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PT1692097E - Derivados de hidroxamato tricíclico e de benzamida, composições e métodos - Google Patents

Derivados de hidroxamato tricíclico e de benzamida, composições e métodos Download PDF

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PT1692097E
PT1692097E PT04806498T PT04806498T PT1692097E PT 1692097 E PT1692097 E PT 1692097E PT 04806498 T PT04806498 T PT 04806498T PT 04806498 T PT04806498 T PT 04806498T PT 1692097 E PT1692097 E PT 1692097E
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PT
Portugal
Prior art keywords
tetrahydro
arh
group
atom
eht
Prior art date
Application number
PT04806498T
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English (en)
Inventor
Bertrand Leblond
Eric Beausoleil
Original Assignee
Exonhit Therapeutics Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Exonhit Therapeutics Sa filed Critical Exonhit Therapeutics Sa
Publication of PT1692097E publication Critical patent/PT1692097E/pt

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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE HIDROXAMATO TRICÍCLICO E DE BENZAMIDA, COMPOSIÇÕES E MÉTODOS"
Campo da invenção A invenção diz respeito a compostos e à sua utilização, em particular na indústria farmacêutica. Mais particularmente, a invenção diz respeito a compostos e a métodos para inibir a actividade enzimática de histona-desacetilase. A presente invenção também diz respeito a composições farmacêuticas que compreendem tais compostos e à utilização de tais compostos e composições, quer in vitro quer in vivo, para inibir histona-desacetilases (HDAC) e para o tratamento de estados patológicos mediados por HDAC, cancro, estados patológicos proliferativos, psoríase e também doenças do sistema nervoso central e periférico. A invenção também diz respeito a processos para a preparação dos referidos compostos.
Antecedentes da invenção
Os compostos que inibem as HDAC catalisam a remoção do grupo acetilo a partir de residuos lisina nas extremidades N terminais de histonas nucleossómicas, dando origem a uma estrutura de cromatina mais compacta, uma configuração que é normalmente associada à repressão da transcrição (Davie J. R. et al., J. Cell. Biochem., supl. 30-31, 203-213, 1998). As HDAC estão implicadas na progressão e na diferenciação do ciclo celular, estando a sua desregulação associada a diversos cancros. Os inibidores de HDAC, tais como tricostatina A (TSA) e o ácido suberoil-anilida- 2 hidroxâmico (SAHA), possuem um efeito anti-tumoral, uma vez que inibem o crescimento celular, induzem a diferenciação terminal, evitam a formação de tumores em modelos de murganhos e são eficazes no tratamento de leucemia promielocitica (Finnin M. S. et al., Nature, 401, 188-193, 1999 e referências ai citadas). Também foi já descrito que a tricostatina A é útil para o tratamento de fibroses, v.g., fibroses hepáticas e cirroses hepáticas. (Pedido de patente de invenção europeia n° EP 0 827 742, publicado a 11 de Março de 1998) . Novos resultados indicam que determinados inibidores de HDAC (v.g., SAHA) podem atravessar a barreira hematoencefálica para inibir a actividade de HDAC, provocando a acumulação de histonas acetiladas no cérebro (WO 03032921) . O SAHA tem demonstrado melhorar de forma dramática a insuficiência motora em murganhos R6/2, validando de forma clara a pesquisa desta classe de compostos para a obtenção de fármacos úteis na terapêutica da doença de Huntington (HD). De um modo geral, os inibidores de HDAC podem ser úteis no tratamento de doenças do sistema nervoso central (SNC), em particular de doenças neurodegenerativas hereditárias, tais como as doenças por expansão de poliglutamina (v.g., HD, Steffan J. et al., Nature, 413, 739-744, 2001 e Hockly E. et al., PNAS 100 (4), 2041-2046, 2003).
Houve nove HDAC humanas que foram já caracterizadas e duas inferidas; estes membros pertencem a duas classes aparentadas (Classe I e Classe II) . As HDAC 1, 2, 3 e 8 pertencem à Classe I humana, que apresenta homologia com a proteína rpd3 de levedura. Estão localizadas no núcleo e estão presentes em complexos associados a co-repressores transcricionais. A classe II de enzimas possui, até ao 3 presente momento, seis representantes (HDAC 4 a 8 e 7 a 10) e todos eles apresentam homologia com a correspondente enzima HDA1 de levedura, estando presentes tanto no núcleo como no citoplasma. As duas classes I e II de HDAC são inibidas por SAHA e inibidores de HDAC congéneres à base de ácido hidroxâmico. As HDAC de classe III formam um conjunto estruturalmente distinto das enzimas dependentes de NAD que apresentam semelhanças com as proteínas SIR2 de levedura e não são inibidas pelos inibidores HDAC à base de ácido hidroxâmico (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, Vol. 99, Núm. 18, 11700-11705, 3 de Setembro de 2002). Há um número bastante reduzido de moléculas pequenas sobre as quais se sabe que são dirigidas selectivamente a ambas as classes (classe I ou II) ou a membros individuais (HDAC 1 a 10) desta família (Stenson S. et al., Org. Lett., 26 (3), 4239-4242, 2001). Neste contexto, é possível referir o pedido de patente de invenção WO 02/22577, no qual se encontram descritos compostos enquanto inibidores de HDAC.
Houve alguns dos compostos da presente invenção que também foram concebidos por forma a atravessarem a barreira hematoencefálica, uma vez que possuem um peso molecular baixo e uma área superficial polar calculada (PSA) < 90 A2.
Continua a haver necessidade de inibidores de HDAC mais selectivos e com uma actividade enzimática elevada que apresentem poucos efeitos secundários ou mesmo nenhuns.
Os novos compostos da presente invenção resolvem o problema referido antes. Os compostos diferem dos compostos da técnica anterior em termos de estrutura. Os compostos da presente invenção demonstram uma boa actividade enzimática para a inibição da histona-desacetilase in vitro. 4
Em consequência, constitui um aspecto da invenção proporcionar um composto que satisfaz a fórmula estrutural (I) :
em que o simbolo R representa -C(0)NR7R8, - (CXY) tC (0) NR7R8, -C (0) C (O)NHMe, - (C=C) C (0)NR8R9, -C(0)CF3, em que o simbolo R7 representa um grupo de fórmula geral -OH, -ORg, 2-aminofenilo e o simbolo Re representa um grupo seleccionado entre hidrogénio e alquilo (Ci-C6); o símbolo R9 representa um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio ou alquilo (Ci-C6) ; o simbolo t representa 1, 2 ou 3 (de preferência, 1), os símbolos X e Y, os quais são iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou de halogéneo (de preferência, F) , o símbolo Xi representa um átomo de carbono, oxigénio, azoto ou enxofre, cada um dos símbolos R7 ou R2 representa independentemente ou então formam em conjunto: • um grupo alquilo(Ci-Cê) , em particular grupos metilo ou etilo, no caso de o símbolo X7 representar um átomo de carbono, • nada, no caso de o símbolo X7 representar um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, • um ou dois átomos de oxigénio, no caso de o símbolo X7 representar um átomo de enxofre (no caso de um sulfóxido -S0- ou de uma sulfona -SO2-) ou 5 ♦ um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo ou aralquilo, no caso de o símbolo Xi representar um átomo de azoto (no caso de um grupo amino -NH, um grupo N-alquilo, um grupo N-arilo ou um grupo N-aralquilo); os símbolos X2 e X3, os quais são iguais ou diferentes, representam CH, um átomo de oxigénio ou um átomo de azoto, ou então X2=X3 pode ser um átomo individual de enxofre, oxigénio ou azoto, ou, no caso de o símbolo X2 representar um átomo de oxigénio e o símbolo X3 representar um átomo de azoto, então os símbolos Ci e X4 representa um átomo individual e o mesmo átomo de carbono, de tal modo que o anel que suporta os símbolos X2 e X3 possa representar um anel isoxazol, o símbolo X4 pode representar CH ou um átomo de azoto, os símbolos R4 e R5, os quais são iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, preferencialmente um átomo de flúor, um grupo alquilo(Ci-C6) , um grupo de fórmula geral -OH, -NH2, -NHR8, -0R6, -SRê, -(CF2)nCF3, em que o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 10, e, sempre que possível, seus sais com ácidos fisiologicamente tolerados, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-C6) , um grupo fluoroalquilo que possui entre 1 e 6 átomos de carbono e entre 3 e 7 átomos de flúor, um grupo arilo ou um grupo aralquilo; o símbolo R3 possui significações idênticas às definidas para os símbolos R4 e R5; o símbolo L representa um grupo de ligação e representa um radical bivalente obtido a partir de alcano, alceno ou grupo hidrocarboneto, aromático ou não, que contém um grupo cíclico, que possui entre 1 e 12 átomos de carbono, um 6 outro radical bivalente que satisfaz a seguinte fórmula geral -0-, -C0-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH-, -CF2-CO-NH-, -C(XY)-CO-NH-CH2-, -nh-co-co-nh-, -nh-co-co-nh-ch2-, -so2nh-, -NHS02-, -S02NCH3-, -NCH3S02-, -NR6-, —C (—NOH) — ou uma sua mistura; em que o símbolo R6 possui as significações definidas antes, e, facultativamente, o radical bivalente é substituído, em particular, pelo menos com um grupo alquilo (Ci-C6) ; os símbolos X e Y, os quais são iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou de halogéneo (de preferência F); seus tautómeros, isómeros ópticos e geométricos, racematos, sais, hidratos e suas misturas.
Os compostos da presente invenção podem ter um ou vários centros assimétricos e pretende-se incluir no âmbito da invenção os estereoisómeros (isómeros ópticos), sob a forma de estereoisómeros separados, puros ou parcialmente purificados ou suas misturas racémicas.
Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a compostos da presente invenção para utilização enquanto medicamentos. A presente invenção também diz respeito a composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto, tal como definido antes, num suporte farmaceuticamente aceitável, facultativamente em conjunto com outro agente activo.
Mais particularmente, pretende-se que a invenção seja utilizada para o tratamento de estados patológicos mediados por HDAC, tais como cancros, em particular leucemia promielocítica, outras doenças associadas a uma proliferação celular anormal, tais como psoríase, e também a doenças do sistema nervoso central e periférico e doenças 7 neurodegenerativas associadas a uma excitotoxicidade, tais como doença de Huntington, tais como doenças de expansão de poliglutamina, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla, isquemia neuronal e esclerose lateral amiotrófica (ELA). Mais particularmente, a invenção também é útil para o tratamento de fibroses, v.g., fibroses hepáticas e cirrose hepática. A presente invenção também diz respeito à utilização de um composto, tal como definido antes, para a preparação de um medicamento para o tratamento de estados patológicos mediados por HDAC, tais como cancros, em particular leucemia promielocitica, outras doenças associadas a uma proliferação celular anormal, tais como psoriase, e também a doenças do sistema nervoso central e periférico e doenças neurodegenerativas associadas a uma excitotoxicidade, tais como doença de Huntington, tais como doenças de expansão de poliglutamina, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla, isquemia neuronal e esclerose lateral amiotrófica (ELA). Também diz respeito à utilização de um composto, tal como definido antes, para a preparação de um medicamento para o tratamento de fibroses, v.g., fibroses hepáticas e cirrose hepática.
Tal como será ainda descrito no presente pedido de patente, os compostos de acordo com a invenção possuem uma forte actividade inibitória de HDAC e são eficazes para reduzir ou parar o crescimento de células proliferativas, tais como células tumorais.
Variantes preferidas
No contexto do presente pedido de patentee, o termo alquilo designa grupos saturados de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 10 átomos de carbono e de preferência entre 1 e 6 átomos de carbono. Como exemplos de grupos alquilo que possuem entre 1 e 10 átomos de carbono inclusive refere-se metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, n-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2-etil-hexilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 1-metil-hexilo, 3-metil-heptilo e as outras suas formas isoméricas. O termo alcenilo designa grupos hidrocarboneto que possuem pelo menos uma ligação dupla entre átomos de carbono. Os grupos alcenilo podem ser grupos de cadeia linear ou ramificada. Como exemplos de grupos alcenilo que possuem entre 2 e 6 átomos de carbono refere-se 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo e as suas formas isoméricas (os isómeros geométricos, formas cis e/ou trans) . O termo alcinilo designa grupos hidrocarboneto que possuem pelo menos uma ligação tripla entre átomos de carbono. Os grupos alcinilo podem ser grupos de cadeia linear ou ramificada. Como exemplos de grupos alcinilo que possuem entre 2 e 6 átomos de carbono refere-se 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo. 0 alcino mais simples é o etino (acetileno) . O termo arilo designa qualquer grupo aromático que possui preferencialmente entre 5 e 14 átomos de carbono, mais preferencialmente entre 6 e 14 átomos de carbono, facultativamente interrompido por um ou vários heteroátomos 9 seleccionados entre N, 0, S ou P. Como grupos arilo mais preferidos refere-se grupos monocíclicos ou bicílicos que possuem entre 6 e 14 átomos de carbono, tais como os grupos fenilo, a-naftilo, β-naftilo, antracenilo ou fluorenilo. Como grupos heteroarilo refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, pirrolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidilo ou quinolilo.
De um modo geral, o termo grupo aralquilo designa um grupo arilo ligado a um grupo alquilo, tal como definido antes, tal como benzilo ou fenetilo. 0 radical bivalente é um radical obtido por meio da remoção de dois átomos de hidrogénio a partir de hidretos congéneres mononucleares, tais como alcano, alceno ou alcino; os radicais bivalentes também podem ser designados por alcanodiilo, alcenodiilo ou alcinodiilo. 0 radical bivalente também pode corresponder a um grupo hidrocarboneto, aromático ou não, que contém um grupo cíclico, que possui entre 1 e 12 átomos de carbono. Como grupo hidrocarboneto, aromático ou não, que contém um grupo cíclico, refere-se grupos arilo tal como definidos antes (em particular, fenilo, piridilo, indolilo, benzofurilo ou pirrolilo) e grupos cicloalquilo ou cicloalcenilo (em particular, grupos ciclopropilo ou ciclo-hexilo). 0 grupo hidrocarboneto, aromático ou não, que contém um grupo cíclico, também pode ser facultativamente interrompido por um ou vários heteroátomos seleccionados entre N, 0, S ou P (também designado por anel heterocíclico) . 0 radical bivalente L também pode ser uma mistura pelo menos de dois radicais bivalentes, tal como definidos antes.
De acordo com uma variante particular, os grupos referidos antes podem ser substituídos pelo menos com um 10 substituinte, o qual é seleccionado entre o conjunto constituído por: um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo (de preferência, F, Cl ou Br) , um grupo hidroxilo, um grupo alquilo (C1-C10) , um grupo alcenilo, um grupo alcanoílo (C1-C10) , um grupo alcoxi (C1-C10) , um grupo alcoxi(C1-C10)-carbonilo, um grupo arilo, um grupo aralquilo, um grupo arilcarbonilo, um grupo hidrocarboneto monocíclico ou policíclico, um grupo -NHCO-alquilo (C1-C10) , -NO2, -CN, um grupo -Nn' ou um grupo trifluoroalquilo (Ci— C6) , em que os símbolos r e r', os quais são iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo arilo ou aralquilo, um grupo a-aminoácido, um grupo açúcar ou um grupo heterocíclico, ou então, os símbolos r e r', considerados em conjunto, formam um anel heterocíclico.
Um grupo alcanoílo é um grupo -CO-alquilo, em que o grupo alquilo possui as significações definidas antes.
De um modo geral, o termo grupo arilcarbonilo designa um grupo arilo ligado a um grupo carbonilo, em que o grupo arilo possui as significações definidas antes.
De um modo geral, o termo grupo alcoxicarbonilo designa um grupo alcoxi ligado a um grupo carbonilo, em que 0 grupo alcoxi é um grupo -O-alquilo (alquilo tal como definido antes) . O termo grupo hidrocarboneto monocíclico ou policíclico designa um grupo hidrocarboneto cíclico que possui entre 1 e 20 átomos de carbono, facultativamente interrompido com um ou vários heteroátomos seleccionados entre o conjunto constituído por N, O, S e P. Como exemplos de tais grupos hidrocarboneto monocíclico ou policíclico refere-se ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, grupos 11 1-admantilo ou 2-adamantilo, pirano, piperidina, pirrolidina, morfolina, dioxano, tetra-hidrotiofeno e tetra-hidrofurano. 0 grupo hidrocarboneto monocíclico ou policíclico pode formar, em conjunto com o grupo fenilo ao qual está ligado, um grupo arilo, tal como um grupo a-naftilo, α-naftilo ou antracenilo.
