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PT1592694E - Partículas de ingrediente activo com clopidogrel ou com um seu sal farmacêuticamente aceitável. - Google Patents

Partículas de ingrediente activo com clopidogrel ou com um seu sal farmacêuticamente aceitável. Download PDF

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PT1592694E
PT1592694E PT04710847T PT04710847T PT1592694E PT 1592694 E PT1592694 E PT 1592694E PT 04710847 T PT04710847 T PT 04710847T PT 04710847 T PT04710847 T PT 04710847T PT 1592694 E PT1592694 E PT 1592694E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
clopidogrel
active ingredient
adsorbate
salt
adsorption medium
Prior art date
Application number
PT04710847T
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Glaenzer
Karlheinz Doser
Original Assignee
Helm Ag
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Filing date
Publication date
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Application filed by Helm Ag filed Critical Helm Ag
Publication of PT1592694E publication Critical patent/PT1592694E/pt

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Description

DESCRIÇÃO "PARTÍCULAS DE INGREDIENTE ACTIVO COM CLOPIDOGREL OU COM UM SEU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL" A presente invenção refere-se a partículas de ingrediente activo com clopidogrel ou com um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 clopidogrel ((2-clorofenil)-acetato de 5-metil-a-(4,5,6,7-tetra-hidro[2,3-c]tienopiridilo) ) é conhecido do documento EP-A-0099802 como ingrediente activo. 0 clopidogrel actua como inibidor da agregação de plaquetas e pode por isso empregar-se, por exemplo, para a prevenção de situações tromboembólicas, como por exemplo ataque de apoplexia ou enfarte do miocárdio. 0 documento EP-A-0281459 propõe a utilização de sais inorgânicos do (S)-(+)-clopidogrel em formulações farmacêuticas, em especial do hidrogenossulfato de (S)-(+)-clopidogrel. Este documento divulga também sais orgânicos do clopidogrel, sendo estes contudo descritos como amorfos e/ou higroscópicos bem como difíceis de purificar. 0 hidrogenossulfato de (S)-( + )-clopidogrel utilizado nas formulações farmacêuticas apresenta a desvantagem de ser necessário para a sua preparação ácido sulfúrico concentrado e de os respectivos produtos apresentarem forte reacção ácida devido ao protão ácido. Estas propriedades ácidas influenciam 1 negativamente a compatibilidade com muitos aditivos farmacêuticos e, desse modo, a estabilidade das respectivas formas medicamentosas. Existe assim a necessidade de formas de clopidogrel estáveis, fáceis de purificar e fáceis de manipular com diversos aditivos farmacêuticos, como veículos de medicamentos e outros aditivos.
Um objectivo da presente invenção consiste em disponibilizar clopidogrel ou um seu sal farmaceuticamente aceitável numa forma que seja fácil de transformar. Tal consegue-se de acordo com a invenção aplicando o sal sobre um meio de adsorção sólido. Obtêm-se deste modo partículas de ingrediente activo fáceis de escoar e de dosear.
Como agente de adsorção é adequado qualquer material sólido, fisiológica e farmaceuticamente aceitável, de um modo preferido na forma de partículas, que seja capaz de adsorver clopidogrel ou um seu sal. De um modo preferido, o sólido é um pó fluido que possa ser facilmente transformado em formulações farmacêuticas orais.
