PT1337521E - Sais de uma isotiazole-4-carboxamida e sua utilização como agentes de anti-hiperproliferação - Google Patents
Sais de uma isotiazole-4-carboxamida e sua utilização como agentes de anti-hiperproliferação Download PDFInfo
- Publication number
- PT1337521E PT1337521E PT01982663T PT01982663T PT1337521E PT 1337521 E PT1337521 E PT 1337521E PT 01982663 T PT01982663 T PT 01982663T PT 01982663 T PT01982663 T PT 01982663T PT 1337521 E PT1337521 E PT 1337521E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- salt
- isothiazole
- bromo
- ureido
- pyrrolidin
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 44
- BEPMYBTTZSNHPS-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=NSC=1 BEPMYBTTZSNHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- -1 4-bromo-2,6-difluorobenzyloxy Chemical group 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 13
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims description 12
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 12
- HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- VQZTUZCKTWFBIF-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide;hydrobromide Chemical compound Br.S1N=C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 VQZTUZCKTWFBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 44
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- PJXPORIRXYJDLD-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)O)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 PJXPORIRXYJDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical group OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 159000000021 acetate salts Chemical group 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 2
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 102000055590 human KDR Human genes 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 2
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical group CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQAWZFKJZLETJ-LREBCSMRSA-N 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.N=1SC(NC(=O)NCCCCN2CCCC2)=C(C(=O)N)C=1OCC1=C(F)C=C(Br)C=C1F UNQAWZFKJZLETJ-LREBCSMRSA-N 0.000 description 1
- NNPJZJJMQDXYGN-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.S1N=C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 NNPJZJJMQDXYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AODSDRVVLWCEDP-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.BrC1=CC(=C(COC2=NSC(=C2C(=O)O)NC(=O)NCCCCN2CCCC2)C(=C1)F)F Chemical compound C(C)(=O)O.BrC1=CC(=C(COC2=NSC(=C2C(=O)O)NC(=O)NCCCCN2CCCC2)C(=C1)F)F AODSDRVVLWCEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- BGFDYMMWVZICEI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CC(O)=O.N=1SC(NC(=O)NCCCCN2CCCC2)=C(C(=O)N)C=1OCC1=C(F)C=C(Br)C=C1F BGFDYMMWVZICEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000012191 childhood neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
ΡΕ1337521 1 DESCRIÇÃO "SAIS DE UMA ISOTIAZOLE—4—CARBOXAMIDA E SUA UTILIZAÇÃO COMO AGENTES DE ANTI-HIPERPROLIFERAÇÃO"
Antecedentes do invento
Este invento refere-se a formas de sal de amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi)-5-[3-(4-pirro-lidin-l-ilbutil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico possuindo a fórmula:
A Fórmula I na sua forma de base livre é descrita na patente pendente dos Estados Unidos série N° 09/316,837, apresentada em 21 de Maio de 1999, concedida como US 6 235 764, em 22 de Maio de 2001 . O pedido de patente anterior é cessionado em comum com o presente pedido. A base livre de fórmula I é útil no tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como os cancros. 2 ΡΕ1337521 0 presente invento proporciona as formas de sal Forma A bromidrato, hemicitrato, p-tosilato, L-tartarato e hemissuccinato da amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-ilbutil)-ureido]-isotia-zole-4-carboxílico. 0 presente invento diz ainda respeito a métodos para fabricar as formas de sal Forma A bromidrato, hemicitrato, p-tosilato, L-tartarato e hemissuccinato da amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isotiazole-4-carboxílico . 0 invento diz também respeito a composições farmacêuticas contendo os sais Forma A bromidrato, hemicitrato, p-tosilato, L-tartarato e hemissuccinato e mesilato do composto de fórmula I. Os sais do presente invento são úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como os cancros, em mamíferos, especialmente humanos. 0 invento diz também respeito aos sais de fórmula I para tratar doenças hiperproliferativas.
