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PT1408984E - Compostos organofosforosos para activar células t gama/delta - Google Patents

Compostos organofosforosos para activar células t gama/delta Download PDF

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PT1408984E
PT1408984E PT02776913T PT02776913T PT1408984E PT 1408984 E PT1408984 E PT 1408984E PT 02776913 T PT02776913 T PT 02776913T PT 02776913 T PT02776913 T PT 02776913T PT 1408984 E PT1408984 E PT 1408984E
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unsubstituted
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compounds according
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PT02776913T
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Hassan Jomaa
Oliver Wolf
Boran Altincicek
Mathias Eberl
Martin Hintz
Ann-Kristin Kollas
Armin Reichenberg
Jochen Wiesner
Original Assignee
Bioagency Ag
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Publication date
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Priority claimed from DE2001135395 external-priority patent/DE10135395A1/de
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Description

1
Descrição
"Compostos organofosforosos para activar células T gama/delta"
Numerosas doenças dos seres humanos e animais são atribuídas a falhas de funções do sistema imunitário.
Existe por isso uma grande necessidade de substâncias que se encontram em condições de regular o sistema imunitário. É conhecida a biosíntese de isoprenoides através da via clássica acetato/ mevalonato (Beytia, ED, Porter JW. Annu. Rev. Biochem. 1976; 45; 113-42) e uma via biossintética alternativa independente do mevalonato a via 2-metil-D-eritritol (via MEP, sinónimo de via DOXP)(Rohmer M. Nat Prod Rep. 1999 Oct; 16(5) :565-74) . Ambas as vias conduzem ao isopentenilpirofosfato (IPP), o precursor comum a todos os isoprenoides superiores. Enquanto que a via do acetato/ mevalonato é conhecida desde há muito e encontra-se completamente esclarecida, actualmente não são ainda conhecidos todos os passos reaccionais biossintéticos da via MEP. É conhecido que células T humanas gama/delta são activadas por um ou vários intermediários da via MEP. Isto significa que por incubação dos linfócitos sanguíneos periféricos com extractos de organismos que possuem o metabolismo MEP se chega a uma proliferação e secreção de citocinas selectiva da população de células T gama/ delta (Jomaa H, Feurle, J. Luhs K. Kunzmann V, Tony HP, Herderich M, Wilhelm M. FEMS Immunol Med Microbiol. 1999 Sep; 25(4): 371-8}. A composição química exacta desta substância de activação ou substâncias é ainda desconhecida. Os dados publicados falam a· favor de que o 3-formil-l-
butilpirofosfato como intermediário hipotético da via MEP 2 desempenha igualmente como o isopentenil-pirofosfato um papel na activação de células T gama/ delta (Belmant C, Espinosa E. Poupot R, Peyrat MA, Guiraud M, Poquet Y, Bonneville M, Fournie JJ. J Biol Chem. 1999 Nov 5; 274(45):32079-84, Tanaka, Y, et al, "National and synthetic non-peptide antigens recognized by human gamma-delta T cells", Nature, Maio 1995, 375, 155-158; Belman C et al.
The FASEB Journal, 2000, 14, 1669-1670; Sireci et al, Eur J. Immunol, 2001, 31, 1628-1635) . São conhecidos também outros derivados como os simples derivados de prenilo (Mc Land, Rw, et al. Ann. Chem. Soc. 1987, 109, 5544-5545,
Jacot L et al. Buffet in de la Société Chimique de France, vol. 127, n° 6, 1990, 719-739). É objectivo desta invenção disponibilizar substâncias que se encontram em condições de estimular células T gama/delta e deste modo actuarem de forma reguladora no sistema imunitário.
Este objectivo é atingido através de um ou vários medicamentos definidos de· acordo com a reivindicação 1 assim como nas reivindicações abaixo que contêm estas substâncias.
Surpreendentemente verificou-se que compostos de acordo com a fórmula geral (I) se adequam de uma forma excelente para a activação de células T gama/ delta, R33 CHz
1¾ 0 8 (0 3 em que Rz é escolhido a partir do grupo constituído por grupos metilo e formilo resíduos hidróximetílicos substituídos e não substituídos e C0H2R31, em que R3i é escolhido a partir do grupo constituído por OH, fosfatos substituídos, ou não substituídos e pirofosfatos substituídos, ou não substituídos, e em que R31 e R2 não podem existir simultaneamente na molécula. R33 é escolhido a partir do grupo que é constituído por hidrogénio, OH, fosfatos substituídos e não substituídos e pirofosfatos substituídos e não substituídos. R3 é escolhido a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo substituído e não substituído com 1 a 2 6 átomos de carbono, hidróxialquilo substituído e não substituído com 1 a 26 átomos de carbono, arilo substituído e não substituído, aralquilo substituído e não substituído, alquenilo substituído e não substituído com 1 a 26 átomos de carbono, alquinilo substituído e não substituído com 1 a 26 átomos de carbono, cicloalquilo substituído e não substituído, resíduo heterocíclico substituído e não substituído, fosfato substituído ou não substituído, um grupo sililo, um grupo nucleosídeo, um grupo nucleosídeo monofosfato, difosfato, ou trifosfato, um desoxinucleosido, um catião de uma base orgânica e inorgânica em especial um metal do primeiro, segundo, ou terceiro grupo principal da tabela periódica, amónio, amónio substituído e compostos de amónio que derivam da etilenodiamina ou de am.inoáciúos, e' OR34, em que R34 se encontra definido como R3. X2, desde que entre X2 e Ci seja formado um ciclo, que está definido como Χχ e nos casos restantes X2 é escolhido a partir do grupo constituído por -0RS, 4 Ο i ' Χ32 “"Ρ Ο Ra,
