ES2330749T3 - Derivados triciclicos de hidroxamato y benzamida, composiciones y procedimientos. - Google Patents
Derivados triciclicos de hidroxamato y benzamida, composiciones y procedimientos. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la que: R es -C(O)NR7R8, -(CXY)tC(O)NR7R8, -C(O)C(O)NHMe, -(C=C)C(O)NR7R8, -C(O)CF3, R7 es un grupo de fórmula -OH, -OR9, 2-aminofenilo y R8 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6; R9 está independientemente seleccionado de hidrógeno o alquilo C1-6; t es 1, 2 ó 3, X e Y, que son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno, X1 representa un átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre, R1 y R2 representan independientemente o forman conjuntamente: un grupo alquilo C1-6, cuando X1 es un átomo de carbono, nada, cuando X1 es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, uno o dos átomos de oxígeno, cuando X1 es un átomo de azufre, o un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, arilo o aralquilo, cuando X1 es un átomo de nitrógeno; X2 y X3, que son idénticos o diferentes, representan CH, un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, o X2=X3 pueden ser un átomo único de azufre, oxígeno o nitrógeno, o en el caso donde X2 es un átomo de oxígeno y X3 un átomo de nitrógeno, C1 y X4 representan un único y el mismo átomo de carbono, de tal forma que el anillo que lleva X2 y X3 puede ser un anillo isoxazol, X4 puede ser CH o un átomo de nitrógeno, R4 y R5, que son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, más particularmente un átomo de flúor, un grupo alquilo C1-6, un grupo de fórmula -OH, -NH2, -NHR6, -OR6, -SR6, -(CF2)nCF3, en la que n es un número entero de 0 a 10, y siempre que sea posible sus sales con ácidos fisiológicamente tolerados, R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo fluoroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor, un grupo arilo o un grupo aralquilo; R3 tiene la misma definición que R4 y R5; L es un ligando y representa un radical bivalente derivado de un alcano, un alqueno, o compuesto cíclico, aromático o no que contiene grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, otro radical bivalente de la siguiente fórmula -O-, -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH-, -CF2-CO-NH-, -C(XY)-CO-NH-CH2-, -NH-CO-CO-NH-, -NH-CO-CO-NH-CH2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NCH3-, -NCH3SO2-, -NR6-, -C(=NOH)-, o una mezcla de los mismos; siendo R6 según se define anteriormente, opcionalmente el radical bivalente está sustituido, en particular por al menos un grupo alquilo C1-6; X e Y, que son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno; sus tautómeros, isómeros ópticos o geométricos, racematos, sales, hidratos y mezclas de los mismos.
Description
Derivados tricíclicos de hidroxamato y
benzamida, composiciones y procedimientos.
La invención se refiere a compuestos y sus usos,
particularmente en la industria farmacéutica. Más particularmente,
la revelación se refiere a compuestos y procedimientos para inhibir
la actividad enzimática deacetilasa de histonas. La presente
revelación se refiere también a composiciones farmacéuticas que
comprenden tales compuestos, y al uso de tales compuestos y
composiciones, tanto in vitro como in vivo, para
inhibir deacetilasas de histonas (HDAC), y en el tratamiento de
afecciones mediadas por HDAC, cáncer, afecciones proliferativas,
soriasis, y también enfermedades del sistema nervioso central y
periférico. La invención también trata de procedimientos para
preparar dichos
compuestos.
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que inhiben HDAC catalizan la
escisión del grupo acetilo de residuos de lisina en las colas
N-terminales de histonas de núcleo nucleosómico, dando como
resultado una estructura de cromatina más compacta, una
configuración que está asociada generalmente con represión de
trascripción (Davie J. R. y col, J. Cell Biochem, supl.
30-31, 203-213, 1998). HDAC están
implicadas en la progresión en el ciclo celular y en la
diferenciación, y su desregulación está asociada con varios
cánceres. Los inhibidores de HDAC, tales como Tricostatina A (TSA)
y suberoilanilida del ácido hidroxámico (SAHA), tienen efectos
antitumorales, ya que pueden inhibir el crecimiento celular,
inducen diferenciación terminal y evitan la formación de tumores en
modelos animales, y son efectivos en el tratamiento de leucemina
promielocítica (Finnin M.S. y col., Nature, 401,
188-193, 1999, y referencias en esto). La
Tricostatina A ha demostrado ser útil en el tratamiento de
fibrosis, por ejemplo fibrosis hepática y cirrosis hepática
(Solicitud de Patente Europea EP 0 827 742, publicada el 11 de
marzo, 1998). Se han encontrado evidencias recientes de que cierto
inhibidor HDAC (por ejemplo SAHA) puede cruzar la barrera
hematoencefálica para inhibir actividad HDAC causando la acumulación
de histonas acetiladas en el cerebro (documento WO 03032921). SAHA
ha mostrado mejorar de manera espectacular la discapacidad motora
en ratones R6/2, validando claramente la búsqueda de esta clase de
compuestos como productos terapéuticos de la enfermedad de
Huntington (HD). Más generalmente los inhibidores de HDAC podrían
ser útiles para tratar enfermedades del sistema nervioso central
(SNC) en particular enfermedades neurodegenerativas heredadas tales
como enfermedades de expansión de poliglutamina (por ejemplo, HD,
Steffan J. y col., Nature, 413, 739-744, 2001 y
Hockly E. y col., PNAS 100(4),
2041-2046,
2003).
2003).
Se han caracterizado nueve HDAC humanas y se han
inferido dos; estos miembros caen en dos clases relacionadas (clase
I y clase II). HDAC 1, 2, 3 y 8 pertenecen a la clase I humana que
tiene homología con la proteína de levaduras rpd3. Se localizan en
el núcleo, y se encuentran en complejos asociados con correpresores
trascripcionales. La enzima de clase II tiene seis representantes
hasta el momento (HDAC 4-8 y 7-10) y
todos ellos muestran homología con la enzima de levadura
relacionada HDA1 y se encuentran tanto en el núcleo como en el
citoplasma. Tanto los HDAC de clase I como los HDAC de clase II
están inhibidos por SAHA e inhibidores de HDAC basados en ácido
hidroxámico relacionados. Los HDAC de clase III forman una clase
distante estructuralmente de enzimas dependientes de NAD que están
relacionadas con las proteínas SIR2 de levaduras y no están
inhibidas por inhibidores de HDAC basados en ácido hidroxámico
(Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., vol. 99, tema 18,
1170-11705. 3 de septiembre, 2002).
Se conocen muy pocas moléculas pequeñas que
selectivamente se dirijan selectivamente bien a las dos clases
(clase I o II) o bien a miembros individuales
(HDAC1-10) de esta familia (Stenson S y col., Org.
Lett., 28(3), 4239-4242, 2001). En ese
contexto, alguien puede citar solicitud de patente WO 02/22577 que
revela compuestos como inhibidores de HDAC.
Algunos de los compuestos de la presente
invención se han diseñado para ser capaces de cruzar la barrera
hematoencefálica ya que ellos tienen peso molecular bajo y un área
de superficie polar calculada (PSA) < 90 A^{2}.
Existe aún la necesidad de inhibidores de HDAC
de actividad enzimática alta y más selectivos con pocos o ninguno
efectos secundarios.
Los compuestos novedosos de la presente
invención resuelven el problema anteriormente descrito. Los
compuestos difieren de la técnica anterior en estructura. Los
compuestos de la presente invención muestran buena actividad
enzimática que inhibe deacetilasa de histonas in vitro.
\newpage
De acuerdo con ello, un aspecto de la invención
es proporcionar un compuesto de fórmula (I) general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R es -C(O)NR_{7}R_{8},
-(CXY)_{t}C(O)NR_{7}R_{8},
-C(O)C(O)NHMe,
-(C=C)C(O)NR_{7}R_{8},
-C(O)CF_{3}, R^{7} es un grupo de fórmula -OH,
-OR_{9}, 2-aminofenilo y R_{8} está seleccionado
de hidrógeno, alquilo C_{1-6}; R_{9} está
independientemente seleccionado de hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; t es 1, 2 ó 3 (preferiblemente 1), X e
Y, que son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno
o de halógeno (preferiblemente F),
X_{1} representa un átomo de carbono, oxígeno,
nitrógeno o azufre,
R_{1} y R_{2} representan independientemente
o forman conjuntamente:
\bullet un grupo alquilo
C_{1-6}, en particular grupos metilo o etilo,
cuando X_{1} es un átomo de carbono,
\bullet nada, cuando X_{1} es un átomo de
oxígeno o un átomo de azufre,
\bullet uno o dos átomos de oxígeno, cuando
X_{1} es un átomo de azufre (el caso de un sulfóxido -SO- o una
sulfona -SO_{2}-), o
\bullet un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo, arilo o aralquilo, cuando X_{1} es un átomo de nitrógeno
(el caso de un grupo amino-NH, un
N-alquilo, N-arilo o
N-aralquilo);
X_{2} y X_{3}, que son idénticos o
diferentes, representan CH, un átomo de oxígeno o un átomo de
nitrógeno, o X_{2}=X_{3} pueden ser un átomo único de azufre,
oxígeno o nitrógeno, o en el caso donde X_{2} es un átomo de
oxígeno y X_{3} un átomo de nitrógeno, C_{1} y X_{4}
representan un único y el mismo átomo de carbono, de tal forma que
el anillo que lleva X_{2} y X_{3} puede ser un anillo isoxazol,
X_{4} puede ser CH o un átomo de nitrógeno,
R_{4} y R_{5}, que son idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,
más particularmente un átomo de flúor, un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo de fórmula -OH, -NH_{2},
-NHR_{8}, -OR_{6}, -SR_{6}, -(CF_{2})_{n}CF_{3},
donde n es un número entero de 0 a 10, y siempre que sea posible
sus sales con ácidos fisiológicamente tolerados,
R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-6}, un grupo fluoroalquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor, un
grupo arilo o un grupo aralquilo;
R_{3} tiene la misma definición que R_{4} y
R_{5};
L es un ligando y representa un radical
bivalente derivado de un alcano, un alqueno, o compuesto cíclico,
aromático o no, que contiene grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 12
átomos de carbono, otro radical bivalente de la siguiente fórmula
-O-, -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-,
-NH-CO-NH-,
-CF_{2}-CO-NH-,
-C(XY)-CO-NH-CH_{2}-,
-NH-CO-CO-NH-,
-NH-CO-CO-NH-CH_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -SO_{2}NCH_{3}-, -NCH_{3}SO_{2}-, -NR_{6}-, -C(=NOH)-, o una mezcla de los mismos; siendo R_{6} según se define anteriormente, opcionalmente el radical bivalente está sustituido, en particular por al menos un grupo alquilo C_{1-6}; X e Y, que son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno (preferentemente F);
-NH-CO-CO-NH-CH_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -SO_{2}NCH_{3}-, -NCH_{3}SO_{2}-, -NR_{6}-, -C(=NOH)-, o una mezcla de los mismos; siendo R_{6} según se define anteriormente, opcionalmente el radical bivalente está sustituido, en particular por al menos un grupo alquilo C_{1-6}; X e Y, que son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno (preferentemente F);
sus tautómeros, isómeros ópticos y geométricos,
racematos, sales, hidratos y mezclas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
tener uno o más centros asimétricos y se desea que los
estereoisómeros (isómeros ópticos), según se separen, estén
incluidos en el ámbito de la invención.
La presente invención trata más particularmente
de los compuestos de la presente invención para su uso como
medicina.
La presente invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto
según se define anteriormente en un soporte farmacéuticamente
aceptable, opcionalmente en asociación con otro agente activo.
La composición farmacéutica se desea más
particularmente para tratar afecciones mediadas por HDAC, tales como
cánceres, en particular leucemia promielocítica, otras enfermedades
asociadas con proliferación celular anormal, tales como soriasis, y
también enfermedades del sistema nervioso central y del sistema
nervioso periférico y enfermedades neurodegenerativas asociadas con
una exocitotoxicidad, tales como enfermedad de Huntington, tales
como enfermedades de expansión de poliglutamina, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, isquemia
neuronal y esclerosis lateral amiotrófica (ALS). La composición
farmacéutica es también útil más particularmente en el tratamiento
de fibrosis, por ejemplo fibrosis hepática y cirrosis hepática.
La presente invención se refiere también al uso
de un compuesto como se define anteriormente, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de afecciones mediadas por
HDAC, tales como cánceres, en particular leucemia promielocítica,
otras enfermedades asociadas con proliferación celular anormal,
tales como soriasis, y también enfermedades del sistema nervioso
central y del sistema nervioso periférico y enfermedades
neurodegenerativas asociadas con una exocitotoxicidad, tales como
enfermedad de Huntington, tales como enfermedades de expansión de
poliglutamina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
esclerosis múltiple, isquemia neuronal y esclerosis lateral
amiotrófica (ALS). También trata del uso de un compuesto según se
define anteriormente, para la elaboración de un medicamento para el
tratamiento de fibrosis, por ejemplo fibrosis hepática y cirrosis
hepática.
Como se discutirá adicionalmente más adelante en
esta solicitud, los compuestos de acuerdo con la presente invención
tienen fuerte actividad inhibidora de HDAC y son efectivos en
reducir o arrestar el crecimiento de células proliferativas tales
como células tumorales.
Dentro del contexto de la presente solicitud, el
término alquilo denota grupos lineales o ramificados que contienen
de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de
carbono. Ejemplos de grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de
carbono inclusive son metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, t-butilo, n-butilo,
pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo,
1-metiletilo, 2-metilpropilo,
2-etilhexilo, 2-metilbutilo,
2-metilpentilo, 1-metilhexilo,
3-metilheptilo y las otras formas isómeras de los
mismos.
El término alquenilo denota a grupos
hidrocarburo que tienen al menos un doble enlace entre átomos de
carbono. Los grupos alquenilo pueden ser lineales o ramificados.
Ejemplos de alquenilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono son
1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo, 1-pentenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
4-pentenilo, 1-hexenilo,
2-hexenilo, 3-hexenilo,
4-hexenilo, 5-hexenilo y las formas
isómeras de los mismos (ambos isómeros geométricos, formas
cis y/o trans).
El término alquinilo denota a grupos
hidrocarburo que tienen al menos un triple enlace entre átomos de
carbono. Los grupos alquinilo pueden ser lineales o ramificados.
Ejemplos de alquinilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono son
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo, 1-pentinilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
4-pentinilo, 1-hexinilo,
2-hexinilo. El alquilo más simple es etima
(acetileno).
El término arilo incluye un grupo aromático que
comprende preferiblemente de 5 a 14 átomos de carbono,
preferiblemente de 6 a 14 átomos de carbono, opcionalmente
interrumpidos por uno o varios heteroátomos seleccionados de N; O;
S o P. Los grupos arilo más preferidos son monocíclicos o bicíclicos
y comprenden de 6 a 4 átomos de carbono, tales como grupo fenilo,
\alpha-naftilo, \beta-naftilo,
atracenilo, o fluorenilo. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no
se limitan a, pirrolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, o
quinolilo.
El término grupo aralquilo generalmente
significa un grupo arilo unido a un grupo alquilo según se define
anteriormente, tal como bencilo o fenetilo.