Breve Descrição dos Desenhos A FIG 1. é um espectro de difracção em pó de raios X do cloridrato da amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi) - 5-[3-(4-pirrolidin-l-ilbutil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico que foi preparado e isolado de acordo com o processo ilustrado no Exemplo 2. Este composto não faz parte do presente invento. 3 ΡΕ1337521 A FIG 2. é um espectro de difracção em pó de raios X do bromidrato da amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-ilbutil)-ureido]-isotiazole-4-carboxilico que foi preparado e isolado de acordo com o processo do invento tal como ilustrado no Exemplo 3. A FIG 3. é um espectro de difracção em pó de raios X do hemicitrato da amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi) - 5-[3-(4-pirrolidin-l-ilbutil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico que foi preparado e isolado de acordo com o processo do invento tal como ilustrado no Exemplo 4. A FIG 4. é um espectro de difracção em pó de raios X do acetato da amida do ácido 3-(4-bromo-2,6- dif luorobenziloxi) -5-[3- (4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isotiazole-4-carboxílico que foi preparado e isolado de acordo com o processo tal como ilustrado no Exemplo 5. Este composto não faz parte do presente invento. Este composto não faz parte do presente invento. A FIG 5. é um espectro de difracção em pó de raios X do p-tosilato da amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi) - 5-[3-(4-pirrolidin-l-ilbutil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico que foi preparado e isolado de acordo com o processo do invento tal como ilustrado no Exemplo 6. A FIG 6. é um espectro de difracção em pó de 4 ΡΕ1337521 raios X do L-tartarato da amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi) —5—[3— (4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isotiazole-4-carboxílico que foi preparado e isolado de acordo com o processo do invento tal como ilustrado no Exemplo 7. A FIG 7. é um espectro de difracção em pó de raios X do hemissuccinato, identificado como hemissuccinato Forma A, da amida do ácido 3-(4-bromo-2,β-difluorobenziloxi ) -5-[3- ( 4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isotiazole-4-carboxilico que foi preparado e isolado de acordo com o processo do invento tal como ilustrado no Exemplo 8. A FIG 8. é um espectro de difracção em pó de raios X do hemissuccinato, identificado como hemissuccinato Forma B, da amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoroben-ziloxi)-5-[3-( 4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isot iazole-4-carboxílico que foi preparado e isolado de acordo com o processo tal como ilustrado no Exemplo 9. Este composto não faz parte do presente invento. A FIG 9. é um espectro de difracção em pó de raios X do mesilato da amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-dif luorobenziloxi) —5—[3— ( 4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isotiazole-4-carboxílico que foi preparado e isolado de acordo com o processo tal como ilustrado no Exemplo 10. Este composto não faz parte do presente invento.
Nos espectros de difracção em pó de raios X mostrado nas FIGS. 1-9 o eixo horizontal mostra o ângulo de 5 ΡΕ1337521 difracção de graus 2-teta e o eixo vertical mostra a intensidade da difracção em Cps.
Sumário do Invento 0 presente invento refere-se às formas de sal Forma A bromidrato, hemicitrato, p-tosilato, L-tartarato e hemissuccinato da amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-( 4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isotia-zole-4-carboxílico possuindo a fórmula:
0 presente invento dirige-se também a processos para preparar os sais Forma A bromidrato, hemicitrato, p-tosilato, L-tartarato e hemissuccinato da amida do ácido 3-(4-bromo-2, β-dif luorobenziloxi )-5-[3-(4-pirrolidin-l-ilbutil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico compreendendo a combinação da base livre com um ou mais dos sais atrás mencionados na presença de um solvente orgânico adequado.
Os sais cloridrato, bromidrato, hemicitrato, acetato, p-tosilato, L-tartarato, hemissuccinato e mesilato da amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi)—5—[3 — 6 ΡΕ1337521 (4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isotiazole-4-carboxílico foram caracterizados por difractometria em pó de raios X.