I Ο em que R7 e R8 se encontram definidos como R34. . * —Zt-P-OR4 em que R4, R3 e Zx são definidos como Ζχ e X3, quando formam um ciclo com C3 encontram-se definidos como Xi e, quando não forma um ciclo com Ci corresponde a um grupo -zrfí-0Rs o em que R5 se encontra definido como R3 e Z2 e X4 que formam um ciclo com Ci encontram-se definidos como Χχ. R2 é escolhido a partir do grupo constituído por hidrogénio, OH, alcóxi, fenóxi, benzilóxi, fosfato substituído e não substituído e pirofosfato não substituído, ;
Xi pode ser oxigénio ou
5 em que Yi e Y2 que podem ser iguais ou diferentes são escolhidos a partir do grupo que inclui H, OH, halogéneo, um resíduo amino, um resíduo alcõxi-Ci-9 e um resíduo alquiltio-Ci^g, ou que conjuntamente formam um grupo oxo, e que entre C0 e Ci ou C2 e C2 ou C2 e C3 pode existir uma ligação dupla. São preferidos os compostos de fórmula:
(Π) em que entre C2 e C3 existe uma ligação simples ou uma ligação dupla, R2 é escolhido a partir do grupo constituído por um resíduo metílico, um resíduo formilo e resíduos hidroximetílicos substituídos ou não substituídos, R2 é escolhido . a, partir do grupo constituído por hidrogénio, resíduos hidróxilo, alcóxido, fenóxido, benzilóxi e fosfato substituído ou não substituído e pirofosfato substituído ou nãç substituído,
Xi é oxigénio ou pode ser
í em que Y3 e Y2 podem ser iguais ou diferentes e são escolhidos a partir do .grupo que compreende H, OH, 6 halogéneo, amino, e resíduos alcóxi-Ci-C9 e alquiltio- Ci-C9, ou que em conjunto formam um grupo oxo. R3 é escolhido a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo com 1 a 26 átomos de carbono substituído ou não substituído, hidrõxialquilo substituído, ou não substituído com 1 a 26 átomos de carbono, arilo substituído ou não substituído, aralquilo substituído e não substituído, alquenilo substituído e não substituído com 1 a 26 átomos de carbono, alquinilo substituído e não substituído com 1 a 26 átomos de carbono, cicloalquilo substituído e não substituído, resíduo heterociclíco substituído e não substituído, fosfato substituído, ou não substituído, um sililo, um nucleosídeo, um nucleosídeo monofosfato, nucleosídeo difosfato, ou nucleosídeo trifosfato, um desoxinucleosídeo, um catião de uma base orgânica, ou inorgânica, especialmente um metal do primeiro, segundo, ou terceiro grupo principal da tabela periódica, amónio, amónio substituído e compostos de amónio que derivam de etilenodiamina, ou de aminoácidos, X2, desde que entre X2 e Ci seja formado um ciclo, que está definido como X3 e nos outros casos X2 corresponde a
O em que R4 se encontra definido como R3 e Zi encontra-se definido como Xj. e X3, quando forma um anel com Cx encontra-se definido como X3 e quando não forma nenhum anel com Ci corresponde ao grupo 7 * -%-P-OR, em que R5 se encontra definido como R3 e Z2 e X4 que formam um ciclo com Ci encontram-se definidos como Xi.
Além disso, ainda são preferidos compostos que correspondem à fórmula seguinte:
Raa CHa _ À / v Γ R31 C0H2 C2 X11—' P — X2 (III) i i
Rí O R3i e R2 que não podem existir simultaneamente na molécula são escolhidos a partir do grupo constituído por OH, fosfato substituído e não substituído e pirofosfato substituído e não substituído, se R31 existir na molécula é formada uma ligação dupla entre Cx e C2, de forma análoga forma-se entre C0 e Cx uma ligação dupla, quando R2 existe na molécula, R33 é escolhido a partir do grupo constituído por hidrogénio, OH, fosfato substituído e não substituído e pirofosfato substituído e não, R34 é escolhido a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo substituído, ou não substituído com 1 a 26 átomos de carbono, hidróxialquilo substituído e não substituído com 1 a 26 átomos de carbono, arilo substituído e não substituído, aralquilo substituído e não substituído, alquenilo substituído e não substituído com 1 a 26 átomos de carbono, alquinilo substituído e não substituído com 1 a 26 átomos de carbono, cicloalquilo substituído e não substituído, 8 resíduo heterocíclico substituído e não substituído, fosfato substituído e não substituído, sililo, um nucleosídeo, um desoxinucleosido, nucleosídeo monofosfato, nucleosídeo difosfato, ou nucleosídeo trifosfato, um catião de uma base orgânica, ou inorgânica, especialmente um metal do primeiro, segundo, ou terceiro grupo principal da tabela periódica, amónio, amónio substituído e compostos de amónio que derivam de etilenõdiamina, ou aminoácidos, X2 é 0R6 em que Rs ê definido de forma análoga a R34 ou pode ser
em que R7 e RB se encontram definidos como R34.
Xi, X32 e X33 que podem ser iguais ou diferentes podem ser oxigénio, ou um grupo
c
em que Yi e Y2 podem ser iguais ou diferentes são escolhidos a partir do grupo constituído por H, OH, halogéneo, um resíduo amino, um resíduo alcóxi-Ci-Cg e um resíduo alquiltio-Ci-C9, ou conjuntamente formam um grupo oxo em que quando R2 está ausente, R33 é H e R3i é OH e então o segmento Χ3-ΡΟ (OR34)-X2 não é -0-P0 (OH)-0P0 (OH) 2 ou -ΟΡΟ (ΟΝ) 2. São especialmente preferidos compostos de acordo com a fórmula (IIIA) 9
9 . çh3 %4 Rr 1 Ca 0 / \ / \ Raí—CoH2 Cz X. ' f . P'·— — :<k hL /\ i H Rz 0 O -½— Bfr (ΙΙΙΑ) era que R31 e R2 que não podem existir simultaneamente na molécula são escolhidos a partir do grupo constituído por OH, fosfato substituído e não substituído e pirofosfato substituído e não substituído, se R31 existir na molécula é formada uma ligação dupla entre Cx e C3, de forma análoga forma-se entre C0 e Cx uma ligação dupla, quando R2 existe na molécula, R34, R7 e Rs que podem ser iguais ou diferentes estão definidos como indicado acima,
Xx, X32 e X33 que podem ser iguais ou diferentes são definidos como no composto (III).