Meios de adsorção fisiológica e farmaceuticamente aceitáveis são por exemplo: 1. Meios de adsorção naturais ou preparados do grupo das terras argilosas (materiais argilosos) e de outras terras e minerais, por exemplo atapulgite, silicatos de alumínio e magnésio (Carrisorb®, Gelsorb®), silicatos de alumínio e magnésio (Pharmasorb®, Veegum®), silicatos de magnésio (talco), silicatos de cálcio, bentonite, caulino, trissilicatos de magnésio, montmorillonite, terras de porcelana (Bolus), sepiolite (espuma marinha) 2 2. Sílica gel, sílica fóssil, ácidos silícicos 3. Ácidos silícicos coloidais (altamente dispersos) (Aerosile®, Cabo-sile® hidrófobos ou hidrófilos) 4. Celuloses, celuloses modificadas, celuloses finas e microcristalinas bem como derivados de celulose, acetato de celulose, éster de ácido gordo e celulose, nitratos de celulose, éteres de celulose (carboximetilceluloses, etilceluloses, hidroxietilceluloses, hidroxipropilceluloses, metilceluloses, metiletilceluloses, meti1-hidroxipropilceluloses) 5. Açúcares de derivados de açúcares (mono e polisacáridos), lactoses, dextranos, dextroses, ciclodextrinas 6. Amidos nativos de milho, arroz, tapioca, trigo, batata e seus derivados, dextrinas, amidos pré-gelatinizados, total ou parcialmente hidrolisados 7. Polióis sólidos, em especial manite ou sorbite 8. Poliacrilatos, polimerizados ou copolimerizados de ácido acrílico 9. Fosfatos, sulfatos, carbonatos, gluconatos, óxidos de metais alcalinos e alcalino-terrosos, bem como de metais pesados e de transição fisiologicamente aceitáveis 10. Farinha de guar, borracha de guar 11. Farinha de alfarroba (farinha Carob, borracha Carob) 3 12. Ácido algínico, alginatos e farinha de algas 13. Tragacanto 14. Carbo vegetabilis (carvão) 15. Pectinas e amilopectinas 16. Polímeros de N-vinilpirrolidona, como por exemplo povidona ou crospovidona.
Os meios de adsorção podem empregar-se isoladamente ou em mistura de dois ou mais meios de adsorção. Além disso, as partículas de ingrediente activo de acordo com a invenção podem compreender, para além do meio de adsorção, aditivos farmacêuticos usuais, por exemplo para a preparação de misturas para compressão directa ou para a preparação de granulados para posterior transformação em medicamentos. Em alternativa, as partículas de ingrediente activo de acordo com a invenção podem, após a sua preparação, ser misturadas com aditivos correspondentes e depois transformadas em formulações farmacêuticas.
Meios de adsorção especialmente preferidos são determinadas lactoses (por exemplo Lactopress®) , determinadas manites (por exemplo Mannogem®) e determinadas celuloses (por exemplo
Celphere®) , em especial Lactopress®. Um granulado à base de dióxido de silício preparado por pirogénese não se emprega de um modo preferido, embora seja possível, como meio de suporte.
Para o controlo da dessorção podem empregar-se agentes molhantes adequados. Para o melhoramento da estabilidade podem 4 adicionar-se por exemplo antioxidantes, como por exemplo ácido ascórbico e seus sais. Outros aditivos adequados são emulsionantes, solventes e solubilizantes.
As partículas de ingrediente activo de acordo com a invenção podem obter-se, por exemplo, a partir de um solvente, no qual o meio de adsorção seja insolúvel ou pouco solúvel e o clopidogrel ou o seu sal seja solúvel. Para tal pode suspender-se o meio de adsorção no solvente. Antes ou depois do passo de suspensão, o clopidogrel ou o seu sal pode ser dissolvido no solvente. 0 ingrediente activo pode, neste caso ser adicionado quer directamente quer como solução no mesmo ou num outro solvente. Em seguida, podem obter-se as partículas de ingrediente activo, que compreendem o clopidogrel ou o seu sal aplicado sobre o meio de adsorção, a partir do solvente, por exemplo, por evaporação do solvente.
Como solventes são adequados todos os solventes habituais, nos quais o meio de adsorção escolhido seja insolúvel ou pouco solúvel e o clopidogrel ou o seu sal seja solúvel. Por exemplo, podem empregar-se os solventes acima descritos para a preparação do sal.