Os cristais dos sais cloridrato, bromidrato, hemicitrato, acetato, p-tosilato, L-tartarato, hemissuc-cinato (Formas A e B) e mesilato da amida do ácido 3 — (4— bromo-2,6-dif luorobenziloxi) —5—[3— ( 4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isotiazole-4-carboxílico proporcionam espectros de difracção de raios X em pó praticamente iguais aos espectros de difracção de raios X em pó mostrados nas FIGS. 1-9, respectivamente. Contudo, é sabido que um espectro de difracção de raios X em pó pode ser obtido com um erro de medição dependendo das condições de medição. Em particular, é geralmente sabido que as intensidades num espectro de difracção de raios X em pó podem flutuar dependendo das condições de medição. Por isso, deve entender-se que os sais do presente invento não estão limitados aos cristais que proporcionam espectros de difracção em pó de raios X completamente idênticos aos espectros de difracção em pó de raios X mostrados nas FIGS. 1-8, e que quaisquer cristais que proporcionem espectros de difracção em pó de raios X substancialmente idênticos aos espectros de difracção em pó de raios X atrás mencionados estarão no domínio do presente invento. Os peritos na matéria no domínio da difractometria em pó de raios X podem prontamente decidir sobre a identidade substancialmente igual dos espectros de difracção em pó de raios X.
Geralmente, um erro de medição do ângulo de difracção para uma difractometria em pó de raios X usual é 7 ΡΕ1337521 de cerca de 5% ou menos, e tal grau de erro de medição deve ser tomado em consideração nos ângulos de difracção. Para além disso, deverá entender-se que as intensidades podem flutuar dependendo das condições experimentais. A forma de sal cloridrato do composto de fórmula I é caracterizada por o cristal proporcionar picos de difracção de alta intensidade com ângulo de difracção 2-teta de cerca de, [% intensidade relativa]: 8,623 [90,7], 17, 298 [95,2], 23,397 [44,7], 23,944 [51,7], 24,119 [62,7], 24, 873 [55,7], 25, 948 [100], e 28,821 [39,6]. A forma de sal cloridrato proporciona um espectro de difracção de raios X em pó substancialmente o mesmo que o espectro difracção de raios X mostrado na FIG. 1.
Os valores 2-teta (2Θ) caracteristicos e a intensidade relativa (RI) em percentagem para o espectro de difracção da forma de sal cloridrato do composto de fórmula I é mostrado na Tabela 1. 2Θ RI(%) 2Θ RI(%) 2Θ RI (%) 2Θ RI (%) 2Θ RI (%) 6, 225 10,5 17,298 95, 2 23,397 44, 7 28,821 39,6 33,407 10,4 8, 623 90,7 17,868 17, 6 23,944 51, 7 29,438 19, 0 33,778 15,3 12,121 38,9 18,712 17,1 24,119 62, 7 30,543 15, 3 34,920 10,5 12,522 16,8 18,880 14, 2 24,873 55, 7 31,144 8,7 35,273 9,4 12,873 6,0 19,549 13, 8 25,948 100, 0 31,757 8,7 36,321 13,6 14,206 4,7 29,552 8,5 27,216 12,6 32,348 14, 6 38,409 15, 5 15,951 5,1 21,896 22,2 28,146 6, 0 32,640 11, 4 39,500 9,9 16,736 12,4
Tabela 1 ΡΕ1337521 A forma de sal bromidrato do composto de fórmula I é caracterizada por o cristal proporcionar picos de difracção de alta intensidade com ângulos de difracção 2-teta de cerca de, [% intensidade relativa]: 8,687 [100,0], 12,264 [35,9], 17,374 [42,3], 23,711 [24,0], 24,335 [20,7], e 25,769 [34,3]. A forma de sal bromidrato do presente invento proporciona um espectro de difracção de raios X em pó substancialmente o mesmo que o espectro difracção de raios X mostrado na FIG. 2.