El radical bivalente es un radical derivado por
eliminación de dos átomos de hidrógeno a partir de los hidruros
parentales mononucleares, tales como un alcano, alqueno, o alquino;
los radicales bivalentes pueden también llamarse alcanodiilo,
alcanodiilo, o alquinodiilo. El radical bivalente puede también
corresponder a un compuesto cíclico, aromático o no, que contiene
grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. El
compuesto cíclico, aromático o no, que contiene grupo hidrocarburo
incluye grupos arilo según se definen anteriormente (en particular
fenilo, piridilo, indolilo, benzofurilo o pirrolilo) y grupos
cicloalquilo o cicloalquenilo (en particular grupos ciclopropilo o
ciclohexilo). El compuesto cíclico, aromático o no, que contiene
grupo hidrocarburo puede opcionalmente estar interrumpido por uno o
varios heteroátomos seleccionados de N, O, S o P (también llamado
anillo heterocíclico). El radical bivalente L puede ser también una
mezcla de al menos dos radicales equivalentes según se define
anteriormente.
De acuerdo con una realización particular, los
grupos identificados anteriormente pueden estar sustituidos con al
menos un sustituyente, que puede estar seleccionado del grupo
constituido por: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno
(preferiblemente F, Cl, o Br), un grupo hidroxilo, un grupo alquilo
C_{1-10}, un grupo alquenilo, un grupo alcanoílo
C_{1-10}, un grupo
alcoxi(C_{1-10}), un grupo
alcoxicarbonilo(C_{1-10}), un grupo arilo,
un grupo aralquilo, un grupo alquilcarbonilo, un grupo hidrocarburo
mono o policíclico, un grupo
-alquil(C_{1}-C_{6})NHCO,
-NO_{2}, -CN, un grupo -Nn' o un grupo
trifluoroalquilo(C_{1}-C_{6}), r y r',
que son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo inferior, un grupo arilo o aralquilo, un grupo
\alpha-aminoácido, un grupo azúcar o un grupo
heterocíclico, o en el que r y r' tomados conjuntamente forman un
anillo heterocíclico.
Un grupo aralquilo es un grupo
-CO-alquilo, siendo el grupo alquilo según se define
anteriormente.
El término grupo alquilcarbonilo generalmente
significa un grupo arilo unido a un grupo carbonilo, siendo el
grupo arilo según se define anteriormente.
El término grupo alcoxicarbonilo generalmente
significa un grupo alcoxi unido a un grupo carbonilo, siendo el
grupo alcoxi un grupo -O-alquilo (alquilo es según
se define anteriormente).
El término grupo hidrocarburo mono o policíclico
se entiende que se refiere al grupo cíclico hidrocarburo que tiene
de 1 a 20 átomos de carbono, opcionalmente interrumpido con uno o
más heteroátomos seleccionados en el grupo N, O, S y P. Entre tales
grupos hidrocarburo mono o policíclicos, se pueden citar
cilopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, grupos
1-adamantilo o 2-adamantilo, pirano,
piperidina, pirrolidina, morfolina, dioxano, tetrahidrotiofeno, y
tetrahidrofurano. El grupo hidrocarburo mono o policíclico puede
formar con el grupo fenilo al que está unido un grupo arilo, tal
como grupo \alpha-naftilo,
\alpha-naftilo, o antracenilo.
Según se usa en las definiciones precedentes y
en adelante en este documento, halo es genérico para fluoro, cloro,
bromo y yodo. El grupo
trifluoroalquilo(C_{1}-C_{6}) es
preferiblemente el grupo trifluorometilo.
El término "inhibidor de deacetilasa de
histonas" o "inhibidor de deacetilasa de histonas" se usa
para identificar un compuesto, que es capaz de interaccionar con
una deacetilasa de histonas y de inhibir su actividad, más
particularmente su actividad enzimática. A menos que se indique otra
cosa por el contexto, el término "histona" se desea para
referirse a cualquier proteína histona, incluyendo HI, H2A, H2B, H3,
H4, y H5, de cualesquiera especies. Las proteínas HDAC humanas o
los productos génicos humanos, incluyen, pero no se limitan a,
HDAC-1, HDAC-2,
HDAC-3, HCAC-4,
HDAC-5, HDAC-6,
HDAC-7, HDAC-8,
HDAC-9 y HDAC-10. La deacetilasa de
histonas puede derivarse también de una fuente fúngica o
protozoaria. Inhibir actividad enzimática de deacetilasa de histonas
quiere decir reducir la capacidad de una deacetilasa de histonas
para eliminar un grupo acetilo de una histona. Preferiblemente, tal
inhibición es específica, es decir el inhibidor de deacetilasa de
histonas reduce la capacidad de una deacetilasa de histonas para
eliminar un grupo acetilo de una histona a una concentración que es
menor que la concentración del inhibidor que se requiere para
producir algún otro efecto biológico, no relacionado.
El término "otro grupo quelante de Zn" se
refiere a un grupo, que es capaz de interaccionar con un ión de Zn,
que puede estar presente en un sitio de unión enzimática.
De acuerdo con realizaciones preferidas, los
compuestos de acuerdo con la invención corresponden a fórmula
general (I) en la que R está en posición para o en posición meta de
CR1, R está preferiblemente en posición para de C1.
De acuerdo con realizaciones preferidas, los
compuestos de acuerdo con la invención corresponden a fórmula
general (I) en la que R es -C(O)NR_{7}R_{8} o
-(CXY)_{t}C(O)R_{7}R_{8}, en particular
en la que R_{8} es un átomo de hidrógeno y R_{7} es un grupo
hidroxilo o un grupo 2-aminofenilo, preferiblemente
con X e Y siendo ambos átomos de halógeno y t siendo 1. Más
preferiblemente, R es un grupo ácido hidroxámico
(-(C=O)-NH-OH), un grupo
2,2-difluoro-N-hidroxiacetamido
(-CF_{2}-(C=O)-NH-OH), un grupo
N-(2-aminofenil)acetamido.
En otra realización, R es otro grupo quelante de
cinc, en particular cetonas electrófilas, tales como
-(C=O)-CF_{3} o
\alpha-cetoamidas, por ejemplo
-(C=O)-(C=O)-NHMe.
De acuerdo con realizaciones preferidas, los
compuestos de acuerdo con la invención corresponden a fórmula
general (I) en la que L representa -CO-NH-,
-NH-CO-, -CH=CH- (formas cis o trans),
-CF_{2}-CO-NH-,
-CF_{2}-CO-NH-CH_{2}-,
o
-NH-CO-CO-NH-.
De acuerdo con realizaciones preferidas, los
compuestos la invención corresponden a fórmula general (I) en la
que R_{3} es un átomo de hidrógeno, OR_{6}, en particular
metoxi, o un grupo alquilo C_{1-6}, en particular
metilo. R_{3} está ventajosamente en la posición 2 del derivado
naftaleno sustituido.
De acuerdo con realizaciones preferidas, los
compuestos de acuerdo con la invención corresponden a fórmula
general (I) en la que el anillo que lleva X_{1} está seleccionado
de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las valoraciones químicas alrededor de esta
cabeza lipofílica llamada
1,1,4,4-tetrametiltetrahidronaftaleno se han
desarrollado en los últimos veinte años para retinoides sintéticos
(también llamados ácidos retinobenzoicos, arotinoides
heteroarotionides, o más recientemente rexinoides) y están bien
descritas y se conocen bien por el técnico: The
Retinoids-Biology, Chemistry and Medicine; Sporn
M.B. y col.; Eds.; Raven Press. Nueva York, 1994 y The Retionids;
Sporn M.B. y col.; Eds.; Academic Press: Orlando, 1984. Véase
también Waugh, K.M. y col., J. Med. Chem. 27,
116-124, 1985; Spruce L.W.y col., J. Med. Chem., 34,
430-439, 1991; Spruce L.W. y col., J. Med. Chem.,
30, 1474-1482, 1987; Benbrook y col., J. Med. Chem.,
40, 3567-3583, 1997; Benbrook y col., J. Med.
Chem., 41, 3753-3757, 1998; Dhar, A. y col., J. Med.
Chem., 42, 3602-3614, 1999; Zacheis D. y col., J.
Med. Chem., 42, 4434-4445, 1999; Leblond B. y col.
US6265423 y referencias de los mismos.
De acuerdo con las realizaciones preferidas, los
compuestos de acuerdo con la invención corresponden a la fórmula
general (I) en la que el anillo que lleva X_{2}, X_{3} y X_{4}
se selecciona de anillos de fenilo, piridinilo, pirimidinilo,
isoxazolilo, tiofenilo, furanilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo,
isotiazolilo, tiazolilo, tienilo, tienooxazolilo y triazinilo. Más
preferiblemente, dicho anillo es fenilo, opcionalmente sutituido
por un átomo de halógeno, más particularmente un átomo de flúor, un
grupo alquilo C_{1-6}, un grupo de fórmula -OH, u
OR_{6}.
Dichas variaciones químicas sobre este segundo
resto de anillo se conocen bien por el técnico. Alguien de
habilidad ordinaria en la técnica puede sustituir isósteras o
bioisósteras de anillo fenilo a un anillo fenilo. Tales isósteras o
biosiósteras son, por ejemplo, anillos piridinilo, pirimidinilo,
isoxazolilo, tiofenilo, furanilo, pirolilo, pirazolilo,
imidazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tienilo, tienooxazolilo y
triazinilo.
Cuando los compuestos de acuerdo con la
invención están en la forma de sales, ellas son preferiblemente
sales farmacéuticamente aceptables. Tales sales incluyen sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, sales de adición de
bases farmacéuticamente aceptables, sales metálicas
farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y sales alquiladas de
amonio. Las sales de adición de ácidos incluyen sales de ácidos
inorgánicos así como de ácidos orgánicos. Los ejemplos
representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos
clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico
y similares. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos
adecuados incluyen ácidos fórmico, acético, tricloroacético,
trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinnámico, cítrico,
fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico,
oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico,
etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico,
bismetilenosalicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico,
aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico,
p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, sulfatos, nitratos, fosfatos,
percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos,
glicerofosfatos, cetoglutaratos y similares. Ejemplos adicionales
de sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos
farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente
aceptables enumeradas en J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, que se
incorporan en el presente documento por referencia. Los ejemplos de
sales metálicas incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio y
similares. Los ejemplos de sales de amonio y de sales de amonio
alquiladas incluyen amonio, metilamonio, dimetilamonio,
trimetilamonio, etilamonio, hidroxietilamonio, dietilamonio,
butilamonio, tetrametilamonio y similares. Ejemplos de bases
orgánicas incluyen lisina, arginina, guanidina, dietanolamina,
colina y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables se
preparan haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I con 1 a 4
equivalentes de una base tal como hidróxido de sodio, metóxido de
sodio, hidruro de sodio, t-butóxido de potasio,
hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio y similares, en
disolventes tales como éter, THF, metanol,
t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol, etc. Se
puede usar mezcla de disolventes. Se pueden usar también bases
orgánicas como lisina, arginina, dietanolamina, colina, guanidina y
sus derivados, etc. Alternativamente, las sales de adición ácida
dondequiera que sean aplicables se preparan mediante tratamiento con
ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
fónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido
salicílico, ácido hidroxinaftoico, ácido ascórbico, ácido
palmítico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico,
ácido tartárico y similares en disolventes como acetato de etilo,
éter, alcoholes, acetona, THF, dioxano, etc. Se puede usar también
la mezcla de disolventes.
\newpage
Los ejemplos específicos de compuestos de
fórmula (I) que están dentro del ámbito de la presente invención
incluyen los siguientes compuestos:
N-(4-(hidroxicarbamoil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida
EHT 3741
N-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida
EHT 1800
N-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)-N'-hidroxitereftalamida
EHT 7706
4-((E)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilenaftalen-6-il)vinil)-N-hidroxibenzamida
EHT 9899
4-((Z)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilenaftalen-6-il)vinil)-N-hidroxibenzamida
EHT 7786
4-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-7-il)acetamido)-N-hidroxibenzamida
EHT 9299
3-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-7-il)acetamido)-N-hidroxibenzamida
EHT 9710
4-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-7-il)acetamido)metil)-N-hidroxibenzamida
EHT
7800
7800
N-(4-((hidroxicarbamoil)difluorometil)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida
EHT
4996
4996
N-(4-hidroxicarbamoil-fenil)-N'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oxalamida
EHT 0933
N-(4-hidroxicarbamoil-bencil)-N'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oxalamida
EHT 6028.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la invención
son:
4-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-7-il)acetamido)-N-hidroxibenzamida
EHT 9299
N-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)-N'-hidroxitereftalamida
EHT 7706
4-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-7-il)acetamido)metil)-N-hidroxibenzamida
EHT
7800
7800
N-(4-(hidroxicarbamoil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida
EHT 3741.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención se pueden preparar mediante diversos procedimientos
conocidos por los expertos en la técnica. Más específicamente, se
han llevado a cabo las siguientes vías químicas.
El compuesto de referencia SAHA o EHT 0648
(figura 1) se preparó en tres etapas siguiendo la vía descrita por
A. Mai y col., OPPI Briefs, vol. 33. N.º 4, 391-394,
2001.
EHT 3741 y EHT 1800 se prepararon en tres etapas
a partir de 1,1,4,4,6-pentametiltetrahidronaftaleno
1 comercial (figura 2). La oxidación con permanganato de potasio en
presencia de NaOH en piridina a 95ºC durante 16 horas proporcionó
el ácido 2 correspondiente en rendimiento del 57%. El ácido 2 se
acopló a 4-aminobenzoato de metilo en
diclorometano, usando trietilamina como base, por medio de su
formación de cloruro ácido en SOCl_{2} en presencia de una
cantidad catalítica de DMF. Finalmente, el derivado de éster
metílico obtenido 3 se hizo reaccionar durante 2 horas a
temperatura ambiente con una solución de NH_{2}OH 1,76 M en MeOH
para proporcionar EHT 3741 en forma pura después de
recristalización en acetonitrilo (figura 2).
Para preparación de EHT 1800, se saponificó
éster metílico 3 a 70ºC usando KOH en MeOH:H_{2}O = 10:1 para
proporcionar el derivado ácido 4. La reacción de acoplamiento
durante 1 hora a temperatura ambiente en DMF entre ácido 4 y
fenilenodiamina usando BOP como agente de acoplamiento dio después
de purificación EHT 1800 con rendimiento del 4% (figura 2).
Se prepararon EHT 7706 a partir de
1,1,4,4-tetrametiltetrahidronaftaleno 5 comercial
(figura 3). El compuesto 5 se nitró y se redujo reaccionando
sucesivamente con HNO_{3}/H_{2}SO_{4} en rendimiento del 76%
después con polvo de hierro en ácido acético para conducir al
derivado de amino 6 en rendimiento del 46% (previamente descrito
por Kagechika, H. y col, J. Med. Chem., 31,
2182-2192, 1988). La reacción de acoplamiento en
piridina con el cloruro ácido del éster monometílico del ácido
tereftálico (generado con cloruro de tionilo con una cantidad
catalítica de DMF) proporcionó éster metílico 7 en el 88%. Se hizo
reaccionar éster metílico 7 con una solución de NH_{2}OH 1,76 M
en MeOH durante 2 horas a temperatura ambiente. La recristalización
en acetonitrilo condujo a EHT 7706 con rendimiento del 35% (figura
3).
Se prepararon EHT 9899 y EHT 7786 a partir de
1,1,4,4,6-pentametiltetrahidronaftaleno 1 (figura
4). El compuesto 1 se bromó haciéndolo reaccionar con
N-bromosuccinimida y una cantidad catalítica de
peróxido de benzoilo en tetracloruro de carbono a reflujo para dar
compuesto 8 con rendimiento del 84%.