Nas fórmulas (I) a (IIIA) por razões de clareza os átomos de hidrogénio em Ci, C2 e C3 não são indicados explicitamente. Entende-se porém que os átomos de carbono possuem quatro ligações. Os substituintes que faltam são consequentemente átomos de hidrogénio. São ainda preferidos compostos de acordo com a fórmula (IIIA) em que R3X ou R2 são OH ou um fosfato substituído ou não substituído, R34, R7 e Rs são escolhidos a partir do grupo constituído por fosfato substituído e não substituído, um nucleosídeo, um desoxinucleosido, nucleosídeo monofosfato, nucleosídeo difosfato, ou nucleosídeo trifosfato, um catião de uma base orgânica, ou inorgânica, especialmente um metal do primeiro, segundo, ou terceiro grupo principal, da tabela periódica, amónio, amónio substituído e compostos de amónio que derivam de etilenodiamina, ou aminoácidos,
Xx, X32 e X33 que podem ser iguais ou diferentes são 0, CHF, CHC1, CFC1, CH2, CF2,. ou CC12. 10 São ainda preferidos compostos de acordo com a fórmula (IIIA) nas quais os grupos fosfatos se apresentam na forma de sais de sódio, potássio, ou sais de amónio substituídos ou não substituídos.
Os compostos mais adequados são os compostos seguintes: ff ΚεΟ-Ρ-Ο:
ff ff I——o—Ç—I '-O-Ç-ONa ÒNa ONa 10 , s §
O O—O—P—ONa OH ONa P—ONa ONa ONa ONa 11 ONa 12
22 21 * π
Outras concretizações da invenção são definidas de acordo com as reivindicações dependentes.
Detalhes das definições acima e exemplos adequados são indicados a seguir: "Alquilo" representa um resíduo alquilo linear ou ramificado até 26 átomos de carbono, desde que não seja definido de outro modo, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo e semelhantes. A "alquenilo" pertencem grupos alquenilo lineares ou ramificados até 26 átomos de carbono, desde que não definido de outro modo, como por exemplo vinilo, propenilo (por ex. 1-propenilo, 2-propenilo), 1-metilpropenilo, 2-metilpropenilo, , butenilo, 2-etilpropenilo, pentenilo, hexenilo. A "alquínilo" pertencem grupos alquinilo lineares ou ramificados até 26 átomos de carbono, desde que não seja definido de outro modo.
Cicloalquilo representa preferencialmente um cilcoalquilo C3-C7 eventualmente substituído; como substituintes possíveis são adequados entre outros alquilo, alcõxido (por ex. metõxido, etóxido etc.), halogéneo (por ex, flúor, cloro, bromo etc.), nitro e análogos.
Ari lo é um hidrocarboneto aromático, como fenilo, naftilo etc. que eventualmente podem apresentar um ou vários substituintes adequados como alcõxido (por ex. metõxido, etóxido etc.),, halogéneo (por ex. flúor, cloro, bromo etc.), nitro e grupos semelhantes. A "aralquilo" pertencem mono, di e trifenilalquilos como benzilo, feniletilo, benzidrilo, tritilo e semelhantes em que a parte aromática pode apresentar eventualmente um ou vários substituintes adequados, como alcõxido (por ex. metóxi, etóxi etc.), halogéneo (por ex. flúor, cloro, bromo etc.), nitro e análogos. 12
Resíduo "alcóxido" é desde que não definido de outro modo um resíduo alcóxido linear ou ramificado até 26 átomos de carbono como resíduos metóxi, etóxi etc. Podem encontrar-se substituídos por ex. com grupos hidróxilo, amino, halogéneo, oxo e resíduos alcóxido como resíduos metóxido, etóxido. "Resíduo hidróximetílico" desde que não seja definido de outro modo ê um resíduo em que no oxigénio se encontra um alquilo-Ci-Cs substituído ou não substituído, arilo, ou resíduo aralquílico, como por ex. metóximetilo, etóximetilo, fenõximetilo ou benzilóximetilo etc. ou em que no oxigénio se 'encontra um fosfato substituído, ou não substituído, ou pírofosfato, como por ex. adenosindifosfato, uridindifosfato etc. "Resíduo alquiltio" ê desde que não definido de outro modo um resíduo alquiltio linear ou ramificado até 9 átomos de carbono, como um tiometilo, resíduo tioetilo etc. Pode encontrar-se substituído por ex. com hidróxilo, amino, halogéneo, grupos oxo e resíduos alcóxido, como resíduos metóxi, etóxi etc. "Resíduos sililo" podem encontrar-se por exemplo substituídos com os resíduos alquílicos definidos acima ou cicloalquilo-alquilo (C0-2s) ·
Grupos "sililo-alquilo (C0-ae)" são resíduos silílicos que podem também estar ligados à estrutura de base através de um resíduo alquílico. Os grupos alquilo e sililo encontram-se definidos acima.
Nos ésteres acima o alcano e/ou o resíduo areno podem opcionalmente apresentar pelo menos um substituinte adequado, como halogéneo, alcóxido, hidróxido, nitro ou análogos.
Aos resíduos fosfato substituídos e não substituídos ou pirofosfatos substituídos e não substituídos pertencem os sais dos correspondentes derivados de ácidos fosfóricos 13 com bases orgânicas e inorgânicas (por ex, sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de alumínio, sal de amónio, sal de magnésio, sal de trietilamina, sal de etanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de etilenodiamina, N,N' -dibenziletildiamina etc.), assim como sais com aminoácidos (por ex. sal de arginina, sal de lisina, sal de glicina, sal de alanina, sal de ornitina, etc.), assim como resíduos com os quais os grupos fosfato formam ésteres com alquilo Ci-C2s substituídos ou não substituídos, arilo substituído ou não substituído, aralquilo substituído, ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, ou resíduos heterocíclicos substituídos ou não substituídos, ou um nucleósido ou um desoxinucleosido.