Tal como doravante utilizado nas definições seguintes, o termo halo designa genericamente flúor, cloro, bromo e iodo. De preferência, o grupo trifluoroalquilo (Ci-Cõ) é o grupo trifluorometilo. 0 termo "inibidor de histona-desacetilase" é utilizado para identificar um composto que é capaz de interagir com uma histona-desacetilase e inibir a sua actividade, mais particularmente com a sua actividade enzimática. Salvo quando indicado de outro modo pelo contexto, o termo "histona" designa qualquer proteína histona, incluindo Hl, H2A, H2B, H3, H4 e H5, de qualquer espécie. As proteínas HDAC humanas ou os produtos génicos incluem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9 e HDAC-10. A histona-desacetilase também pode ser obtida a partir de uma fonte protozoária ou fúngica. A expressão "inibir a actividade enzimática de histona-desacetilase" designa reduzir a aptidão de uma histona-desacetilase para remover um grupo acetilo a partir de histona. De preferência, tal inibição é específica, isto é, o inibidor de histona-desacetilase reduz a aptidão de uma histona-desacetilase para remover um grupo acetilo a partir de uma histona, numa concentração, que é inferior à concentração do inibidor, a qual é necessária para se obter um outro efeito biológico não associado. 12 0 termo "outro grupo Zn-quelante" designa um grupo que é capaz de interagir com um ião de Zn, o qual pode estar presente num local de ligação enzimático.
De acordo com variantes preferidas, os compostos de acordo com a invenção satisfazem a fórmula estrutural (I), em que o símbolo R encontra-se na posição para ou na posição meta de Cl e, de preferência, o símbolo Ri encontra-se na posição para de Cl.
De acordo com variantes preferidas, os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R representa -C(0)NR7R8 ou - (CXY) tC (0) NR7R8, em particular em que o símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa um grupo hidroxilo ou um grupo 2-aminofenilo, de preferência os símbolos X e Y representam átomos de halogéneo e o símbolo t representa 1. Mais preferencialmente, o símbolo R representa um grupo ácido hidroxâmico (-(C=0)-NH-0H), um grupo 2,2-diflúor-N-hidroxiacetamido (—CF2—(C=0)-NH-0H) ou um grupo N-(2-aminofenil)-acetamido.
De acordo com outra variante, o símbolo R representa um outro grupo quelante de zinco, em particular cetonas electrofílicas, tais como -(C=0)-CF3, ou α-cetoamidas, por exemplo, -(C=0)-(C=0)-NHMe.
De acordo com variantes preferidas, os compostos de acordo com a invenção satisfazem a fórmula estrutural (I), em que o símbolo L representa -C0-NH-, -NH-C0-, -CH=CH-(sob a forma cis ou trans), -CF2-C0-NH-, -CF2-CO-NH-CH2- ou -NH-C0-C0-NH-.
De acordo com variante preferidas, os compostos de acordo com a invenção satisfazem a fórmula estrutural (I), em que o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio, 0R6, 13 em particular metoxi, ou um grupo alquilo(Ci-Cê), em particular metilo. De forma vantajosa, o símbolo R3 encontra-se na posição 2 do derivado de naftaleno substituído.
De acordo com variantes preferidas, os compostos de acordo com a invenção satisfazem a fórmula estrutural (I) , em que o anel que suporta o símbolo Xi é seleccionado entre:
As variações químicas em torno desta cabeça lipofílica, designada por 1,1, 4,4-tetrametiltetra-hidronaftaleno, foram desenvolvidas nos últimos vinte anos para retinóides sintéticos (também designados por ácidos retinobenzóicos, arotinóides, heteroarotinóides ou, mais recentemente, rexinóides), encontram-se bem descritas e são do conhecimento do especialista na matéria: The Retinoids-Biology, Chemistry and Medicine; Sporn Μ. B. et ai.; Eds.; Raven Press: Nova Iorque, 1994 e The Retinoids; Sporn, M. B. et al.; Eds.; Academic Press: Orlando, 1984. Veja-se também Waugh, K. M. et al., J. Med. Chem. 27, 116-124, 14 1985; Spruce L. W. et al., J. Med. Chem., 34, 430-439, 1991; Spruce L. W. et al., J. Med. Chem., 30, 1474-1482, 1987; Benbrook et al., J. Med. Chem., 40, 3567-3583, 1997; Benbrook et al., J. Med. Chem., 41, 3753-3757, 1998; Dhar, A. et al., J. Med. Chem., 42, 3602-3614, 1999; Zacheis D. et al., J. Med. Chem., 42, 4434-4445, 1999; Leblond B. et al. US6265423 e referências aí citadas.
De acordo com variantes preferidas, os compostos de acordo com a invenção satisfazem a fórmula estrutural (I), em que o anel que suporta X2, X3 e X4 é seleccionado entre anéis fenilo, piridinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, tiofenilo, furanilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tienilo, tieno-oxazolilo e triazinilo. Mais preferencialmente, o referido anel é fenilo, facultativamente substituído com um átomo de halogéneo, em particular um átomo de flúor, um grupo alquilo (Ci-C6) , um grupo de fórmula geral -OH ou OR6.
As referidas variações em torno deste segundo radical de anel também são bem conhecidos pelo especialista na matéria. Um especialista na matéria pode facilmente substituir isósteros ou bio-isósteros do anel fenilo num anel fenilo. Como exemplos de tais isósteros ou bio-isósteros refere-se anéis de piridinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, tiofenilo, furanilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tienilo, tieno-oxazolilo e triazinilo.
No caso de os compostos de acordo com a invenção estarem sob a forma de sais, então os sais são preferencialmente sais farmaceuticamente aceitáveis. Como tais sais refere-se sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, sais de adição de bases 15 farmaceuticamente aceitáveis, sais de metais farmaceuticamente aceitáveis, sais de amónio e de amónio alquilado. Como sais de adição de ácidos refere-se sais de ácidos inorgânicos, bem como de ácidos orgânicos. Como exemplos representativos de sais inorgânicos adequados refere-se os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico e semelhantes. Como exemplos representativos de ácidos orgânicos adequados refere-se os ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzóico, cinâmico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, tartárico, ascórbico, pamóico, bismetileno-salicílico, etanodissulfónico, glicónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, ρ-aminobenzóico, glutâmico, benzeno-sulfónico e p-tolueno-sulfónico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxi-naftoatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos e semelhantes. Como outros exemplos de sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis refere-se os sais farmaceuticamente aceitáveis agrupados na obra J. Pharm. Sei., 1977, 66, 2, a qual se considera aqui incorporada por referência. Como exemplos de sais de metais refere-se os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e semelhantes. Como exemplos de sais de amónio ou de amónio alquilado refere-se os sais de amónio, metil-amónio, dimetil-amónio, trimetil-amónio, etil-amónio, hidroxietil-amónio, dietil-amónio, butil-amónio, tetrametil-amónio e semelhantes. Como exemplos de bases orgânicas refere-se 16 lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina e semelhantes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são preparados por meio da reacção do composto de fórmula estrutural I com uma quantidade compreendida entre 1 e 4 equivalentes de uma base, tal com hidróxido de sódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio, t-butóxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e semelhantes, em solventes, tais como éter, THF, metanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol, etc.. Também é possível utilizar misturas de solventes.
Também é possível utilizar bases orgânicas, tais como lisina, arginina, dietanolamina, colina, guanidina e seus derivados, etc.. Em alternativa, caso sejam adequados, os sais de adição de ácidos são preparados por meio do tratamento com ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido metano- sulfónico, ácido fónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftóico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido benzeno-sulfónico, ácido tartárico e semelhantes, em solventes, tais como acetato de etilo, éter, álcoois, acetona, THF, dioxano, etc.. Também é possível utilizar misturas de solventes.
Como exemplos específicos de compostos de fórmula estrutural (I) que pertencem ao âmbito da presente invenção refere-se os compostos seguintes: N-(4-(hidroxicarbamoíl)-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-5, 5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida EHT 3741 17 Ν-(4-(2-aminofenilcarbamoíl)-fenil)-5,β,7,8-tetra-hidro- 5.5.8.8- tetrametilnaftaleno-2-carboxamida EHT 1800 N- (1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-Ν'-hidroxitereftalamida EHT 7706 4- ( (E)-2- (1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-vinil)-N-hidroxibenzamida EHT 9899 4- ( (Z)-2- (1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-vinil)-N-hidroxibenzamida EHT 7786 4-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftaleno-7-il)-acetamido)-N-hidroxibenzamida EHT 9299 3- (2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftaleno-7-il)-acetamido)-N-hidroxibenzamida EHT 9710 4- ((2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftaleno-7-il)-acetamido)-metil)-N-hidroxibenzamida EHT 7800 N-(4-((hidroxicarbamoil)-difluorometil)-fenil)-5, 6, 7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida EHT 4996 N-(4-hidroxicarbamoil-fenil)-Ν' -(5,5,8,8-tetrametil-5, 6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il)-oxalamida EHT 0933 N-(4-hidroxicarbamoil-benzil)-Ν' -(5,5,8,8-tetrametil- 5.6.7.8- tetra-hidronaftaleno-2-il)-oxalamida EHT 6028.
Como compostos preferidos da invenção refere-se: 4-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaf taleno-7-il)-acetamido)-N-hidroxibenzamida EHT 9299 N-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il) -Ν'-hidroxitereftalamida EHT 7706
4-((2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaf taleno-7-il)-acetamido)-metil)-N-hidroxibenzamida EHT 7800 18 Ν-(4-(hidroxicarbamoíl)-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida EHT 3741.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados por diversos métodos que são do conhecimento dos especialistas na matéria. Em particular, é possível utilizar as seguintes vias químicas. 0 composto de referência SAHA ou EHT 0648 (figura 1) foi preparado em três passos em conformidade com a via descrita por A. Mai et ai., OPPI Briefs, vol. 33, N° 4, 391-394, 2001.
Os compostos EHT 3741 e EHT 1800 foram preparados em três passos a partir de 1,1,4,4,6-pentametil-tetra-hidronaftaleno 1 comercial (figura 2). Efectuou-se a oxidação com permanganato de potássio na presença de NaOH em piridina a 95°C durante 16 horas, para se obter o correspondente ácido 2 com um rendimento de 57%. Efectuou-se o acoplamento do ácido 2 com 4-aminobenzoato de metilo em diclorometano, utilizando trietilamina como base, por via da formação do seu cloreto de ácido em SOCI2 na presença de uma quantidade catalítica de DMF. Por último, fez-se reagir o derivado de éster metílico 3, assim obtido, durante 2 horas à temperatura ambiente com uma solução de NH2OH 1,76 M em MeOH para se obter o composto EHT 3741 puro, após recristalização em acetonitrilo (figura 2).
Para a preparação do composto EHT 1800, efectuou-se a saponificação do éster metílico 3 a 70°C, utilizando KOH em Me0H:H20 = 10:1, para se obter o derivado ácido 4. Durante 1 hora, efectuou-se a reacção de acoplamento à temperatura ambiente em DMF entre o ácido 4 e fenilenodiamina, utilizando BOP como agente de acoplamento, para se obter, 19 após purificação, o composto EHT 1800 com um rendimento de 4% (figura 2). O composto EHT 7706 foi preparado a partir de 1,1,4,4-tetrametiltetra-hidronaftaleno 5 comercial (figura 4) . Submeteu-se o composto 5 a nitração e depois efectuou-se a reacção de redução sucessivamente com HN03/H2S04, com um rendimento de 76%, e depois com pó de ferro em ácido acético para se obter o derivado de amino 6 com um rendimento de 46% (previamente descrito por Kagechika, H et al., J. Med. Chem., 31, 2182-2192, 1988). Submeteu-se a reacção de acoplamento em piridina com o cloreto de ácido do éster monometílico do ácido tereftálico (obtido com cloreto de tionilo com uma quantidade catalítica de DMF) para se obter o éster metílico 7 com um rendimento de 88%. Fez-se reagir o éster metílico 7 com uma solução de NH20H 1,76 M em MeOH durante 2 horas à temperatura ambiente. Deixou-se recristalizar a partir de acetonitrilo para se obter o composto EHT 7706 com um rendimento de 35% (figura 3).
Os compostos EHT 9899 e EHT 7786 foram preparados a partir de 1,1,4,4,6-pentametiltetra-hidronaftaleno 1 (figura 4) . Submeteu-se o composto 1 a reacção de bromação com N-bromossuccinimida e com uma quantidade catalítica de peróxido de benzoílo em tetracloreto de carbono ao refluxo para se obter o composto 8 com um rendimento de 84%.
Fez-se reagir o derivado de bromo 8 com trifenilfosfina em diclorometano durante 16 horas à temperatura ambiente para se obter o correspondente sal de fosfónio 9 com um bom rendimento. Efectuou-se uma reacção de Wittig à temperatura ambiente e em dimetilsulfóxido entre o sal de fosfónio 9 e metil-4-formilbenzoato, utilizando NaH como base, para se obter uma mistura de 2 20 isómeros E e Z com um rendimento bruto de 82%. Após purificação por cromatografia em coluna, obteve-se o isómero E 10 puro com um rendimento de 24%. Obteve-se o isómero Z 11 puro após duas cromatografias em coluna com um rendimento de 12,5%.
Efectuou-se a saponificação do isómero E 10 puro a 70°C, utilizando KOH em Me0H:H20 = 10:1, para se obter o derivado de ácido 12 (anteriormente descrito por Kagechika, H. et al., J. Med. Chem., 32, 5, 1989, 1098-1108), o qual se fez reagir com cloroformato de etilo em THF e a 0°C na presença de trietilamina e depois se adicionou uma solução de hidroxilamina em metanol para se obter o composto EHT 9899 (figura 4).
Efectuou-se a saponificação do isómero Z 11 puro a 70°C, utilizando KOH em Me0H:H20 = 10:1, para se obter o derivado de ácido 13 (anteriormente descrito por Kagechika, H. et al., J. Med. Chem. , 32, 5, 1989, 1098-1108), o qual se fez reagir a 0°C com cloreto de tionilo na presença de uma quantidade catalítica de DMF para se obter o intermediário cloreto de ácido, o qual se fez reagir à temperatura ambiente com uma solução de hidroxilamina em THF:H20 = 5:1, para se obter o composto EHT 7786 (figura 4) . O composto EHT 9299 foi preparado em seis passos a partir de 1,1,4,4-tetrametiltetra-hidronaftaleno 5 comercial (figura 5). Submeteu-se 1,1,4,4-tetrametiltetra-hidronaftaleno 5 a acetilação de Friedel-Craft a 0°C com cloreto de metil-oxalilo em diclorometano na presença de tricloreto de alumínio para se obter o éster a-ceto-metílico 14. Submeteu-se o éster a-ceto-metílico 14 a uma reacção de fluoração, utilizando 7 equivalentes de 21 trifluoreto de dietilamino-enxofre (DAST) em 1,2-dicloroetano à temperatura de refluxo para se obter o composto 15 difluorado com um rendimento de 87%. Submeteu-se o composto 15 a saponificação a 70°C, utilizando KOH em Me0H:H20 = 10:1, para se obter o derivado de ácido 16. Efectuou-se uma reacção de acoplamento entre o ácido 16 e metil-4-aminobenzoato, utilizando o método do cloreto de ácido, para se obter o derivado de amina 17 com um rendimento de 65%. Submeteu-se a amida 17 a saponificação a 70°C, utilizando KOH em Me0H:H20 = 10:1, para se obter o derivado de ácido 18. Fez-se reagir o composto 18 a °C com cloreto de tionilo na presença de uma quantidade catalítica de DMF para se obter o intermediário cloreto de ácido, o qual se fez reagir 0°C com uma solução de hidroxilamina em THF:H20 = 5:1 para se obter o composto EHT 9299 (figura 5).
De um modo idêntico ao descrito para o composto EHT 9299, preparou-se o composto EHT 9710 em 3 passos, partindo do ácido 16 (figura 6). Efectuou-se uma reacção de acoplamento entre o ácido 16 e metil-3-aminobenzoato, utilizando o método do cloreto de ácido, para se obter o derivado de amida 19 com um rendimento de 70%.
Submeteu-se a amida 19 a saponificação a 70°C, utilizando KOH em Me0H:H20 = 10:1, para se obter o derivado de ácido 20. Fez-se reagir a 0°C o ácido 20 com cloreto de tionilo na presença de uma quantidade catalítica de DMF para se obter o intermediário de cloreto de ácido, o qual se fez reagir a 0°C com uma solução de hidroxilamina em THF:H20 = 5:1, para se obter o composto EHT 9710 (figura 6) .
