sX Ví ‘CM , vnP'·-, PH, r"i M‘ v';v :l ]: ^ jj" t Á v> \ >ssí\P . P èkíj StíHj

10. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-9, em que R7 significa H.

11. Compostos das formulas parciais IA a ID:

IA 11

,/s η* ΙΌ em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e X apresentam o significado indicado na reivindicação 1 e R8 significa H, CH2OR ou CH2NR2.

12. Compostos de fórmulas parciais A e B:

em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 apresentam o significado indicado na reivindicação 1, assim como os seus racematos ou outras misturas dos enantiómeros. 12 12 13 . Compostos das fórmulas parciais II a I44a: II r 1 J 1 ÍJH

Quiral

13 13

Η; fi ? Ί Χχ·ν> ^ΡΤ^'ν^ τ 16 C$* ..ν' >. ,ΟΗ ι/γΎΥ W X, ,··Χ .^'-v --- ; < V | as 15 17 1417a τι S. b. o»"·;-. .-Τ'""---1- V' s T

pSHs j | I8a 19 OH o T OH

pHs | ^V, D Ί A, r1 19a “v^N V // 15

m. l ff T V"4 Λ ΎΥ >T 111 ?** ÍVV J. ΊΑ 11 la

MQl D \r*. , Yy^A- 113 16 113a 114 114a 115

OH

CH H.C'

116 17 117 118 118a I16a

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0« 18/Λ \ ,* \ / %: J/i }- ff %V' 119 119a HQ \ ^ SL / // V Γ*\ O }-" ê < / V ff / 'í.:-- - / > > *·—'\ // l· VJ'

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124 20 I24a

ÒH, D'' a; '1 V \ j Γ i x> 125 126

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•^Τ'·ρ W1 25

138 26

140 I40a

27 141 Ktç-

Jx' Ο I41a

142 142a

28

ΜΧ * 1

14. Um processo para a preparação de compostos de fórmula I, segundo as reivindicações 1-13, bem como dos seus derivados, sais, solvatos, tautómeros e estereoisómeros, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula II

em que R1, R2 e R3 possuem os significados indicados na 29 reivindicação 1, com um composto de fórmula III 29

III em que R6 apresenta o significado indicado na reivindicação 1, e com um composto de fórmula IV, o seu isómero de ligação dupla (isómero E) ou suas misturas R4

R* IV em que R4 e R5 possuem os significados indicados na reivindicação 1, e, eventualmente, se converter um radical R7, que significa H, num radical R7 que apresenta um significado diferente de H, e/ou, eventualmente, se converter uma base ou um ácido de fórmula I num dos seus sais.

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de a reacção ocorrer na presença de um ácido protónico ou um ácido de Lewis.

16. Processo de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo facto de a reacção ocorrer na trifluoracético, presença de ácido 30 hexafluorisopropanol, cloreto de bismuto(III), triflato de itérbio(III), triflato de escândio(III) ou nitrato de ceramónio(IV).

17. Medicamento compreendendo pelo menos um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 a 13 e/ou os seus derivados, sais, solvatos, tautómeros e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções, assim como substâncias veiculares e/ou auxiliares.

18. Mistura compreendendo um ou mais compostos de fórmula I, assim como uma quantidade de um ou mais compostos de fórmula V, os seus análogos e/ou os seus metabolitos,

V em que Y' e Z', cada um, independentemente um do outro significam O ou N, R9 e R10, cada um, independentemente um do outro H, OH, halogéneo, OCi-i0-alquilo, 0CF3, NO2 ou NH2, n representa um número inteiro entre 2 a 6, cada um inclusive, e R8 e R11, cada um independentemente um do outro, estão em posição meta ou para e são seleccionados do grupo: .MH MQH 31 Μ η -// tfV" H Μ3Η NH,

19. Utilização de acordo com a reivindicação 18, e que como composto de fórmula V é utilizada pentamidina ou um dos seus sais.

20. Utilização de compostos de acordo com a reivindicação 1 a 3, assim como os seus derivados, sais, solvatos, tautómeros e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções, ou da mistura de acordo com a reivindicação 18, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças, que podem ser influenciadas por meio da inibição, regulação e/ou modulação da proteína motora mitótica, Eg5.