Numa forma de realização alternativa do processo de acordo com a invenção, para a preparação de partículas de ingrediente activo efectua-se o último passo da síntese do clopidogrel na presença do meio de adsorção. Deste modo podem preparar-se as partículas de ingrediente activo desejadas sem um passo intermediário de isolamento. Podem ainda misturar-se por exemplo, clopidogrel e um ácido com a suspensão do meio de adsorção. Neste caso podem dissolver-se o clopidogrel e o ácido separadamente num solvente e adicionar-se ao mesmo tempo ou 5 sucessivamente à suspensão. Em alternativa, podem adicionar-se o clopidogrel e o ácido na forma pura à suspensão. Os componentes individuais podem também pré-misturar-se separadamente e adicionar-se depois em conjunto à suspensão. A proporção ponderai do meio de adsorção para o clopidogrel ou um seu sal sobre ele adsorvido não é particularmente relevante para a presente invenção e pode ser escolhida livremente pelo especialista em função do objectivo de utilização desejado. No caso de um processamento posterior para formulações farmacêuticas orais deve contudo ter-se em atenção que se encontre clopidogrel suficiente aplicado sobre o meio de adsorção de modo a atingir-se a dosagem necessária na forma de dose unitária. Por exemplo, a proporção ponderai do clopidogrel ou do sal do clopidogrel, em relação à base de clopidogrel livre, para o meio de adsorção pode situar-se na gama de 2:1 a 1:6 (isto é, por exemplo, 1 parte ponderai de base de clopidogrel por 6 partes ponderais de meio de adsorção), de um modo preferido na gama de 1:1 a 1:3.
Sais preferidos do clopidogrel são hidrogenossulfato, cloridrato, mesilato, besilato, tosilato e napsilato. A presente invenção é ilustrada em pormenor pelos Exemplos seguintes, sem que estes contudo a limitem. 6
Exemplo 1
Adsorbato de besilato de (S)-(+)-clopidogrel em gluconato de cálcio como material de suporte A uma solução de 19,7 g (61,4 mmol) de (S)-(+)-clopidogrel em 300 mL de éter dietílico anidro adiciona-se gota a gota lentamente (cerca de 30 min) , sob forte agitação a 3o C, uma solução de 11 g (69,5 mmol) de ácido benzenossulfónico anidro em 100 mL de éter dietilico anidro frio. Adiciona-se em seguida lentamente uma papa pré-preparada de 28 g de gluconato de cálcio em éter dietilico anidro frio. A massa cristalina que se forma após terminada a adição filtra-se, lava-se com éter dietilico anidro gelado e seca-se em seguida.
Obtém-se um pó fluido branco.
Exemplo 2
Adsorbato de besilato de (S)-(+)-clopidogrel em sílica gel/manite como material de suporte A uma temperatura de 2-3 °C fazem-se reagir 20 g (62,3 mmol) de (S) — (+) — clopidogrel e 11 g (69,5 mmol) de ácido benzenossulfónico anidro em 200 mL de éter dietílico anidro. Em seguida adiciona-se lentamente uma papa de 2 g de ácido silícico e 20 g de manite em 100 ml de éter dietílico anidro. O adsorbato formado filtra-se a frio, lava-se com éter dietílico anidro gelado e seca-se em seguida.
Obtêm-se 39 g de um pó fluido branco. 7
Exemplo 3
Adsorbato de mesilato de (S)-(+)-clopidogrel em sílica gel/manite como material de suporte A uma solução de 19,5 g (60,7 mmol) de (S)-(+)-clopidogrel em 300 mL de éter dietílico anidro adiciona-se gota a gota lentamente (cerca de 30 min) , a 3 °C, uma solução de 5,85 g (60,8 mmol) de ácido metanossulfónico anidro em 100 mL de éter dietílico anidro frio. Adiciona-se em seguida lentamente uma papa pré-preparada de 1,95 g de ácido silícico e 19,5 g de manite em éter dietílico anidro frio. O adsorbato que se forma após terminada a adição filtra-se, lava-se com éter dietílico anidro gelado e seca-se em seguida.
Obtêm-se 30 g de um pó fluido branco.
Exemplo 4
Adsorbato de mesilato de (S)-(+)-clopidogrel em manite como material de suporte
Fazem-se reagir 19,5 g (60,7 mmol) de (S)-(+)-clopidogrel e 5,85 g (60,8 mmol) de ácido metanossulfónico de modo análogo ao Exemplo 3. Adiciona-se em seguida lentamente uma papa pré-preparada de 19,5 g de manite em éter dietílico anidro frio. 0 adsorbato que se forma após terminada a adição filtra-se, lava-se com éter dietílico anidro gelado e seca-se em seguida.
Obtêm-se 29,7 g de um pó fluido branco.