Os valores 2-teta (2Θ) característicos e a intensidade relativa (RI) em percentagem para o espectro de difracção da forma de sal bromidrato do composto de fórmula I é mostrado na Tabela 2 abaixo. 2Θ RI(%) 2Θ RI(%) 2Θ RI (%) 2Θ RI (%) 2Θ RI (%) 3, 156 2,5 17,374 42,3 23,188 5,6 28,528 6,1 33,256 3,7 4, 615 2,4 17,767 5, 6 23,711 24, 0 28,916 9,4 33,897 7,9 6,331 9,3 18,185 3,2 24,335 20,7 29,418 7,7 34,628 2,8 8, 687 100, 0 18,913 16,6 25,435 9,1 30,266 4,6 34,999 3,3 12,264 35, 9 19,528 9,5 25,769 34,3 31,561 3,9 35,432 6,1 12,890 2,2 20,286 2,5 26,940 4,1 32,082 3,4 36,006 4,3 13,445 1,4 20,581 2,9 27,345 7,0 32,638 5,3 37,361 3,4 14,140 3,4 21,874 13,6 28,160 5,7 32,925 4,4 38,224 4,8 16,083 4,0
Tabela 2 A forma de sal hemiacetato do composto de fórmula 9 ΡΕ1337521 I é caracterizada por o cristal proporcionar picos de difracção de alta intensidade com ângulos de difracção 2-teta de cerca de, [% intensidade relativa]: 4, 306 [79,9], 16,317 [100,0], 20, 988 [32,7], 21,476 [30,9], 22,643 [48,7], 23,384 [76,0], 27, 573 [47,9], e 27, 840 [32,3]. A forma de sal hemiacetato do presente invento proporciona um espectro de difracção de raios X em pó substancialmente o mesmo que o espectro difracção de raios X mostrado na FIG. 3.
Os valores 2-teta (2Θ) caracteristicos e a intensidade relativa (%) em percentagem para o espectro de difracção da forma de sal hemiacetato do composto de fórmula I é mostrado na Tabela 3 abaixo. 2Θ RI (%) 2Θ RI (%) 2Θ RI (%) 2Θ RI (%) 2Θ RI (%) 3,201 14,3 13,766 12, 4 18,693 15, 8 24,217 28, 8 29,630 17, 4 4, 306 79,9 14,086 7,0 19,344 23, 4 24,891 31,251 31,251 14, 6 6, 429 7,0 14,710 9,5 20,394 16, 4 25,320 31,848 31,848 14, 2 8, 620 6, 0 15,297 16,9 20,988 32, 7 25,948 32,235 32,235 11, 8 9, 589 5, 6 16,317 100, 0 21,476 30,9 26,370 34,145 34,147 11, 0 10,583 6, 8 17,309 14, 4 21,994 27, 3 27,593 35,878 35,878 16,2 11,440 20,9 17,572 16,5 22,643 48, 7 27,840 37,337 37,337 12,3 12,300 8,7 18,258 13, 7 23,384 76,9 29,609
Tabela 3 A forma de sal acetato do composto de fórmula I é caracterizada por o cristal proporcionar picos de difracção de alta intensidade com ângulos de difracção 2-teta de cerca de, [% intensidade relativa]: 6, 096 [21,7], 12,183 10 ΡΕ1337521 [21,4], 17,451 [33,3], 18,288 [100,0], 23,086 [19,9], e 24, 439 [20,7]. A forma de sal acetato proporciona um espectro de difracção de raios X em pó substancialmente o mesmo que o espectro difracção de raios X mostrado na FIG. 4.