El derivado de bromo 8 se hizo reaccionar con
trifenilfosfina en diclorometano 16 horas a temperatura ambiente
para proporcionar la sal de fosfonio correspondiente 9 en buen
rendimiento. Una reacción de Wittig llevada a cabo a temperatura
ambiente en dimetilsulfóxido entre la sal de fosfonio 9 y el
metil-4-formilbenzoato, usando NaH
como base, proporcionó una mezcla de dos isómeros E y
Z en rendimiento en bruto del 82%. Después de purificación
mediante cromatografía en columna se obtuvo el isómero puro
E10 en un rendimiento del 24%. El isómero Z11 se obtuvo en
forma pura después de cromatografía en dos columnas con rendimiento
del 12,5%.
El isómero E10 puro se saponificó a 70ºC
usando KOH en MeOH:H_{2}O = 10:1 para proporcionar el derivado
ácido 12 (descrito previamente por Kagechica, H. y col., J.
Med.Chem., 32, 5, 1989; 1098-1108) que se hizo
reaccionar con cloroformiato de etilo en THF a 0ºC en presencia de
trietilamina seguido por adición de una solución de hidroxilamina
en metanol para proporcionar EHT 9899 (figura 4).
El isómero Z11 puro se saponificó a 70ºC
usando KOH en MeOH:H_{2}O = 10:1 para proporcionar el derivado
ácido 13 (descrito previamente por Kagechica, H. y col., J.
Med.Chem., 32, 5, 1989; 1098-1108) que se hizo
reaccionar con cloruro de tionilo en presencia de una cantidad
catalítica de DMF para dar el intermedio de cloruro ácido que
reacciona a temperatura ambiente con una solución de hidroxilamina
en THF:H_{2}O = 5:1 para proporcionar EHT 7786 (figura 4).
Se preparó EHT 9299 en seis etapas a partir de
1,1,4,4-tetrametiltetrahidronaftaleno 5 comercial
(figura 5). La acilación de Friedal-Craft a 0ºC de
1,1,4,4-tetrametiltetrahidronaftaleno 5 con cloruro
de metiloxalilo en diclorometano en presencia de tricloruro de
aluminio proporcionó un éster metílico de a-ceto 14.
La fluoración de éster metílico de a-ceto 14 usando
7 equivalentes de trifluoruro de dietilamino-azufre
(DAST) en 1,2-dicloroetano a reflujo condujo al
compuesto difluorado 15 en rendimiento del 87%. La saponificación
del compuesto 15 a 70ºC usando KOH en MeOH:H_{2}O = 10:1 dio el
derivado ácido 16. La reacción de acoplamiento entre ácido 16 y
metil-4-aminobenzoato usando el
procedimiento del cloruro ácido proporcionó el derivado de amida 17
en rendimiento del 65%. La saponificación de amida 17 a 70ºC usando
KOH en MeOH:H_{2}O = 10:1 produjo al derivado ácido 18. El
compuesto 18 reaccionó a 0ºC con cloruro de tionilo en presencia de
una cantidad catalítica de DMF para dar el intermedio de cloruro
ácido
que reacciona a 0ºC con una solución de hidroxilamina en THF:H_{2}O = 5:1 para proporcionar EHT 9299 (figura 5).
que reacciona a 0ºC con una solución de hidroxilamina en THF:H_{2}O = 5:1 para proporcionar EHT 9299 (figura 5).
De forma similar a EHT 9299, se preparó EHT 9710
en 3 etapas empezando a partir de ácido 16 (figura 6). La reacción
de acoplamiento entre ácido 16 y
metil-3-aminobenzoato usando el
procedimiento del ácido clorhídrico proporcionó el derivado de
amina 19 en rendimiento del 70%. La saponificación de la amida 19 a
70ºC usando KOH en MeOH:H_{2}O 10:1 proporcionó el derivado ácido
20. El ácido 20 reaccionó a 0ºC con cloruro de tionilo en presencia
de una cantidad catalítica de DMF para dar el intermedio del cloruro
ácido que reacciona a 0ºC con una solución de hidroxilamina en
THF:H_{2}O = 5:1 para proporcionar EHT 9710 (figura 6).
De forma similar a EHT 9299, se preparó EHT 7800
a partir de ácido 16 (figura 7). La reacción de acoplamiento entre
ácido 16 y 4-(aminometil)benzoato de metilo usando el
procedimiento del ácido clorhídrico proporcionó el derivado amida
21 en rendimiento del 58%. La amida del éster metílico 21 reaccionó
con una solución de NH_{2}OH 1,76 M en MeOH dando EHT 7800 en
rendimiento del 5% después de purificación (figura 7).
EHT 4996 se preparó en cuatro etapas a partir de
1,1,4,4,6-pentametiltetrahidronaftaleno 1 (figura
8). La oxidación del compuesto 1 con permanganato de potasio en
presencia de NaOH en piridina a 95ºC durante 16 horas proporcionó
el ácido 2 correspondiente en rendimiento del 67%. El ácido 2 se
acopló a 4-yodo-anilina en
diclorometano, usando trietilamina como base y una cantidad
catalítica de DMAP, por medio de su formación de cloruro ácido en
SOCl_{2} en presencia de una cantidad catalítica de DMF, para
proporcionar el derivado de yodo 22. El derivado de yodo 22 se hizo
reaccionar con eltilbromodifluoroacetato en presencia de polvo de
cobre a 58ºC en DMSO para conducir al éster difluoroetílico 23 en
rendimiento del 75%. El éster 23 se trató con una solución de
NH_{2}OH 1,76 M en MeOH a temperatura ambiente dando EHT 7706 en
rendimiento del 35% (figura 8).
EHT 0933 se preparó en cuatro etapas de
5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-amina
6 (figura 9). Se trató
5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-amina
6 durante 2 horas a temperatura ambiente con metoxioxalilcloruro en
diclorometano en presencia de trietilamina como base para obtener el
éster metílico 24. El éster metílico 24 se saponificó durante 3
horas a 70ºC usando KOH en MeOH:H_{2}O = 10:1 para proporcionar
el derivado de ácido oxálico 25. El cloruro de ácido correspondiente
del derivado de ácido oxálico 25 se acopló durante 2 horas a
temperatura ambiente con 4-aminobenzoato de metilo
en diclorometano en presencia de trietilamina como base para dar
éster metílico 26 en rendimiento del 27%. Finalmente el éster 26 se
trató con una solución de NH_{2}OH 1,76 M en MeOH durante 3 horas
a temperatura ambiente para conducir a EHT 0933 en rendimiento del
30% (figura 9).
Estos procedimientos para preparar compuestos de
fórmula (I) representan objetos adicionales de la presente
solicitud.
Se entendería que las otras maneras de producir
estos compuestos pueden estar diseñados por la persona experta, en
base al conocimiento general común y siguiendo la orientación
contenida en esta solicitud.
Como se indica anteriormente, un objeto
adicional de la presente invención se refiere a una composición
farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I),
según se define anteriormente, y un vehículo o soporte
farmacéuticamente aceptable.
El compuesto puede estar formulado en diversas
formas, incluyendo formas sólidas y líquidas, tales como
comprimidos, gel, jarabe, polvo, aerosol, etc.
Las composiciones de la presente invención
pueden contener diluyentes, cargas, lubricantes, excipientes,
disolventes, aglutinantes, estabilizantes, y similares
fisiológicamente aceptables. Los diluyentes que se pueden usar en
las composiciones incluyen pero no se limitan a fosfato dicálcico,
sulfato cálcico, lactosa, celulosa, caolín, manitol, cloruro de
sodio, almidón seco, azúcar en polvo y para liberación prolongada
hidroxipropilmeticelulosa (HPMC) en comprimidos. Los ligandos que
se pueden usar en las composiciones incluyen pero no se limitan a
almidón, gelatina y cargas tales como sacarosa, glucosa, dextrosa y
lactosa.
Las gomas naturales y sintéticas que se pueden
usar en las composiciones incluyen pero no se limitan a alginato de
sodio, goma ghatti, carboximetilcelulosa, metilcelulosa,
prolivinilpirrolidona y atapulgita. Los excipientes que se pueden
usar en las composiciones incluyen pero no se limitan a
microcelulosa cristalina, sulfato de calcio, fosfato de dicalcio,
almidón, estearato de magnesio, lactosa y sacarosa. Los
estabilizadores que se pueden usar incluyen pero no se limitan a
polisacáridos tales como goma arábiga, agar, ácido algínico, goma
guar y goma de tragacanto, anfóticos tales como gelatina y polímeros
sintéticos y semisintéticos tales como resinas de carbómeros,
éteres de celulosa y carboximetilquitina.
Los solventes que se puede usar incluyen pero no
se limitan a solución de Ringer, agua, agua destilada,
dimetilsulfóxido al 50% en agua, propilenoglicol (puro o en agua),
solución salina tamponada con fosfato, solución de sal equilibrada,
glicol y otros fluidos convencionales.
Las dosificaciones y el régimen de dosificación
en el que los compuestos de fórmula (I) se administran variarán de
acuerdo con la forma de dosificación, modo de administración, la
afección que se esté tratando y las circunstancias del paciente que
se esté tratando. De acuerdo con ello, las concentraciones
terapéuticas óptimas serán las mejores determinadas en el tiempo y
lugar por experimentación de rutina.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden usar enteramente. Oralmente, los compuestos de acuerdo con
la invención son adecuados administrados a la tasa de 100 \mug a
100 mg por día por kg de peso corporal. La dosis requerida se puede
administrar en una o más partes. Para administración oral, las
formas adecuadas son, por ejemplo, comprimidos, gel, aerosoles,
píldoras, grageas, jarabes, suspensiones, emulsiones, soluciones,
polvos y gránulos: un procedimiento preferido de administración
consiste en usar una forma adecuada que contenga de 1 mg a
aproximadamente 500 g de sustancia activa.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden también administrarse parenteralmente en la forma de
soluciones o suspensiones para perfusiones o inyecciones
intravenosas o intramusculares. En ese caso, los compuestos de
acuerdo con la invención se administran generalmente a la tasa de
aproximadamente 10 \mug a 10 mg por día por kg de peso corporal;
un procedimiento preferido de administración consiste en usar
soluciones o suspensiones que contengan aproximadamente de 0,01 mg
a 1 mg de sustancia activa por ml.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en
una manera sustancialmente similar a otros agentes anticancerígenos
conocidos para tratar (tanto quimiopreventivamente como
quimioterapéuticamente) diversos cánceres o a otros agentes
conocidos para tratar otras enfermedades asociadas con proliferación
celular anormal, tales como soriasis, y además para tratar
enfermedades del sistema nervioso central, como se especifica
anteriormente.
Para los compuestos de la presente invención, la
dosis a administrarse, sea una dosis individual, una dosis
múltiple, o un dosis diaria, variará por supuesto con el compuesto
particular empleado debido a la potencia variante del compuesto, la
vía de administración elegida, el tamaño del recipiente, el tipo de
enfermedad (cáncer; y en un caso tal opcionalmente el tipo de
tumores) y la naturaleza de la afección del paciente. La
dosificación a administrarse no está sujeta a límites concretos,
pero será usualmente una cantidad efectiva, o el equivalente en una
base molar de la forma libre farmacéuticamente activa producida a
partir de una formulación de dosificación tras la liberación
metabólica del fármaco activo para lograr sus efectos farmacológicos
y fisiológicos. Un oncólogo experto en la técnica de tratamiento de
cáncer o un doctor experto en la técnica de la soriasis, o en
tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central serán
capaces de averiguar, sin experimentación indebida, protocolos
apropiados para la administración efectiva de los compuestos de esta
presente invención, tal como refiriéndose a los estudios más
tempranos publicados en compuestos que se encontró que tienen, por
ejemplo, propiedades anticancerígenas, antitumorales, y
antisoriasis.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
revelación se refiere a un procedimiento para el tratamiento de una
enfermedad asociada con proliferación celular anormal, y también de
enfermedades del sistema nervioso central y periférico y de
enfermedades neurodegenerativas asociadas con exocitotoxicidad como
se identifican anteriormente, comprendiendo administrar a un
paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de al
menos un compuesto de fórmula general (I) como se describe
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos para usar de acuerdo
con la invención incluyen cualquier subgrupo según se define
anteriormente, y, como ejemplos específicos, los siguientes
compuestos:
N-(4-(hidroxicarbamoil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida
EHT 3741
N-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida
EHT 1800
N-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)-N'-hidroxitereftalamida
EHT 7706
4-((E)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilenaftalen-6-il)vinil)-N-hidroxibenzamida
EHT 9899
4-((Z)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilenaftalen-6-il)vinil)-N-hidroxibenzamida
EHT 7786
4-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-7-il)acetamido)-N-hidroxibenzamida
EHT 9299
3-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-7-il)acetamido)-N-hidroxibenzamida
EHT 9710
4-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-7-il)acetamido)metil)-N-hidroxibenzamida
EHT
7800
7800
N-(4-((hidroxicarbamoil)difluorometil)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida
EHT
4996
4996
N-(4-hidroxicarbamoil-fenil)-N'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oxalamida
EHT 0933.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objeto adicional de la presente invención es
el uso de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula
(I) según se define anteriormente para la preparación de
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de afecciones
mediadas por HDAC identificadas anteriormente.
Debido a su actividad inhibidora de la
proliferación celular, los compuestos de la presente invención son
adecuados para tratar una diversidad de enfermedades en una
diversidad de afecciones.
A este respecto, "tratamiento" o
"tratar" incluye tanto tratamientos terapéuticos como
tratamientos profilácticos. De acuerdo con ello, los compuestos se
pueden usar en fases muy tempranas de la enfermedad, o antes de la
aparición temprana, o después de progresión significativa,
incluyendo metástasis. El término "tratamiento" o
"tratar" designa en particular una reducción de la carga en un
paciente, tal como una reducción en velocidad de proliferación
celular, una destrucción de células proliferativas enfermas, una
inhibición de la formación de vaso sanguíneo o de estructura
similar a vaso sanguíneo, una reducción de masa tumoral o de tamaño
tumoral, un retardo de la progresión del tumor, así como una
completa supresión del tumor.
Típicos ejemplos de enfermedades asociadas con
proliferación celular anormal incluyen cánceres y soriasis, por
ejemplo. Los compuestos de la presente invención son particularmente
apropiados para el tratamiento de cánceres, tales como tumores
sólidos o tumores linfoides. Ejemplos específicos incluyen leucemia
promielocítica, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de
páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de hígado,
cáncer de cabeza y cuello, cáncer de colon, cáncer de vejiga, cáncer
de linfoma no de Hodgkin y melanoma.
Los compuestos se pueden administrar de acuerdo
con diversas vías, típicamente por inyección, tal como
inyección/inyecciones local(es) o sistémica(s). Se
prefieren inyecciones intratumorales para tratar cánceres
existentes. Sin embargo, se pueden usar también otras vías de
administración, tales como intramuscular, intravenosa, intradérmica,
subcutánea, etc. Además, se pueden llevar a cabo inyecciones
repetidas, si es necesario, aunque se cree que serán necesarias
inyecciones limitadas en vista de la eficacia de los compuestos.
Un objeto adicional de la presente invención es
una composición para reducir proliferación celular cancerosa
administrando en un sujeto que tenga cáncer una cantidad efectiva de
compuesto de fórmula (I) según se define anteriormente.
Un objeto adicional de la presente invención es
una composición para tratar cánceres metastáticos administrando en
un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de
compuesto de fórmula (I) según se define anteriormente.
Un objeto adicional de la presente invención es
una composición para tratar soriasis administrando, preferiblemente
oralmente o topicamente (sobre la piel), en un sujeto en necesidad
de tal tratamiento una cantidad efectiva de compuesto de fórmula
(I) según se define anteriormente.