Exemplo 5
Adsorbato de (S)—(+)— clopidogrel em sílica gel/amido de milho como material de suporte A uma suspensão de 2 g de Aerosil 200 em CH2C12 adiciona-se lentamente gota a gota uma solução de 5 g (15,6 mmol) de (S)-(+)-clopidogrel em diclorometano anidro. Após 1 hora adiciona-se sob agitação uma suspensão de 4 g de amido de milho gelatinizado em diclorometano anidro. Após terminada a adição evapora-se o solvente, obtendo-se um sólido puro branco que se seca em seguida durante 12 h em vácuo.
Obtém-se um pó puro, branco, fluido com uma carga de ingrediente activo de 45,5%. A repetição do ensaio utilizando 8 g de amido de milho gelatinizado dá origem a um pó fluido com uma carga de ingrediente activo de 33,3%.
Exemplo 6
Empregaram-se dois processos diferentes para a preparação de adsorbatos dos sais de clopidogrel. No primeiro processo dissolve-se o sal num solvente adequado e suspende-se nesta solução o meio de adsorção.
Numa segunda série de ensaios dissolveu-se a base de clopidogrel num solvente adequado, adicionou-se o meio de adsorção e precipitou-se o sal sobre o material de suporte. 9
Em todos os ensaios empregaram-se respectivamente lactose (Lactopress®) , manite (Mannogem®) e celulose (Celphere®) como meio de adsorção.
Efectuaram-se os seguintes ensaios:
Adsorbato de sal de clopidogrel com isolamento do sal a) Adsorbato de besilato de clopidogrel
Dissolvem-se 1,5 g (3,1 mmol) de besilato de clopidogrel em 20 mL de acetona e adicionam-se 1,5 g de meio de adsorção. Evapora-se o solvente, empapa-se rapidamente o resíduo com éter MTB e seca-se em seguida em vácuo. b) Adsorbato de cloridrato de clopidogrel
Dissolvem-se 500 mg (1,4 mmol) de cloridrato de clopidogrel em 10 mL de acetona. Adicionam-se 500 mg de meio de adsorção e agita-se. Evapora-se o solvente. Seca-se o resíduo em vácuo. c) Adsorbato de hidrogenossulfato de clopidogrel
Dissolvem-se 500 mg (1,2 mmol) de hidrogenossulfato de clopidogrel em 10 mL de acetona. Adicionam-se 500 mg de meio de adsorção e agita-se. Evapora-se o solvente. Seca-se o resíduo em vácuo. 10
Adsorbato de sal de clopidogrel sem isolamento prévio dos sais 1. Solvente éter dietílico a) Adsorbato de besilato de clopidogrel
Dissolvem-se 4,018 g (12,5 mmol) de base de clopidogrel em 20 mL de éter dietílico. Adicionam-se 6 g de meio de adsorção e 1,977 g (12,5 mmol) de ácido benzenossulfónico em 20 mL de éter. Filtra-se o produto sólido, lava-se com éter e seca-se em vácuo. b) Adsorbato de mesilato de clopidogrel
Dissolvem-se 4,018 g (12,5 mmol) de base de clopidogrel em 20 mL de éter dietílico. Adicionam-se 6 g de meio de adsorção e 1,2 g (12,5 mmol) de ácido metanossulfónico em 20 mL de éter. Filtra-se o produto sólido, lava-se com éter e seca-se em vácuo. c) Adsorbato de cloridrato de clopidogrel
Dissolvem-se 3 g (9,3 mmol) de base de clopidogrel em 31 mL de éter dietílico. Adicionam-se 3 g de meio de adsorção e faz-se borbulhar cloreto de hidrogénio gasoso. Filtra-se o produto sólido, lava-se com éter e seca-se em vácuo. 2. Solvente éter metil-terc-butílico (éter MTB) a) Adsorbato de besilato de clopidogrel
Dissolvem-se 4,018 g (12,5 mmol) de base de clopidogrel em 40 mL de éter MTB. Adicionam-se 6 g de meio de adsorção e 1,977 11 g (12,5 mmol) de ácido benzenossulfónico em 50 mL de éter MTB. Filtra-se o produto sólido, lava-se com éter MTB e seca-se em vácuo. b) Adsorbato de mesilato de clopidogrel
Dissolvem-se 4,018 g (12,5 mmol) de base de clopidogrel em 40 ml de éter MTB. Adicionam-se 6 g de meio de adsorção e 1,2 g (12,5 mmol) de ácido metanossulfónico em 50 ml de éter MTB. Filtra-se o produto sólido, lava-se com éter MTB e seca-se em vácuo.