De um modo idêntico ao descrito para o composto EHT 9299, preparou-se o composto EHT 7800 a partir do ácido 16 22 (figura 7). Efectuou-se uma reacção de acoplamento entre o ácido 16 e 4-(aminometil)-benzoato de metilo, utilizando o método do cloreto de ácido, para se obter o derivado de amida 21 com um rendimento de 58%. Fez-se reagir a amida do éster metílico 21 com uma solução de NH2OH 1,76 M em MeOH para se obter o composto EHT 7800 com um rendimento de 5%, após purificação (figura 7) . O composto EHT 4996 foi preparado em guatro passos a partir de 1,1,4,4,6-pentametiltetra-hidronaftaleno 1 comercial (figura 8). Submeteu-se o composto 1 a oxidação com permanganato de potássio na presença de NaOH em piridina, a 95°C durante 16 horas, para se obter o correspondente ácido 2 com um rendimento de 67%. Efectuou-se o acoplamento do ácido 2 com 4-iodo-anilina em diclorometano, utilizando trietilamina como base e uma quantidade catalítica de DMAP, por via da formação do seu cloreto de ácido em S0C12 na presença de uma quantidade catalítica de DMF, para se obter o derivado de iodo 22. Fez-se reagir o derivado de iodo 22 com bromo-difluoroacetato de etilo na presença de pó de cobre, a 58°C em DMSO, para se obter o éster diflúor-etilico com um rendimento de 75%. Tratou-se o éster 23 com uma solução de NH20H 1,76 M em MeOH à temperatura ambiente para se obter o composto EHT 7706 com um rendimento de 35% (figura 8). 0 composto EHT 0933 foi preparado em quatro passos a partir de 5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnafaleno-2-amina 6 (figura 9) . Durante 2 horas, tratou-se à temperatura ambiente 5, 6, 7, 8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-naftaleno-2-amina 6 com cloreto de metoxi-oxalilo em diclorometano, na presença de trietilamina como base, para se obter o éster metilico 24. Durante 3 horas, submeteu-se 23 o éster metílico 24 a saponificação a 70°C, utilizando KOH em Me0H:H20 = 10:1, para se obter o derivado de ácido oxálico 25. Durante 2 horas, efectuou-se o acoplamento à temperatura ambiente do correspondente cloreto de ácido do derivado do ácido oxálico 25 com 4-aminobenzoato de metilo em diclorometano, na presença de trietilamina como base, para se obter o éster metílico 26 com um rendimento de 27%. Por último, tratou-se o éster 26 com uma solução de NH20H 1,76 M em MeOH, durante 3 horas à temperatura ambiente, para se obter o composto EHT 0933 com um rendimento de 30% (figura 9) .
Estes métodos para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (I) constituem outros objectos do presente pedido de patente de invenção.
Faz-se observar que há outras formas de preparar estes compostos que podem ser concebidas pelos especialistas na matéria com base nos conhecimentos gerais e nas orientações do presente pedido de patente de invenção.
Tal como indicado antes, um outro objecto da presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de fórmula estrutural (I) , tal como definido antes, e um veículo ou suporte farmaceuticamente aceitável.
Os compostos podem ser formulados sob diversas formas, incluindo formas sólidas ou líquidas, tais como comprimidos, geles, xaropes, pós, aerossóis, etc..
As composições da presente invenção podem conter diluentes, cargas, lubrificantes, excipientes, solventes, aglutinantes e estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis e semelhantes. Como diluentes que é possível utilizar nas composições refere-se, mas sem que isso constitua qualquer 24 limitação, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, lactose, celulose, caolina, manitol, cloreto de sódio, amido anidro, açúcar em pó e, para comprimidos de libertação prolongada, hidroxipropilmetil-celulose (HPMC). Como aglutinantes que é possivel utilizar nas composições refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, amido, gelatina e cargas, tais como sacarose, glicose, dextrose e lactose.
Como gomas naturais e sintéticas que é possivel utilizar nas composições refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, alginato de sódio, goma ghatti, carboximetil-celulose, metil-celulose, polivinil-pirrolidona e goma V. Como excipientes que é possivel utilizar nas composições refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, celulose microcristalina, sulfato de cálcio, fosfato dicálcico, amido, estearato de magnésio, lactose e sacarose. Coo estabilizadores que é possivel utilizar nas composições refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, polissacáridos, tais como acácia, agar, ácido alginico, goma de guar e adragante, anfótsicos, tais com gelatina, e polímeros sintéticos e semi-sintéticos, tais como resinas de carbómeros, éteres de celulose e carboximetil-quitina.
Como solventes que é possível utilizar nas composições refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, solução de Ringers, água, água destilada, sulfóxido de dimetilo até 50% em água, propileno-glicol (puro ou em água), soluto salino tamponado com fosfato, solução de sal equilibrada, glicol e outros fluidos convencionais.
As dosagens e o regime de dosagem em que os compostos de fórmula estrutural (I) são administrados irão variar em conformidade com a forma de dosagem, com a via de 25 administração, o estado patológico que se pretende tratar e as particularidades do paciente que se está a tratar. Em consequência, será melhor determinar as concentrações terapêuticas óptimas no instante e no local, recorrendo a experimentações convencionais.
Os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados por via entérica. Por via oral, os compostos de acordo com a invenção são adequadamente administrados numa concentração compreendida entre 100 pg e 100 mg por dia e por kg de massa corporal. A dose necessária pode ser administrada numa só porção ou em várias. Para a administração por via oral, como exemplos de formas adequadas refere-se comprimidos, geles, aerossóis, pílulas, drageias, xaropes, suspensões, emulsões, soluções, pós e grânulos; um método preferido de administração consiste em utilizar uma forma adequada que contém entre 1 mg e cerca de 500 mg de substância activa.
Os compostos de acordo com a invenção também podem ser administrados por via parentérica sob a forma de soluções ou de suspensões, para perfusões ou injecções intravenosas ou intramusculares. Em tal caso, os compostos de acordo com a invenção são normalmente administrados com uma concentração compreendida entre cerca de 10 pg e 10 mg por dia e por kg de massa corporal; um método preferido de administração consiste em utilizar soluções ou suspensões que contêm aproximadamente uma quantidade compreendida entre 0,01 mg e 1 mg de substância activa por mL.
Os compostos de fórmula estrutural (I) podem ser utilizados de um modo praticamente idêntico ao de outros agentes anti-cancerígenos conhecidos para o tratamento (quimio preventiva e terapêutica) de diversos cancros ou ao 26 de outros agentes conhecidos para o tratamento de outras doenças associadas a uma proliferação celular anormal, tal como a psoriase, e também para o tratamento de doenças do sistema nervoso central, tal como especificado antes.
Para os compostos da presente invenção, a dose que se pretende administrar, quer seja uma dose única, doses múltiplas uma dose diária, irá, evidentemente, variar em função do composto particular utilizado, devido à variação da potência do composto, da via de administração seleccionada, do tamanho do recipiente, do tipo de doença (cancro e, em tal tipo, facultativamente no tipo de tumores) e da natureza do estado geral de saúde do paciente. A dosagem que se pretende administrar não está confinada a limites definidos, mas será normalmente uma quantidade eficaz, ou o equivalente numa base molar, da forma livre farmacologicamente activa preparada a partir de uma formulação de dosagem com base na libertação metabólica do fármaco activo para se atingir os seus efeitos farmacológicos e fisiológicos desejados. Um oncologista especialista no tratamento de cancro ou um médico especialista no tratamento de psoriase ou no tratamento de doenças do sistema nervoso central irá ser capaz de determinar, sem recorrer a experimentações excessivas, os protocolos adequados para a administração eficaz dos compostos da presente invenção, tais como por consulta de estudos publicados anteriormente sobre compostos que possuem, por exemplo, propriedades anti-cancerígenas, anti-tumorais, anti-psoriase.
De acordo com outro aspecto, a presente memória descritiva diz respeito a um método para o tratamento de uma doença associada a uma proliferação celular anormal, de 27 doenças do sistema nervoso central e periférico e também de doenças neurodegenerativas associadas a uma excitotoxicidade, tal como referido antes, o qual compreende a administração, a um paciente que necessite de um tal tratamento, de uma quantidade eficaz pelo menos de um composto de fórmula estrutural (I), tal como descrito antes.
Como compostos preferidos para utilização de acordo com a invenção refere-se qualquer subgrupo, tal como definido antes, e, como exemplos específicos, refere-se os compostos seguintes: N-(4-(hidroxicarbamoíl)-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-5, 5,8,8- tetrametilnaftaleno-2-carboxamida EHT 3741 N-(4-(2-aminofenilcarbamoíl)-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro- 5, 5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida EHT 1800 N-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)- N' -hidroxitereftalamida EHT 7706 4-((E)-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-vinil)-N-hidroxibenzamida EHT 9899 4-((Z)-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-vinil)-N-hidroxibenzamida EHT 7786 4-(2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4, 4-tetrametil-naftaleno-7-il)-acetamido)-N-hidroxibenzamida EHT 9299 3- (2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftaleno-7-il)-acetamido)-N-hidroxibenzamida EHT 9710 4- ((2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftaleno-7-il)-acetamido)-metil)-N-hidroxibenzamida EHT 7800 N-(4-((hidroxicarbamoíl)-difluorometil)-fenil) -5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida EHT 4996 28 N-(4-hidroxicarbamoíl-fenil)-Ν' -(5,5,8,8-tetrametil-5, 6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il)-oxalamida EHT 0933.
Constitui um outro objecto da presente invenção a utilização de uma quantidade eficaz pelo menos de um composto de fórmula estrutural (I), tal como definido antes, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de estados patológicos mediados por HDAC, tal como referido antes.
Devido à sua actividade inibitória da proliferação celular, os compostos da presente invenção são adequados para o tratamento de várias doenças sob diversas condições. A este respeito, o termo "tratamento" ou "tratar" designa tratamentos terapêuticos e profilácticos. Assim, os compostos podem ser utilizados em etapas muito iniciais de uma doença, ou antes do seu inicio, ou após uma progressão significativa, incluindo metástases. Em particular, o termo "tratamento" ou "tratar" designa a redução de do peso num paciente, tal como uma redução da taxa de proliferação celular, uma destruição de células proliferativas doentes, uma inibição da formação de um canal ou de uma estrutura do tipo de um canal, uma redução da massa do tumor ou do tamanho do tumor, um atraso na progressão do tumor, bem como a supressão total do tumor.
Como exemplos tipicos de doenças associadas a uma proliferação celular anormal refere-se os cancros e a psoriase. Os compostos da presente invenção são particularmente adequados para do tratamento de cancros, tais como tumores sólidos ou tumores linfóides. Como exemplos específicos refere-se leucemia promielocítica, cancro da próstata, cancro do ovário, cancro do pâncreas, cancro do pulmão, cancro da mama, cancro do fígado, cancro 29 da cabeça e do pescoço, cancro do cólon, cancro da bexiga, cancro do linfoma não Hodgkin e melanoma.
Os compostos podem ser administrados de acordo com diversas vias, tipicamente por injecções, tais como injecções locais ou sistémicas. As injecções intratumorais são preferidas para tratar os cancros já existentes. No entanto, também é possível utilizar outras vias de administração, tais como as vias intramuscular, intravenosa, intradérmica, subcutânea, etc.. Além do mais, se necessário, é possível repetir as injecções, embora se acredite gue será necessário um número limitado de injecções devido à eficácia dos compostos.
Constitui um outro objecto da presente invenção uma composição para a redução da proliferação celular de cancros por meio da administração, a um paciente gue sofra de cancro, de uma quantidade eficaz do composto de fórmula estrutural (I), tal como definido antes.
Constitui um outro objecto da presente invenção uma composição para o tratamento de cancros metastáticos por meio da administração, a um paciente que necessite de um tal tratamento, de uma quantidade eficaz do composto de fórmula estrutural (I), tal como definido antes.
Constitui um outro objecto da presente invenção uma composição para o tratamento de psoríase por meio da administração, de preferência por via oral ou tópica (sobre a pele), a um paciente que necessite de um tal tratamento, de uma quantidade eficaz do composto de fórmula estrutural (I) , tal como definido antes.
Constitui um outro objecto da presente invenção uma composição para o tratamento da doença de Huntington por meio da administração, a um paciente que necessite de um 30 tal tratamento, de uma quantidade eficaz do composto de fórmula estrutural (I), tal como definido antes.
Constitui um outro objecto da presente invenção a utilização de um composto, tal como definido antes, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de cancros metastáticos ou para a redução da proliferação celular de cancros.
Sem mais, um especialista na matéria pode, com base na descrição aqui apresentada, utilizar facilmente a presente invenção aqui descrita em todo o seu âmbito. Os exemplos específicos seguintes, os quais descrevem as sínteses e os ensaios biológicos de diversos compostos da invenção, deverão ser considerados como meramente ilustrativos e não limitativos do âmbito da presente descrição.
LEGENDAS DAS FIGURAS
Figura 1: síntese de SAHA EHT 0648 (composto de referência)
Figura 2: síntese dos compostos EHT 3741 e EHT 1800
Figura 3: síntese do composto EHT 7706
Figura 4: síntese dos compostos EHT 9899 e EHT 7786
Figura 5: síntese do composto EHT 9299
Figura 6: síntese do composto EHT 9710
Figura 7: síntese do composto EHT 7800
Figura 8: síntese do composto EHT 4996 ((a) KMn04, piridina, H20; 67% (b) 1. S0C12, DMF, 0°C; 2. 4-iodo- anilina, TEA, DMAP; 56%. (c) BrF2C02Et, Cu, DMSO; 75%. (d) NH20H.HC1, KOH, MeOH; 97%).
Figura 9: síntese do composto EHT 0933 ((a) Cloreto de metil-oxalilo, Et2N, CH2C12; 90%, (b) KOH, MeOH, 3 horas a 700C; 85%, (c) i. S0C12, DMF cat., 0°C, ii. 4- 31
Aminobenzoato de metilo, Et3N, CH2C12, 2 horas à TA; 27% (d) NH20H.HC1, KOH, MeOH, 3 horas à TA; 30%).
Figura 10: valores CI50 para os controlos positivos do inibidor de HDAC, utilizando extracto nuclear de Hela e o substrato 'Fluor de Lys™'. Fig. 10a, Tricostatina A (TSA). Fig. 10b, Ácido suberoil-anilida-hidroxâmico (SAHA).
Figura 11: valores CI50 para o composto EHT 9299, utilizando extracto nuclear de Hela e o substrato 'Fluor de Lys™'.
EXEMPLOS A seguir, são apresentados exemplos apenas para ilustrar a presente invenção e não se pretende limitar o âmbito da invenção, tal como aqui descrito.
Geral
Os espectros de 1H NMR foram registados à temperatura ambiente com um espectrómetro 'Avance 300' (Bruker). Os compostos foram analisados por cromatografia liquida de elevado rendimento de fase inversa (HPLC), utilizando um sistema de autopurificação de 'Waters', equipado com uma bomba 'Waters 2525', um detector de fotodiodos 'Waters 2696' e uma coluna 'XTerra' (Part. N°. 186000482, 5 pm, C18, 4,5 x 50 mm). O método HPLC utilizado foi um gradiente desde 5% de solvente B até 100% em 7 minutos. O solvente A era H20 com 0,05% de TFA e o solvente B era CH3CN com 0,05% de TFA (Método A) . Os pontos de fusão foram determinados com um dispositivo de pontos de fusão 'Buche B-545' e não foram corrigidos. Para isolar os produtos de reacção, o solvente foi removido por evaporação utilizando um 32 evaporador rotativo sob uma pressão hipobárica, em que a temperatura do banho de água não excedia 40°C. Síntese de N-hidroxi-N-feniloctanodiamida (SAHA) EHT 0648 {composto de referência)
Oxonano-2,9-diona
Preparou-se uma solução de ácido subérico (5,0 g, 28,7 mmol) em anidrido acético (10 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Deixou-se o resíduo amarelo pálido recristalizar a partir de acetonitrilo. Após a filtração e a secagem sob a bomba de vácuo, obteve-se a oxonano-2,9-diona com o aspecto de um sólido branco (2,26 g, rendimento de 50,4%).
PM = 156,18; rendimento: 50,4%; sólido branco; p.f. (°C) = 51-52 (Lit. 69,4) Ácido 7-(fenilcarbamoíl)-heptanóico ou ácido suberanílico Adicionou-se, à temperatura ambiente, anilina (0,6 g, 6,4 mmol) a uma solução agitada de oxonano-2,9-diona (1,0 g, 6,4 mmol) em THF anidro. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 0,5 hora, diluiu-se a mistura resultante com água (100 mL) . Filtrou-se o sólido branco formado e recolheu-se. Purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica, utilizando como eluente EtOAc:ciclo-hexano = 80:20 até 100:0, para se obter o ácido 7-(fenilcarbamoíl)-heptanóico com o aspecto de um sólido branco (174 mg, rendimento de 11%). 33 PM: 249,31; rendimento: 11%; sólido branco; p.f. (°C) = 120 (Lit. 122-123) . N-Hidroxi-N'-feniloctanodiamida (SAHA) EHT 0648 A uma solução de ácido suberanilico (0,167 g, 0,67 mmol) em THF anidro (5 mL) adicionou-se sucessivamente, com o auxilio de uma seringa e a 0°C, cloroformato de etilo (85,2 pL, 0,89 mmol) e trietilamina (135,5 pL, 0,97 mmol) e agitou-se a mistura a 0°C durante 10 minutos. Removeu-se o sólido por filtração e adicionou-se o filtrado a uma solução de hidroxilamina preparada no momento em MeOH (3,53 mL) . Preparação de uma solução de hidroxilamina em MeOH: preparou-se uma solução de cloridrato de hidroxilamina (0,22 g, 3,15 mmol) em MeOH (5 mL) e adicionou-se a uma solução agitada de KOH (0,18 g, 3,15 mmol) em MeOH (5 mL), a 0°C. Depois de se agitar durante 0,25 hora, removeu-se o precipitado e utilizou-se 3,53 mL de filtrado tal qual. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 0,25 hora e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Deixou-se o resíduo recristalizar duas vezes a partir de acetonitrilo para se obter N-hidroxi-N-feniloctanodiamida EHT 0648 (SAHA) (0,099 g, rendimento de 56%) com o aspecto de um sólido branco, após secagem.