Os valores 2-teta (2Θ) caracteristicos e a intensidade relativa (%) em percentagem para o espectro de difracção da forma de sal acetato do composto de fórmula I é mostrado na Tabela 4 abaixo. 2Θ RI(%) 2Θ Ri (%) 2Θ RI (%) 2Θ RI(%) 2Θ RI (%) 6, 096 21,7 16,793 4,5 21,346 8,9 27,930 5, 8 32,271 4,1 8, 625 2, 8 17,121 12,8 22,441 57, 7 28,820 10,0 33,127 5,1 11,840 2,9 17,451 33,3 23,086 19,9 29,648 6,1 35,030 3,4 12,183 21,4 17,920 8,7 24,038 7,5 30,634 3,3 36,445 3,2 14,836 4,2 18,288 100,0 24,439 20, 7 31,112 3,2 37,830 3, 0 15,264 9,2 20,088 3,6 24,760 11,3 31,951 2,9 39,478 2,5 15,824 5, 0 20,458 11,3 25,861 5, 0
Tabela 4 A forma de sal p-tosilato do composto de fórmula I é caracterizada por o cristal proporcionar picos de difracção de alta intensidade com ângulos de difracção 2-teta de cerca de, [% intensidade relativa]: 20, 446 [74,0], 20, 760 [74,0], 22,092 [81,7], 22,371 [70,8], 23,190 [65,2], e 26,239 [61,5]. A forma de sal p-tosilato do presente invento proporciona um espectro de difracção de raios X em pó substancialmente o mesmo que o espectro difracção de raios X mostrado na FIG. 5. 11 ΡΕ1337521
Os valores 2-teta (2Θ) característicos e a intensidade relativa (%) em percentagem para o espectro de difracção da forma de sal p-tosilato do composto de fórmula I é mostrado na Tabela 5 abaixo. 2Θ RI (%) 2Θ RI (%) 2Θ RI(%) 2Θ RI (%) 2Θ RI (%) 6, 817 50,3 13,373 53,9 18,174 21,3 23,190 65, 2 28,167 34, 5 7, 515 28,0 14,337 18,3 18,976 40,4 24,110 30,5 29,672 19,6 7, 822 22,3 15,001 22,2 19,739 36,7 25,471 40,2 31,038 19,3 11,157 15, 0 15,601 21, 4 20,446 100,0 25,932 50, 4 31,586 21,2 12,205 24, 4 16,297 14, 0 20,760 74, 0 26,239 61,5 35,357 19,6 12,800 30,0 16,943 32,0 22,092 81,7 27,355 48, 8 36,800 16, 4 13,047 43,6 17,362 23,5 22,371 70,8 27,833 39, 0
Tabela 5 A forma de sal L-tartarato do composto de fórmula I é caracterizada por o cristal proporcionar picos de difracção de alta intensidade com ângulos de difracção 2-teta de cerca de, [% intensidade relativa]: 4,061 [82,9], 20, 821 [85,6], 21,634 [100,0], 22,179 [94,0], e 25, 858 [95,1]. A forma de sal L-tartarato do presente invento proporciona um espectro de difracção de raios X em pó substancialmente o mesmo que o espectro difracção de raios X mostrado na FIG. 6.
Os valores 2-teta (2Θ) caracteristicos e a intensidade relativa (%) em percentagem para o espectro de difracção da forma de sal L-tartarato do composto de fórmula I é mostrado na Tabela 6 abaixo. 12 ΡΕ1337521 2Θ RI(%) 2Θ RI(%) 2Θ RI (%) 2Θ RI (%) 2Θ RI (%) 4, 061 82,9 14,631 27, 2 20,010 53,0 24,788 53, 8 32,465 36,1 6, 678 11, 8 15,428 22,7 20,334 58,7 25,081 60,9 33,442 33,7 8, 057 29, 4 16,143 31,2 20,821 85, 6 25,858 95, 1 34,090 34, 6 9,383 8,7 16,853 65,3 21,634 100,0 26,803 59,6 34,642 26,8 10,647 8,3 17,338 56,2 22,179 94, 0 28,386 34, 3 35,635 33,7 11,711 60,2 18,400 97, 0 22,730 73,8 29,067 34, 1 36,073 28,5 12,075 27, 4 18,639 98,2 23,477 77, 1 29,844 30,5 36,771 24, 5 12,868 33, 8 18,994 52,4 24,257 67, 8 31,309 39, 4 38,080 22,6 13,320 22, 7 19,722 42,9
Tabela 6