21. Utilização de compostos de acordo com a reivindicação 1 a 13 ou da mistura de acordo com a reivindicação 18, para a preparação de um medicamento para o tratamento e profilaxia de doenças cancerosas.

22. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que as doenças cancerosas são acompanhadas por um tumor do grupo dos tumores do epitélio escamoso queratinizado, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e pescoço, do esófago, do colo do útero, da glândula da tiróide, do intestino, do fígado, do cérebro, da próstata, do tracto urogenital, do sistema linfático, do estômago, da laringe e/ou dos pulmões. 32

23. Utilização de acordo com a reivindicação 22, em que o tumor provém do grupo da leucemia monocítica, do adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequenas, do cancro do pâncreas, glioblastoma e carcinoma mamário e carcinoma do cólon.

24. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que as doenças cancerosas a tratar são um tumor do sistema sanguíneo e do sistema imunológico.

25. Utilização de acordo com a reivindicação 24, em que o tumor provém do grupo da leucemia mielótica aguda, da leucemia mielótica crónica, da leucemia linfática aguda e/ou da leucemia linfática crónica.

26. Utilização de compostos de fórmula I de acordo coma reivindicação 1 a 13 e/ou os seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento para o tratamento de tumores em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de fórmula V, dos seus análogos e/ou seus metabolitos,

em que Y' e Z', cada um, independentemente um do outro significam 0 ou N, R9 e R10, cada um, independentemente um do outro H, OH, halogéneo, OCi-io-alquilo, OCF3, NO2 ou NH2, n representa um número inteiro entre 2 a 6, 33 cada um inclusive, e R8 e R11, cada um independentemente um do outro, estão em posição meta ou para e são seleccionados do grupo: 33

NHj

«OH

CH / 5 Μ Η em que os compostos de fórmula I e os compostos de fórmula V, seus análogos e/ou metabolitos são administrados simultaneamente ou no intervalo de 14 dias um do outro, em quantidades que são suficientes para inibir o crescimento de um tumor ou de outras células hiperproliferativas.

27. Utilização de acordo com a reivindicação 26, em que como composto de fórmula V são utilizados a pentamidina ou os seus sais.

28. Utilização de compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 a 13 e/ou dos seus sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento para o tratamento de tumores, em que é administrada uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I em combinação com radioterapia e um composto do grupo de 1) moduladores do receptor de estrogénio, 2) moduladores do receptor de androgénios, 3) moduladores do receptor de retinóide, 4) citotóxicos, 5) agentes 34 antiproliferativos, 6) inibidores da prenil-proteínotransferase, 7) inibidores da HMG-CoA- redutase, 8) inibidores da HlV-protease, 9) inibidores da transcriptase reversa, assim como 10) outros inibidores da angiogénese.

29. Compostos de fórmula I em que Q significa CH2Ra e Ra apresenta um dos seguintes significados: NHR2, NR2, NR(CH2) arilo, NR(CH2)nOR, COOR, radical N-pirrolidona, OCOR, NR (CH2) nNR2, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) narilo, N[ (CH2) nNHCOOR] COarilo, R1, N [CH2 (CH2) nOR] 2, NR (CH2) nNCOOR, X(CH2)nX(CH2)nXR, NR (CH2) nX (CH2) nOH, NR (CH2) nO (CH2) nOH, (CH2) nCOOR, O (CO) NR (CH2) nOR, 0(C0) (CH2)nNR2, NR(CH2)nNR2, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) narilo, N[ (CH2) nXR] CO (CH2) nheteroarilo, N[ (CH2) nNR2 ] CO (CH2) n heteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nR1, N (R) (CH2) nN (R) COOR, XCOO (CH2) nNR2, 0S02A, 0S02CF3, 0S02Ar, OCONR2 ou OCH2 (CH2) nNR.

30. Composto de acordo com a reivindicação 1 com a seguinte fórmula

assim como os seus solvatos, tautómeros, sais ou estereoisómeros, incluindo a sua mistura em todas as proporçoes. 35

31. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado do grupo com as seguintes fórmulas

assim como os seus solvatos, tautómeros, sais e estereoisómeros, incluindo as suas misturas em todas as proporções. Lisboa, 30 de Janeiro de 2009