Un objeto adicional de la presente invención es
una composición para tratar enfermedad de Huntington administrando
en un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva
de compuesto de fórmula (I) según se define anteriormente.
Un objeto adicional de la presente invención es
el uso de un compuesto según se define anteriormente para la
preparación de una composición farmacéutica para tratar cánceres
metastáticos o para reducir proliferación celular de cáncer.
Sin elaboración adicional, un experto en la
técnica puede, en base a la descripción dada en el presente
documento, utilizar fácilmente la invención descrita hasta su
extensión más completa. Los siguientes ejemplos específicos, que
describen síntesis y realización de pruebas biológicas de diversos
compuestos de la invención, deben por lo tanto, ser interpretados
como meramente ilustrativos, y no limitantes del resto de la
revelación en cualquier manera. Todas las publicaciones enumeradas
en el presente documento, incluyendo patentes, se incorporan por la
presente por referencia en su totalidad.
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Figura 1: Síntesis de SAHA EHT 0648 (compuesto
de referencia)
Figura 2: Síntesis de EHT 3741 y EHT 1800
Figura 3: Síntesis de EHT 7706
Figura 4: Síntesis de EHT 9899 y EHT 7786
Figura 5: Síntesis de EHT 9299
Figura 6: Síntesis de EHT 9710
Figura 7: Síntesis de EHT 7800
Figura 8: Síntesis de EHT 4996 ((a) KMnO_{4},
Piridina, H_{2}O; 67% (b) 1. SOCl_{2}, DMF, 0ºC;
2,4-yodo-anilina, TEA, DMAP; 56%.
(c) BrF_{2}CO_{2}Et, Cu, DMSO; 75%, (d) NH_{2}OH.HCl, KOH,
MeOH; 97%).
Figura 9: Síntesis de EHT 0933 ((a) Cloruro de
metiloxalilo, Et_{3}N, CH_{2}Cl_{2}; 90%, (b) KOH, MeOH, 3
horas a 70ºC; 85% (c) I. SOCl_{2}, DMF cat., 0ºC, ii.
4-aminobenzoato de metilo, Et_{3}N,
CH_{2}Cl_{2}, 2 horas a TA; 27% (d) NH_{2}OH.HCl, KOH, MeOH,
3 horas a TA; 30%).
Figura 10: Medidas de CI_{50} para los
inhibidores de HDAC de controles positivos usando extracto nuclear
de Hela y el sustrato Fluor de Lys^{TM}. Fig. 10a, Tricostatina A
(TSA). Fig. 10b, Suberoilanilida del ácido hidroxámico (SAHA).
Figura 11: Medidas de CI_{50} para EHT 9299
usando extracto nuclear de Hela y el sustrato Fluor de
Lys^{TM}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes son ejemplos proporcionados
únicamente para ilustrar la presente invención y no pretenden
limitar el ámbito de la invención, como se describe en el presente
documento.
Los espectros de RMN-H^{1} se
registraron a temperatura ambiente con un espectrómetro Avance 300
(Bruker). Los compuestos se analizaron por cromatografía líquida de
alta resolución (HPLC) de fase inversa usando un Sistema de
Autopurificación de Waters equipado con una Bomba de Waters 2525, un
detector de disposición de fotodiodos de Waters 2696, y una columna
XTerra (Pieza Número 186000482, 5 \mum, C18, 4,5 x 50 mm). El
procedimiento de HPLC usado fue un gradiente de disolvente B al 5%
a disolvente B al 100% en 7 minutos. El disolvente A fue H_{2}O
con TFA al 0,05% y el disolvente B fue CH_{3}CN con TFA al 0,05% y
el disolvente B fue CH_{3}CN con TFA al 0,05% (Procedimiento A).
Los puntos de fusión se midieron con un aparato de puntos de fusión
Büchi B-545 y están sin corregir. Para aislar
productos de reacción se eliminó el disolvente por evaporación
usando un evaporador rotatorio de vacío, no excediendo la
temperatura del baño de agua de 40ºC.
Se trató una solución de ácido subérico (5,0 g,
28,7 mmol) en anhídrido acético (10 ml) a reflujo durante 1 hora.
Después de enfriar a TA, el disolvente se eliminó a vacío. El
residuo amarillo pálido se recristalizó a partir de acetonitrilo.
Después de filtración y de secar a la bomba de vacío, se obtuvo el
oxonano-2,9-diona como un sólido
blanco (2,26 g, rendimiento del 50,4%).
P.M. = 156,18; Campo: 50,4%; Sólido
Blanco; Pf (ºC) = 51-52 (entre 69,4).
Se añadió anilina (0,6 g, 6,4 mmol) a
temperatura ambiente a una solución agitada de
oxonano-2,9-diona (1,0 g, 6,4 mmol)
en THF anhidro. Después de agitar a TA durante 0,5 horas, se diluyó
la mezcla resultante con agua (100 ml). Se filtró y recogió el
sólido blanco formado. La purificación por cromatografía en columna
de gel de sílice usando como eluyente EtOAc:ciclohexano = 80:20 a
10:0 proporcionó ácido 7-(fenilcarbamoil)heptanoico como un
sólido blanco (174 mg, rendimiento del 11%).
P.M.: 249,31; Rendimiento: 11%;
Sólido Blanco; Pf (ºC) = 120 (entre
122-123).
Se añadieron sucesivamente a una solución de
ácido suberanílico (0,167 g, 0,67 mmol) en THF anhidro (5 ml) por
medio de jeringuilla a 0ºC cloroformiato de etilo (85,2 \mul, 0,89
mmol) y trietilamina (135,5 \mul, 0,97 mmol) y la mezcla se agitó
a 0ºC durante 10 minutos. El sólido se filtró aparte y el filtrado
se añadió a una solución de hidroxilamina recién preparada en MeOH
(3,53 ml). Preparación de solución de hidroxilamina en MeOH: se
añadió una solución de clorhidrato de hidroxilamina (0,22 g, 3,15
mmol) en MeOH (5 ml) a una solución agitada de KOH (0,18 g, 3,15
mmol) en MeOH (5 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 0,25 horas, el
precipitado se retiró y los 3,53 ml de filtrado se usaron como
tales. La mezcla resultante se agitó a TA durante 0,25 horas y se
evaporó a vacío. El residuo se recristalizó dos veces a partir de
acetonitrilo obteniéndose después de secar (0,099 g, rendimiento al
56%) un sólido blanco EHT 0648
N-hidroxi-N-feniloctanodiamida (SAHA).
P.M.: 264,32; Rendimiento: 56%;
Sólido Blanco; Pf (ºC) = 161,4 (entre
159-160,5ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un matraz de fondo redondo de tres
cuellos (250 ml) equipado con un agitador magnético con piridina
(37,5 ml), H_{2}O (12,5 ml) y NaOH (0,39 g, 9,8 mmol). Se
añadieron sucesivamente
1,1,4,4,6-pentametiltetrahidronaftaleno 1 (1,0 g,
4,9 mmol) y KMnO_{4} (3,12 g, 19,8 mmol). La mezcla de reacción se
agitó y calentó a 95ºC durante 16 horas y se enfrió a 1ºC usando un
baño de agua helada. Se añadió HCl (6 N, 10 ml) acidificando a pH =
1 y el producto se extrajo con EtOAc (100 ml 5x), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró dando después de evaporación ácido
5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico
2 (0,65 g, rendimiento del 57%) como un sólido blanco.
P.M.: 232,32; Rendimiento: 57%;
Sólido Blanco; Pf (ºC): 196,2.
R_{f}: 0,4 (EtOAC:ciclohexano =
25:75).
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,30 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,32 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,71 (s, 4H, CH_{2} 2x), 7,49 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7,83
(dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8 Hz, ArH), 8,08 (d, 1H,
J = 2 Hz, ArH), COOH no visto.
EM-IEP: m/z (int. rel.)
232,9 ([MH]^{+}, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección 254 nm,
TA = 6,5 min, Área del Pico 99,0%.
Se disolvió
5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico
2 (0,20 g, 0,86 mmol) en SOCl_{2} (4,3 ml) a 0ºC. Se añadió una
gota de DMF y la mezcla se agitó durante 0,5 h. El SOCl_{2} se
retiró a vacío y el ácido en bruto se disolvió en piridina (10 ml).
Se añadieron 4-aminobenzoato de metilo (0,143 g,
0,947 mol) y DMAP (0,010 mg, 0,086 mmol) y la mezcla se calentó a
60ºC durante 2 horas con agitación. La mezcla se vertió en H_{2}O
y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó
sucesivamente con HCl (2M), NaHCO_{3} saturado, NaCl saturado, se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró dando después de la evaporación
4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamido)benzoato
de metilo 3 (0,23 g, rendimiento del 73%) como un sólido
blanco.
P.M.: 365,47; Rendimiento: 73%;
Sólido Blanco; Pf (ºC): 206.
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,28 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,31 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,71 (s, 4H, CH_{2} 2x), 3,91 (s, 3H, OCH_{3}), 7,41 (d, 1H,
J = 8,2 Hz, ArH), 7,56 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,0
Hz, ArH), 7,74 (dd, 2H, J = 7,0 Hz, J = 1,7 Hz, ArH),
7,83 (dd, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7,95 (s, 1H, NH), 8,05 (dd,
1H, J = 6,9 Hz, J = 1,7 Hz,ArH).
EM-IEP: m/z (int. rel.)
366,0 ([MH]^{+}, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección 254 nm,
TA = 7,41 min, área del pico 88,0%.
Se añadió a una solución de
4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamido)benzoato
de metilo 3 (0,200 g, 0,5 mmol) en MeOH (2 ml) una solución de
hidroxilamina (1,76 M, 2 ml) en MeOH y la mezcla de reacción se
agitó 1 hora a TA en agitación magnética. La mezcla de reacción se
ajustó a pH = 5, se concentró y el residuo se fraccionó entre EtOAc
y H_{2}O. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, y el
producto se cristalizó disolviendo la mezcla a 80ºC en CH_{3}CN
dando
N-(4-hidroxicarbamoil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida
EHT 3741 (0,070 g, rendimiento del 35%) como un sólido rojo
pálido.
Preparación de solución de hidroxilamina (1,76
M) en MeOH: se añadió una solución de clorhidrato de hidroxilamina
(2,34 g, 33,7 mmol) en MeOH caliente (12 ml) a una solución agitada
de KOH (1,89 g, 33,7 mmol) en MeOH (7 ml). Después de agitar
durante 0,25 horas la solución se enfrió a 0ºC y el precipitado se
eliminó por filtración.
P.M.: 366,50; Rendimiento: 35%;
Sólido Rojo Pálido; Pf (ºC): 240,5.
R_{f}: 0,35 (MeOH:CH_{2}Cl_{2} =
5:95).
RMN-^{1}H (DMSO,
\delta): 1,27 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,30 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,67 (s, 4H, CH_{2} 2x), 7,48 (d, 1H, J = 8,2 Hz, ArH),
7,65-7,90 (m, 6H, ArH), 8,98 (s, 1H, ArH), 10,29 (s,
1H, OH), 11,15 (s, 1H, NH).
EM-IEP: m/z (int.
rel.): 367,0 ([MH]^{+}, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, EHT 3741 TA = 6,1 min, área de pico 98,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 ml
equipado con un condensador de reflujo con
4-(5-6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamido)benzoato
de metilo 3 (0,200 g, 0,547 mmol), MeOH (10 ml) y KOH (0,122 g,
2,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a
reflujo, se evaporó hasta sequedad y se fraccionó entre EtOAc y
H_{2}O. Se añadió HCl 6N hasta que el pH llegó a ser ácido y la
fase orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró en un evaporador
rotatorio dando ácido
4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamido)benzoico
4 como un sólido blanco (0,151 g, 78%).
P.M.: 351,43; Rendimiento 78%;
sólido blanco; Pf (ºC): 265.
R_{f}: 0,3 (EtOAc:Ciclohexano
50:50).
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,32 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,34 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,73 (s, 4H, CH_{2} 2x), 7,43 (d, 1H, J = 8,53, ArH), 7,57
(d, 1H, J = 8,25, J = 1,98, ArH), 7,78 (d, 2H,
J = 8,74, ArH), 7,88 (s, 1H, J = 8,74, ArH), 7,92 (s,
1H, NH), 8,13 (d, 2H, J = 8,70, ArH), CO_{2}H no
visto.
EM-IEP: m/z (int. rel.)
352,1 ([MH]^{+}, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección 254 nm,
TA = 6,66 min, área de pico 96,3%.
A una solución de ácido
4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamido)benzoico
4 (151 mg) en 2 ml de DMF se añadió BOP (0,266 g), trietilamina
(0,238 ml, 0,60 mmol) y fenilenodiamina (0,093 g, 0,86 mmol). La
mezcla de reacción se agitó 1 h a TA y se diluyó en EtOAc (25 ml),
se lavó con NaH_{2}PO_{4} (1M, 25 ml 2x), salmuera (1M, 25 ml
2x), NaHCO_{3} (1M, 25 ml 2x), salmuera (1M, 25 ml 2x), se secó
sobre Na_{2}SO_{4}; se filtró y se concentró dando un aceite
que se purificó usando cromatografía en gel de sílice con EtOAc al
40% [v/v] en ciclohexano dando
N-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida
EHT 1800 (8 mg, rendimiento del 4%) como un sólido blanco.
P.M.: 441,36; Rendimiento: 4%;
sólido blanco; Pf (ºC): 215,9.
R_{f}: 0,55 (EtOAc:Ciclohexano =
50:50).
RMN-^{1}H (DMSO,
\delta): 1,18 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,22 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,59 (s, 4H, CH_{2} 2x), 4,80 (s, 2H, NH_{2}), 6,50 (t, 1H,
J = 7,5 Hz, ArH), 6,69 (d, J = 8,08 Hz, ArH), 6,87 (t,
1H, J = 7,5 Hz, ArH), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, ArH), 7,40
(d, 1H, J = 8,2 Hz, ArH), 7,63 6,50 (d, 1H, J = 8,2
Hz, ArH), 7,79-7,81 (m, 3H, ArH), 7,90 (d, 2H,
J = 7,5 Hz, ArH), 9,51 (s, 1H, NH), 10,24 (s, 1H, NH).
EM-IEP: m/z (int. rel.):
442,1 ([MH]^{+}, 40); 334,1 (100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, EHT 1800 TA = 5,83 min, área del pico 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una mezcla de HNO_{3} [63%] (0,94
ml) y H_{2}SO_{4} (1,5 ml) a
1,1,4,4,-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
5 (2,0 g, 10,6 mmol) a -10ºC y la mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y el
producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó
con NaOH (1N), H_{2}O, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} dando
después evaporación del disolvente
1,1,4,4-tetrametil-6-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
(1,87 g, 76%). Ref. Kagechika, H., Kawachi, E., Hasimoto, Y.,
Shudo, K., Himi T., J. Med. Chem., 31, 2182-2192,
1988. Se añadió a una solución agitada de
1,1,4,4-tetrametil-6-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
(0,593 g, 2,5 mmol) en ácido acético glacial (10 ml) se añadió
polvo de hierro (0,77, 13,8 mmol) durante un periodo de 15 min. La
mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 3 horas. Los volátiles se
evaporaron y el aceite resultante se fraccionó entre EtOAc y agua.
Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4} obteniéndose
5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilamina
6 (0,232 g, rendimiento del 46%) como un sólido marrón.
P.M.: 203,32; Rendimiento: 35%;
Sólido Marrón; Pf (ºC): 67.