Verificou-se que os cristais de hemissuccinato anidros da amida do ácido 3-(4-bromo-2,β-difluorobenzilo-xi) — 5 — [3 — ( 4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isotiazole-4-carboxilico tinham propriedades higroscópicas com condições de humidade de 90%. As formas cristalinas dos cristais de hemissuccinato da amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi) — 5 — [3 — (4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isotiazo-le-4-carboxílico foram identificadas. Verificou-se que a forma cristalina A do hemissuccinato do composto de fórmula I possuía uma higroscopicidade de 0,6% p/p a 30°C e 90% HR. Verificou-se que a forma cristalina B do hemissuccinato do composto de fórmula I possuía uma higroscopicidade de 1,5% p/p a 30 °C e 90% HR. A forma B do hemissuccinato é convertida na forma A do hemissuccinato por refluxo em etanol em menos do que 24 horas. A Forma A do sal hemissuccinato do presente invento e a Forma B proporcionam espectros de difracção em pó de raios X substancialmente os mesmos que 13 ΡΕ1337521 os espectros de difracção de raios X nas FIGS. 7 e 8, respectivamente. A forma A do sal hemissuccinato do composto de fórmula I é caracterizada por o cristal proporcionar picos de difracção de alta intensidade com ângulos de difracção 2-teta de cerca de, [% intensidade relativa]: 4,63 4 [31,0], 16, 735 [67,2], 22, 179 [60,8], e 25, 002 [70,3]. A forma B do sal hemissuccinatodo composto de fórmula I é caracterizada por o cristal proporcionar picos de difracção de alta intensidade com ângulos de difracção 2-teta de cerca de, [% intensidade relativa]: 6,714 [31,0], 15,272 [100,0], 19,197 [59,3], 19, 457 [50,0], 24, 487 [99,0] e 24, 802 [79,1].
Os valores 2-teta (2Θ) característicos e a intensidade relativa (%) em percentagem para o espectro de difracção das formas A e B do sal hemissuccinato do composto de fórmula I são mostrados na Tabela 7 e 8 abaixo, respectivamente. 2Θ RI(%) 2Θ RI (%) 2Θ Ri (%) 2Θ RI (%) 2Θ RI (%) 4, 634 100,0 13,683 13, 8 17,760 20,6 22,866 38, 7 27,609 23,7 6, 149 15, 5 14,440 13,5 18,679 18,4 23,255 39,5 30,106 14,3 9, 843 6,2 14,896 21,9 19,421 30,2 24,079 44, 6 30,797 13,7 11,392 11,3 15,996 14, 4 20,586 29,2 25,002 70,3 37,769 11,4 11,937 19,2 16,735 67, 2 22,179 60,8 26,549 26, 8
Tabela 7 14 ΡΕ1337521 2Θ RI(%) 2Θ RI (%) 2Θ RI (%) 2Θ RI (%) 2Θ RI (%) 6, 714 31, 0 15,272 100,0 19,197 59,3 24,487 99,0 29,732 14,1 8, 666 7,3 15,813 19,8 19,457 50,0 24,802 79, 1 30,796 17,5 11,092 8,6 16,551 17,5 20,597 17,2 25,640 15,9 33,484 9,4 11,696 21,9 16,875 26,4 21,160 28,8 26,641 20,1 34,594 11, 4 12,008 15,9 17,365 12,6 21,648 21,7 27,090 15, 1 37,212 15,5 12,630 7,3 17,986 8,6 22,988 15, 0 27,843 21,5 37,905 8,9 13,466 17,2 18,710 26,4 23,568 18,6 28,552 19, 7 39,023 8,9 13,774 13,9
Tabela 8 A forma de sal mesilato do composto de fórmula I é caracterizada por o cristal proporcionar picos de difracção de alta intensidade com ângulos de difracção 2-teta de cerca de, [% intensidade relativa]: 4,417 [99,3], 17,288 [45,5], 20, 828 [39,6], 21,677 [43,5], 22, 148 [68,3], 25, 427 [100,0], e 27, 006 [37,5]. A forma de sal mesilato proporciona um espectro de difracção de raios X em pó substancialmente o mesmo que o espectro difracção de raios X mostrado na FIG. 9.