PM: 264,32; rendimento: 56%; sólido branco ; p.f. (°C) =161,4 (lit. 159°C-160,5°C). 34
Exemplo 1: N-(4-(hidroxicarbamoíl)-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida EHT 3741 Ácido 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxílico 2
Num balão (250 mL) de fundo redondo com três entradas, equipado com um agitador mecânico, introduziu-se piridina (37, 5 mL) , H20 (12,5 mL) e NaOH (0,39 g, 9,8 mmol) .
Adicionou-se sucessivamente 1,1,4,4,6-pentametiltetra-hidronaftaleno 1 (1,00 g, 4,9 mmol) e KMnCt (3,12 g, 19,8 mmol). Agitou-se a mistura de reacção, aqueceu-se a 95°C durante 16 horas e arrefeceu-se até 1°C, utilizando um banho de gelo fundente. Adicionou-se HC1 (6 N, 100 mL) para acidificar até um valor de pH = 1, extraiu-se o produto com EtOAc (5 x 100 mL), secou-se sobre Na2S04 e filtrou-se para se obter, após evaporação, o ácido 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxílico 2 (0,65 g, rendimento de 57%) com o aspecto de um sólido branco.
PM: 232,32; rendimento 57%; sólido branco ; p.f. (°C): 196,2.
Fr: 0,4 (EtOAC:ciclo-hexano = 25:75). 2h nmr (CDCls, Ô): 1,30 (s, 6H, 2xCH3) , 1,32 (s, 6H, 2xCH3), 1,71 (s, 4H, 2xCH2) , 7,49 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7,83 (dd, 1H , J = 2 Hz, J = 8 Hz, ArH) , 8,08 (d, 1H, J = 2
Hz, ArH), COOH não encontrado. MS-ESI: m/z (int. rei.) 232, 9 ([MH]+, 100). HPLC: método A, detecção a 254 nm, tr = 6,5 minutos, área do pico 99,0%. 35 4-(5,6,7,8-Tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamido)-benzoato de metilo 3
Dissolveu-se o ácido 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxilico 2 (0,20 g, 0,86 mmol) em S0C12 (4,3 mL) a 0°C. Adicionou-se uma gota de DMF e agitou-se a mistura durante 0,5 hora. Removeu-se o SOC12 sob uma pressão hipobárica e dissolveu-se o cloreto de ácido impuro em piridina (10 mL). Adicionou-se 4-aminobenzoato de metilo (0,143 g, 0,947 mmol) e DMAP (0,010 mg, 0,086 mmol) e aqueceu-se a mistura a 60°C durante 2 horas, sob agitação. Verteu-se a mistura sobre H2O e extraiu-se o produto com EtOAc. Lavou-se sucessivamente a camada orgânica com HC1 (2M), com uma solução saturada de NaHC03 e com uma solução saturada de NaCl, secou-se sobre MgSCq e filtrou-se para se obter, após evaporação, o 4-(5, 6, 7, 8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamido)-benzoato de metilo 3 (0,23 g, rendimento de 73%) com 0 aspecto de um sólido branco.
PM: 365,47; rendimento 73%; sólido branco ; p.f. (°C): 206. ΧΗ NMR (CDCI3, δ): 1,28 (s, 6H, 2xCH3) , 1,31 (S, 6H, 2xCH3) , 1,71 (s, 4H, 2xCH2) , 3,91 (s, 3H, OCH3) , 7,41 (d, 1H, J = 8,2 Hz, ArH), 7,56 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, J = 2,0 Hz, ArH) , 7,74 (dd, 2H, J = 7,0 Hz, J = 1,7 Hz, ArH), 7,86 (d, 36 1Η, J = 2,0 Hz, ArH) , 7,95 (s, 1H, NH), 8,05 (dd, 2H, J = 6, 9 Hz, J = 1,7 Hz, ArH) . MS-ESI : m/z (int. rei.) 366,0 ([MH]+, 100). HPLC: método A, detecção a 254 nm, tr = 7,41 minutos, área do pico 88,0%. N-(4-(Hidroxicarbamoíl)-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida EHT 3741 A uma solução de 4-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5, 8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamido)-benzoato de metilo 3 (0,200 g, 0,5 mmol) em MeOH (2 mL) adicionou-se uma solução de hidroxilamina (1,76 M, 2 mL) em MeOH e agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora à temperatura ambiente, sob agitação magnética. Ajustou-se o valor de pH da mistura até pH = 5, concentrou-se e repartiu-se o resíduo entre EtOAc e H2O. Secou-se a camada orgânica com Na2S04 e deixou-se cristalizar o produto por dissolução da mistura a 80°C em CH3CN para se obter N-(4-(hidroxicarbamoíl)-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida EHT 3741 (0, 070 g, rendimento de 35%) com o aspecto de um sólido vermelho pálido.
Preparação de uma solução de hidroxilamina (1,76 M) em MeOH: preparou-se uma solução de cloridrato de hidroxilamina (2,34 g, 33,7 mmol) em MeOH quente (12 mL) e adicionou-se a uma solução agitada de KOH (1,89 g, 33,7 mmol) em MeOH (7 mL) . Depois de se agitar durante 0,25 horas, arrefeceu-se a solução até 0°C e removeu-se por filtração o precipitado. 37
PM: 366,50; rendimento: 35%; sólido vermelho pálido; p.f. (°C): 240,5.
Fr: 0,35 (MeOH:CH2Cl2 = 5:95). 1H-NMR (DMSO, δ): 1,27 (s, 6H, 2xCH3) , 1,30 (s, 6H, 2xCH3) , 1,67 (s, 4H, 2xCH2) , 7,48 (d, 1H, J = 8,2 Hz, ArH) , 7, 65-7,90 (m, 6H, ArH), 8,98 (s, 1H, ArH), 10,29 (s, 1H, OH), 11,15 (s, 1H, NH). MS-ESI m/z (int. rei.): 367,0 ([MH]+, 100). HPLC: método A, detecção UV a 254 nm, EHT 3741 tr = 6,1 minutos, área do pico 98,7%.
Exemplo 2: N-(4-(2-aminofenilcarbamoíl)-fenil)-5,6,7,8- tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-naftaleno-2-carboxamida EHT 1800 4-(5,6,7,8-Tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamido)-benzóico 4
Num balão de fundo redondo com a capacidade de 25 mL, equipado com um condensador de refluxo, introduziu-se 4-(5, 6, 7, 8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamido)-benzoato de metilo 3 (0,200 g, 0,547 mmol), MeOH (10 mL) e KOH (0,122 g, 2,18 mmol) . Agitou-se a mistura de reacção durante 16 horas à temperatura de refluxo, evaporou-se até à secura e repartiu-se entre EtOAc e H20. Adicionou-se HC1 6 N até se obter um pH ácido, separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com salmoura, secou-se com Na2S04, filtrou-se e concentrou-se 38 num evaporador rotativo para se obter o ácido 4-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamido)-benzóico 4 com o aspecto de um sólido branco (0,151 g, 78%) .
PM: 351,43; rendimento 78%; sólido branco; p.f. (°C): 265.
Fr: 0,3 (EtOAc:ciclo-hexano = 50:50). nmr (CDC1 .3, δ): 1,32 (s, 6H, 2xCH3) , 1,34 (s, 6H, 2xCH3 ), 1/73 (S, 4H, 2xCH2) , 7, 43 (d, 1H, J = 8,53, ArH), 7,57 (d, 1H , J= 8,25, J = 1/98, ArH), 7,78 (d, 2H, J = oo ArH) , 7,88 (d, 1H, J = 8, 74 , ArH), 7,92 (s, 1H, NH), 8,13 (d, 2H, J = 8,70, ArH), C02H não encontrado. MS-ESI : m/z (int. rei.) 352,1 ([MH]+, 100). HPLC: método A, detecção a 254 nm, tr = 6,66 minutos, área do pico = 96,3%. N-(4-(2-Aminofenilcarbamoíl)-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-5, 5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida EHT 1800 A uma solução de ácido 4-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamido)-benzóico 4 (151 mg) em DMF (2 mL) adicionou-se BOP (0,266 g) , trietilamina (0,238 mL, 0,60 mmol) e fenilenodiamina (0,093 g, 0,86 mmol) . Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora à temperatura ambiente, diluiu-se com EtOAc (25 mL) , lavou-se com NaH2P04 (1 M, 2 x 25 mL), com salmoura (1 M, 2 x 25 mL), com NaHC03 (1 M, 2 x 25 mL) e com salmoura (1 M, 2 x 25 mL), secou-se 39 sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se para se obter um óleo, o qual se purificou utilizando cromatografia através de gel de silica, com 40% [v/v] de EtOAc em ciclo-hexano, para se obter a N-(4-(2-aminofenilcarbamoil)-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-5, 5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida EHT 1800 (8 mg, rendimento de 4%) com o aspecto de um sólido branco.
PM: 441,36; rendimento: 4%; sólido branco; p.f. (°C): 215,9.
Fr: 0,55 (EtOAc:ciclo-hexano = 50:50). 1H-NMR (DMSO, δ): 1,18 (s, 6H, 2xCH3) , 1,22 (s, 6H, 2xCH3) , 1,59 (s, 4H, 2xCH2) , 4,80 (s, 2H, NH2) , 6,50 (t, 1H, J = 7,5 Hz, ArH), 6,69 (d, 1H, J = 8,08 Hz, ArH), 6,87 (t, 1H, J = 7,5 Hz, ArH), 7,07 (d, 1H, J = 7,5 Hz, ArH), 7,40 (d, 1H, J = 8,2 Hz, ArH), 7,63 6, 50 (d, 1H, J = 8,2 Hz,
ArH), 7,79-7,81 (m, 3H, ArH), 7,90 (d, 2H, J = 7,5 Hz, ArH), 9,51 (s, 1H, NH), 10,24 (s, 1H, NH). MS-ESI m/z (int. rei.): 442,1 ([MH]+, 40); 334,1 (100) . HPLC: método A, detecção UV a 254 nm, EHT 1800 tr = 5,83 minutos, área do pico 97%.
Exemplo 3: N-(l,2,3,4-tetra-hidro-l,l,4,4-tetrametil- naftaleno-6-il)-N'-hidroxitereftalamida EHT 7706 5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ilamina 6 40
Preparou-se uma mistura de HN03 [63%] (0,94 mL) e de H2S04 (1,5 mL) , adicionou-se a 1,1, 4, 4-tetrametil-l,2,3,4- tetra-hidro-naftaleno 5 (2,0 g, 10,6 mmol), a -10°C, e agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora. Verteu-se a mistura de reacção sobre gelo:água e extraiu-se 0 produto com CH2C12. Lavou-se a camada orgânica com NaOH (1 N) , com H20 e com salmoura, secou-se sobre MgS04 para se obter, após evaporação do solvente, 1,1,4,4-tetrametil-6-nitro- 1.2.3.4- tetra-hidro-naftaleno (1,87 g, 76%). Ref. Kagechika, H., Kawachi, E., Hashimoto, Y., Shudo, K., Himi T., J. Med. Chem., 31, 2182-2192, 1988. A uma solução agitada de 1.1.4.4- tetrametil-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno (0,593 g, 2,5 mmol) em ácido acético glacial (10 mL) adicionou-se pó de ferro (0,77, 13,8 mmol) ao longo de 15 minutos. Agitou-se a mistura de reacção a 60°C durante 3 horas. Evaporou-se os materiais voláteis e repartiu-se o óleo resultante entre EtOAc e água. Lavou-se os extractos orgânicos com salmoura e secou-se sobre MgS04 para se obter 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ilamina 6 (0,232 g, rendimento de 46%) com o aspecto de um sólido castanho.
PM: 203,32; rendimento: 35 %; sólido castanho; p.f. (°C): 67. NMR (CDC133, Ô): 1,23 (s, 6H, 2xCH3) , 1,25 (s, 6H, 2xCH3) , 1,64 (s, 4H, 2xCH2) , 3,50 (s, 2H, NH2), 6,52 (dd, 1H, J = 8,32 Hz, J = 2,53 Hz, ArH) , 6,63 (d, 1H, J = 2,52 Hz, ArH), 7,10 (d, 1H, J= 8,33 Hz, ArH). 41 MS-ESI : m/z (int. rei.) 204,0 ([MH]+, 100). HPLC: método A, detecção a 254 nm, tr = 4,8 minutos, área do pico 90 %. Éster metílico do ácido N- (5,5,8,8-tetrametil-5,6, 7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-tereftalâmico 7
Dissolveu-se o éster monometílico do ácido tereftálico (194 mg, 1,08 mmol) em S0C12 (5,39 mL) a 0°C. Adicionou-se uma gota de DMF e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Removeu-se o SOCI2 sob uma pressão hipobárica e dissolveu-se o cloreto de ácido impuro em piridina (12,5 mL). Adicionou-se 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro- naftaleno-2-ilamina 6 (200 g, 0,98 mmol) e DMAP (12 mg, 0,1 mmol) e aqueceu-se a mistura a 60°C durante 2 horas, sob agitação. Verteu-se a mistura sobre H20 e extraiu-se o produto com EtOAc. Depois lavou-se sucessivamente a camada orgânica com HC1 2 M, com uma solução saturada de NaHC03 e com uma solução saturada de NaCl, secou-se sobre MgS04 e filtrou-se para se obter, após evaporação, o éster metilico do ácido N-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-tereftalâmico 7 (316 mg, rendimento de 88%) com o aspecto de um sólido branco.
PM: 365,47; rendimento 88%; sólido branco; p.f.: 211°C. Fr: 0,9 (EtOAc:ciclo-hexano = 50:50). NMR (CDCI3, δ): 1,28 (s, 6H, 2xCH3) , 1,30 (s, 6H, 2xCH3) , 1,70 (s, 4H, 2xCH2) , 3,96 (s, 3H, 0CH3) , 7,32 (d, 42 1H, J = 8,50 Hz, ArH) , 7,45 (d, 1H, J = 8,28 Hz, ArH), 7,53 (s, 1H, ArH), 7,80 (s, 1H, ArH) , 7,92 (d, 2H, J = 8,15 Hz, ArH) , 8,14 (d, 2H, J = 8,12 Hz, ArH) . MS-ESI: m/z (int. rei.) 366,0 ([MH]+, 100). HPLC: método A, detecção a 254 nm, tr = 7,5 minutos, área do pico 90,6%. N- (1,2,3,4-Tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il) -Ν'-hidroxitereftalamida EHT 7706 A uma solução de éster metilico do ácido N-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-tereftalâmico 7 (0,20 g, 0,55 mmol) em MeOH (2 mL) adicionou-se uma solução de hidroxilamina (1,76 M, 2 mL) em MeOH e agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora à temperatura ambiente, sob agitação magnética. Ajustou-se o valor de pH da solução até pH = 5, concentrou-se e repartiu-se o resíduo entre EtOAc e H20. Secou-se a camada orgânica com Na2S04 e deixou-se cristalizar o produto por dissolução da mistura a 80°C em CH3CN para se obter a N-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-Ν'-hidroxitereftalamida EHT 7706 (0,05 g, rendimento de 25%) com o aspecto de um sólido branco.
Preparação de uma solução de hidroxilamina (1,76 M) em MeOH: preparou-se uma solução de cloridrato de hidroxilamina (2,34 g, 33,7 mmol) em MeOH quente (12 mL) e adicionou-se a uma solução agitada de KOH (1,89 g, 33,7 mmol) em MeOH (7 mL) . Depois de se agitar durante 0,25 hora, arrefeceu-se a solução até 0°C e removeu-se por filtração o precipitado. 43
PM: 366,50; rendimento: 25%; sólido branco; p.f. (°C): 230,2.
Fr: 0,4 (MeOH:CH2Cl2 = 5:95). 1H-NMR (DMSO, 6): 1,14 (s, 6H, 2xCH3) , 1,15 (s, 6H, 2xCH3) , 1,55 (s, 4H, 2xCH2) , 7,19 (d, 1H, J = 4,6 Hz, ArH) , 7,49 (d, 1H, J = 8,54, ArH), 7,58 (s, 1H, ArH), 7,78 (d, 2H, J = 7,13, ArH), 7,91 (d, 2H, J = 7,96 Hz, ArH), 9,08 (s, 1H, NH), 10,09 (s, 1H, OH), 11,29 (s, 1H, NH). MS-ESI m/z (int. rei.): 367,0 ([MH]+, 100). HPLC: método A, detecção UV a 254 nm, EHT 7706 tr = 6,1 minutos, área do pico 99%.
Exemplo 4: 4-((E)-2-(l,2,3,4-tetra-hidro-l,l,4,4-tetrametil-naftaleno-6-il)-vinil)-N-hidroxi-benzamida EHT 9899 6-(Bromometil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftaleno 8
Preparou-se uma solução de 1,2,3,4-tetra-hidro-1,1,4,4,6-pentametilnaftaleno 1 (2,00 g, 9,88 mmol), N- bromossuccinimida (1,85 mmol, 10,37 mmol) e peróxido de benzoílo (91 mg, 0,28 mmol) em 35 mL de CCI4 e aqueceu-se ao refluxo (84°C, banho de óleo) durante 2,5 horas. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, concentrou-se a solução sob uma pressão hipobárica. Adicionou-se éter dietílico (100 mL), filtrou-se a solução (para remover a succinimida formada) e concentrou-se para se obter um óleo impuro. Purificou-se o óleo impuro por cromatografia em 44 coluna através de gel de sílica, utilizando como eluente éter de petróleo. Obteve-se 6-(bromometil)-1,2,3, 4-tetra-hidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno 8 (2,01 g, rendimento de 72,5%) com o aspecto de um óleo incolor.