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,23 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,25 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,64 (s, 4H, CH_{2} 2x), 3,50 (s, 2H, CH_{2} 2x), 6,52 (dd, 1H,
J = 8,32 Hz, J = 2,53 Hz, ArH), 6,63 (d, 1H, J = 2,52 Hz, ArH),
7,10 (d, 1H, J = 8,33 Hz, ArH).
EM-IEP: m/z (int. rel.)
204,0 ([MH]^{+}, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, TA = 4,8 min, área del pico 90%.
Se disolvió el éster monometílico del ácido
tereftálico (1,94 mg, 1,08 mmol) en SOCl_{2} (5,39 ml) a 0ºC. Se
añadió una gota de DMF y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El
SOCl_{2} se retiró a vacío y el cloruro ácido en bruto se
disolvió en piridina (12,5 ml). Se añadió
5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilamina
6 (200 g, 0,98 mmol) y DMAP (12 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se
calentó a 60ºC durante 2 horas con agitación. La mezcla se vertió
en H_{2}O y el producto se extrajo con EtOAc. Su fase orgánica se
lavó sucesivamente con HCl 2M, NaHCO_{3} saturado, NaCl saturado,
se secó sobre MgSO_{4} y se filtró dando después de evaporación
éster metílico del ácido
N-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-tereftalámico
7 (316 mg, rendimiento del 88%) como un sólido blanco.
P.M.: 365,47; Rendimiento 88%;
Sólido Blanco; Pf: 211ºC.
R_{f}: 0,9 (EtOAc:Cixlohexano =
50:50).
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,28 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,30 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,70 (s, 4H, CH_{2} 2x), 3,96 (s, 3H, OCH_{3}), 7,32 (d, 1H,
J = 8,50 Hz, ArH), 7,45 (d, 1H, J = 8,28 Hz, ArH), 7,53 (s,
1H, ArH), 7,80 (s, 1H, ArH), 7,92 (d, 2H, J = 8,15 Hz, ArH),
8,14 (d, 2H, J = 8,12 Hz, ArH).
EM-IEP: m/z (int. rel.)
366,0 ([MH]^{+}, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, TA = 7,5 min, Área de pico 90,6%.
Se añadió a una solución de éster metílico del
ácido
N-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-tereftalámico
7 (0,20 g, 0,55 mol) en MeOH (2 ml) una solución de hidroxilamina
(1,76 M, 2 ml) en MeOH y la mezcla de reacción se agitó durante 1
hora a temperatura ambiente en agitación magnética. La mezcla de
reacción se ajustó a pH = 5, se concentró y el residuo se fraccionó
entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4} y el producto se cristalizó disolviendo la mezcla
a 80ºC en CH_{3}CN dando
N-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)-N'-hidroxitereftalamida
EHT 7706 (0,05 g, rendimiento del 25%) como un sólido blanco.
Preparación de solución de hidroxilamina (1,76
M) en MeOH: se añadió una solución de clorhidrato de hidroxilamina
(2,34 g, 33,7 mmol) en MeOH caliente (12 ml) a una solución agitada
de KOH (1,89 g, 33,7 mmol) en MeOH (7 ml). Después de agitar
durante 0,25 horas la solución se enfrió a 0ºC y el precipitado se
retiró mediante filtración.
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\vskip1.000000\baselineskip
P.M.: 366,50; Rendimiento: 25%;
Sólido Blanco; Pf (ºC): 230,2.
R_{f}: 0,4 (MeOH:CH_{2}Cl_{2} =
5:95).
RMN-^{1}H (DMSO,
\delta): 1,14 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,15 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,55 (s, 4H, CH_{2} 2x), 7,19 (d, 1H, J = 4,6 Hz, ArH),
7,49 (d, 1H, J = 8,54, ArH), 7,58 (s, 1H, ArH), 7,78 (d, 2H,
J = 7,13, ArH), 7,91 (d, 2H, J = 7,96 Hz, ArH), 9,08 (s, 1H, NH),
10,09 (s, 1H, OH), 11,29 (s, 1H, NH).
EM-IEP: m/z (int.
rel.) 367,0 ([MH]^{+}, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, EHT 7706 TA = 6,1 min, área de pico 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una solución de
1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4,6-pentametilnaftaleno
1 (2,00 g, 9,88 mmol), N-bromosuccinimida (1,85
mmol, 10,37 mmol), peróxido de benzoilo (91 mg, 0,28 mmol) en 35 ml
de CCl_{4} a reflujo (84ºC, baño de aceite) durante 2,5 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró
a vacío. Se añadió éter dietílico (100 ml) y la solución se filtró
(para eliminar la succinimida formada) y se concentró dando un
aceite en bruto. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice usando como eluyente éter de petróleo: se
obtuvo
6-(bromometil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno
8 (2,01 g, rendimiento del 72,5%) como un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
P.M.: 281,23; Rendimiento: 72,5%;
Aceite Incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,27 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,28 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,67 (s, 4H, 2x), 3,77 (s, 2H, -CH_{2}Br), 7,16 (dd, 1H, J
= 8,1 Hz, J = 2,0 Hz, ArH), 7,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz,
ArH), 7,30 (d, 1H, J = 2,0 Hz, ArH).
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó
6-(bromometil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno
8 (2,00 g, 7,11 mmol) en solución en 11 ml de diclorometano. Se
añadió trifenilfosfina (2,15 g, 8,18 mmol) por medio de espátula a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda
una noche a TA (16 h). Se añadió éter dietílico (200 ml) y el
precipitado blanco formado se filtró y lavó copiosamente con éter
dietílico y se secó a vacío sobre P_{2}O_{5}. Se obtuvo
(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-metiltrifenilfosfonio
9 (3,40 g, rendimiento del 88%) como un sólido blanco.
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\vskip1.000000\baselineskip
P.M.: 543,52; Rendimiento: 88%;
Sólido Blanco; Pf (ºC): 275,4.
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,29 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,33 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,70 (s, 4H, CH_{2} 2x), 3,92 (s, 3H, -OCH_{3}), 7,06 (d, 1H,
J = 16,3 Hz, HC=CH), 7,20 (d, 1H, J = 16,3 Hz, HC=CH),
7,28-7,39 (m, 2H, ArH), 7,42 (s, 1H, ArH), 7,56 (d,
1H, J = 8,4 Hz, ArH), 8,01 (d1 1H, J = 8,4 Hz,
ArH).
En un matraz de fondo redondo de 50 ml en
atmósfera de nitrógeno equipado con un agitador magnético se cargó
bromuro de
(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-metil-trifenilfosfonio
9 (2,00 g, 3,68 mol) en 10 ml de DMSO. Se añadió NaH (dispersión al
60% en aceite, 155 mg, 3,86 mmol) parte a parte a temperatura
ambiente y la solución (llegó a ser roja) se dejó reposar durante 30
minutos. Se añadió una solución de
metil-4-formilbenzoato (0,82 g,
5,00 mmol) en 7 ml de DMSO mediante jeringuilla. La reacción que
llegó a ser amarilla pálida se dejó reposar durante 5 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua
helada, se añadió una solución de HCl 1N (10 ml) y la solución se
extrajo con éter dietílico (150 ml 3x). La fase orgánica se lavó
con salmuera (100 ml 3x), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó hasta sequedad. El producto en bruto se incorporó en sílice
y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
usando como eluyente éter de petróleo:EtOAc = 100:0 a 99:1
obteniéndose BLE 04046A (0,444 g) que cristalizó a vacío y un BLE
04046B sólido blanco (0,607 g). El análisis de
RMN-^{1}H de BLE 04046B reveló una mezcla
E:Z aproximadamente 85:15 de
4-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6il)vinil)benzoato.
Se recristalizó BLE 04046B en hexano con unas pocas gotas de EtOAc
proporcionando después filtración y secando
4-((E)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)vinil)benzoato
de metilo 10 puro (0,308 g, rendimiento en %) como un sólido
blanco. Se purificó BLE 04046A (0,444 g) mediante cromatografía en
gel de sílice usando como eluyente éter de petróleo:EtOAc = 100:0 a
99:1 obteniendo, después de evaporación y secado,
4-((Z)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)vinil)benzoato
de metilo 11 puro (0,161 g, rendimiento del 12,5%) como un aceite
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
P.M.: 348,48; Rendimiento: 24%;
Sólido Blanco; Pf (ºC): 166,5.
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,29 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,33 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,70 (s, 4H, CH_{2} 2x), 3,92 (s, 3H, -OCH_{3}), 7,06 (d, 1H,
J = 16,3 Hz, HC=CH), 7,20 (d, 1H, J = 16,3 Hz, HC=CH),
7,28-7,39 (m, 2H, ArH), 7,42 (s, 1H, ArH), 7,56 (d,
1H, J = 8,4 Hz, ArH), 8,01 (d1 1H, J = 8,4 Hz,
ArH).
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
d): 1,09 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,25 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,63
(s, 4H, CH_{2} 2x), 3,90 (s, 3H, -OCH_{3}), 6,54 (d, 1H,
J = 12,3 Hz, HC=CH), 6,65 (d, 1H, J = 12,3 Hz, HC=CH),
6,99 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, J = 1,7 Hz, ArH),
7,14-7,21 (m, 2H, ArH), 7,36 (d, 2H, J = 8,2
Hz, ArH), 7,90 (d, 2H, J = 8,2 Hz, ArH).
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó
4-((E)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)vinil)benzoato
de metilo 10 (0,30 g, 0,86 mmol) en 20 ml y se añadió agua (2 ml) y
KOH (193 mg, 3,44 mmol). La suspensión se calentó durante 6 horas a
70ºC. El metanol se retiró a vacío, se añadió agua (20 ml) y la
solución se lavó con éter dietílico (2 x 30 ml). La solución acuosa
se acidificó cuidadosamente a pH = 1 usando una solución de HCl 1N
y se extrajo con éter dietílico (100 ml 3x). La fase orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó proporcionando ácido
4-((E)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)vinil)benzoico
12 (0,26 g, rendimiento del 90%) como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
P.M.: 334,45; Rendimiento: 90%;
Sólido Blanco; Pf (ºC): 273 (entre
274-276).
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,24 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,29 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,65 (s, 4H, CH_{2} 2x), 7,20-7,65 (m, 4H, HC=CH
y ArH 2x), 7,55 (s, 1H, ArH), 7,69 (d, 2H, J = 8,2 Hz, ArH),
7,92 (d, 2H, J = 8,2 Hz, ArH), -OH no visto.
Se añadieron sucesivamente a una solución de
ácido
4-((E)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)vinil)benzoico
12 (0,16 g, 0,48 mmol) en THF anhidro a 0ºC por medio de
jeringuilla cloroformiato de etilo (60,8 \mul, 0,64 mmol) y
trietilamina (96,3 \mul, 0,69 mmol). La mezcla resultante se agitó
durante 10 minutos a 0ºC. El sólido se filtró aparte y el filtrado
se añadió a una solución recién preparada de 2,5 ml de hidroxilamina
en MeOH. Preparación de la solución de hidroxilamina en MeOH: se
añadió una solución de clorhidrato de hidroxilamina (0,22 g, 3,15
mmol) en MeOH (5 ml) a una solución agitada de KOH (0,18 g, 3,15
mmol) en MeOH (5 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 15 minutos,
el precipitado se eliminó y se usaron como tales 2,5 ml de filtrado.
La mezcla resultante se agitó a TA durante 1,25 horas y se evaporó
a vacío. El producto en bruto se incorporó en gel de sílice y se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando como
eluyente CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 99:1 a 99:2). Después de
evaporación y secando a la bomba de vacío se obtuvo un sólido pálido
marrón
4-((E)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)vinil)-N-hidroxibenzamida
EHT 9899 (0,06 g, rendimiento del 36%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
P.M.: 349,47; Rendimiento: 36%;
Sólido Pálido Marrón; Pf (ºC): 91,2.
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,29 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,32 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,70 (s, 4H, CH_{2} 2x), 7,13-7,45 (m, 3H, HC=CH
y -NH-), 7,32 (s, 2H, ArH), 7,41 (s, 1H, ArH), 7,56 (d, 2H, J
= 5,2 Hz, ArH), 7,72 (s ancho, 2H, ArH), 9,3 (s ancho, 1H, OH).
EM-IEP: m/z (int. rel.):
350,1 ([MH]^{+}, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, EHT 9899 TA = 6,90, área de pico 98,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó en un matraz de fondo redondo de 50 ml
4-((Z)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)vinil)benzoato
de metilo 11 (0,16 g, 0,46 mmol) en 15 ml y agua (1,5 ml) y se
añadió KOH (103 mg, 1,84 mmol). Las suspensiones se calentaron
durante 6 h a 70ºC. Se eliminó metanol a vacío, se añadido agua y la
solución se lavó con éter dietílico (2 x 50 ml). La solución acuosa
se acidificó cuidadosamente a pH = 1 usando una solución de HCl 1 N
y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). La fase orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó proporcionando ácido
4-((Z)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-6-il)vinil)benzoico
13 (0,151 g, rendimiento al 98%) como un sólido blanco.
P.M.: 334,45; Rendimiento: 98%;
Sólido Blanco.
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,08 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,25 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,63 (s, 4H, CH_{2} 2x), 6,54 (d, 1H, J = 12,3 Hz, HC=CH),
6,65 (d, 1H, J = 12,3 Hz, HC=CH), 6,99 (dd, 1H, J =
8,1 Hz, J = 1,7 Hz, ArH), 7,15-7,20 (m, 2H,
ArH), 7,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz, ArH), 7,97 (d, 2H, J =
8,1 Hz, ArH), COOH no visto.
EM-IEP: m/z (int. rel.)
335,1 ([MH]^{+}, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección 254 nm,
TA = 7,79 minutos, área de pico = 99,0%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron a una solución de ácido
4-((Z)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-7-il)vinil)benzoico
13 (0,15 g, 0,45 mmol) en cloruro de tionilo (2,5 ml) a 0ºC dos
gotas de DMF y la mezcla de reacción se dejó reposar 1 hora a 0ºC
en agitación magnética. Esta solución se evaporó a vacío, se añadió
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y la solución se evaporó de nuevo. Se
añadió a una solución de H_{2}NOH.HCl (1,38 g, 20 mmol) en 17,24
ml de THF y 3,45 ml de agua (THF:H_{2}O = 5:1) a 0ºC Et_{3}N
(3,45 ml, en exceso). Esta mezcla se mantuvo 1 hora a 0ºC. El
cloruro ácido formado se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (7,14 ml) y se
añadió gota a gota lentamente a la solución recién preparada de
NH_{2}OH en THF:H_{2}O a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante toda una noche y se evaporó hasta
sequedad. El producto en bruto se incorporó en sílice y se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice usando como eluyente
CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 99:1 a 99:2). Después de evaporación y
secado a la bomba de vacío se obtuvo un sólido pálido marrón
4-((Z)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)vinil)-N-hidroxibenzamida
EHT 7786 (0,10 g, rendimiento del 64%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
P.M.: 349,47; Rendimiento: 64%;
Sólido Pálido Marrón; Pf (ºC): 112,9.
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,08 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,24 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,62 (s, 4H, CH_{2} 2x), 6,47 (d, 1H, J = 12,3 Hz,
-HC=CH-); 6,60 (d, 1H, J = 12,3 Hz, -HC=CH-); 6,96 (dd, 1H,
J = 7,9 Hz, J = 1,5 Hz, ArH); 7,14 (d, 1H, J =
1,5 Hz, ArH); 7,15 (d, 1H, J = 7,8 Hz, ArH), 7,31 (d, 2H,
J = 5,7 Hz, ArH); 7,58 (d, 2H, J = 5,7 Hz, ArH); OH y
NH no vistos.