Exemplo 7
Testou-se a estabilidade dos adsorbatos obtidos de acordo com o Exemplo 6. Os adsorbatos mantêm-se em forma de pó à temperatura ambiente e não alteram a sua cor durante mais de dois meses.
Mediu-se a diminuição de ingrediente activo durante um armazenamento de 15 dias a 40 ou 60 °C e 75% de humidade relativa. Os resultados apresentam-se na Tabela 1 seguinte [teor após 15 dias (valor inicial normalizado a 100%)] .
Tabela 1
Cloridrato de clopidogrel o o O 60 °C Sal puro 93, 66 42, 54 Lactopress 99,78 54, 89 Celpher 92,81 43, .74 12
Mesilato de clopidogrel o 0 O 60 °C Sal puro 97,56 17,11 Lactopress 83,33 59,39 Mannogem 105,51 21,76 Besilato de clopidogrel o o O 60 °C Sal puro 103,32 66,48 Lactopress / éter dietilico 106,91 94,47 Lactopress / éter MTB 94,74 92,58 adsorbatos apresentam uma maior aos sais livres, em especial à
Verifica-se que os estabilidade, em relação temperatura elevada.
Exemplo 8
Os adsorbatos preparados de acordo com o Exemplo 6 podem ser prensados directamente para se obterem comprimidos. Isto é ilustrado através dos seguintes exemplos de formulação. As quantidades utilizadas dos outros aditivos indicados nos exemplos seguintes são conhecidas do especialista com base na sua experiência, e podem ser retiradas de trabalhos padrão para formulação de comprimidos, como por exemplo Ritschel et al., "Die Tablette" Ed. Cantor - Aulendorf, 2a Ed., 2002. a) Adsorbato de besilato de clopidogrel - celulose microcristalina A partir do adsorbato prepararam-se comprimidos de clopidogrel, com uma massa total de 275 mg, por meio de prensagem directa, com a seguinte composição: 13 • Adsorbato de besilato de clopidogrel - celulose microcristalina 219,54 mg (corresponde a 75 mg de base de clopidogrel) • Aditivos (lubrificante, agentes de enchimento, acelerador de decomposição, regulador de fluidez, molhante) até 27 5 mg
Propriedades da mistura pronta a prensar e dos comprimidos: • Compressibilidade e fluidez: satisfatória a boa
• Dureza média: 101 N • Erosão: 0,11% • Tempo de decomposição: 65 seg. • Libertação: 100% após 30 min.
Os comprimidos assim obtidos podem também estar revestidos com uma cobertura, como por exemplo um revestimento entérico ou um revestimento para dissimular o sabor. b) Adsorbato de besilato de clopidogrel - manite A partir do adsorbato prepararam-se comprimidos de clopidogrel, com uma massa total de 275 mg, por meio de prensagem directa, com a seguinte composição: • Adsorbato de besilato de clopidogrel - manite 219,54 mg (corresponde a 75 mg de base de clopidogrel) 14 • Aditivos (lubrificante, agentes de enchimento, acelerador de decomposição, regulador de fluidez, molhante) até 275 mg
Propriedades da mistura pronta a prensar e dos comprimidos: • Compressibilidade e fluidez: satisfatória a boa
• Dureza média: 106 N • Erosão: 0,15% • Tempo de decomposição: 62 seg. • Libertação: 100% após 30 min.
Os comprimidos assim obtidos podem estar revestidos com uma cobertura, como por exemplo um revestimento entérico ou um revestimento para dissimular o sabor. c) Adsorbato de besilato de clopidogrel - lactose A partir do adsorbato prepararam-se comprimidos de clopidogrel, com uma massa total de 275 mg, por meio de prensagem directa, com a seguinte composição: • Adsorbato de besilato de clopidogrel - lactose 219,54 mg (corresponde a 75 mg de base de clopidogrel) • Aditivos (lubrificante, agentes de enchimento, acelerador de decomposição, regulador de fluidez, molhante) até 275 mg 15
Propriedades da mistura pronta a prensar e dos comprimidos: • Compressibilidade e fluidez: satisfatória a boa
• Dureza média: 96 N • Erosão: 0,21% • Tempo de decomposição: 76 seg. • Libertação: 100% após 30 min.