Entende-se por "núcleosídeo" adenosina, guanosina, uridina, timídína e citídina, por "desoxinucleótido"’ entende-se desoxiadenosina, desoxiguanosina, desoxitimidina, dèsoxicitidina e desoxiuridina. A invenção inclui igualmente os sais farmacêuticos e ésteres dos sais. Estão ainda incluídos todos os isómeros espaciais dos compostos, tanto na forma de compostos puros como na forma de misturas.
As substâncias de acordo com a invenção podem ser obtidas e purificadas a partir de bactérias, algas, plantas e protozoários, também aquelas em que o gene lytB foi. suprimido (Exemplo 1) . A purificação pode ser efectuada através de HPLC ou através de outros métodos conhecidos como electroforese, precipitação (por ex. sal de bário) ou outros processos cromatográficos. São possíveis várias aplicações dos compostos. Assim, verificou-se por ex. que as substâncias podem ser utilizadas em testes de açtividade das enzimas GcpE e LytB, assim como sistemas de teste para medir a activação de células T gama/delta (ver Exemplo 2, 5). 14
As substâncias de acordo com a invenção podem ser sintetizadas quimicamente (Exemplo 3) ou obtidas a partir de bactérias, algas, plantas e protozoários e purificadas (Exemplo 4) . A purificação pode ser efectuada através de HPLC ou através de outros métodos conhecidos como electroforese, precipitação (por ex. como sal de bário}, ou outros processos cromatogrãficos.
Além disso, as substâncias de acordo com a invenção, uma vez que representam intermediários da via MEP podem ser utilizados num processo de rastreio para a identificação de inibidores da enzima GcpE e da enzima LytB. Este processo para a determinação da actividade das enzimas baseia-se em medidas de diferenças de concentração dos substractos e produtos das enzimas sob condições reaccionais adequadas. Através da colocação em contacto de substâncias teste adequadas com as enzimas durante a determinação da actividade podem ser identificados inibidores através da diminuição da actividade enzimática observada. Os inibidores são adequados como herbicidas e como princípios activos com actividade anti-bacteriana, anti-parasítica e anti-viral no ser humano e em animais.
Os compostos de acordo com a invenção podem também ser utilizados na preparação de medicamentos. A eficácia dos compostos baseia-se na activação de células T gama/ delta. Dependendo do campo de aplicação a defesa imunitária pode ser reforçada deste modo, ou ser induzida uma tolerância imunológica contra autoantigenes e alergenos.
As gamas de aplicação são o tratamento de doenças imunitárias, autoimunitãrias e alergias nos seres humanos e nos animais. Exemplos disto são: alergias, esclerose múltipla artrite reumatoide, tiroidite de Hashimoto miastenia grave, lupps eritematoso, diabetes mellitus, cirrose biliar primária, hepatite crónica activa, adrenalite/ doença de Addison, polimiosite, dermatomiosite, 15 anemia autoimunohemolítica, inflamação do músculo do coração e endocardite, esclerodermia, uveíte (Phacuveíte, oftalmia simpática) , pênfigos vulgaris, penfigóide, anemia perniciosa, . gastrite atrófica autoimunitária, doenças inflamatórias do intestino como doenças de Crohn e colite ulcerosa, doenças inflamatórias dos pulmões como doenças asmáticas e bronquites. É preferida a aplicação na doença de Morbus Crohn, na colite ulcerosa,. na ésclerose múltipla, na asma, na bronquite crónica, alergias.
Verificou-se ainda que as substâncias de acordo com a invenção podem ser utilizados com êxito no tratamento de doenças provocadas por vírus, bactérias e parasitas.
Em particular, as substâncias definidas na reivindicação 1, assim como nas reivindicações dependentes são adequadas para a profilaxia e tratamento de tumores provocados por microrganismos. A este grupo de microrganismos pertencem as bactérias como Helicobacter pylori (por ex. tumores do estômago-intestino) e vírus do papilloma (por ex. tumores dos orgãos sexuais femininos).
Os compostos definidos nas reivindicações adequam-se especialmente bem à profilaxia e tratamento de uma das doenças apresentadas acima, assim como de infecções com o vírus da hepatite C, tumores de tipo benigno e maligno provocados em particular por vírus do papilloma e pela terapia de erradicação do helicobacter em úlceras do tracto gastro-intestinal. sao
Para aplicação medicinal podem ser utilizadas formulações farmacêuticas que contêm ou as substâncias isoladas de acordo com a invenção, ou organismos vivos ou mortos que contenham as .substâncias, isoladamente, ou em combinação com outros medicamentos. É preferida a utilização em combinação com substâncias que 16 reconhecidas pelo sistema imunitário como estranhas ou como autoantigénicas.
Exemplos destas são a proteína básica da mielina (MBP) e outros extractos do tecido do sistema nervoso, colagéneo do tipo I, II ou III, tireoglobulina, proteína do receptor da acetilcolina, DNS, extractos de células de ilhéus, insulina humana, extractos do fígado, extractos de células do fígado, extractos de córtex adrenal, extractos da pele, extractos de pele, ‘ extractos do coração, extractos de músculo, extractos de células da pele, extractos de células da linha hematopoiética, proteína da lente do olho, S-antigênio, misturas de S-antigénio, extractos de células estomacais, extractos de células parietais, factor intrínseco e extractos de intestino.
Formas de aplicação preferidas são as orais, inaláveis, intravenosas, parentais, intracisternal, intravaginais, intraperitoniais, locais (pó, pomada, gotas) e aplicações rectais, assim como a aplicação sobre a pele ou sobre as mucosas. A invenção inclui a aplicação de um medicamento inalável que contém pelo menos uma das substâncias definidas através da reivindicação 1 para o tratamento de doenças de pessoas, em particular em casos de alergias e doenças das vias respiratórias como asma e bronquite crónica.
Como composições farmacêuticas são ainda adequadas: comprimidos, comprimidos retard, drageias, cápsulas, premixe, pílulas, agregados, bollus, aerossois, granulados, supositórios, soluções, concentrados, suspensões e emulsões, pastas, pomadas, geles cremes, loções, pós, infusões e sprays. As composições farmacêuticas podem corresponder a uma fracção ou a um múltiplo de uma dose unitária. Uma. dose unitária contém preferencialmente a quantidade de princípio activo que é administrada na 17 aplicação e que corresponde habitualmente a uma dose diária completa, a uma metade, ou a um terço,, ou a um quarto da dose diária.
Comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e granulados podem conter os princípios activos para além dos excipientes habituais, como (a) agentes de enchimento e diluentes, por ex. amidos, lactose, açúcar de cana, manitose e ácido silícico, (b) agentes ligantes, por ex. carbóximetilcelulose, alginato, gelatina, polivinilpirrolidona, . (c) agentes que mantêm a humidade, por ex. glicerina, (d) agente de decomposição rápida, por ex. ágar-ágar, carbonato de cálcio e carbonato de sódio, (e) retardadores de dissolução, por ex. parafina e (f) aceleradores de absorção, por ex. compostos quaternários de amónio, (g) agentes molhantes, por ex. álcool cetílico, monoestearato de glicerina, (h) adsorventes, por ex. caolino e bentonite e (1) agentes lubrificantes como por ex. talco, estearato de cálcio e de magnésio e polietilenoglicois sólidos ou misturas dos materiais apresentados de (a) a (i) . Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser incorporados noutros materiais de suporte como por exemplo plásticos (plásticos para uma terapia local}, colagéneo ou cimento de ossos.
Os comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e granulados podem estar munidos com· os habituais revestimentos e invólucros contendo eventualmente agentes de opacificação e serem, compostos de tai modo que os princípios activos são libertados de forma retardada apenas ou preferencialmente numa determinada parte do tracto intestinal em que podem ser utilizados como matrizes por ex. substâncias poliméricas e ceras.
Os princípios activos podem eventualmente apresentar-se na forma de microcápsulas com um ou vários dos excipientes acima indicados. 18
Os supositórios podem conter para além dos princípios activos os excipientes habituais solúveis em água ou insolúveis em água, por ex. polietilenoglicois, gorduras, por ex. manteiga de cacau e ésteres superiores (por ex. álcool C14 com ácido gordo C16) ou misturas destes materiais.
Pomadas, pastas, cremes e geles podem para além do ou dos princípios activos conter excipientes, por ex. gorduras de animais e de plantas, ceras, parafinas, amidos traganto, derivados de celulose, polietxlinoglicois, silicones, bentonite, ácido sílicico, talco e óxido de zinco, ou misturas destes materiais. Pós e sprays podem conter os excipientes habituais, para além do ou dos princípios activos, por ex. lactose, talco, ácido sílicico, hidróxido de alumínio, silicato de cálcio e pó de poliamida ou misturas destes materiais.
Os sprays podem adicionalmente conter os agentes de arrastamento habituais, por ex. os hidrocarbonetos clorofluorados.
As soluções e emulsões podem conter para além dos princípios activos os excipientes habituais tais como solventes, diluentes e emulsionantes, por ex. água, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenogliçol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos, em particular óleo da semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de milho, azeite, óleo de rícino, óleo de sésamo, glicerina, glicerol formal, álcool tetrahidrofurfurílico, polietilenoglicois e ésteres de ácidos gordos do sorbitano ou misturas que contêm estes materiais.
As quantidades necessárias dos derivados individuais para se atingir os efeitos desejados distinguem-se muito fortemente. Em geral foi demonstrado ser vantajoso tanto na 19 medicina humana como na medicina veterinária administrar o principio activo ou os princípios activos de fórmula (I) em quantidade totais de cèrca de 0,01 a cerca de 2000 μg cada 24 horas, eventuálmente na forma de várias administrações individuais para se conseguir os resultados desejados. Uma administração unitária contém o ou os princípios activos preferencialmente em quantidades de cerca de 0,01 a cerca de 2000 μg. Pode ser no entanto necessário desviar das dosagens mencionadas, dependendo do tipo e do peso corporal do doente a ser tratado, do tipo e gravidade do doença, do tipo de preparação e da aplicação do medicamento, assim como do período, ou intervalo em que ocorre a administração.
Assim pode ser em alguns casos ser suficiente utilizar menos do que as quantidades mencionadas, enquanto que noutros casos as quantidades de princípios activos têm que ser ultrapassadas. A determinação das respectivas dosagens óptimas requeridas e tipos de aplicação dos princípios activos pode ser realizada, através do perito no estado da técnica com base nos seus conhecimentos técnicos.
No tratamento de animais os compostos a aplicar de acordo com a invenção podem ser dados conjuntamente com as rações ou com as preparações de rações ou com a água para beber.
Exemplo 1
Purificação de compostos activadores de células T gama/ delta
Diferentes compostos activadores de células T gama/delta foram isolados a partir de Corynbacterium amraoniagenes. 28 kg de massa celular foi triturada num 20
moinho Dynax em tampão de formiato de amónio a 5 0 mM (pH
8.0) . Após pré-absorção numa matriz hidrófoba de poliestireno o material desintegrado é carregado num permutador de aniões, que foi eluido com um gradiente em patamares {100, 300, 500 mM de formiato de amónio, pH 8,0). O eluato de 300 mM é conduzido através de uma matriz C-18 e o eluato é ultrafiltrado através de um filtro de fibras ocas de 3 kDa. O filtrado foi diluído com água em formiato de amónio a 3 0 mM e de novo carregado num permutador aniõnico. A eluição foi efectuada com um gradiente linear de 3 0 até 500 mM de formiato de amónio. As fracções individuais foram testadas, quanto à sua capacidade de activar as células T gama/delta. Os compostos activos foram em parte precipitados como sais de bário, através da adição de 100 mM de BaCl2 e 80% de EtOH. Os precipitados foram dissolvidos em 20 mM de tampão de formiato de amónio (pH 8.0) e cromatografados novamente num permutador aniónico. Deste modo os compostos.de la 6 podem ser isolados.