PM: 281,23; rendimento: 72,5%; óleo incolor. ΧΗ NMR (CDC133, δ) : 1,27 (s, 6H, 2xCH3) , 1,28 (s, 6H, 2xCH3) , 1,67 (s, 4H, 2xCH2) , 3,77 (s, 2H, -CH2Br) , 7,16 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, J = 2,0 Hz, ArH), 7,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz, ArH), 7,30 (d, 1H, J = 2,0 Hz, ArH).
Brometo de (5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-metil-trifenil-fosfónio 9
Num balão de fundo redondo com a capacidade de 250 mL, introduziu-se 6-(bromometil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno 8 (2,00 g, 7,11 mmol), em solução, em 11 mL de diclorometano. Adicionou-se, com o auxílio de uma espátula, trifenilfosfina (2,15 g, 8,18 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente (16 horas) . Adicionou-se éster dietílico (200 mL) , filtrou-se o precipitado branco formado, lavou-se abundantemente com éter dietílico e secou-se sob uma pressão hipobárica sobre P205. Obteve-se o brometo de (5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-metiltrifenil-fosfónio 9 (3,40 g, rendimento de 88%) com o aspecto de um sólido branco. 45
9 PM: 543,52; rendimento: 88%; sólido branco; p.f. (°C): 275,4. NMR (CDC133, δ): 1,29 (s, 6H, 2xCH3) , 1,33 (s, 6H, 2xCH3) , 1,70 (s, 4H, 2xCH2) , 3,92 (s, 3H, -OCH3) , 7,06 (d, 1H, J = 16,3 Hz, HC=CH), 7,20 (d, 1H, J = 16,3 Hz, HC=CH), 7,28-7,39 (m, 2H, ArH), 7,42 (s, 1H, ArH), 7,56 (d, 1H, J= 8,4 Hz, ArH), 8,01 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH). 4- ( (E)-2- (1,2,3,4-Tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-vinil)-benzoato de metilo 10 e 4-((Z)-2- (1,2,3,4-tetra-hidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-vinil)-benzoato de metilo 11
Num balão de fundo redondo com a capacidade de 50 mL, equipado com um agitador mecânico e sob uma atmosfera de azoto, introduziu-se o brometo de (5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-metil-trifenil-fosfónio 9 (2,00 g, 3,68 mmol) em 10 mL de DMSO. Adicionou-se progressivamente NaH (dispersão a 60% em óleo, 155 mg, 3,86 mmol) à temperatura ambiente e manteve-se em repouso a solução (ficou vermelha) durante 30 minutos. Preparou-se uma solução de metil-4-formilbenzoato (0,82 g, 5,00 mmol) em 7 mL de DMSO e adicionou-se com o auxilio de uma seringa. Manteve-se em repouso a solução, a qual ficou amarelo pálido, durante 5 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção sobre gelo fundente, 46 adicionou-se uma solução de HC1 1 N (10 mL) e extraiu-se a solução com éter dietilico (3 x 150 mL) . Lavou-se a camada orgânica com salmoura (3 x 100 mL), secou-se sobre MgS04, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Misturou-se o produto impuro com silica e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de silica, utilizando como eluente éter de petróleo:EtOAc = 100:0 até 99:1, para se obter BLE 04046A (0,444 g), o qual cristalizou sob uma pressão hipobárica, e BLE 04046B (0, 607 g) com o aspecto de um sólido branco. A análise por 1H NMR de BLE 04046B indicou a presença de uma mistura de E:Z a cerca de 85:15 de 4-(2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-vinil)-benzoato de metilo. Deixou-se recristalizar BLE 04046B em hexano com algumas gotas de EtOAc para se obter, após filtração e secagem, 4-((E)-2-(1,2,3,4- tetra-hidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-vinil)-benzoato de metilo 10 puro (0,308 g, rendimento de %) com o aspecto de um sólido branco. Purificou-se BLE 04046A (0,444 g) por cromatografia em coluna através de gel de silica, utilizando como eluente éter de petróleo:EtOAc = 100:0 até 99:1, para se obter, após evaporação e secagem, o 4-((Z)-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-vinil)-benzoato de metilo 11 puro (0,161 g, rendimento de 12,5%) com o aspecto de um óleo incolor. 47 4- ( (Ε)-2- (1,2,3,4-Tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6 — i1)-vinil)-benzoato de metilo 10
PM: 348,48; rendimento 24%; sólido branco ; p.f. (°C): 166,5. ΧΗ NMR (CDC1 3, δ): 1,29 (s, 6H, 2xCH3) , 1,33 (s, 6H, 2xCH3) , 1, 70 (s, 4H, 2xCH2) , 3,92 (s, 3H, -OCH3), 7,06 (d, 1H, J = = 16,3 Hz, HC=CH), 7,20 (d, 1H, J = 16,3 Hz, HOCH) , 7,28-7, 39 (m, , 2H, ArH), 7,42 (s, 1H, ArH), 7,56 (d, 2H, J = 8,4 Hz, ArH), 8,01 (d, 2H, J = 8,4 Hz, ArH). 4- ( (Z)-2- (1,2,3,4-Tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-vinil)-benzoato de metilo 11
PM: 348,48; rendimento 12,5%; óleo incolor. NMR (CDC13, 6): 1,09 (s, 6H, 2xCH3) , 1,25 (s, 6H, 2xCH3) , 1,63 (s, 4H, 2xCH2) , 3,90 (s, 3H, -OCH3) , 6,54 (d, 1H, J = 12,3 Hz, HC=CH), 6,65 (d, 1H, J = 12,3 Hz, HC=CH), 6,99 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, J = 1,7 Hz, ArH), 7,14-7,21 (m, 2H, ArH), 7,36 (d, 2H, J = 8,2 Hz, ArH), 7,90 (d, 2H, J = 8,2 Hz, ArH). 48 Ácido 4- ((E)-2- (1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftaleno-6-il)-vinil)-benzóico 12
Num balão de fundo redondo com a capacidade de 50 mL, introduziu-se 4- ( (E)-2- (1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetra-metilnaftaleno-6-il)-vinil)-benzoato de metilo 10 (0,30 g, 0,86 mmol) em 20 mL e adicionou-se água (2 mL) e KOH (193 mg, 3,44 mmol). Aqueceu-se a suspensão durante 6 horas a 70°C. removeu-se o metanol sob uma pressão hipobárica, adicionou-se água (20 mL) e lavou-se a solução com éter dietilico (2 x 30 mL). Acidificou-se cuidadosamente a solução aquosa até um valor de pH = 1, utilizando uma solução de HC1 1 N, e extraiu-se com éter dietilico (3 x 100 mL). Secou-se a camada orgânica sobre MgSCL, filtrou-se e evaporou-se para se obter o ácido 4-((E)-2- (1,2,3,4-tetra-hidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-vinil)-benzóico 12 (0,26 g, rendimento de 90%) com o aspecto de um sólido branco.
PM: 334,45; rendimento 90%; sólido branco ; p.f. (°C): 273 (lit. 274-276). 1R NMR (CDC13, δ): 1,24 (s, 6H, 2xCH3) , 1,29 (s, 6H, 2xCH3) , 1,65 (s, 4H, 2xCH2) , 7,20-7, 45 (m, 4H, HC=CH e 2xArH) , 7,55 (s, 1H, ArH) , 7,69 (d, 2H, J = 8,2 Hz, ArH) , 7,92 (d, 2H, J = 8,2 Hz, ArH), -OH não encontrado. 49 4-((Ε)-2-(1,2,3,4-Tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-vinil)-N-hidroxibenzamida EHT 9899 A uma solução de ácido 4-((E)-2-(1,2,3,4-tetra-hidro- 1.1.4.4- tetrametilnaftaleno-7-il)-vinil)-benzóico 12 (0,16 g, 0,48 mmol), em THF anidro a 0°C, adicionou-se sucessivamente, com o auxilio de uma seringa, cloroformato de etilo (60,8 pL, 0,64 mmol) e trietilamina (96,3 pL, 0,69 mmol). Agitou-se a mistura resultante durante 10 minutos a 0°C. Removeu-se o sólido por filtração e adicionou-se o filtrado a uma solução preparada no momento de 2,5 mL de hidroxilamina em MeOH. Preparação de uma solução de hidroxilamina em MeOH: preparou-se uma solução de cloridrato de hidroxilamina (0,22 g, 3,15 mmol) em MeOH (5 mL) e adicionou-se a uma solução agitada de KOH (0,18 g, 3,15 mmol) em MeOH (5 mL) a 0°C. Depois de se agitar durante 15 minutos, removeu-se o precipitado e utilizou-se 2,5 mL de filtrado tal qual. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1,25 horas e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Misturou-se o produto impuro com silica e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de silica, utilizando como eluente CH2Cl2:MeOH = 99:1 até 99: 2) . Depois de se evaporar e de se secar numa bomba de vácuo, obteve-se a 4-((E)-2-(1,2,3,4-tetra-hidro- 1.1.4.4- tetrametilnaftaleno-6-il)-vinil)-N-hidroxibenzamida EHT 9899 (0,06 g, rendimento de 36%) com o aspecto de um sólido castanho pálido.
50 PM: 349,47; rendimento: 36%; sólido castanho pálido; p.f. (°C): 91,2. ΧΗ NMR (CDC13, δ): 1,29 (s, 6H, 2xCH3) , 1,32 (s, 6H, 2xCH3) , 1,70 (s, 4H, 2xCH2) , 7,13-7,45 (m, 3H, HC=CH e -NH-), 7,32 (s, 2H, ArH), 7,41 (s, 1H, ArH), 7,56 (d, 2H, J =5,2 Hz, ArH), 7,72 (s largo, 2H, ArH), 9,3 (s largo, 1H, OH) . MS-ESI m/z (int. rei.): 350,1 ([MH]+, 100). HPLC: método A, detecção UV a 254 nm, EHT 9899 tr = 6,90 minutos, área do pico 98,5%.
Exemplo 5: 4-((Z)-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetra- metilnaftaleno-6-il)-vinil)-N-hidroxi-benzamida EHT 7786 Ácido 4- ( (Z)-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftaleno-6-il)-vinil)-benzóico 13
Num balão de fundo redondo com a capacidade de 50 mL, introduziu-se 4- ( (Z)-2- (1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetra-metilnaftaleno-6-il)-vinil)-benzoato de metilo 11 (0,16 g, 0,46 mmol) em 15 mL e adicionou-se água (1,5 mL) e KOH (103 mg, 1,84 mmol). Aqueceu-se a suspensão durante 6 horas a 70 °C. Removeu-se o metanol sob uma pressão hipobárica, adicionou-se água (20 mL) e lavou-se a solução com éter dietilico (2 x 50 mL). Acidificou-se cuidadosamente a solução aquosa até um valor de pH = 1, utilizando uma solução de HC1 1 N, e extraiu-se com éter dietilico (3 x 50 ml) . Secou-se a camada orgânica sobre MgS04, filtrou-se e evaporou-se para se obter o ácido 4-((Z)-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l, 1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-vinil)-benzóico 13 (0,151 g, rendimento de 98%) com o aspecto de um sólido branco. 51
PM: 334,45; rendimento: 98%; sólido branco. XH NMR (CDC13, δ): 1,08 (s, 6H, 2xCH3) , 1,25 (s, 6H, 2xCH3), 1,63 (s, 4H, 2xCH2) , 6,54 (d, 1H, J = 12,3 Hz, HC=CH), 6,65 (d, 1H, J = 12,3 Hz, HC=CH), 6,99 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, J = 1,7 Hz, ArH), 7,15-7,20 (m, 2H, ArH), 7,38 (d,
2H, J = 8,1 Hz, ArH), 7,97 (d, 2H, J = 8,1 Hz, ArH), COOH não encontrado. MS-ESI: m/z (int. rei.) 335,1 ([MH]+, 100). HPLC: método A, detecção a 254 nm, tr = 7,79 minutos, área do pico = 99,0%. 4- ( (Z)-2- (1,2,3,4-Tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-vinil)-N-hidroxibenzamida EHT 7786 A uma solução de ácido 4-((Z)-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-7-il)-vinil)-benzóico 13 (0,15 g, 0,45 mmol) em cloreto de tionilo (2,5 mL)adicionou-se, a 0°C, duas gotas de DMF e manteve-se a mistura em repouso durante 1 hora a 0°C, sob agitação magnética. Evaporou-se esta solução sob uma pressão hipobárica, adicionou-se CH2CI2 (10 mL) e evaporou-se novamente a solução. A uma solução de H2N0H.HC1 (1,38 g, 20 mmol) em 17,24 mL de THF e 3,45 mL de água (THF:H20 = 5:1) adicionou-se, a 0°C, Et3N (3,45 mL, excesso). Manteve-se em repouso esta mistura a 0°C durante 1 hora. Dissolveu-se 0 cloreto de ácido assim 52 formado em CH2C12 (7,14 mL) e adicionou-se, lentamente e gota a gota, à solução preparada no momento de NH2OH em THF:H20 a 0°C. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro e evaporou-se até à secura. Misturou-se o produto impuro em silica e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de silica, utilizando como eluente CH2Cl2:MeOH = 99:1 até 99:2).
Depois de se evaporar e de se secar numa bomba de vácuo, obteve-se a 4-( (Z)-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetra-metilnaftaleno-6-il)-vinil)-N-hidroxibenzamida EHT 7786 (0,10 g, rendimento de 64%) com o aspecto de um sólido castanho pálido.
mrrm PM: 349,47; rendimento: 64%; sólido castanho pálido; p.f. (°C): 112,9. 1H-NMR (CDC13, δ): 1,08 (s, 6H, 2xCH3) ; 1,24 (s, 6H, 2xCH3) ; 1,62 (s, 4H, 2xCH2) ; 6,47 (d, 1H, J = 12,3 Hz, -HC=CH-); 6,60 (d, 1H, J= 12,3 Hz, -HC=CH-); 6,96 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, J = 1,5 Hz, ArH) ; 7,14 (d, 1H, J = 1,5 Hz,
ArH) ; 7,15 (d, 1H, J = 7,8 Hz, ArH); 7,31 (d, 2H, J = 5,7 Hz, ArH); 7,58 (d, 2H, J = 5,7 Hz, ArH); OH e NH não encontrados. MS-ESI m/z (int. rei.): 350,1 ([MH]+, 100). HPLC: método A, detecção UV a 254 nm, EHT 7786 tr = 6,83 minutos, área do pico 99,0%. 53
Exemplo 6: 4- (2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-7-il)-acetamido)-N-hidroxibenzamida EHT 9299 2-(1,2,3,4-Tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-2-oxoacetato de metilo 14
Dissolveu-se 1,1,4,4-tetrametil-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno 5 (2,0 g, 10,6 mmol) em diclorometano (4 mL) . Congelou-se a solução a 0°C e adicionou-se cloreto de alumínio (1,56 g, 11,7 mmol). Agitou-se a mistura a 0°C sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se, com o auxílio de uma seringa, cloreto de metil-oxalilo (1,08 mL, 11,7 mmol). Agitou-se a mistura negra a 0°C durante 2 horas. Durante Em simultâneo com agitação à temperatura ambiente, adicionou-se lentamente gelo (20 g) e depois HC1 concentrado (2 mL). Extraiu-se o produto com CH2CI2 (5 x 50 mL) . Lavou-se a camada orgânica com salmoura (3 x 20 mL), secou-se sobre MgS04, filtrou-se e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de sílica, utilizando como eluente ciclo-hexano:EtOAc = 98:02. Obteve-se 0 2- (1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftaleno-6-il)-2-oxoacetato de metilo 14 (2,05 g, rendimento de 71%) com o aspecto de um óleo amarelo.
14 PM: 274,35; rendimento: 71%; óleo amarelo.
Fr: 0,35 (ciclo-hexano:EtOAc = 98:02). 1H-NMR (CDCI3, 6): 1,30 (S, 6H, 2xCH3) , 1,31 (S, 6H, 2xCH3) , 1,71 (s, 4H, 2xCH2) , 3,97 (s, 3H, OMe) , 7,43 (d, 54 1Η, J = 8,3 Hz, ArH), 7,71 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J = 1,9 Hz, ArH), 8,00 (d, 1H, J = 1,9 Hz, ArH).
32,19, 29,44. MS-ESI m/z (int. rei.): 297 ([M+Na]+, 5), 215 (100). HPLC: método A, detecção UV a 254 nm, tr = 7,45 minutos, área do pico 93,78%. 2,2-Diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftaleno-6-il)-acetato de metilo 15
Dissolveu-se 2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetra-metilnaftaleno-6-il)-2-oxoacetato de metilo 14 (1,47 g, 5,36 mmol) em dicloroetano (22, 05 mL) . Adicionou-se, com o auxilio de uma seringa, trifluoreto de dietilamino-enxofre (DAST, 3,51 mL, 26,79 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura negra a 85°C durante 4 horas. Adicionou-se, com o auxílio de uma seringa, DAST (1,3 mL, 10,72 mmol). Agitou-se a mistura a 85°C durante 5,5 horas. Evaporou-se a mistura sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de sílica, utilizando como eluente ciclo-hexano:EtOAc = 98:02. Obteve-se o 2,2- diflúor-2- (1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-acetato de metilo (1,38 g, rendimento de 86,8%) com o aspecto de um óleo amarelo.