Os valores 2-teta (2Θ) caracteristicos e a intensidade relativa (%) em percentagem para o espectro de difracção da forma de sal mesilato do composto de fórmula I é mostrado na Tabela 9 abaixo. 2Θ RI (%) 2Θ RI (%) 2Θ RI (%) 2Θ RI (%) 2Θ RI (%) 4, 417 99,3 15,619 9,1 21,667 43,5 27,006 37, 5 32,337 9,0 8, 806 7,2 17,288 445, 5 22,148 68,3 28,757 8, 8 32,940 7,8 11,664 7,0 17,654 17, 2 23,231 14, 1 29,564 6,7 33,796 11,8 12,267 18, 7 17,993 15, 9 23,966 28, 8 30,560 6,2 34,550 8,7 12,610 8,3 18,728 9,8 24,602 30,2 31,173 9,7 35,308 7,6 13,224 5,4 20,358 15, 0 25,427 100, 0 31,722 13,3 36,883 9,1 14,915 27, 1 20,828 39,6 26,226 16, 1
Tabela 9 15 ΡΕ1337521 0 padrão de difracção em pó de raios X é apenas uma das muitas maneiras de caracterizar o arranjo dos átomos que compreendem os sais da amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi)— 5 — [3 —(4-pirrolidin-l-ilbutil)-urei-do]-isotiazole-4-carboxílico Outros métodos são bem conhecidos na técnica, tais como a difracção de cristais por raios X que pode ser usada para identificar das formas de sal atrás mencionadas.
Verificou-se agora inesperadamente que as formas de sal Forma A bromidrato e hemissuccinato do composto de fórmula I possuem uma elevada cristalinidade, ou seja, estão praticamente livres de material amorfo. Tais sais possuem a vantagem de proporcionarem resultados de dosagem mais reprodutíveis. As formas de sal bromidrato e hemissuccinato do composto de fórmula I são praticamente estáveis higroscopicamente, o que alivia problemas potenciais associados a mudanças de peso do ingrediente activo durante o fabrico das cápsulas ou dos comprimidos. A forma bromidrato do composto de fórmula I possui a vantagem adicional de possuir uma baixa tendência em concentrações aquosas concentradas de formar misturas viscosas em repouso. Para além disso, a forma de sal bromidrato do composto de fórmula I apresenta um ligeiro efeito sedativo com um doseamento baixo a moderado.
Os sais p-tosilato, L-tartarato e hemicitrato possuem maior solubilidade cinética do que a base livre ou 16 ΡΕ1337521 a forma de sal cloridrato do composto de fórmula I. Adicionalmente, as formas de sal p-tosilato, L-tartarato e hemicitrato do composto de fórmula I são menos higroscópicas do que a forma de sal mesilato do composto de fórmula I. De acordo com isto, as formas de sal p-tosilato, L-tartarato e hemicitrato do composto de fórmula I são mais estáveis ao ar e podem ser usadas sem deliquescência. 0 invento refere-se também a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença hiperprolife-rativa num mamífero, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de um composto de fórmula I, e um portador farmaceuticamente aceitável. Numa forma de concretização, a referida composição farmacêutica é para o tratamento do cancro tal como o cancro do cérebro, do pulmão, de células escamosas, da bexiga, gástrico, pancre-ático, da mama, da cabeça, do pescoço, renal, da próstata, colo-rectal, esofágico, genicológico (tal como dos ovários) e da tiróide. Noutra forma de concretização, a referida composição farmacêutica é para o tratamento de doenças hiperproliferativas não cancerosas tais como a hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase) ou da próstata (por exemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)). 0 invento refere-se também a uma composição farmacêutica para o tratamento da pancreatite ou doença do rim (incluindo a glomerulonefrite proliferativa e doença renal induzida pela diabetes) num mamífero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de um 17 ΡΕ1337521 composto de fórmula I e um portador farmaceuticamente aceitável. 0 invento refere-se também a uma composição farmacêutica para a prevenção da implantação de blastócitos num mamifero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de um composto de fórmula I e um portador farmaceuticamente aceitável. 