Os comprimidos assim obtidos podem estar revestidos com uma cobertura, como por exemplo um revestimento entérico ou um revestimento para dissimular o sabor. d) Adsorbato de mesilato de clopidogrel - manitol A partir do adsorbato prepararam-se comprimidos de clopidogrel, com uma massa total de 275 mg, por meio de prensagem directa, com a seguinte composição: • Adsorbato de mesilato de clopidogrel - manitol 194,79 mg (corresponde a 75 mg de base de clopidogrel) • Aditivos (lubrificante, agentes de enchimento, acelerador de decomposição, regulador de fluidez, molhante) até 275 mg
Propriedades da mistura pronta a prensar e dos comprimidos: • Compressibilidade e fluidez: satisfatória a boa
• Dureza média: 98 N • Erosão: 0,21% 16 • Tempo de decomposição: 55 seg. • Libertação: 100% após 30 min.
Os comprimidos assim obtidos podem estar revestidos com uma cobertura, como por exemplo um revestimento entérico ou um revestimento para dissimular o sabor. e) Adsorbato de mesilato de clopidogrel - lactose A partir do adsorbato prepararam-se comprimidos de clopidogrel, com uma massa total de 275 mg, por meio de prensagem directa, com a seguinte composição: • Adsorbato de mesilato de clopidogrel - lactose 194,79 mg • Aditivos (lubrificante, agentes de enchimento, acelerador de decomposição, regulador de fluidez, molhante) até 275 mg
Propriedades da mistura pronta a prensar e dos comprimidos: • Compressibilidade e fluidez: satisfatória a boa
• Dureza média: 88 N • Erosão: 0,22% • Tempo de decomposição: 72 seg. • Libertação: 100% após 30 min.
Os comprimidos assim obtidos podem estar revestidos com uma cobertura, como por exemplo um revestimento entérico ou um revestimento para dissimular o sabor. 17 f) Adsorbato de clopidogrel - HC1 - lactose A partir do adsorbato prepararam-se comprimidos de clopidogrel, com uma massa total de 275 mg, por meio de prensagem directa, com a seguinte composição: • Adsorbato de clopidogrel - HC1 - lactose 167,0 mg • Aditivos (lubrificante, agentes de enchimento, acelerador de decomposição, regulador de fluidez, molhante) até 275 mg
Propriedades da mistura pronta a prensar e dos comprimidos: • Compressibilidade e fluidez: satisfatória a boa
• Dureza média: 95 N • Erosão: 0,20% • Tempo de decomposição: 75 seg. • Libertação: 100% após 30 min.
Os comprimidos assim obtidos podem estar revestidos com uma cobertura, como por exemplo um revestimento entérico ou um revestimento para dissimular o sabor. g) Adsorbato de clopidogrel - HC1 - celulose microcristalina A partir do adsorbato prepararam-se comprimidos de clopidogrel, com uma massa total de 275 mg, por meio de prensagem directa, com a seguinte composição: 18 • Adsorbato de clopidogrel - HC1 - celulose microcristalina 167,0 mg (corresponde a 75 mg de base de clopidogrel) • Aditivos (lubrificante, agentes de enchimento, acelerador de decomposição, regulador de fluidez, molhante) até 27 5 mg
Propriedades da mistura pronta a prensar e dos comprimidos: • Compressibilidade e fluidez: satisfatória a boa
• Dureza média: 100 N • Erosão: 0,13% • Tempo de decomposição: 65 seg. • Libertação: 100% após 30 min.