PM: 296,35; rendimento: 86,8%; óleo amarelo. Fr: 0,45 (ciclo-hexano:EtOAc = 98:02). 55 1H-NMR (CDC13, Ô): 1,27 (s, 6H, 2xCH3) , 1,28 (s, 6H, 2xCH3) , 1,69 (s, 4H, 2xCH2) , 3,79 (s, 3H, OMe) , 7,30-7,40 (m, 2H, ArH) , 7,54 (s, 1 H, ArH) . Ácido 2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l, 1,4, 4-tetra-metilnaftaleno-6-il)-acético 16
Dissolveu-se 2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro- 1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-acetato de metilo 15 (1,38 g, 4,65 mmol) em metanol (129 mL) . Adicionou-se sucessivamente água (12,9 mL) e NaOH (1,04 g, 18,57 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura a 70°C durante 1 hora. Evaporou-se a mistura sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o produto impuro em água e extraiu-se com éter dietílico (2x50 mL) . Acidificou-se a camada aquosa com HC1 (1 M) até cerca de pH = 1 e extraiu-se com éter dietílico (3 x 100 mL). Secou-se a camada orgânica sobre MgS04, filtrou-se e evaporou-se para se obter o ácido 2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-acético 16 (1,27 g, rendimento de 96,5%) com o aspecto de um sólido cor-de-laranja.
PM: 282,35; rendimento: 96,5%; sólido cor-de-laranja; p.f. (°C): 136,8. 1H-NMR (CDCI3, Ô): 1,27 (s, 6H, 2xCH3) , 1,28 (s, 6H, 2xCH3) , 1,68 (s, 4H, 2xCH2) , 7,30-7,40 (m, 2H, ArH), 7,55 (s, 1H, ArH), 8,75 (s, 1H, COOH). 56 4-(2,2-Diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftaleno-6-il)-acetamido)-benzoato de metilo 17
Dissolveu-se o ácido 2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l, 1, 4, 4-tetrametilnaftaleno-6-il)-acético 16 (0,70 g, 2,48 mmol) em S0C12 e adicionou-se duas gotas de DMF a 0°C. Agitou-se esta mistura a 0°C durante 30 minutos e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o cloreto de ácido resultante em CH2C12 (5 mL) . Dissolveu-se metil-4-aminobenzoato (0,38 g, 2,48 mmol) e DMAP (30 mg, 0,25 mmol) em CH2C12 (5 mL) e adicionou-se Et2N (2,9 mL) a 0°C. Adicionou-se a solução do cloreto de ácido em CH2C12, agitou-se esta mistura durante 10 minutos a 0°C e depois manteve-se em repouso à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se uma solução aquosa de NH4C1 a 5% (200 mL) e extraiu-se a mistura com EtOAc (3 x 100 mL). Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de NaHCCh a 5% (2 x 20 mL) e com salmoura (2 x 20 mL), secou-se sobre MgS04, filtrou-se e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de sílica, utilizando como eluente ciclo-hexano:EtOAc = 9:1. Após evaporação, obteve-se o 4-(2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-acetamido)-benzoato de metilo 17 (0,67 g, rendimento de 65%) com o aspecto de um sólido bege.
O 17 PM: 415,47; rendimento: 65%; sólido bege; p.f. (°C) : 108 (dec.). 57
Fr: 0,40 (ciclo-hexano:EtOAc = 90:10). ^-NMR (CDC13, δ): 1,21 (s, 6H, 2xCH3) , 1,26 (s, 6H, 2xCH3) , 1,66 (s, 4H, 2xCH2) , 3,86 (s, 3H, OMe) , 7,30-7,40 (m, 2H, ArH) , 7,61 (d, 1H, J = 2,0 Hz, ArH), 7,71 (d, 2H, J = 9,0 Hz, ArH), 7,71 (d, 2H, J = 9,0 Hz, ArH), 8,93 (s, 1H, NH) . MS-ESI m/z (rei. int.): 416,1 ([MH]+, 65), 396,1 (90), 150,0 (100) . HPLC: método A, detecção UV a 254 nm, tr = 7,75 minutos, área do pico 97%. Ácido 4 - (2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l, 1,4, 4-tetra-metilnaftaleno-6-il)-acetamido)-benzóico 18
Dissolveu-se o éster metilico do ácido 4-[2,2-diflúor-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6, 7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-acetilamino]-benzóico 17 (500 mg, 1,20 mmol) em metanol (33,5 mL) . Adicionou-se sucessivamente água (3,35 mL) e NaOH (270 mg, 4,81 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura a 70°C durante 1 hora. Evaporou-se a mistura sob uma pressão hipobárica, dissolveu-se em água (100 ml) e extraiu-se com éter dietílico (2 x 50 mL). Acidificou-se a camada aquosa com HC1 (1 M) até cerca de pH = 1, extraiu-se com éter dietílico (2 x 100 mL), secou-se a camada orgânica sobre MgSCL, filtrou-se e evaporou-se. Obteve-se o ácido 4-(2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetra-metilnaftaleno-6-il)-acetamido)-benzóico 18 (169 mg, rendimento de 35%) com o aspecto de um sólido bege. 58
PM: 401,46; rendimento: 35%; sólido bege. 1H-NMR (CD3OD, Ô): 1,29 (s, 6H, 2xCH3) , 1,30 (s, 6H, 2xCH3) , 1,73 (S, 4H, 2xCH2) , 7,37-7,50 (m, 2H, ArH) , 7,65 (s, 1H, ArH), 7,75 (d, 2H, J = 8,3 Hz, ArH), 8,00 (d, 2H, J =8,3 Hz, ArH), OH e NH trocados. 4 - (2,2-Diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftaleno-7-il)-acetamido)-N-hidroxibenzamida EHT 9299 A) Dissolveu-se o ácido 4-[2,2-diflúor-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-acetil-amino]-benzóico 18 (170 mg, 0,425 mmol) em SOCI2 (2,4 mL) e adicionou-se duas gotas de DMF a 0°C. Agitou-se a mistura a 0°C durante 1 hora, evaporou-se e dissolveu-se o produto impuro em CH2CI2 (5 mL) . B) Dissolveu-se cloridrato de hidroxilamina (1,38 g, 20 mmol) em THF (17, 2 mL), água (3,45 mL) e Et3N (3,45 mL) a 0°C e agitou-se a mistura a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se a mistura A sobre a mistura B a 0°C e agitou-se esta mistura a 0°C durante 10 minutos e depois à temperatura ambiente durante 17,75 horas. Evaporou-se a mistura, adicionou-se água (50 mL) e depois extraiu-se com CH2C12 (3 x 50 mL) . Lavou-se a camada orgânica com salmoura (2 x 20 mL) , secou-se com MgSCh, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna, utilizando como eluente ciclo-hexano:AcOEt = 99:1. Obteve-se a 4-(2,2-diflúor-2-(1,2, 3,4-tetra-hidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-7-il)-acetamido)-N- 59 hidroxibenzamida EHT 9299 (58,3 mg, rendimento de 33,4%) com o aspecto de um sólido cor-de-rosa.
PM: 416,46; rendimento: 33%; sólido cor-de-rosa; p.f. (°C): 120,4 (dec.) .
Fr: 0,15 (ciclo-hexano:EtOAc = 99:1). 1H-NMR (CD3OD, δ): 1,19 (s, 6H, 2CH3) , 1,20 (s, 6H, 2CH3) , 1,62 (s, 4H, 2CH2) , 7, 32-7,37 (dd, 2H, J = 8,2 Hz, J =8,4 Hz, ArH), 7,54 (s, 1H, ArH), 7,65 (s, 4H, ArH), 2xNH e OH trocados. MS-ESI m/z (% int. rei.): 417 (47,28, [MH]+). HPLC: método A, detecção UV a 254 nm, EHT 9299 tr = 6,30 minutos, área do pico 95,39%.
Exemplo 7: 3-(2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4- tetrametilnaftaleno-7-il)-acetamido)-N-hidroxibenzamida EHT 9710 3- (2,2-Diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftaleno-6-il)-acetamido)-benzoato de metilo 19 A) Dissolveu-se o ácido 2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l, 1, 4, 4-tetrametilnaftaleno-6-il) -acético 16 (0,53 g, 1,88 mmol) em S0C12 e adicionou-se duas gotas de DMF a 0°C. Agitou-se a mistura a 0°C durante 0,5 hora, evaporou-se e dissolveu-se o produto impuro em CH2CI2 (5 mL) . B) Dissolveu-se metil-3-aminobenzoato (284 mg, 1,88 mmol) e DMAP (23 mg, 0,19 mmol) em CH2CI2 (5 mL) e adicionou-se Et3N (2,6 mL) a 0°C. Adicionou-se a mistura A) à mistura B) a 0°C, agitou-se esta mistura a 0°C durante 10 minutos e 60 manteve-se em repouso à temperatura ambiente durante 1 hora. Verteu-se a mistura numa solução aquosa de NH4C1 a 5% (100 mL) e extraiu-se com EtOAc (3 x 50 mL) . Lavou-se a camada orgânica com NaHC03 (2 x 100 mL) e com salmoura (2 x 100 mL), secou-se com MgSCV, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna, utilizando como eluente ciclo-hexano:EtOAc = 90:10. Obteve-se o 3-(2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetra-metilnaftaleno-6-il)-acetamido)-benzoato de metilo 19 (0,55 g, rendimento de 70%) com o aspecto de um óleo amarelo.
PM: 415,47; rendimento: 69,9%; óleo amarelo.
Fr: 0,40 (ciclo-hexano:EtOAc = 90:10). 1H-NMR (CDCI3, Ô) : 1,27 (s, 6H, 2xCH3) , 1,29 (s, 6H, 2xCH3) , 1,69 (s, 4H, 2xCH2) , 3,91 (s, 3H, CH3) , 7,39 (s, 2H, ArH), 7,43 (t, 1H, J = 8,0 Hz, ArH) , 7,60 (s, 1H, ArH) ,
7,85 (dd, 1H, J = 1,0 Hz, J = 8,1 Hz, ArH), 7,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz, ArH), 8,14 (d, 1H, J = 1,3 Hz, ArH), 8,30 (s, 1H, NH) . MS-ESI m/z (int. rei.): 416 ([MH]+, 100). HPLC: método A, detecção UV a 254 nm, tr = 7,73 minutos, área do pico 97,1%. Ácido 3-(2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetra-metilnaftaleno-6-il)-acetamido)-benzóico 20
Dissolveu-se 3-(2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-acetamido)-benzoato de 61 metilo 19 (0,50 g, 1,20 mmol) em metanol (33,5 mL).
Adicionou-se, com o auxilio de uma seringa, água (3,35 mL) à temperatura ambiente e do acrescentou-se KOH (0,27 g, 4,81 mmol). Aqueceu-se a mistura de reacçâo a 70°C durante 2 horas. Depois de se arrefecer até a temperatura ambiente, evaporou-se a mistura sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o produto impuro em água (30 mL) e extraiu-se com éter (2 x 50 mL). Acidificou-se a camada aquosa com uma solução de HC1 1 M até um valor de pH = 1. Extraiu-se a camada aquosa com éter (2 x 100 mL) , secou-se sobre MgSC>4, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna, utilizando como eluente ciclo-hexano:EtOAc = 98:02. Obteve-se o ácido 3-(2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-acetamido)-benzóico 20 (0,41 g, rendimento de 84%) com o aspecto de um sólido cor-de-laranja. PM: 401,44; rendimento: 84,4%; sólido cor-de-laranja; p.f. (°C) : 103, 9 (dec.) .
Fr: 0,45 (ciclo-hexano:EtOAc = 98:02). 1H-NMR (CDC13, δ): 1,27 (s, 6H, 2xCH3) , 1,29 (s, 6H, 2xCH3) , 1,68 (s, 4H, 2xCH2) , 7,39 (s, 1H, ArH) , 7,44 (t, 1H, J = 8,0 Hz, ArH), 7,57 (s, 1H, ArH), 7,61 (s, 1H, ArH), 7,88 (d, 1H, J = 8,2 Hz, ArH), 8,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz,
ArH), 8,14 (s, 1H, ArH), 8,34 (s, 1H, NH) , 10,1 (s, 1H, OH) . MS-ESI m/z (int. rei.): 401,9 ([MH]+, 100). HPLC: método A, detecção UV a 254 nm, tr = 6,92 minutos, área do pico 96,31%. 62 3-(2,2-Diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftaleno-7-il)-acetamido)-N-hidroxibenzamida EHT 9710 A) Dissolveu-se o ácido 3-(2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-acetamido)-benzóico 20 (407 mg, 1,02 mmol) em S0C12 (5,7 mL) e adicionou-se duas gotas de DMF a 0°C. Agitou-se esta mistura a 0°C durante 1 hora, depois evaporou-se sob uma pressão hipobárica e dissolveu-se o produto impuro em CH2CI2 (5 mL) . B) Dissolveu-se cloridrato de hidroxilamina (3,18 g, 45,7 mmol) em THF (41,17 mL) , água (8,25 mL) e Et3N (8,25 mL) a 0°C, agitou-se a mistura a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se, com o auxilio de uma seringa e a 0°C, a solução A) à solução B), agitou-se a mistura a 0°C durante 10 minutos e manteve-se em repouso à temperatura ambiente durante 19 horas. Evaporou-se a mistura, extraiu-se o residuo assim obtido com CH2C12 (3 x 50 mL) e lavou-se com água (50 mL) . Lavou-se a camada orgânica com salmoura (2 x 50 mL) , secou-se sobre MgS04, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna, eluente (ciclo-hexano:EtOAc = 98:02). Obteve-se a 3-(2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-7-il)-acetamido)-N-hidroxibenzamida EHT 9710 (40 mg, rendimento de 10%) com o aspecto de um sólido cor-de-laranja.
PM: 416,46; rendimento: 10%; sólido cor-de-laranja; p.f. (°C): 119,2 (dec.).
Fr: 0,15 (ciclo-hexano:EtOAc = 98:2). 63 1H-NMR (CD3OD, δ): 1,10 (s, 6H, 2xCH3) , 1,12 (s, 6H, 2xCH3) , 1,54 (s, 4H, 2xCH2) , 7,20-7,40 (m, 3H, ArH) , 7,46 (d, 1H, J = 5,9 Hz, ArH), 7,60 (d, 1H, J = 6,5 Hz, ArH), 7,81 (d, 1H, J = 4,3 Hz, ArH), 2 x -NH- e OH trocados. MS-ESI m/z (int. rei.): 417,1 ([MH]+, 100). HPLC: método A, detecção UV a 254 nm, EHT 9710 tr = 6,45 minutos, área do pico 98,2%.
Exemplo 8: 4-((2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,1,4,4- tetrametilnaftaleno-7-il)-acetamido)-metil)-N-hidroxi-benzamida EHT 7800 4-(Aminometil)-benzoato de metilo
Dissolveu-se o ácido 4-aminometil-benzóico (6,69 g, 44,09 mmol) em metanol (200 mL). Adicionou-se, com o auxilio de uma seringa, S0C12 (12 mL). Agitou-se a mistura a 70°C durante 3,5 horas. Depois de se arrefecer, evaporou-se a mistura de reacção e dissolveu-se o produto impuro em CH2C12 (500 mL). Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de K2C03 a 10% (300 mL) , secou-se com MgS04, filtrou-se e evaporou-se. Obteve-se 4-(aminometil)-benzoato de metilo (5,78 g, 79%) com o aspecto de um sólido branco.
PM: 165,19; rendimento: 79%; sólido branco; p.f. (°C): 73, 3. 1H-NMR (CDCI3, δ): 1,53 (s, 2H, NH2) , 3,94 (s, 1H, CH3), 3,96 (s, 2H, N-CH2), 7,39 (d, 2H, J = 8,4 Hz, ArH), 8,02 (d, 2H, J = 8,4 Hz, ArH). 64 4-((2,2-Diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftaleno-6-il)-acetamido)-metil)-benzoato de metilo 21 A) Dissolveu-se ácido diflúor-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-acético 16 (306 mg, 1,08 mmol) em S0C12 e adicionou-se duas gotas de DMF a 0°C. Agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos, depois evaporou-se e dissolveu-se o produto em CH2C12 (7 mL) . B) Dissolveu-se 4-(aminometil)-benzoato de metilo SLA 07006 (179 mg, 1,08 mmol) e DMAP (14 mg, 0,11 mmol) em CH2C12 (7 mL) e EtjN (1,5 mL) a 0°C. Adicionou-se, com o auxilio de uma seringa e a 0°C, a solução A) à solução B), agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 10 minutos e manteve-se em repouso à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se uma solução aquosa de NH4C1 a 5% (100 mL) e extraiu-se a mistura com EtOAc (3 x 50 mL). Lavou-se a camada orgânica com NaHCC>3 a 5% (3 x 100 mL) e com salmoura (3 x 100 mL), secou-se sobre MgS04, filtrou-se e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente ciclo-hexano:EtOAc = 9:1. Obteve-se 4-((2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-acetamido)-metil)-benzoato de metilo 21 (0,27 g, rendimento de 58%) com o aspecto de um sólido bege.