EM-IEP: m/z (int. rel.)
350,1 ([MH]^{+}, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, EHT 7786 TA = 6,83 minutos, área de pico 99,0%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1,1,4,4,-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
5 (2,0 g, 10,6 mmol) en diclorometano (4 ml). La solución se
congeló a 0ºC, y se añadió tricloruro de aluminio (1,56 g, 11,7
mmol). La mezcla se agitó a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se
añadió cloruro de metiloxalilo (1,08 ml, 11,7 mmol) por medio de
jeringuilla. Se agitó la mezcla negra a 0ºC durante 2 horas.
Agitando mientras a temperatura ambiente, se añadió hielo (20 g)
después HCl concentrado lentamente (2 ml). El producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (5 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con
salmuera (3 x 20 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice usando como eluyente
ciclohexano:EtOAc = 98:02. Se obtuvo
2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)-2-oxoacetato
de metilo 14 (2,05 g, rendimiento del 71%) como un aceite
amarillo.
P.M.: 274,35: Rendimiento: 71%;
Aceite Amarillo.
R_{f}: 0,35 (ciclohexano:EtOAc = 98:02).
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,30 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,31 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,71 (s, 4H, CH_{3} 2x), 3,97 (s, 3H, OMe), 7,43 (d, 1H, J
= 8,3 Hz, ArH), 7,71 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J = 1,9 Hz,
ArH), 8,00 (d, J = 1,9 Hz, ArH).
RMN-^{13}C (CDCl_{3},
\delta): 183,70, 162,12, 151,00, 143,71, 127,64, 126,30,
125,01, 124,99, 50,27, 32,70, 32,41, 32,31, 32,19, 29,44.
EM-IEP m/z (int. rel.):
297 ([M+Na]^{+}, 5), 215 (100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, TA = 7,45 minutos, área del pico 93,78%.
Se disolvió
2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)-2-oxoacetato
14 de metilo (1,47 g, 5,36 mmol) en dicloroetano (22,05 ml). Se
añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST, 3,51 ml, 26,79 mmol)
por medio de jeringuilla a TA. Se agitó la mezcla negra a 85ºC
durante 4 horas. Se añadió la mezcla a 85ºC durante 5,5 h. La
mezcla se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice usando como eluyente
ciclohexano:EtOAc = 98:02. Se obtuvo
2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)acetato
de metilo 15 (1,38 g, rendimiento del 86,8%) como un sólido
amarillo.
P.M.: 296,35; Rendimiento: 86,8%;
Aceite Amarillo.
R_{f}: 0,45 (ciclohexano:EtOAc =
98:02).
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,27 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,28 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,69 (s, 4H, CH_{3} 2x), 3,79 (s, 3H, OMe),
7,30-7,40 (m, 2H, ArH), 7,54 (s, 1H, Art).
Se disolvió
2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)acetato
de metilo 15 (1,38 g, 4,65 mmol) en metanol (129 ml). Se añadieron
agua (12,9 ml) y NaOH (1,04 g, 18,57 mmol) sucesivamente a TA. La
mezcla se agitó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó a vacío.
El producto en bruto se disolvió en agua y se extrajo con éter
dietílico (2 x 50 ml). La fase acuosa se acidificó por HCl (1M) a
aproximadamente pH = 1 y se extrajo con éter dietílico (100 ml 3x).
La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó
obteniéndose ácido
2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)acético
16 (1,27 g, rendimiento del 96,5%) como un sólido naranja.
P.M.: 282,35; Rendimiento: 96,5%;
Sólido Naranja; Pf (ºC): 136,8.
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,27 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,28 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,68 (s, 4H, CH_{2} 2x), 7,30-7,40 (m, 2H, ArH),
7,55 (s, 1H, ArH), 8,75 (s, 1H, COOH).
Se disolvió ácido
2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)acético
16 (0,70 g, 2,48 mmol) en SOCl_{2} y se añadieron dos gotas de
DMF a 0ºC. Esta mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y se
evaporó a vacío. El cloruro ácido resultante se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se disolvieron
metil-4-aminobenzoato (0,38 g, 2,48
mmol) y DMAP (30 mg, 0,25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se
añadió Et_{3}N (2,9 ml) a 0ºC. Se añadió la solución del cloruro
ácido en CH_{2}Cl_{2} y esta mezcla se agitó durante 10 minutos
a 0ºC y después se dejó reposar a TA durante 1 hora. Se añadió una
solución de NH_{4}Cl acuoso al 5% (200 ml) y la mezcla se extrajo
con EtOAc (100 ml 3x). Se lavó la fase orgánica con NaHCO_{3}
acuoso al 5% (20 ml 2x), salmuera (20 ml 2x), se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el producto
en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice usando como
eluyente ciclohexano:EtOAc = 9:1. Después de la evaporación, se
obtuvo
4-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)acetamido)benzoato
de metilo 17 (0,67 g, rendimiento 65%) como un sólido beige.
P.M.: 415,47; Rendimiento: 65%;
Sólido Beige; Pf (ºC): 108 (grados Celsius).
R_{f}: 0,40 (ciclohexano:EtOAc =
90:10).
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,21 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,26 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,66 (s, 4H, CH_{2} 2x), 3,86 (s, 3H, OMe),
7,30-7,40 (m, 2H, ArH), 7,61 (d, 1H, J = 2,0
Hz, ArH), 7,71 (d, 2H, J = 9,0 Hz, ArH), 7,71 (d, 2H,
J = 9,0 Hz, ArH), 8,93 (s, 1H, NH).
EM-IEP m/z (int. rel.):
416 ([MH]^{+}, 65), 396,1 (90), 150,0 (100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, TA = 7,75 minutos, área del pico 97%.
Se disolvió éster metílico del ácido
4-[2,2-difluoro-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-acetilaminol-benzol
17 (500 mg, 1,20 mmol) en metanol (33,5 ml). Se añadieron agua
(3,35 ml) y NaOH (270 mg, 4,81 mol) sucesivamente a TA. La mezcla
se agitó a 70ºC durante 1 h. La mezcla se evaporó a vacío y se
disolvió en agua (100 ml) y se extrajo con éter dietílico (250 ml
2x). La fase acuosa se acidificó por HCl (1M) a aproximadamente pH =
1 y se extrajo con éter dietílico (100 ml 2x), la fase orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. Se obtuvo ácido
4-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)acetamido)benzoico
18 (169 mg, rendimiento al 35%) como un sólido beige.
P.M.: 401,46; Rendimiento: 35%;
Sólido Beige.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD,
\delta): 1,29 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,30 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,73 (s, 4H, CH_{2} 2x), 7,37-7,50 (m, 2H, ArH),
7,65 (s, 1H, ArH), 7,75 (d, 2H, J = 8,3 Hz, ArH), 8,00 (d,
2H, , J = 8,3 Hz, ArH), OH y NH intercambiados.
A) Se disolvió ácido
4-[2,2-difluoro-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-6-il)acetamido)benzoico
18 (170 mg, 0,425 mmol) se disolvió en SOCl_{2} (2,4 ml) y se
añadieron dos gotas de DMF a 0ºC. La mezcla se agito a 0ºC durante
1 hora y se evaporó y se disolvió el producto en bruto en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml). B) Se disolvió clorhidrato de
hidroxilamina (1,38 g, 20 mmol) en THF (17,2 ml) y agua (3,45 ml) y
Et_{3}N (3,45 ml) a 0ºC, la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora.
Se añadió A en B a 0ºC y esta mezcla se agitó a 0ºC durante 10
minutos y a TA durante 17,75 horas. La mezcla se evaporó y se añadió
agua (50 ml) antes de extraerse con CH_{2}Cl_{2} (50 ml 3x). La
fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 20 ml) y se secó con
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto en bruto se purificó
mediante cromatografía en columna usando como eluyente
ciclohexano:AcOEt = 99:1. Se obtuvo
4-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-7-il)acetamido)-N-hidroxibenzamida
EHT 9299 (58,3 mg, rendimiento del 33,4%) como un sólido rosa.
P.M.: 416,46; Rendimiento: 33%;
Sólido Rosa, Pf (ºC): 120,4 (grados Celsius).
R_{f}: 0,15 (ciclohexano:EtOAc =
99:1).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD,
\delta): 1,19 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,20 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,62 (s, 4H, 2CH_{2}), 7,32-7,37 (dd, 2H,
J = 8,2 Hz, J = 8,4 Hz, ArH), 7,54 (s, 1H, ArH), 7,65
(s, 4H, ArH), NH 2x y OH intercambiados.
EM-IEP m/z (int. rel.):
417 (47,28 , [MH]^{+}).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, EHT 9299 TA = 6,30 minutos, área de pico 95,39%.
\vskip1.000000\baselineskip
A) Se disolvió ácido
2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)acético
16 (0,53 g, 1,88
mmol) en SOCl_{2} y se añadieron dos gotas de DMF a 0ºC. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 0,5 h, se evaporó y se disolvió el producto en bruto en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). B) Se disolvieron metil-3-aminobenzoato (284 mg, 2,88 mmol) y DAMP (23 mg, 0,19 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se añadió Et_{3}N (2,6 ml) a 0ºC. Se añadió A) en B) a 0ºC y esta mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos y se dejó reposar a TA durante 1 hora. La mezcla se vertió en NH_{4}Cl acuoso al 5% (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} (100 ml 2x), salmuera (100 ml 2x), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna usando como eluyente ciclohexano:EtOAc = 90:10. Se obtuvo 3-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)acetamido)benzoato de metilo 19 (0,55 g, rendimiento del 70%) como un aceite amarillo.
mmol) en SOCl_{2} y se añadieron dos gotas de DMF a 0ºC. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 0,5 h, se evaporó y se disolvió el producto en bruto en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). B) Se disolvieron metil-3-aminobenzoato (284 mg, 2,88 mmol) y DAMP (23 mg, 0,19 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se añadió Et_{3}N (2,6 ml) a 0ºC. Se añadió A) en B) a 0ºC y esta mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos y se dejó reposar a TA durante 1 hora. La mezcla se vertió en NH_{4}Cl acuoso al 5% (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} (100 ml 2x), salmuera (100 ml 2x), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna usando como eluyente ciclohexano:EtOAc = 90:10. Se obtuvo 3-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)acetamido)benzoato de metilo 19 (0,55 g, rendimiento del 70%) como un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
P.M.: 415,47; Rendimiento: 69,9%;
Aceite Amarillo.
R_{f}: 0,40 (ciclohexano:EtOAC =
90:10).
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,27 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,29 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,69 (s, 4H, CH_{2} 2x), 3,91 (s, 3H, CH_{3}), 7,39 (s, 2H,
ArH), 7,43 (t, 1H, J = 8,0 Hz, ArH), 7,60 (s, 1H, ArH), 7,85
(dd, 1H, J = 1,0 Hz, J = 8,1 Hz, ArH), 7,95 (d, 1H,
J = 8,1 Hz, ArH), 8,14 (d, 1H, J = 1,3 Hz, ArH), 8,30
(s, 1H, NH).
EM-IEP m/z (int. rel.):
416 ([MH]^{+}, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, TA = 7,73 minutos, área del pico 97,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)acetamido)benzoato
de metilo 19 (0,50 g, 1,20 mmol) en metanol (33,5 ml). Se añadió
agua (3,35 ml) por medio de jeringuilla a TA y se añadió KOH (0,27
g, 4,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 2
horas. Después de enfriar a TA la mezcla se evaporó a vacío. El
producto en bruto se disolvió en agua (30 ml) y se extrajo con éter
(50 ml 2x). La fase acuosa se acidificó por una solución de HCl 1 M
a aproximadamente pH = 1. La fase acuosa se extrajo con éter (100
ml 2x), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. Se
purificó el producto en bruto por cromatografía en columna usando
como eluyente ciclohexano:EtOAc = 98:02. Se obtuvo ácido
3-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)acetamido)benzoico
20 (0,41 g, rendimiento del 84%) como un sólido naranja.
P.M.: 401,44; Rendimiento: 84,4%;
Sólido Naranja; Pf (ºC): 103,9 (grados Celsius).
R_{f}: 0,45 (ciclohexano:EtOAC =
98:02).
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,27 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,29 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,68 (s, 4H, CH_{2} 2x), 7,39 (s, 1H, ArH), 7,44 (t, 1H, J
= 8,0 Hz, ArH), 7,57 (s, 1H, ArH), 7,61 (s, 1H, ArH), 7,88 (d, 1H,
J = 8,2 Hz, ArH), 8,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz, ArH), 8,14
(s, 1H, ArH), 8,34 (s, 1H, NH), 10,1 (s, 1H, OH).
EM-IEP m/z (int. rel.):
401,9 ([MH]^{+}, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, TA = 6,92 minutos, área del pico 96,31%.
\vskip1.000000\baselineskip
A) Se disolvió ácido
3-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)acetamido)benzoico
20 (407 mg, 1,02 mmol) en SOCl_{2} (5,7 ml) y se añadieron 2
gotas de DMF a 0ºC. Esta mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora
después se evaporó a vacío y el producto en bruto se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml). B) Se disolvió clorhidrato de
hidroxilamina (3,18 g, 45,7 mmol) en THF (41,7 ml) y agua (8,25 ml)
y Et_{3}N (8,25 ml) a 0ºC, la mezcla se agitó a 0ºC durante 1
hora. Se añadió la solución A) a 0ºC por medio de jeringuilla en B)
y la mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos y se dejó reposar a RT
durante 19 horas. La mezcla se evaporó y el residuo obtenido se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml) y se lavó con agua (50 ml).
La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml 2x), se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto en bruto se
purificó por eluyente de cromatografía en columna (ciclohexano:EtOAc
= 98:02). Se obtuvo
3-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-7-il)acetamido)-N-hidroxibenzamida
EHT 9710 (40 mg, rendimiento del 10%) como un sólido naranja.
P.M.: 416,46; Rendimiento: 10%;
Sólido Naranja; Pf (ºC): 119,2 (grados Celsius).
R_{f}: 0,45 (ciclohexano:EtOAC =
98:02).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD,
\delta): 1,10 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,12 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,54 (s, 4H, CH_{2} 2x), 7,20-7,40 (m, 3H, ArH),
7,46 (d, 1H, J = 5,9 Hz, ArH), 7,60 (d, 1H, J = 6,5
Hz, ArH), 7,81 (d, 1H, J = 4,3 Hz, ArH), -NH- 2x y OH
intercambiados.
EM-IEP m/z (int. rel.):
417,1 ([MH]^{+}, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, EHT 9710 TA = 6,45 minutos, área del pico 98,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
4-aminometilbenzoico (6,69 g, 44,09 mmol) en metanol
(200 ml). Se añadió SOCl_{2} (12 ml) por medio de jeringuilla. La
mezcla se agitó a 70ºC durante 3,5 horas. Después de enfriar, se
evaporó la mezcla de reacción y se disolvió el producto en bruto en
CH_{2}Cl_{2} (500 ml). La fase orgánica se lavó con
K_{2}CO_{3} acuoso al 10% (300 ml), se secó con MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó. Se obtuvo 4-(aminometil)benzoato de
metilo (5,78 g, 79%) como un sólido blanco.
P.M.: 165,19; Rendimiento: 79%;
Sólido Blanco; Pf (ºC): 73,3.
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,53 (s, 2H, NH_{2}), 3,94 (s, 1H, CH_{3}), 3,96
(s, 2H, N-CH_{2}), 7,39 (d, 2H, J = 8,4 Hz, ArH),
8,02 (d, 2H, J = 8,4 H, ArH).