Os comprimidos assim obtidos podem também estar revestidos com uma cobertura, como por exemplo um revestimento entérico ou um revestimento para dissimular o sabor. h) Adsorbato de hidrogenossulfato de clopidogrel - celulose microcristalina A partir do adsorbato prepararam-se comprimidos de clopidogrel, com uma massa total de 275 mg, por meio de prensagem directa, com a seguinte composição: • Adsorbato de hidrogenossulfato de clopidogrel - celulose microcristalina 195,75 mg (corresponde a 75 mg de base de clopidogrel) 19 • Aditivos (lubrificante, agentes de enchimento, acelerador de decomposição, regulador de fluidez, molhante) até 275 mg
Propriedades da mistura pronta a prensar e dos comprimidos: • Compressibilidade e fluidez: satisfatória a boa
• Dureza média: 108 N • Erosão: 0,12% • Tempo de decomposição: 78 seg. • Libertação: 98% após 30 min.
Os comprimidos assim obtidos podem também estar revestidos com uma cobertura, como por exemplo um revestimento entérico ou um revestimento para dissimular o sabor. i)
Adsorbato de hidrogenossulfato de manitol clopidogrel A partir do adsorbato prepararam-se comprimidos de clopidogrel, com uma massa total de 275 mg, por meio de prensagem directa, com a seguinte composição: • Adsorbato de hidrogenossulfato de clopidogrel - manitol 195,75 mg (corresponde a 75 mg de base de clopidogrel) • Aditivos (lubrificante, agentes de enchimento, acelerador de decomposição, regulador de fluidez, molhante) até 275 mg 20
Propriedades da mistura pronta a prensar e dos comprimidos: • Compressibilidade e fluidez: satisfatória a boa
• Dureza média: 110 N • Erosão: 0,13% • Tempo de decomposição: 80 seg. • Libertação: 98% após 30 min.
Os comprimidos assim obtidos podem também estar revestidos com uma cobertura, como por exemplo um revestimento entérico ou um revestimento para dissimular o sabor. j) Adsorbato de hidrogenossulfato de clopidogrel lactose A partir do adsorbato prepararam-se comprimidos de clopidogrel, com uma massa total de 275 mg, por meio de prensagem directa, com a seguinte composição: • Adsorbato de hidrogenossulfato de clopidogrel - manitol 195,75 mg (corresponde a 75 mg de base de clopidogrel) • Aditivos (lubrificante, agentes de enchimento, acelerador de decomposição, regulador de fluidez, molhante) até 27 5 mg
Propriedades da mistura pronta a prensar e dos comprimidos: • Compressibilidade e fluidez: satisfatória a boa
• Dureza média: 109 N 21 • Erosão: 0,13% • Tempo de decomposição: 80 seg. • Libertação: 98% após 30 min.
Os comprimidos assim obtidos podem também estar revestidos com uma cobertura, como por exemplo um revestimento entérico ou um revestimento para dissimular o sabor.
Lisboa, 01 de Junho 2007 22

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Partículas de ingrediente activo, compreendendo um meio de adsorção sólido e clopidogrel ou um seu sal farmaceuticamente aceitável sobre ele adsorvido.
  2. 2. Partículas de ingrediente activo, de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é escolhido de entre o grupo constituído por hidrogenossulfato, cloridrato, mesilato, besilato, tosilato e napsilato.
  3. 3. Partículas de ingrediente activo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o meio de adsorção é a Lactopress.
  4. 4. Utilização de partículas de ingrediente activo, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, para a preparação de uma formulação farmacêutica.
  5. 5. Formulação farmacêutica compreendendo partículas de ingrediente activo, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3.
  6. 6. Processo para a preparação de partículas de ingrediente activo, como definido na reivindicação 1, 2 ou 3, compreendendo a obtenção das partículas de ingrediente activo a partir de um solvente, no qual o meio de adsorção não é solúvel ou é pouco solúvel e o clopidogrel ou o seu sal é solúvel. 1
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, compreendendo a suspensão do meio de adsorção no solvente, a dissolução do clopidogrel ou do seu sal no solvente e a obtenção das partículas de ingrediente activo.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que as partículas de ingrediente activo se obtêm por evaporação do solvente.
  9. 9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, em que se misturam o clopidogrel e um ácido com a suspensão do meio de adsorção.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o último passo da síntese do clopidogrel ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável se efectua na presença do meio de adsorção. Lisboa, 01 de Junho de 2007 2
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