Exemplo 2
Activação de células T gama/ delta através de
intermediários enriquecidos da via MEP São obtidos linfõcitos através de uma centrifugação de gradiente de densidade. de Ficoll de sangue periférico de doadores saudáveis. Para cada teste foi feita uma sementeira de 2 x 1G5 células obtidas deste modo num volume de 0,2 ml de meio RPMI-1640 {Life Technologies) que foi enriquecida com HEPES 25 mM, 2 mM de L-glutamina, 0,025 mg/ml de Gentamicina, 100 U/ml de interleucina-2 (IL-2) humana (todas da Life technologies) , e 10% de soro AB humano (Bayerisches Rotes Kreuz). As fracções de teste foram adicionadas em diferentes diluições, como controlo 21 positivo foi utilizado isopentenildifosfato (IPP) da Sigma com uma concentração final de 10 μΜ. A incubação foi realizada a 37°C e 5% de C02 numa incubadora. Após 72 horas foram recolhidas as células e foram analisadas num citõmetro de fluxo. Ai foi medida a expressão do marcador de activação CD25 sobre a superfície de células T V gama 9+ com o auxílio de anticorpos monoclonais CD25-PE (Bl.49.9), V gama 9-FITC (Immu360) e CD3-PC5 (UCHT1) da empresa Beckman-Coulter.
Os resultados foram que o composto 1 é cerca de 7 50 vezes mais activo do que IPP, o composto 2 cerca de 400 vezes e os compostos 3,5,6 cerca de 100 vezes.
Exemplo 3: A síntese é efectuada como é indicado no esquema 1:
ÓR2 ÒR3
Ia; E-l = Benagrl; Ra =* OH Ib: Ri = Benzyl; Rj - Br Io: Ri =Acetyl; Ra “ Br
Um Ri — Benzyl; Αχ — X32 ™ 0' Ra-R4 — H Eb; Ri = Beazyl; X; “ 0; X3J = 0¾ oder CP2 oder CHF; Rz-R)
Hc: R! = AcBtyl; XL = X32 = C% Ra-R*=Εώνΐ >
OH OH
Ma: X[-X32=0 IDb: Xi = 0; X32 - 0¾ oder CFa oder CHF mc:Xi=X3Z = CH2
Esquema 1: Plano de síntese 22 1. Preparação de compostos Ia a Ic
Os compostos Ia e Ib foram preparados de acordo com as instruções de: K. Sato, S. Inoue, Y, Takagi, S, Morij, Buli. Chem. Soc. Jpn., 1976, 49(11), 3351-3351. A preparação de Ic é efectuada de forma análoga à descrita por H. Kunio, H. Kazushige, Chem. Pharm. Buli., 1994, 42,4, 786-791. 2. Síntese dos compostos lia a IIc 0 composto lia foi preparado a partir do composto Ib de acordo com processos correntes conhecidos do perito no estado da técnica, como são descritos por ex. por B. Woodside, 2. Huang, C. D. Poulter, Org. Synth. 1988, 66, 211-219. 0 composto Ilb foi preparado a partir do composto Ia. Este composto foi primeiro .convertido no correspondente tosilato e de seguida foi feito reagir por ex. com Tris(tetra-n-butilamónio) hidrogenometilo-difosfato. A síntese foi realizada de forma análoga à descrita na WOOO/59916, assim como nas publicações aí citadas. A preparação do composto IIc foi efectuada novamente a partir do composto Ic. As sínteses foram efectuadas de acordo com o descrito em R. C. McClard e T. S. Fujita, J.
Am Chem. Soc., 1987, 109, 5544-5545. O composto IIc poude ser obtido num rendimento mínimo e foi hidrolizado imediatamente para obter o composto IIIc. 3. Síntese dos compostos Illa a IIIc
Para a preparação de compostos Illa a IIIc dissolveu-se 500 mg ãos precursores correspondentes lia e Ilb cada um em 5 ml de metanol e adicionou-se catalisador de 23 hidrogenação a 10% Mol. De seguida introduziu-se hidrogénio à temperatura ambiente, em que a absorção de hidrogénio foi medida. Após a quantidade correspondente de hidrogénio ter sido absorvida, filtrou-se e o solvente foi eliminado. Foi obtido o produto desejado Illa e Illb com boa pureza. Uma purificação posterior pode ser conseguida através de métodos cromatográficos. 0 composto IIIc foi obtido a partir do composto IIc. Neste caso, dissolveu-se 200 mg de composto IIc em diclorometano absoluto (3 ml) num balão aquecido cheio de árgon e adicionou-se 10 eq de trimetilbromosilano a 0°C, após o que se agitou durante 1 h a 0 ° C, agitou-se ainda durante mais 12 h à temperatura ambiente. Finalmente um processamento aquoso deu origem ao produto desejado IIIc, que foi purificado por cromatografia iõnica.
Para os testes de activação de células T gama/delta foram utilizados os isómeros puros ou as misturas E/Z dos compostos.
Exemplo 4
Purificação de compostos activadores de células T gama/ delta
Diferentes compostos activadores de células T gama/delta foram isolados a partir de Corynbacterium ammoniagenes. 28 kg de massa celular foi triturada num moinho Dynax em tampão de formiato de amónio a 50 mH (pH 8,0). Após pré-absorção numa matriz hidrófoba de poliestireno o material desintegrado é carregado num permutador de aniões, que foi eluído com um gradiente em patamares (100, 300, 500 mM de formiato de amónio, pH 8,0). O eluato de 300 mM é conduzido através de uma matriz C-18 e o eluato é ultrafiltrado através de um filtro de fibras 24 ocas de 3 kDa, 0 filtrado foi diluído com água em formiato de amónio a 3 0 mM e de novo carregado num permutador aniónico. A eluição foi efectuada com um gradiente linear de 3 0 até 50 0 mM de formiato de amónio. As fracções individuais foram testadas, quanto à sua capacidade de activar as células T gama/delta. Os compostos activos foram em parte precipitados de seguida como sais de bário, através da adição de 100 mM de BaCl e 80% de EtOH. Os precipitados foram dissolvidos em 20 mM de tampão de formiato de amónio (pH 8,0) e cromatografados novamente num permutador aniónico.
Deste modo os compostos de 1 a 6 e 13 a 14 puderam ser isolados.