A) Se disolvió ácido
2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)acético
16 (306 mg, 1,08 mmol) en SOCl_{2} y se añadieron dos gotas de
DMF a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos después se
evaporó y se disolvió el producto en CH_{2}Cl_{2} (7 ml). B) Se
disolvieron 4-(aminometil)benzoato de metilo SLA 07006 (179
mg, 1,08 mmol) y DMAP (14 mg, 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml)
y Et_{3}N (1,5 ml) a 0ºC. Se añadió A) a 0ºC por medio de
jeringuilla en B) y se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 10
minutos y se dejó reposar a TA durante 1 hora. Se añadió NH_{4}Cl
acuoso al 5% (10 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (50 ml 3x).
Se lavó la fase orgánica con NaHCO_{3} al 5% (100 ml 3x) y
salmuera (100 ml 3x), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó a vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía
ultrarrápida usando como eluyente ciclohexano:EtOAc = 9:1. Se obtuvo
4-((2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il(acetamido)metal)benzoato
de metilo 21 (0,27 g, rendimiento del 58%) como un sólido
beige.
P.M.: 429,50; Rendimiento: 58%;
Sólido Beige; Pf (ºC): 125,5.
R_{f}: 0,30 (ciclohexano:EtOAc =
90:10).
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,27 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,28 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,69 (s, 4H, CH_{2} 2x), 3,92 (s, 1H, CH_{3}), 4,57 (d, 2H,
J = 6,0 Hz, N-CH_{2}); 6,81 (s, 1H, NH),
7,29-7,41 (m, 4H, ArH), 7,52 (s, 1H, ArH), 8,00 (d,
2H, J = 8,2 Hz, ArH).
\global\parskip0.900000\baselineskip
A) Se disolvió clorhidrato de hidroxilamina
(4,70 g, 67,6 mmol) en metanol (25 ml) a 45ºC durante 10 minutos en
matraz de 100 ml. B) Se disolvió hidróxido de potasio (5,64 g, 100,5
mmol) en metanol (15 ml) a 45ºC durante 10 minutos en matraz de 50
ml. Se añadió solución B) en A) a 45ºC. La mezcla se agitó a 45ºC
durante 10 minutos y se enfrió. La mezcla se filtró y se añadieron
10 ml del filtrado a TA por medio de jeringuilla a una
solución de ácido
3-((2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il(acetamido)metil)benzoico
21 (263 mg, 0,61 mmol) en metanol (10 ml). La mezcla resultante se
agitó durante 2 horas a TA y se añadió una solución de HCl 1 M a pH
= 5. El producto se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a vacío. El
producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando
como eluyente CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 95:5. Se obtuvo
4-((2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-7-il)acetamido)metil)-N-hidroxibenzamida
EHT 7800 (12,5 mg, rendimiento 5%) como un sólido amarillo.
P.M.: 430,49; Rendimiento: 5%;
Sólido Amarillo; Pf (ºC): 141,2 (grados Celsius).
R_{f}: 0,35 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH) =
95:5.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD,
\delta): 1,09 (s, 3H, CH_{3} 2x), 1,14 (s, 3H, CH_{3} 2x),
1,62 (s, 4H, CH_{2} 2x), 4,37 (s, 2H, -CH_{2}N),
7,18-7,28 (m, 3H, ArH), 7,33 (d, 1H, J = 8,3
Hz, ArH), 7,41 (s, 1H, ArH), 7,57 (d, 2H, J = 8,0 Hz,
ArH).
EM-IEP m/z (int. rel.):
431,1 ([MH]^{+}, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, EHT 780 TA = 6,24 minutos, área de pico 96,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
A) Se disolvió ácido
5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico
2 (1,38 g, 5,94 mmol) en SOCl_{2} y se añadieron dos gotas de DMF
a 0ºC. Se agito la mezcla a 0ºC durante 30 minutos y si se evaporó
y este producto en bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). B)
Se disolvieron 4-yodofenilamina (1,30 g, 5,94 mol)
y DMAP (73 mg, 0,59 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se añadió
Et_{3}N (8,4 ml) a 0ºC. Se añadió la mezcla A) en B) a 0ºC por
medio de jeringuilla y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante
10 minutos y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2,5
horas. Se añadió una solución de NH_{4}Cl acuoso al 5% (50 ml) y
se extrajo la mezcla resultante con EtOAc (150 ml 3x). La fase
orgánica se lavó con NaHCO_{3} (100 ml 2x) y salmuera (100 ml 3x)
y se secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto en
bruto se purificó por cromatografía en columna usando un eluyente
ciclohexano:EtOAc = 90:10. Se obtuvo
5,6,7,8-tetrahidro-N-(4-yodofenil)-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida
22 (1,43 g, rendimiento del 56%) como un sólido blanco.
P.M.: 433,32; Rendimiento: 56%,
Sólido Blanco; Pf: 224,2ºC.
R_{f}: 0,60 (ciclohexano:EtOAc =
90:10).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD,
\delta): 1,28 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,30 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,66 (s, 4H, CH_{2} 2x), 7,46 (d, 1H, J = 8,3 Hz, ArH),
7,55-7,75 (m, 5H, ArH), 7,86 (d, 1H, J = 1,6 Hz,
ArH), 10,18 (s, 1H, No).
RMN-^{13}C (CDCl_{3},
\delta): 165,7, 148,3, 144,5, 139,1, 137,2 (C 2x), 131,9,
126,5, 125,7, 124,8, 122,6 (C 2x), 87,1, 34,4, 34,3, 34,1, 34,0,
31,5 (C 2x), 31,3 (C 2x).
EM-IEP m/z (int. rel.):
433,9 ([MH]^{+}, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, TA = 8,09 minutos, área de pico 90%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió
etilbromodifluoroacetato (0,244 ml, 1,90 mmol) a una suspensión de
5,6,7,8-tetrahidro-N-(4-yodofenil)-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida
22 (826 mg, 1,90 mmol), polvo de cobre (99,999%, 588 mg) en DMSO
anhidro (16,7 ml). La mezcla de reacción se agitó a 58ºC durante 18
horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió en NH_{4}Cl al 5%
(150 ml). Esta mezcla se extrajo con EtOAc (5 x 150 ml). La fase
orgánica se lavó con NH_{4}Cl al 5% (100 3x), salmuera (100 3x),
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto en
bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando como
eluyente ciclohexano:EtOAc = 95:5. Se obtuvo
2-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8,-tetrametilnaftaleno-2-carboxamido)fenil)-2,2-difluoroacetato
de etilo 23 (0,61 g, rendimiento del 74,6%) como un sólido
blanco.
P.M.: 429,49; Rendimiento: 74,6%,
Sólido Blanco; Pf: 183,1ºC.
R_{f}: 0,35 (ciclohexano:EtOAc =
90:10).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD,
\delta): 1,31 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 1,31 (s,
6H, CH_{3} 2x), 1,33 (s, 6H, CH_{3} 22x), 1,72 (s, 4H, CH_{2}
2x), 4,30 (c, O-CH_{2}, J = 7,1 Hz), 7,41
(d, 1H, J = 8,3 Hz, ArH), 7,55 (dd, 1H, J = 2,0 Hz,
J = 8,3 Hz, ArH), 7,61 (d, 2H, J = 8,7 Hz, ArH), 7,75
(d, 2H, J = 8,7 Hz, ArH), 7,86 (s, 1H, J = 2,0 Hz,
ArH), 7,89 (s, 1H, NH).
EM-IEP m/z (int. rel.):
430,2 ([MH]^{+}, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, TA = 7,87 minutos, área de pico 97%.
A) Se disolvió clorhidrato de hidroxilamina
(2,34 g, 33,7 mmol) en metanol (12 ml) a 45ºC durante 10 minutos en
un matraz de fondo redondo de 50 ml. B) Se disolvió hidróxido de
potasio (2,81 g, 50,0 mmol) en metanol (7 ml) a 45ºC durante 10
minutos en matraz de fondo redondo de 25 ml. La solución B) se
añadió en A) a 45ºC. Esta mezcla se agitó a 45ºC durante 10 minutos
y se enfrió a TA. Se filtró la mezcla y se añadieron 5 ml del
filtrado a TA por medio de jeringuilla a una solución de
2-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamido)fenil)-2,2-difluoroacetato
de etilo 23 (0,10 g, 0,23 mmol) en metanol (4 ml). Esta mezcla se
agitó durante 16 horas a TA. Se añadió una solución de HCl 1M a
aproximadamente pH = 5. La fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo (50 ml 3x). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó a vacío. Se obtuvo
N-(4-((hidroxicarbamoil)difluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida
EHT 4996 (123 mg, rendimiento del 97%) como un sólido naranja.
P.M.: 416,46; Rendimiento: 97%;
Sólido Naranja; Pf (ºC): 179,3.
R_{f}: 0,35 (ciclohexano:EtOAc =
90:10).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD,
\delta): 1,40 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,43 (s, 6H, CH_{3}
22x), 1,83 (s, 4H, 2CH_{2}), 7,55 (d, 1H, J = 8,3 Hz,
ArH), 7,68 (d, 2H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,77 (dd, J = 1,7
Hz, J = 8,3 Hz, 1H, ArH), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H,
ArH), 8,02 (d, 1H, J = 1,7 Hz, ArH), NH 2x y OH
intercambiados.
EM-IEP m/z (int. rel.):
417,2 ([MH]^{+}, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, EHT 4996 TA = 6,49 minutos, área del pico 96,0%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Et_{3}N (0,684 ml) a una solución de
5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-amina
6 en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y metoxioxalilcloruro (0,452 ml). La
solución se agitó a 60ºC durante 3 horas y todos los compuestos
volátiles se evaporaron obteniéndose un sólido blanco que se
purificó usando cromatografía en gel con EtOAc:Ciclohexano = 15:85
proporcionando(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-7-ilcarbamoil)formiato
de metilo 24 (0,637 g, rendimiento del 90%).
P.M.: 289,37; Rendimiento: 90%;
Sólido Blanco; Pf (ºC): 216.
R_{f}: 0,20 (ciclohexano:EtOAc =
15:85)
RMN-^{1}H (CD_{3}OD,
\delta): 1,27 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,28 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,68 (s, 4H, 2CH_{2}), 3,96 (s, 3H, OCH_{3}), 7,31 (d, 2H,
J = 8,46 Hz, ArH), 7,46 (d, 2H, J = 8,46 Hz, J
= 2,36 Hz, ArH), 7,51 (d, 2H, J = 2,26 Hz, ArH), 8,83 (s,
1H, NH).
EM-IEP m/z (int. rel.):
290,1 ([MH]^{+}, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, TA = 6,80 minutos, área del pico 99,0%.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 ml
equipado con un condensador de reflujo con
(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-7-ilcarbamoil)formiato
de metilo 24 (0,200 g, 0,691 mmol), MeOH (10 ml) y KOH (0,078 g;
1,382 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a
reflujo, se evaporó a sequedad y se fraccionó entre EtOAc y
H_{2}O. Se añadió HCl 6N alcanzándose pH ácido y la fase orgánica
se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4},
se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio dando ácido
(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-7-ilcarbamoil)fórmico
como un sólido blanco 25 (0,157 g, rendimiento del 83%).
P.M.: 275,34; Rendimiento: 83%;
Sólido Blanco; Pf (ºC): 176,4.
R_{f}: 0,2 (MeOH:CH_{2}Cl_{2} =
5:95).
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,27 (s, CH_{3} 2x), 1,29 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,69 (s, 4H, CH_{2} 2x), 7,34 (d, 2H, J = 8,53 Hz, ArH),
7,43 (dd, 1H, J = 8,53 Hz, J = 2,35 Hz, ArH), 7,49 (d,
1H, J = 2,31 Hz, ArH), 8,92 (s, 1H, NH), CO_{2}H no
visto.
EM-IEP m/z (int. rel.):
276,2 ([MH]^{+}, 40), 192,1 (100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, TA = 6,55 minutos, área del pico 98,9%.
Se disolvió ácido
(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-7-ilcarbamoil)fórmico
25 (0,10 g, 0,36 mmol) en SOCl_{2} (5 ml) a 0ºC. Se añadió una
gota de DMF y la mezcla se agitó durante 0,5 horas. El SOCl_{2}
se retiró a vacío y el cloruro ácido en bruto se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se añadieron
4-aminobenzoato de metilo (0,06 g, 0,40 mmol) y
trietilamina (0,04 mg, 0,40 mmol) y se agitó la mezcla a 25ºC
durante 2 horas. La mezcla se vertió en H_{2}O y el producto se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó sucesivamente
con HCl (2M), NaHCO_{3(sat)}, NaCl_{(sat)}, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó dando un sólido en bruto
blanco que se purificó usando gel de sílice con EtOAc [v/v] al 10%
en ciclohexano. Se obtuvo éster metílico del ácido
4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilaminooxalil)-amino]-benzoico
26 (0,040 g, rendimiento del 27%) como un sólido blanco.
P.M.: 408,49; Rendimiento: 27%;
Sólido Blanco; Pf (ºC): 202.
R_{f}: 0,3 (MeOH:CH_{2}Cl_{2} =
5:95).
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,28 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,29 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,70 (s, 4H, CH_{2} 2x), 7,33 (d, 1H, J = 8,5 Hz; ArH),
7,47 (dd, 1H, J = 8,5, 2,3, ArH), 7,56 (d, 1H, J =
2,3, ArH), 7,76 (d, 2H, J = 8,7 Hz, ArH), 8,07 (d, 2H,
J = 8,7 Hz, ArH), 9,27 (s, 1H, NH), 9,61 (s, 1H, NH).
EM-IEP m/z (int. rel.):
409,1 ([MH]^{+}, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, TA = 7,80 minutos, área del pico 96,7%.
Se añadió a una solución de éster metílico del
ácido
4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilaminooxalil)-amino]-benzoico
26 (0,040 g, 0,0898 mmol) en MeOH (1 ml) una solución de
hidroxilamina (1,76 M, 2 ml) en MeOH y la mezcla de reacción se
agitó 3 horas a temperatura ambiente con agitación magnética. La
mezcla de reacción se ajustó a pH 5 con HCl 1M, se concentró y se
fraccionó el residuo en CH_{3}CN dando
N-(4-hidroxicarbamoil-fenil)-N'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oxalamida
EHT 0933 (0,012 g, rendimiento del 30%) como un sólido beige.
P.M.: 408,48; Rendimiento: 30%;
Sólido Blanco; Pf (ºC): 244,3.
R_{f}: 0,3 (MeOH:CH_{2}Cl_{2} =
5:95).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD,
\delta): 1,16 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,18 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,59 (s, 4H, 2CH_{2}), 7,20 (d, 1H, J = 8,58, ArH), 7,40
(d, 1H, J = 8,49, ArH), 7,59 (s, 1H, ArH), 7,66 (d, 2H,
J = 8,64 Hz, ArH), 7,78 (d, 2H, J = 8,51 Hz, ArH), NH
3x y OH intercambiados.
EM-IEP m/z (int. rel.):
410,1 ([MH]^{+}, 100).
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, EHT 0933 TA = 6,50 minutos, área del pico 95,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-7-ilcarbamoil)fórmico
EBE 06006 (0,165 g, 0,60 mmol) en SOCl_{2} (5 ml) a 0ºC. Se
añadió una gota de DMF y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se
retiró el SOCl_{2} a vacío y se disolvió el cloruro ácido en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se añadieron
4-metilaminobenzoato (0,108 g, 0,6 mmol) y
trietilamina (0,092 ml, 0,66 mmol) y se agitó la mezcla a 25ºC
durante 2 horas. Se vertió la mezcla en H_{2}O y se extrajo el
producto con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica
sucesivamente con una solución de HCl 2M, NaHCO_{3} acuoso
saturado, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó dando un sólido en bruto blanco. Se purificó el producto en
bruto usando gel de sílice con EtOAc al 10% [v/v] en ciclohexano.