PM: 429, 50; rendimento: 58%; sólido bege; p.f. (°C) : 125,5.
Fr: 0,30 (ciclo-hexano:EtOAc = 90:10). 65 1H-NMR (CDC13, δ): 1,27 (s, 6H, 2xCH3) , 1,28 (s, 6H, 2xCH3) , 1,69 (s, 4H, 2xCH2) , 3,92 (s, 1H, CH3) , 4,57 (d, 2H, J = 6,0 Hz, N-CH2), 6,81 (s, 1H, NH), 7,29-7,41 (m, 4H, ArH), 7,52 (s, 1H, ArH), 8,00 (d, 2H, J = 8,2 Hz, ArH).
4-((2,2-Diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftaleno-7-il)-acetamido)-metil)-N-hidroxibenzamida EHT 7800 A) Dissolveu-se cloridrato de hidroxilamina (4,70 g, 67,6 mmol) em metanol (25 mL) a 45°C durante 10 minutos, num recipiente com a capacidade de 100 mL. B) Dissolveu-se hidróxido de potássio (5,64 g, 100,5 mmol) em metanol (15 mL) a 45°C durante 10 minutos, num recipiente com a capacidade de 50 mL. Adicionou-se a solução B) à solução A) a 45°C. Agitou-se a mistura a 45°C durante 10 minutos e arrefeceu-se. Filtrou-se a mistura e adicionou-se, com o auxilio de uma seringa e à temperatura ambiente, 10 mL de filtrado a uma solução do ácido 3-(2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-acetamido)-benzóico 21 (263 mg, 0,61 mmol) em metanol (10 mL). Agitou-se a mistura resultante durante 2 horas à temperatura ambiente e adicionou-se uma solução de HC1 1 M para se obter um valor de pH = 5. Extraiu-se o produto com acetato de etilo (3 x 50 mL) , secou-se a camada orgânica sobre MgS04, filtrou-se e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna, utilizando como eluente CH2Cl2:MeOH = 95:5. Obteve-se a 4-( (2,2-diflúor-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftaleno-7-il)-acetamido)-metil)-N-hidroxibenzamida EHT 7800 (12,5 mg, rendimento de 5%) com o aspecto de um sólido amarelo. 66
PM: 430,49; rendimento: 5%; sólido amarelo; p.f. (°C): 141,2 (dec.).
Fr: 0,35 (CH2C12:MeOH) = 95:5. 1H-NMR (CD3OD, 6): 1,09 (s, 3H, 2xCH3) , 1,14 (s, 3H, 2xCH3) 1,62 (s, 4H, 2xCH2) , 4,37 (s, 2H, -CH2N) , 7,18-7,28 (m, 3H, ArH) , 7,33 (d, 1H, J = 8,3 Hz, ArH) , 7,41 (s, 1H, ArH), 7,57 (d, 2H, J = 8,0 Hz, ArH). MS-ESI m/z (int. rei.): 431,1 ([MH]+, 100). HPLC: método A, detecção UV a 254 nm, EHT 7800 tr = 6,24 minutos, área do pico 96,1%.
Exemplo 9: N-(4-((hidroxicarbamoíl)-difluorometil)-fenil)- 5.6.7.8- tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida EHT 4996 5.6.7.8- Tetra-hidro-N-(4-iodofenil)-5,5,8,8-tetrametilnaf taleno-2-carboxamida 22 A) Dissolveu-se o ácido 5, 5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxílico 2 (1,38 g, 5,94 mmol) em S0C12 e adicionou-se duas gotas de DMF a 0°C. Agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos, evaporou-se e dissolveu-se este produto impuro em CH2C12 (5 mL) . B) Dissolveu-se 4-iodofenilamina (1,30 g, 5,94 mmol) e DMAP (73 mg, 0,59 mmol) em CH2C12 (10 mL) e adicionou-se Et3N (8,4 mL) a 0°C. Adicionou-se, a 0°C e com o auxilio de uma seringa, a mistura A) à mistura B), agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 10 minutos e manteve-se em repouso 67 à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Adicionou-se uma solução aquosa de NH4C1 a 5% (50 mL) e extraiu-se a mistura resultante com EtOAc (3 x 150 mL) . Lavou-se a camada orgânica com NaHC03 (2 x 100 mL) e com salmoura (3 x 100 mL) , secou-se com MgS04, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna, utilizando como eluente ciclo-hexano:EtOAc = 90:10. Obteve-se a 5,6,7,8-tetra-hidro-N-(4-iodofenil)-5,5,8,8-tetra-metilnaftaleno-2-carboxamida 22 (1,43 g, rendimento de 56%) com o aspecto de um sólido branco.
PM: 433,32; rendimento: 56%; sólido branco; p.f.: 224,2°C.
Fr: 0,60 (ciclo-hexano:EtOAc = 90:10). 1H-NMR (CDCI3, δ): 1,28 (s, 6H, 2xCH3) , 1,30 (s, 6H, 2xCH3) , 1,66 (s, 4H, 2xCH2) , 7,46 (d, 1H, J = 8,3 Hz, ArH) , 7,55-7,75 (m, 5H, ArH), 7,86 (d, 1H, J = 1,6 Hz, ArH), 10,18 (s, 1H, NH). 13C-NMR (CDCI3, δ): 165, 7, 148,3, 144,5, 139, 1, 137,2 (2xC), 131,9, 126,5, 125,7, 124,8, 122,6 (2xC), 87,1, 34,4, 34,3, 34,1, 34,0, 31,5 (2xC), 31,3 (2xC). MS-ESI m/z (int. rei.): 433,9 ([MH]+, 100). HPLC: método A, detecção UV a 254 nm, tr = 8,09 minutos, área do pico 90%. 68 2- (4- (5,β,7,8-Tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamido)-fenil)-2,2-difluoroacetato de etilo 23
Sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se bromodifluoroacetato de etilo (0,244 mL, 1,90 mmol) a uma suspensão de 5,6,7,8-tetra-hidro-N-(4-iodofenil)-5,5, 8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida 22 (826 mg, 1,90 mmol) e pó de cobre (99, 999%, 588 mg) em DMSO anidro (16,7 mL) .
Agitou-se a mistura de reacção a 58°C durante 18 horas. Depois de se arrefecer, verteu-se a mistura sobre uma solução aquosa de NH4C1 a 5% (150 mL) . Extraiu-se esta mistura com EtOAc (5 x 150 mL) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de NH4C1 a 5% (3 x 100 mL) e com salmoura (3 x 100 mL), secou-se sobre MgS04, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna, utilizando como eluente ciclo-hexano:EtOAc = 95:5. Obteve-se o 2-(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamido)-fenil)-2,2-difluoroacetato de etilo 23 (0,61 g, rendimento de 74,6%) com o aspecto de um sólido branco.
PM: 429,49; rendimento: 74,6%; sólido branco; p.f.: 183,1°C.
Fr: 0,35 (ciclo-hexano:EtOAc = 90:10). 1H-NMR (CDC13, δ): 1,31 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH3) , 1,31 (s, 6H, 2xCH3) , 1,33 (s, 6H, 2xCH3) , 1,72 (s, 4H, 2xCH2) ,
4,30 (q, O-CH2, J = 7,1 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,3 Hz, ArH) , 7,55 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 8,3 Hz, ArH), 7,61 (d, 2H, J 69 = 8,7 Hz, ArH) , 7,75 (d, 2H, J = 8,7 Hz, ArH) , 7,86 (s, 1H, J = 2,0 Hz, ArH), 7,89 (s, 1 Η, NH). MS-ESI m/z (int. rei.): 430,2 ([MH]+, 100). HPLC: método A, detecção UV a 254 nm, tr = 7,87 minutos, área do pico 97%. N-(4-((Hidroxicarbamoíl)-difluorometil)-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida EHT 4996 A) Dissolveu-se cloridrato de hidroxilamina (2,34 g, 33,7 mmol) em metanol (12 mL) a 45°C durante 10 minutos, num balão de fundo redondo com a capacidade de 50 mL. B) Dissolveu-se hidróxido de potássio (2,81 g, 50,0 mmol) em metanol (7 mL) a 45°C durante 10 minutos, num balão de fundo redondo com a capacidade de 25 mL. Adicionou-se a solução B) à solução A) a 45°C. Agitou-se esta mistura a 45°C durante 10 minutos e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura e adicionou-se, com o auxilio de uma seringa e à temperatura ambiente, 5 mL de filtrado a uma solução de 2-(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamido)-fenil)-2,2-difluoroacetato de etilo 23 (0,10 g, 0,23 mmol) em metanol (4 mL) . Agitou-se esta mistura durante 16 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de HC1 1 M até um valor de pH de cerca de 5. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (3 x 50 mL) . Secou-se a camada orgânica sobre MgS04, filtrou-se e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Obteve-se a N-(4-((hidroxicarbamoíl)-difluorometil)-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetra-metilnaftaleno-2-carboxamida EHT 4996 (123 mg, rendimento de 97%) com o aspecto de um sólido cor-de-laranja. 70
PM: 416,46; rendimento: 97%; sólido cor-de-laranja; p.f. (°C): 179,3.
Fr: 0,35 (CH2Cl2:MeOH = 95:5). 1H-NMR (CD3OD, Ô): 1,40 (s, 6H, 2xCH3) , 1,43 (s, 6H, 2xCH3) , 1,83 (s, 4H, 2xCH2) , 7,55 (d, 1H, J= 8,3 Hz, ArH) , 7,68 (d, 2H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,77 (dd, J = 1,7 Hz, J = 8,3 Hz, 1H, ArH), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H, ArH), 8,02 (d, 1H, J = 1,7 Hz, ArH), 2xNH e OH trocados. MS-ESI m/z (int. rei.): 417,2 ([MH]+, 100). HPLC : método A, detecção UV a 254 nm, EHT 4996 tr = 6,49 minutos, área do pico 96,0%.
Exemplo 10: N-(4-hidroxicarbamoíl-fenil)-N'-(5,5,8,8-tetra-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-oxalamida EHT 0933 (1,2,3, 4-Tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-7-ilcarbamoíl)-formato de metilo 24 A uma solução de 5, 6, 7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-amina 6 em CH2C12 (20 mL) adicionou-se Et3N (0, 684 mL) e cloreto de metoxi-oxalilo (0,452 mL) . Agitou-se a solução a 60°C durante 3 horas e evaporou-se todos os materiais voláteis para se obter um sólido branco, o qual se purificou por cromatografia através de gel de silica, utilizando EtOAc:ciclo-hexano = 15:85, para se obter (1,2,3, 4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-7-ilcarbamoíl)-formato de metilo 24 (0,637 g, rendimento de 90%) . 71
PM: 289,37; rendimento: 90%; sólido branco; p.f. (°C): 216.
Fr: 0,20 (EtOAc:ciclo-hexano = 15:85). 1H-NMR (CDCI3, δ) : 1,27 (s, 6H, 2xCH3) , 1,28 (s, 6H, 2xCH3) , 1,68 (s, 4H, 2xCH2) , 3,96 (s, 3Η, OCH3), 7,31 (d, 1H, J = 8,46 Hz, ArH) , , 7,46 (dd, 1H, J = 8,46 Hz, J = 2,36 Hz, ArH), 7,51 (d, 1H, J = 2,26 Hz, ArH), 8,83 (s, 1H, NH) . MS-ESI m/z (int. rei.) : 290,1 ([MH]+, 100) . HPLC: método A, detecção UV a 254 nm, tr = 6,80 minutos, área do pico 99,0%. Ácido (1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-7-ilcarbamoíl)-fórmico 25
Num balão de fundo redondo com a capacidade de 25 mL, equipado com um condensador de refluxo, introduziu-se (1,2,3, 4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-7-ilcarbamoíl)-formato de metilo 24 (0,200 g, 0,691 mmol),
MeOH (10 mL) e KOH (0,078 g, 1,382 mmol). Agitou-se a mistura de reacção durante 3 horas à temperatura de refluxo, evaporou-se até à secura e repartiu-se entre EtOAc e H2O. Adicionou-se HC1 6 N para se obter um valor de pH ácido, separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com salmoura, secou-se com Na2S04, filtrou-se e concentrou-se num evaporador rotativo para se obter o ácido (1,2,3,4-tetra-hidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-7-ilcarbamoíl)-fórmico 25 (0,157 g, rendimento de 83%) com o aspecto de um sólido branco. 72
PM: 275,34; rendimento: 83%; sólido branco; p.f. (°C): 176,4.
Fr: 0,2 (MeOH:CH2Cl2 = 5:95). 1H-NMR (CDC13, δ): 1,27 (s, 2xCH3) , 1,29 (s, 6H, 2xCH3) , 1,69 (s, 4H, 2xCH2) , 7,34 (d, 1H, J = 8,53 Hz,
ArH), 7,43 (dd, 1H, J = 8,53 Hz , J = 2,35 Hz, ArH), 7,49 •d \—1 T3 = 2,31 Hz, ArH), 8, 92 (s , 1H, NH) , C02H não encontrado. MS-ESI m/z (int. rei.): 276, 2 ([MH]+, 40), 192,1 (100) . HPLC: método A, detecção UV a 254 nm, LO LO II U -P minutos, área do pico 98,9%. Éster metilico do ácido 4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ilamino-oxalil)-amino]-benzóico 26 Dissolveu-se ácido (1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetra-metilnaftaleno-7-ilcarbamoíl)-fórmico 25 (0,10 g, 0,36 mmol) em S0C12 (5 mL) a 0°C. Adicionou-se uma gota de DMF e agitou-se a mistura durante 0,5 hora. Removeu-se o S0C12 sob uma pressão hipobárica e dissolveu-se o cloreto de ácido impuro em CH2C12 (5 mL) . Adicionou-se 4-aminobenzoato de metilo (0,06 g, 0,40 mmol) e trietilamina (0,04 mg, 0,40 mmol) e agitou-se a mistura a 25°C durante 2 horas. Verteu-se a mistura sobre H20 e extraiu-se o produto com CH2C12. Lavou-se sucessivamente a camada orgânica com HC1 (2 M), com NaHC03 (sat.) e com NaCl (sat.), secou-se sobre MgSCh, filtrou-se e evaporou-se para se obter um 73 sólido branco impuro, o qual se purificou através de gel de sílica com 10% [v/v] de EtOAc em ciclo-hexano. Obteve-se o éster metílico do ácido 4-[ (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ilamino-oxalil)-amino]-benzóico 26 (0, 040 g, rendimento de 27%) com o aspecto de um sólido branco.
73 O
PM: 408,49; rendimento: 27%; sólido branco; p.f. (°C): 202.
Fr: 0,3 (MeOH:CH2C12 = 5:95). 1H-NMR (CDC13, δ): 1,28 (S, 6H, 2xCH3) , 1,29 (S, 6H, 2xCH3) , 1,70 (s, 4H, 2xCH2) , 3,92 (s, 3H, OCH3) , 7,33 (d, 1H, J = 8,5 Hz, ArH), 7,47 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 2,3, ArH), 7,56 (d, 1H, J = 2,3 Hz, ArH), 7,76 (d, 2H, J = 8,7 Hz, ArH), 8,07 (d, 2H, J = 8,7 Hz, ArH), 9,27 (s, 1H, NH), 9,61 (s, 1H, NH). MS-ESI m/z (int. rei.): 409,1 ([MH]+, 100). HPLC: método A, detecção UV a 254 nm, tr = 7,80 minutos, área do pico 96,7%. N-(4-Hidroxicarbamoíl-fenil)-Ν' -(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8— tetra-hidro-naftaleno-2-il)-oxalamida EHT 0933 A uma solução de éster metílico do ácido 4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ilamino-oxalil)-amino]-benzóico 26 (0,040 g, 0, 098 mmol) em MeOH (1 mL) adicionou-se uma solução de hidroxilamina (1,76 M, 2 mL) em MeOH e agitou-se a mistura de reacção durante 3 horas à 74 temperatura ambiente, sob agitação magnética. Ajustou-se o valor de pH da mistura de reacção para pH = 5 com HC1 1 M, concentrou-se e repartiu-se o residuo entre EtOAc e H20. Secou-se a camada orgânica com Na2S04 e fez-se precipitar o produto em CH3CN para se obter N-(4-hidroxicarbamoil-fenil)-Ν' -(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il)-oxalamida EHT 0933 (0,012 g, rendimento de 30%) com o aspecto de um sólido bege.
EHT 0Í33 PM: 409,48; rendimento: 30%; sólido branco; p.f. (°C): 244,3.