Exemplo 5
Activação de células T gama/ delta através de
intermediários enriquecidos da via MEP São obtidos linfócitos através de uma centrifugação de gradiente de densidade; de Ficoll de sangue periférico de doadores saudáveis. Para cada teste foi feita uma sementeira de 2 x 105 células obtidas deste modo num volume de 0,2 ml de meio RPMI-1640 (Life Technologies) que foi enriquecida com HEPES 25 mM, 2 mM de L-glutamina, 0,025 mg/ml de Gentamicina, 100 U/ml de interleucina-2 (IL-2) humana (todas da Life technologies) , e 10% de soro AB humano (Bayerisches Rotes Kreuz). As fracções de teste foram adicionadas em diferentes diluições, como controlo positivo foi utilizado isopenten.ildif osf ato (IPP) da Sigma com uma concentração final de 10 μΜ. A incubação foi realizada a 37°C e 5% de C02 numa incubadora. Após 72 horas foram recolhidas as células e foram analisadas num citómetro de fluxo. Aí· foi medida a expressão do marcador 25 de activação CD25 sobre a superfície de células T v gama 9+ com o auxílio de anticorpos monoclonais CD25-PE (BI.49.9), V gama 9-FITC (Immu360) e CD3-PC5 (UCHTl) da empresa Beckman-Coulter.
Os resultados foram gue o composto 9 é cerca de 10000 vezes mais activo do que IPP, o composto 15, 17 e 19 cerca de 500 vezes e o composto 10 cerca de 1000 vezes e o composto 12 cerca de 50 vezes.
Lisboa, 15 de Dezembro de 2008

Claims (41)

1 Reivindicações 1. Compostos de acordo com a fórmula (III), R33 OH, H „ i \ / yÔ* Cí 0(¾ /\/\ I Ga — P~~X2 (Hl) í \ 1 R? \í 0 em que R31 e R2 que não podem existir simultaneamente na molécula são escolhidos a partir do grupo constituído por OH, fosfato substituído e não substituído e pirofosfato substituído e não substituído, se R31 existir na molécula é formada uma ligação dupla entre Ci e C2, e em que se forma entre C0 e Ci uma ligação dupla, quando R2 está presente na molécula, R33 ê escolhido a partir do grupo constituído por hidrogénio, OH, fosfato substituído e não substituído e pirofosfato substituído e não substituído, R34 é escolhido a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo substituído, ou não substituído com 1 a 26 átomos de carbono, hidróxialquilo substituído e não substituído com 1 a 26 átomos de carbono, arilo substituído e não substituído, aralquilo substituído e não substituído, alquenilo substituído e não substituído com 1 a 26 átomos de carbono, alquinilo substituído e não substituído com 1 a 26 átomos de carbono, cicloalquilo substituído e não substituído, resíduo heterocíclico substituído e não substituído, fosfato substituído e não substituído, sílilo, um nucleosídeo, .um desoxinucleosido, nucleosídeo monofosfato, nucleosídeo difosfato, ou nucleosídeo trifosfato, um catião de uma base orgânica, ou inorgânica, 2 especialmente um metal do primeiro, segundo, ou terceiro grupo principal da tabela periódica, amónio, amónio substituído e compostos de amónio que derivam de etilenodiamina, ou aminoãcidos, X2 é 0R6 em que Ré é definido de forma análoga a R34 ou pode ser D í I o em que R7 e R8 se encontram definidos como R34. Xi, X32 e X33 que podem ser iguais ou diferentes podem ser oxigénio, ou um grupo y £ em que Y e 3 podem ser iguais ou diferentes são escolhidos a partir do grupo constituído por H, OH, halogéneo, um resíduo amino, um resíduo alcóxi-Ci-Cg e um resíduo alquiltio-Ci-Cg, ou conjuntamente formam um grupo oxo, ou seus sais farmacêuticos, ésteres dos ditos sais e estereoisómeros, em que quando R2 está ausente, R33 é H e R3i é OH e então o segmento Χι-PO(OR34)-X2 não é -O-PO(OH)-OPO{OH)2 ou -0-P0(0H)2.
2. Compostos de acordo com a reivindicação caracterizados por corresponderem â fórmula geral (IIIA), 1, 3
(! ϊίΑ> y\ ' 6 ι Η ' Ο Ο em que R3i e R2 que não podem estar presentes simultaneamente na molécula são escolhidos a partir do grupo constituído por OH, fosfato substituído e não substituído e pirofosfato substituído e não substituído, se R3i existir na molécula é formada uma ligação dupla entre Ci e C2, de forma análoga forma-se entre C0 e Cx uma ligação dupla, quando R2 existe na molécula, R34, R7 e R8 que podem ser iguais ou diferentes estão definidos como indicado na reivindicação 1, Xi, X32 e X33 que podem ser iguais ou diferentes são também definidos como na reivindicação 1.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 2, em que R3i=OH e Ci e C2 estão ligados através de uma ligação dupla.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 2, em que R2=OH e C0 e Ci estão ligados através de uma ligação dupla.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados por R34 ou R6 ομ R7 ou R8 representarem um resíduo fosfato substituído, ou não substituído.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados por R31 ou R2 ou X2 representarem um resíduo fosfato substituído, ou não substituído.
7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou 6, caracterizados por R34, Rs, R7 e Ra que podem 4 ser iguais ou diferentes representarem hidrogénio, um catião de um metal do Io, 2° ou 3o grupos principais da tabela periódica, ou amónio substituído ou não substituído.
8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados por Χχ e X32 serem = O
9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados por Xx=CYZ, X32= 0, e X33=CYZ, em que Y e Z são definidos de acordo com a reivindicação 1.
10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados por Χχ=0, X32= CYZ, e X33=0, em que Y e Z são definidos de acordo com a reivindicação 1.
11. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados por Χχ, X32, e X33, que podem ser iguais ou diferentes serem seleccionados a partir do grupo constituído por CH2, CHF, CHC1, CFCl, CC12 ou CF2.