Se obtuvo éster metílico del ácido
4-{[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilaminoalquil)-amino-metil]-benzoico
EBE 06018 (0,070 g, rendimiento del 46%) como un sólido blanco.
P.M.: 422,5; Rendimiento: 46%;
Sólido Blanco; Pf (ºC): 136,0.
R_{f}: 0,3 (EtOAc:ciclohexano =
20:80).
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 1,26 (s, 12H, CH_{3} 4x), 1,68 (s, 4H, 2CH_{2}),
3,91 (s, 3H, OCH_{3}), 4,59 (d, 2H, J = 6,3 Hz, Cl_{2}),
7,27 (dd, 1H, J = 1,1, J = 8,5 Hz, ArH), 7,35 (d, 2H,
J = 8,35, ArH), 7,42 (dd, 1H, J = 2,3 , J =
8,5 Hz, ArH), 7,51 (d, 1H, J = 2,3 Hz, ArH), 8,00 (dd, 2H,
J = 1,7 Hz, J = 6,69 Hz, ArH), 8,19 (t, 1H, J =
6,1 Hz, NH), 9,27 (s, 1H, NH).
HPLC: Procedimiento A, detección a 254
nm, EBE 06018 TA = 7,38 minutos, área del pico 94,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a una solución de
4-{[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilaminoalquil)-amino-metil]-benzoico
EBE 06018 (70 mg, 0,17 mmol) en MeOH (2 ml) una solución de
hidroxilamina (1,76 M, 2 ml) en MeOH y la mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora a temperatura ambiente en agitación magnética.
La mezcla de reacción se ajustó a pH 5, se concentró y el residuo
se fraccionó entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto en bruto
obtenido se recristalizó a 80ºC en CH_{3}CN dando
N-(4-hidroxicarbamoil-bencil)-N'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oxalamida
EHT 6028 (0,020 g, rendimiento al 28%) como un sólido beige después
de filtración y se secó en la bomba de vacío.
P.M.: 423,5; Rendimiento: 28%;
Sólido Beige; Pf (ºC): 145,2.
R_{f}: 0,2 (MeOH:CH_{2}Cl_{2} =
5:95).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD,
\delta): 1,26 (s, 6H, CH_{3} 2x), 1,28 (s, 6H, CH_{3} 2x),
1,70 (s, 4H, CH_{2} 2x), 4,54 (s, 2H, CH_{2}), 7,30 (d, 1H,
J = 1,1, J = 8,5 Hz, ArH), 7,40-7,50
(m, 3H, ArH), 7,65-7,76 (m, 3H, ArH), NH 3x y OH
intercambiados.
HPLC: Procedimiento A, detección UV 254
nm, EHT 6028 TA = 6,18 minutos, área del pico 95%.
EM-IEP m/z (int. rel.):
424,1 ([MH]^{+}, 20).
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo revela el ensayo de rastreo usado
ilustrando la actividad biológica de los diferentes compuestos.
El descubrimiento de inhibidores de HDAC
novedosos, a través de rastreo in vitro, implicó el uso de un
ensayo conveniente y sensible para la medida de inhibición de
actividad HDAC.
El ensayo clásico usa histona radiomarcada de
animal o de cultivo celular, o péptidos derivados de secuencias
peptídicas de histona como sustratos. Se somete a seguimiento
después deacetilación por extracción del [^{3}H]-ácido acético
por medio de cuenta de centelleo. Sin embargo, debido a la
participación de radioactividad y al problema de la estandarización
de preparación de histonas radiomarcadas, este ensayo es
incompatible para rastreo de alto rendimiento para descubrimiento
de fármacos.
Por lo tanto, se ha elegido un procedimiento
rápido, no isotópico, que depende de un sustrato de HDAC
fluorescente. Este ensayo es una reacción enzimática de dos etapas.
El sustrato usado es un sustrato peptídico con un resto lisilo
\varepsilon-acetilado seguido por un resto
4-metilcumarina-4-amida
(AMC) en su extremo carboxiterminal. En la primera reacción
catalizada por HDAC, se libera acetato a partir de residuo de lisina
\varepsilon-acetilada. En la segunda reacción los
péptidos deacetilados se reconocen como sustrato por tripsina, que
escinde el péptido deacetilado después del residuo de lisina. Esta
escisión libera la AMC y se somete a seguimiento la fluorescencia
por un fluorómetro.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de evaluar el efecto de un compuesto
de actividad de HDAC, se usó con modificaciones el HDAC Fluorescent
Activity Assay/Drug Discovery Kit® desarrollado por Biomol y basado
en la reacción enzimática de dos etapas anteriormente descrita. El
sustrato del ensayo Biomol, llamado Fluor de Lys^{TM}, comprende
una cadena lateral de lisina acetilada con un resto AMC.
Se han usado dos inhibidores de HDAC bien
conocidos como controles positivos: Tricostatina A (TSA), un
producto natural aislado de Streptomyces hygroscopicus, y
ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA), un compuesto
sintético. Se ha demostrado que la actividad HDAC está inhibida
tanto por TSA (1,4-2,6 nM) como por SAHA
(127-259 nM) dependiendo del ensayo de actividad de
HDAC usado. TSA y SAHA se ha comunicado que inhiben crecimiento
celular, inducen diferenciación terminal, y evitan la formación de
tumores en ratones.
Brevemente, se mezclan el tampón de ensayo (Tris
25 mM/HCl pH = 8, NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, MgCl_{2} 1 mM),
controles positivos diluidos o inhibidores de prueba diluidos (11
concentraciones que varían de 0 nM a 50 Mm) en una placa de
microvaloración 96. Después, se añaden 5 \mug de extracto nuclear
de células Hela (línea celular de cáncer cervical humano) en cada
pocillo. Se inicia la reacción enzimática por la adición del
sustrato Fluor de Lys^{TM} diluido y la microplaca se incuba a
temperatura ambiente (por ejemplo 25ºC) durante 0,5 horas. Con el
fin de detener la reacción y de producir la liberación de
fluoróforo, se añaden 50 \mul de la solución Reveladora de Fluor
de Lys^{TM} en cada pocillo y la microplaca se incuba a
temperatura ambiente (por ejemplo 25ºC) durante 0,25 horas.
Finalmente se mide la fluorescencia por un fluorímetro (Fluoroskan
Ascent FL, Thermolabsystem) a longitud de onda de excitación de 360
nm y longitud de onda de emisión de 460 nm. Los datos se analizaron
usando el software GraphPad Prism® y se calculó CI_{50} (dosis de
compuesto que conduce al 50% de actividad de HDAC) a partir de la
curva de respuesta a dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de determinar la capacidad de los
compuestos de la presente invención para afectar la actividad de
HDAC, se calculó CI_{50} usando el ensayo de actividad de HDAC
como se describe en el procedimiento.
En paralelo, los dos compuestos de referencia,
TSA y SAHA, se pusieron a prueba con el fin de validar que el
procedimiento es idóneo para rastrear aplicaciones para identificar
inhibidores de HDAC novedosos. Como se presenta en la figura 10,
gráficos semilogarítmicos analizados por software GraphPad Prism®
indican CI_{50} de 1,4 +/- 0,5 nM para TSA (figura 10a) y de 20
nM para SAHA (figura 10b) que están en el intervalo de los valores
de CI_{50} comunicados recientemente para la misma combinación de
enzima/inhibidor y para un sustrato fluorescente similar.
En nuestro modelo, se ha mostrado que 4
compuestos tienen actividad por debajo de 5 \muM. El compuesto que
ha mostrado el efecto más alto en actividad de HDAC es EHT 9299
(CI_{50} = 424 +/- 22 nM), seguido por EHT 7706 (CI_{50} = 1,18
+/- 0,37 \muM), EHT 7800 (CI_{50} = 4,1 \muM) y finalmente EHT
3741 (CI_{50} = 5,13 +/- 0,67 \muM).
Estos resultados ilustran la capacidad y la
eficiencia de los compuestos de la presente invención (especialmente
EHT 9299) para afectar específicamente actividad enzimática de
HDAC.
Claims (22)
1. Un compuesto de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R es -C(O)NR_{7}R_{8},
-(CXY)_{t}C(O)NR_{7}R_{8},
-C(O)C(O)NHMe,
-(C=C)C(O)NR_{7}R_{8},
-C(O)CF_{3}, R_{7} es un grupo de fórmula -OH,
-OR_{9}, 2-aminofenilo y R_{8} está seleccionado
de hidrógeno, alquilo C_{1-6}; R_{9} está
independientemente seleccionado de hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; t es 1, 2 ó 3, X e Y, que son idénticos
o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno,
X_{1} representa un átomo de carbono, oxígeno,
nitrógeno o azufre,
R_{1} y R_{2} representan independientemente
o forman conjuntamente:
un grupo alquilo C_{1-6},
cuando X_{1} es un átomo de carbono,
nada, cuando X_{1} es un átomo de oxígeno o un
átomo de azufre,
uno o dos átomos de oxígeno, cuando X_{1} es
un átomo de azufre, o
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, arilo o
aralquilo, cuando X_{1} es un átomo de nitrógeno;
X_{2} y X_{3}, que son idénticos o
diferentes, representan CH, un átomo de oxígeno o un átomo de
nitrógeno, o X_{2}=X_{3} pueden ser un átomo único de azufre,
oxígeno o nitrógeno, o en el caso donde X_{2} es un átomo de
oxígeno y X_{3} un átomo de nitrógeno, C_{1} y X_{4}
representan un único y el mismo átomo de carbono, de tal forma que
el anillo que lleva X_{2} y X_{3} puede ser un anillo
isoxazol,
X_{4} puede ser CH o un átomo de
nitrógeno,
R_{4} y R_{5}, que son idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,
más particularmente un átomo de flúor, un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo de fórmula -OH, -NH_{2},
-NHR_{6}, -OR_{6}, -SR_{6}, -(CF_{2})_{n}CF_{3},
en la que n es un número entero de 0 a 10, y siempre que sea
posible sus sales con ácidos fisiológicamente tolerados,
R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-6}, un grupo fluoroalquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor, un
grupo arilo o un grupo aralquilo;
R_{3} tiene la misma definición que R_{4} y
R_{5};
L es un ligando y representa un radical
bivalente derivado de un alcano, un alqueno, o compuesto cíclico,
aromático o no que contiene grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 12
átomos de carbono, otro radical bivalente de la siguiente fórmula
-O-, -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-,
-NH-CO-NH-,
-CF_{2}-CO-NH-,
-C(XY)-CO-NH-CH_{2}-,
-NH-CO-CO-NH-,
-NH-CO-CO-NH-CH_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -SO_{2}NCH_{3}-, -NCH_{3}SO_{2}-, -NR_{6}-, -C(=NOH)-, o una mezcla de los mismos; siendo R_{6} según se define anteriormente, opcionalmente el radical bivalente está sustituido, en particular por al menos un grupo alquilo C_{1-6};
-NH-CO-CO-NH-CH_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -SO_{2}NCH_{3}-, -NCH_{3}SO_{2}-, -NR_{6}-, -C(=NOH)-, o una mezcla de los mismos; siendo R_{6} según se define anteriormente, opcionalmente el radical bivalente está sustituido, en particular por al menos un grupo alquilo C_{1-6};
X e Y, que son idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o de halógeno;
sus tautómeros, isómeros ópticos o geométricos,
racematos, sales, hidratos y mezclas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R es -C(O)NR_{7}R_{8} o
-(CXY)_{t}C(O)NR_{7}R_{8}.
3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que R_{8} es un átomo de hidrógeno y R_{7} es un grupo
hidroxilo o un grupo 2-aminofenilo.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el
que X e Y son ambos átomos de halógeno y t es 1.
5. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que R es un grupo de
ácido hidroxámico (-(C=O)-NH-OH),
un grupo
2,2-difluoro-N-hidroxiacetamido
(-CF_{2}-(C=O)-NH-OH), o un grupo
N-(2-aminofenil)acetamido.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R es -(C=O)-CF_{3} o
-(C=O)-(C=O)-NHMe.
7. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que R está en posición
para o meta de C1.
8. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que L representa
-CO-NH-, -NH-CO-, -CH=CH- (formas
cis o trans), -CF_{2}-CO-NH-,
-CF_{2}-CO-NH-CH_{2},
o -NH-CO-CO-NH-.
9. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en el que R_{3} es un átomo
de hidrógeno, OR_{6}, o un grupo alquilo
C_{1-6}.
10. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en el que R_{3} está en
posición 2 del derivado naftaleno sustituido.
11. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en el que el anillo que lleva
X_{1} está seleccionado de:
12. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en el que el anillo que lleva
X_{2}, X_{3} y X_{4} está seleccionado de anillos de fenilo,
piridinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, tiofenilo, furanilo,
pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, tiazolilo,
tienilo, tienooxazolilo y triazinilo.
13. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, en el que el anillo que lleva
X_{2}, X_{3} y X_{4} es fenilo, opcionalmente sustituido con
un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6},
un grupo de fórmula -OH, u OR_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, que está seleccionado del
grupo constituido por:
N-(4-(hidroxicarbamoil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida
N-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida
N-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)-N'-hidroxitereftalamida
4-((E)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilenaftalen-6-il)vinil)-N-hidroxibenzamida
4-((Z)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilenaftalen-6-il)vinil)-N-hidroxibenzamida
4-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-7-il)acetamido)-N-hidroxibenzamida
3-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-7-il)acetamido)-N-hidroxibenzamida
4-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno-7-il)acetamido)metil)-N-hidroxibenzamida
N-(4-((hidroxicarbamoil)difluorometil)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida
N-(4-hidroxicarbamoil-fenil)-N'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oxalamida
N-(4-hidroxicarbamoil-bencil)-N'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oxalamida.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto según la reivindicación
precedente, que está seleccionado del grupo constituido por:
4-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-7-il)acetamido)-N-hidroxibenzamida
N-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-6-il)-N'-hidroxitereftalamida
4-(2,2-difluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftalen-7-il)acetamido)metil)-N-hidroxibenzamida
N-(4-((hidroxicarbamoil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes para su uso como medicina.
17. Una composición farmacéutica que comprende
al menos un compuesto de fórmula (I), según se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1-15, y un
vehículo o soporte farmacéuticamente aceptable.
18. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación precedente, para el tratamiento de afecciones
mediadas por HDAC, u otras enfermedades asociadas con proliferación
celular anormal.
19. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 17, para el tratamiento de enfermedades del
sistema nervioso central y del sistema nervioso periférico o de
enfermedades neurodegenerativas asociadas con excitotoxicidad.
20. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 17, para el tratamiento de fibrosis.
21. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 17, para el tratamiento de cáncer seleccionado de
leucemia promielocítica, cáncer de próstata, cáncer de ovarios,
cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de
hígado, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de colon, cáncer de
vejiga, cáncer de linfoma no de Hodgkin y melanoma.
22. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 17, para reducir la proliferación de células
cancerosas.
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| WO2012019772A1 (en) * | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Institut De Recherche Pour Le Developpement (I.R.D) | Method for treating protozoan parasitic diseases |
| EP2486923B1 (en) * | 2011-02-11 | 2015-09-09 | Dr. Felix Jäger und Dr. Stefan Drinkuth Laborgemeinschaft OHG | Histone deacetylase (HDAC) inhibiting compounds and method of making same |
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