Fr: 0,30 (MeOH:CH2Cl2 = 5:95). 1H-NMR (CD30D, δ): 1,16 (s, 6H, 2xCH3) , 1,18 (s, 6H, 2xCH3), 1,59 (s, 4H, 2xCH2) , 7,20 (d, 1H, J = 8,58, ArH) , 7,40 (d, 1H, J = 8,49, ArH), 7,59 (s, 1H, ArH), 7,66 (d, 2H, J = 8,64 Hz, ArH), 7,78 (d, 2H, J = 8,51 Hz, ArH), 3xNH e OH trocados. MS-ESI m/z (int. rei.): 410,1 ([MH]+, 100). HPLC: método A, detecção UV a 254 nm, EHT 0933 tr = 6,50 minutos, área do pico 95,9%. 75
Exemplo 11: N-(4-hidroxicarbamoíl-benzil)-N'-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-oxalamida EHT 6028 Éster metílico do ácido 4-{[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ilamino-oxalil)-amino]-metil}-benzóico EBE 06018
Dissolveu-se o ácido (1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno-7-ilcarbamoíl)-fórmico EBE 06006 (0,165 g, 0,60 mmol) em SOCI2 (5 mL) a 0°C. Adicionou-se uma gota de DMF e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Removeu-se o S0C12 sob uma pressão hipobárica e dissolveu-se o cloreto de ácido impuro em CH2CI2 (5 mL). Adicionou-se 4-metil-aminobenzoato de metilo (0,108 g, 0,66 mmol) e trietilamina (0,092 mL, 0,66 mmol) e agitou-se a mistura a 25°C durante 2 horas. Verteu-se a mistura sobre H20 e extraiu-se o produto com CH2CI2. Lavou-se sucessivamente a camada orgânica com uma solução de HC1 2 M, com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e com salmoura, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e evaporou-se para se obter um sólido branco impuro. Purificou-se o produto impuro utilizando gel de silica com 10% [v/v] de EtOAc em ciclo-hexano. Obteve-se o éster metilico do ácido 4-{[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ilamino-oxalil)-amino]-metil}-benzóico EBE 06018 (0,070 g, rendimento de 46%) com 0 aspecto de um sólido branco.
mmmB 76 PM: 422,5; rendimento: 46%; sólido branco ; p.f. (°C): 136,0.
Fr: 0,3 (EtOAc:ciclo-hexano = 20:80). 1H-NMR (CDC13, δ): 1,26 (s, 12H, 4xCH3) , 1,68 (s, 4H, 2xCH2) , 3,91 (s, 3H, OCH3) , 4,59 (d, 2H, J = 6,3Hz, CH2) , 7,27 (dd, 1H, J = 1,1, J = 8,5 Hz, ArH) , 7,35 (d, 2H, J = 8,35, ArH), 7,42 (dd, 1H, J = 2,3, J = 8,5 Hz, ArH), 7,51 (d, 1H, J = 2,3 Hz, ArH), 8,00 (dd, 2H, J = 1,7 Hz, J = 6,69 Hz, ArH), 8,19 (t, 1H, J = 6,1 Hz, NH) , 9,27 (s, 1H, NH) . HPLC: método A, detecção a 254 nm, EBE 06018 tr = 7,38 minutos, área do pico 94,7%. N-(4-Hidroxicarbamoíl-benzil)-Ν' -(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-oxalamida EHT 6028
O EHT «028 A uma solução de éster metilico do ácido 4 — { [ (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ilamino-oxalil)-amino]-metil}-benzóico EBE 06018 (70 mg, 0,17 mmol) em MeOH (2 mL) adicionou-se uma solução de hidroxilamina (1,76 M, 2 mL) em MeOH e agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora a temperatura ambiente, sob agitação magnética. Ajustou-se o valor de pH da mistura de reacção até pH = 5, concentrou-se e repartiu-se o residuo entre EtOAc e H20. Secou-se a camada orgânica com Na2S04, filtrou-se e evaporou-se. Deixou-se o produto impuro obtido recristalizar a 80°C em CH3CN para se obter a N-(4-hidroxicarbamoil-benzil)-N'- 77 (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-oxalamida EHT 6028 (0,020 g, rendimento de 28%) com o aspecto de um sólido bege, após filtração e secagem numa bomba de vácuo. PM: 423,5; rendimento: 28%; sólido bege; p.f. (°C): 145,2.
Fr: 0,2 (MeOH:CH2Cl2 = 5:95). 1H-NMR (CD3OD, Ô): 1,26 (s, 6H, 2xCH3) , 1,28 (s, 6H, 2xCH3) , 1,70 (s, 4H, 2xCH2) , 4,54 (s, 2H, CH2) , 7,30 (d, 1H, J = 1,1, J = 8,5 Hz, ArH) , 7, 40-7,50 (m, 3H, ArH) , 7,65-7,76 (m, 3H, ArH), 3xNH e OH trocados. HPLC: método A, detecção a 254 nm, EHT 6028 tr = 6,18 minutos, área do pico 95,0%. MS-ESI m/z (int. rei.): 424,1 ( [MH]+, 20).
Exemplo 12: farmacologia
Este exemplo descreve um ensaio de pesquisa utilizado para ilustrar a actividade biológica dos diversos compostos.
Para se determinar a existência de novos inibidores de HDAC, por meio de pesquisa in vitro, utiliza-se um ensaio adequado e sensível para a determinação da inibição da actividade de HDAC. O ensaio clássico consiste em utilizar histona radiomarcada a partir de um animal ou de culturas celulares ou então utilizar péptidos obtidos a partir de sequências peptídicas de histona, enquanto substratos. Monitoriza-se então a reacção de desacetilação por meio de extracção do ácido [3H]-acético libertado, utilizando contagem de cintilação. No entanto, devido à presença de radioactividade e ao problema de normalização da preparação 78 de histonas radiomarcadas, este ensaio é incompatível com uma pesquisa de elevado rendimento para a descoberta de novos fármacos.
Sendo assim, seleccionou-se um método rápido e não isotópico que se baseia num substrato de HDAC fluorescente. Este ensaio é uma reacção enzimática em dois passos. 0 substrato utilizado é um substrato peptídico com um radical lisilo ε-acetilado, ao qual se segue um radical 4-metilcoumarina-7-amida (AMC) no seu terminal carboxi. Na primeira reacção, catalisada por várias HDAC, o acetato de libertado a partir do resíduo de lisina ε-acetilado. Na segunda reacção, os péptidos desacetilados são reconhecidos como substratos pela tripsina, a qual cliva o péptido desacetilado após o resíduo lisina. Esta clivagem faz libertar a AMC, sendo a fluorescência monitorizada por meio de um fluorómetro. Métodos
Para se avaliar o efeito de um composto sobre a actividade de HDAC, utilizou-se, sem modificações, o ensaio de actividade fluorescente de HDAC/estojo de descoberta de fármacos, desenvolvido por Biomol, que se baseia na reacção enzimática em dois passos descrita antes. 0 substrato para o ensaio Biomol, designado por 'Fluor de Lys™', compreende uma cadeia lateral de lisina acetilada com um radical AMC. Têm vindo a ser utilizados dois inibidores de HDAC bem conhecidos como controlos positivos: tricostatina A (TSA), que é um produto natural isolado a partir de Streptomyces hygroscopicus e o ácido suberoíl-anilida-hidroxâmico (SAHA), que é um composto sintético. Demonstrou-se que a actividade de HDAC é inibida tanto por TSA (1,4-2,6 nM) e 79 SAHA (127-259 nM), consoante o ensaio de actividade de HDAC utilizado. Foi já descrito que a TSA e o SAHA inibem o crescimento celular, induzem a diferenciação terminal e evitam a formação de tumores em murganhos.
Dito de uma forma resumida, numa placa de microtitulação com 96 cavidades, mistura-se tampão de ensaio (tris 25 mM/HCl pH = 8, NaCl 137 mM, KC1 2,7 mM, MgCl2 1 mM) , controlos positivos diluídos ou inibidores de ensaio diluídos (11 concentrações compreendidas entre 0 nM e 50 μΜ). Depois adiciona-se 5 pg de extracto nuclear de células Hela (linhagem celular do cancro cervical humano) a cada cavidade. Dá-se início à reacção enzimática por adição do substrato 'Fluor de Lys™' e mantém-se a microplaca a incubar à temperatura ambiente (v.g., 25°C), durante 0,5 hora. Para se interromper a reacção e para se induzir a libertação de fluoróforo, adiciona-se a cada cavidade 50 pL da solução de revelação de 'Fluor de Lys™' e mantém-se a microplaca a incubar à temperatura ambiente (v.g., 25°C) durante 0,25 hora. Finalmente, mede-se a fluorescência com um fluorímetro ('Fluoroskan Ascent FL', Thermolabsystem), a um comprimento de onda de excitação de 360 nm e a um comprimento de onda de emissão de 460 nm. Os dados foram analisados utilizando o programa informático 'GraphPad Prisme®' e os valores CI50 (dose de composto que produz 50% de actividade de HDAC) foram determinados a partir da curva resposta à dose.
Resultados
Para se determinar a capacidade dos compostos da presente invenção que influenciam a actividade de HDAC, 80 calculou-se os valores CI5o utilizando o ensaio de actividade de HDAC descrito no método.
Em paralelo, testou-se os dois compostos de referência, TSA e SAHA, para se validar a adequação do método a aplicações de pesquisa para identificar novos inibidores de HDAC. Tal como ilustrado na figura 10, os gráficos semi-logaritmicos analisados pelo programa informático 'GraphPad Prisme®'’ mostram valores CI50 de 1,410,5 nM para TSA (fig. 10a) e de 20 nM para SAHA (fig. 10b), valores estes que estão compreendidos no intervalo dos valores CI50 recentemente descritos para a mesma combinação enzima/inibidor com um substrato fluorescente semelhante.
De acordo com o nosso modelo, demonstrou-se que havia 4 compostos que possuíam actividade abaixo de 5 μΜ. O composto que apresentava o efeito mais elevado sobre a actividade de HDAC é o composto EHT 9299 (CI5o = 424 1 22 nM) , seguindo-se o composto EHT 7706 (CI50 = 1,18 1 0,37 μΜ) , o composto EHT 7800 (CI50 = 4,1 μΜ) e, por último, o composto EHT 3741 (CI50 = 5,13 1 0,67 μΜ).
Estes resultados ilustram a aptidão e a eficácia dos compostos da presente invenção (em particular o composto EHT 9299) para influenciar especificamente a actividade enzimática de HDAC. 81
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pelo requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
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Lisboa, 26/10/2009

Claims (22)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto que satisfaz a fórmula estrutural (I):
em que o símbolo R representa -C(0)NR7R8, - (CXY) tC (0) NR7R8, -c (0) C (O)NHMe, - (C=C) C (0)NR8R9, -C(0)CF3, em que o símbolo R7 representa um grupo de fórmula geral -OH, -OR9, 2- aminofenilo e o símbolo R8 representa um grupo seleccionado entre hidrogénio e alquilo (Ci-C6); o símbolo R9 representa um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio ou alquilo (Ci-Cê) ; o símbolo t representa 1, 2 ou 3, os símbolos X e Y, os quais são iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo, o símbolo Xi representa um átomo de carbono, oxigénio, azoto ou enxofre, cada um dos símbolos Ri ou R2 representa independentemente ou então formam em conjunto: um grupo alquilo (Ci-Cê) , no caso de o símbolo Xi representar um átomo de carbono, nada, no caso de o símbolo X7 representar um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, um ou dois átomos de oxigénio, no caso de o símbolo Xi representar um átomo de enxofre ou 2 um átomo de hidrogénio ou um grupo alguilo, arilo ou aralquilo, no caso de o símbolo Xi representar um átomo de azoto; os símbolos X2 e X3, os quais são iguais ou diferentes, representam CH, um átomo de oxigénio ou um átomo de azoto, ou então X2=X3 pode ser um átomo individual de enxofre, oxigénio ou azoto, ou, no caso de o símbolo X2 representar um átomo de oxigénio e o símbolo X3 representar um átomo de azoto, então os símbolos Ci e X4 representam um átomo individual e o mesmo átomo de carbono, de tal modo que o anel que suporta os símbolos X2 e X3 possa representar um anel isoxazol, o símbolo X4 pode representar CH ou um átomo de azoto, os símbolos R4 e R5, os quais são iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, mais particularmente um átomo de flúor, um grupo alquilo (Ci-Cg) , um grupo de fórmula geral -OH, -NH2, -NHR6, -0R6, -SR6, -(CF2)nCF3, em que o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 10, e, sempre que possível, seus sais com ácidos fisiologicamente tolerados, o símbolo Rç representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(Ci-C6), um grupo fluoroalquilo que possui entre 1 e 6 átomos de carbono e entre 3 e 7 átomos de flúor, um grupo arilo ou um grupo aralquilo; o símbolo R3 possui significações idênticas às definidas para os símbolos R4 e R5; o símbolo L representa um grupo de ligação e representa um radical bivalente obtido a partir de alcano, alceno ou grupo hidrocarboneto, aromático ou não, que contém um grupo cíclico, que possui entre 1 e 12 átomos de carbono, um outro radical bivalente que satisfaz a seguinte fórmula 3 geral -0-, -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH-, -CF2-CO-NH-, -C(XY)-CO-NH-CH2-, -NH-CO-CO-NH-, -NH-CO-CO-NH-CH2-, -S02NH-, -NHS02-, -S02NCH3-, -NCH3S02-, -NR6-, -C(=NOH)- ou uma sua mistura; em que o símbolo R6 possui as significações definidas antes, e, facultativamente, 0 radical bivalente é substituído pelo menos com um grupo alquilo (Ci-C6) ; os símbolos X e Y, os quais são iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo; seus tautómeros, isómeros ópticos e geométricos, racematos, sais, hidratos e suas misturas.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R representa -C(0)NR7R8 ou - (CXY) tC (0) NR7R8.
3. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, em que o símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa um grupo hidroxilo ou um grupo 2-aminofenilo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que os símbolos X e Y representam átomos de halogéneo e o símbolo t representa 1.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o símbolo R representa um grupo ácido hidroxâmico (-(C=0)-NH-OH), um grupo 2,2-difluoro-N-hidroxi-acetamido (-CF2-(C=0)-NH-OH) ou um grupo N- (2-aminofenil)-acetamido. 4
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R representa -(C=0)-CF3 ou -(C=0)-(C=0)-NHMe.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o símbolo R se encontra na posição para ou meta de Cl.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o símbolo L representa -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=CH- (sob a forma cis ou trans), -CF2-CO-NH-, -CF2-CO--NH-CH2- ou -NH-CO-CO-NH-.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio, 0R6 ou um grupo alquilo (Ci-Cê) -
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o símbolo R3 se encontra na posição 2 do derivado de naftaleno substituído.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o anel que suporta o símbolo X3 é seleccionado entre:
5 '«s» Λ 'Ν'
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o anel que suporta os simbolos X2, X3 e X4 é seleccionado entre os anéis fenilo, piridinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tienilo, tieno-oxazolilo e triazinilo.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que o anel que suporta os simbolos X2, X3 e X4 é fenilo, facultativamente substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alquilo (Ci-Cê) , um grupo de fórmula geral -OH ou ORô.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, 0 qual é seleccionado entre o conjunto constituído por: N- (4-(hidroxicarbamoíl)-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida N- (4-(2-aminofenilcarbamoíl)-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida W— (1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)-Ν' -hidroxitereftalamida 4-((E)-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)-vinil)-N-hidroxibenzamida 4-((Z)-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il) -vinil) -2V-hidroxibenzamida 6 4-(2,2-difluoro-2-(1,2, 3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftalen-7-il)-acetamido)-N-hidroxibenzamida 3- (2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftalen-7-il)-acetamido)-N-hidroxibenzamida 4- ((2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftalen-7-il)-acetamido)-metil)-N-hidroxibenzamida N-(4-((hidroxicarbamoil)-difluorometil)-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida N-(4-hidroxicarbamoíl-fenil)-Ν' -(5,5,8,8-tetrametil- 5.6.7.8- tetra-hidro-naftalen-2-il)-oxalamida N- (4-hidroxicarbamoil-benzil)-Ν'-(5,5,8,8-tetrametil- 5.6.7.8- tetra-hidronaftalen-2-il)-oxalamida.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, o qual é seleccionado entre o conjunto constituído por: 4-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftalen-7-il)-acetamido)-N-hidroxibenzamida N- (1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)-Ν'-hidroxitereftalamida 4-((2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l,1,4,4-tetrametil-naftalen-7-il)-acetamido)-metil)-N-hidroxibenzamida N-(4-(hidroxicarbamoil)-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores utilizável como medicamento.
17. Composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de fórmula estrutural (I), de acordo com qualquer 7 uma das reivindicações 1 a 15, e um veiculo ou suporte farmaceuticamente aceitável.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação anterior, para o tratamento de estados patológicos mediados por HDAC ou outras doenças associadas a uma proliferação celular anormal.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, para o tratamento de doenças do sistema nervoso central e periférico ou de doenças neurodegenerativas associadas a uma excitotoxicidade.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, para o tratamento de fibroses.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, para o tratamento de um cancro seleccionado entre leucemia promielocítica, cancro da próstata, cancro do ovário, cancro do pâncreas, cancro do pulmão, cancro da mama, cancro do figado, cancro da cabeça e do pescoço, cancro do cólon, cancro da bexiga, cancro do linfoma não Hodgkin e melanoma.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, para a redução da proliferação de células cancerosas. Lisboa, 26/10/2009 1/11
FIGURA 1 2/11
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