12. Compostos de acordo com a reivindicação 1 seleccionados a partir do grupo seguinte:
OH 10 5 5 HO—
| fl S? O-p-ÇKP-O-P-ONâ òm <W c&ia tt
-ΟΝ» t 3 ! ONa ONs Diste 1 Η
íf f ONS étta «bé>-P=0 OMa 13 &»· 14 --0H— ^-O-^ONe ONa ONâ 16 HO
CH; 15 í * iP-ONa J § Sf/Αγ/ <W OH -ta OWa
O Hs--"-P'-“CHj-P"'-ON0 GNa. ON» 20 .OH. q-ç-o-^-qns ONa ONs 22 I » A^CHj---P-ONa HO--" | ONâ N 21
13. Compostos de acordo com a reivindicação 12, caracterizados por o composto ser o composto 15.
14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizados por exibirem uma actividade anti-bacteriana, anti-parasítica, ou antiviral. 6
15. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13 para a preparação de um medicamento para a activação de células T gama/delta.
16. Uso de compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13 como substractos ou produtos num método para efectuar testes de inibição de enzimas e para a pesquisa de inibidores de enzimas.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por a enzima ser a enzima LytB e/ ou a enzima GcpE.
18. Uso de compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13 paira avaliar a activação da enzima LytB e/ ou a enzima GcpE.
19. Medicamento contendo pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13.
20. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13 para a preparação de um medicamento para a profilaxia e/ ou tratamento de doenças do ser humano e de animais.
21. Uso de acordo com a reivindicação 20 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças provocadas por vírus, bactérias e; parasitas.
22. Composição farmacêutica caracterizada por uma quantidade eficaz de pelo menos um dos compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13 em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. 7
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por conter pelo menos mais um princípio activo farmacêutico.
24. Uso de acordo com a reivindicação 20 para a preparação de um medicamento para fortalecer a defesa imunitária ou para induzir uma tolerância imunológica em relação a autoantigénios e alergénios.
25. Uso de um composto de acordo com a fórmula (III) da reivindicação 1, ou (IIIA) da reivindicação 2 para a preparação de um medicamento para a profilaxia e/ ou tratamento de doenças imunitárias, doenças auto-imunitárias das vias respiratórias e de alergias dos seres humanos.
26. Uso de um composto de acordo com a fórmula (III) da reivindicação 1, ou (IIIA) da reivindicação 2 para a preparação de um medicamento para a profilaxia e/ ou tratamento de doenças seleccionadas a partir do grupo constituído por asma, doença de Morbus Crohn, colite ulcerosa, esclerose múltipla, doenças de ossos, em particular osteoporose, e bronquite crónica, assim como artrite reumatoide, tiroidite de Hashimoto, miastenia grave, lupus eritematoso, diabetes mellitus, cirrose biliar primária, hepatite crónica activa, adrenalite/ doença de Addison, polimiosite, dermatomiosite, anemia autoimunohemolítica, inflamação do músculo do coração e endocardite escleroderma, uveíte (Phacuveíte, oftalmia simpática), pênfigos vulgaris, penfigoide, anemia perniciosa, gastrite atrófica autoimunitãria, tumores benignos e malignos, infecção com o vírus da hepatite C, e terapia de erradicação de Helicobacter no caso de úlcera do tracto intestinal. 8
27. Uso de acordo com a reivindicação 26 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ ou tratamento de tumores benignos e malignos e infecções com vírus da hepatite C.
28. Uso de acordo’com a reivindicação 27, caracterizado por os tumores benignos e malignos serem provocados pelo vírus do papilloma.
29. Uso de acordo com a reivindicação 27 para o fabrico de um medicamento para a terapia de erradicação de Helicobacter no caso de úlcera do tracto gastrointestinal.
30. Uso de acordo com a reivindicação 25 ou 26 para o fabrico de um medicamento para inalação para o tratamento de alergias e doenças das vias respiratórias, tais como asma e bronquite crónica.
31. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 20, 21 e 24-29 para aplicação oral, por inalação, intravenosa, parentérica, intravaginal, local ou rectal.
32. Uso de acordo com a reivindicação 31 para aplicação oral,
33. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por a formulação farmacêutica ser seleccionada a partir do grupo constituído por comprimidos, comprimidos retard, drageias, cápsulas, premixe, pílulas, agregados, Bollus, aerossóis, granulados, supositórios, soluções, concentrados, suspensões e emulsões, pastas, pomadas, geles cremes, loções, pós, infusões e sprays. 9
34. Uso de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por a formulação farmacêutica ser um comprimido,
35. Uso de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por a formulação farmacêutica ser uma capsula.
36. Medicamento contendo pelo menos um composto de acordo com a fórmula (ΊΪΙ) da reivindicação 1, ou (IIIA) da reivindicação 2, e uma substância que pode ser reconhecida pelo sistema imunitário como estranho ou autoantigénio.
37. Medicamento de acordo com a reivindicação 36, caracterizado por a substância ser seleccionada a partir do grupo constituído por proteína básica da mielina (MBP) e outros extractos do tecido do sistema nervoso, colagéneo do tipo I, II ou III, tireoglobulina, proteína do receptor da acetllcolina, ADN, extractos de células de ilhéus, insulina humana, extractos do fígado, extractos de células do fígado, extractos do córtex adrenal, extractos da pele, extractos do coração, extractos de músculo, extractos de células da pele, extractos . de células da linha hematopoiética, proteína da lente do olho, S-antigénios, misturas de S-antigénios, extractos de células estomacais, extractos de células parietais, factor intrínseco e extractos de intestino.
38. Medicamento de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por a substância ser proteína básica da mielina (MBP).
39. Uso de um composto de acordo com a fórmula (III) da reivindicação 1, ou (IIIA). da reivindicação 2 para a preparação de um medicamento para a profilaxia e/ ou ΙΟ tratamento de uma doença do ser humano ou animal numa quantidade total de cerca de 0,01 a cerca de 2000 em 24 horas.
40. Uso de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por uma dose unitária conter uma quantidade do principio activo a ser administrado durante a aplicação e que corresponde geralmente a uma dose diária completa, a metade, ou a um terço, ou a um quarto da dose diária.
41. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13 para a activação in vitro de células T gama/delta. Lisboa, 15 de Dezembro de 2008
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