0 invento refere-se também a uma composição farmacêutica para tratar uma doença relacionada com com a vasculogénese ou angiogénese num mamifero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de um composto de fórmula I e um portador farmaceuticamente aceitável. Numa forma de concretização, a referida composição farmacêutica é para tratar uma doença seleccionada do grupo constituído por angiogénese de tumores, doença inflamatória crónica tal como a artrite reumatóide, a ateroesclerose, doenças da pele como a psoríase, excema e escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular dos idosos, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e cancro dos ovários, da mama, do pulmão, pancreático, da próstata, do cólon e epider-móide. 0 pedido de patente revela também a um método para tratar uma doença hiperproliferativa num mamifero que compreende a administração ao referido mamifero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de um composto 18 ΡΕ1337521 de fórmula I ou de um hidrato deste. Numa forma de concretização, o referido método refere-se ao tratamento do cancro tal como cancro do cérebro, de células escamosas, da bexiga, gástrico, pancreático, da mama, da cabeça, do pescoço, osofágico, da próstata, colo-rectal, do pulmão, renal, genicológico (tal como dos ovários) ou da tiróide. Noutra forma de concretização o referido método refere-se ao tratamento de doenças hiperproliferativas não cancerosas tais como a hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoriase) ou da próstata (por exemplo, hipertrofia prostá-tica benigna (BPH)). 0 pedido de patente revela também a utilização de um composto sal de fórmula I para o tratamento de uma doença hiperproliferativa num mamífero em combinação com um agente anti-tumoral seleccionado do grupo constituído por inibidores mitóticos, agentes de alguilação, antimetabo-litos, antibióticos de intercalação, inibidores de factores de crescimento, inibidores dos ciclos das células, enzimas, inibidores da topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anti-hormonas e antiandrogénios. 0 pedido de patente revela também a utilização de um composto sal de fórmula I para tratar a pancreatite ou doença do rim num mamífero. 0 pedido de patente revela também a utilização de um composto sal de fórmula I para prevenir a implantação de blastócitos num mamífero. 19 ΡΕ1337521 0 pedido de patente revela também a utilização de um composto sal de fórmula I para tratar vasculogénese ou angiogénese num mamifero. Numa forma de concretização, a referida utilização é para tratar uma doença seleccionada do grupo consistindo de angiogénese de tumores, doença inflamatória crónica tal como a artrite reumatóide, atero-esclerose, doenças da pele como a psoríase, excema e escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular dos idosos, heman-gioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e cancro dos ovários, da mama, do pulmão, pancreático, da próstata, do cólon e epidermóide.
Para além disto os compostos do presente invento podem ser utilizados como contraceptivos em mamíferos. Numa concretização preferida os compostos do presente invento podem ser utilizados para evitar a gravidez num mamífero fêmea. 0 pedido de patente revela também a utilização de um composto sal de fórmula I para tratar psoríase, BPH, cancro do pulmão, cancro ósseo, cancro pancreático, cancro da pele, cancro da cabeça e do pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, cancro uterino, cancro dos ovários, cancro rectal ou cancro da região anal, cancro do estômago, cancro do cólon, cancro da mama, tumores ginecológicos (por exemplo, sarcomas uterinos, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma cervical, carcinoma da 20 ΡΕ1337521 vagina ou carcinoma da vulva), doença de Hodgkin, cancro do esófago, cancro do intestino delgado, cancro do sistema endócrino (por exemplo, cancro da tiróide, paratiróide glândulas adrenais), sarcomas dos tecidos moles, cancro da uretra, cancro do pénis, cancro da próstata, leucemia crónica ou aguda, tumores sólidos da infância, linfomas linfociticos, cancro da bexiga, cancro do rim ou uretra (por exemplo, carcinoma das células renais, carcinoma da pélvis renal) ou neoplasmas do sistema nervoso central (por exemplo, linfoma CNS primário, tumores da espinal medula, gliomas de células indiferenciadas do cérebro ou adenomas pituitários).
Este invento refere-se também a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma infecção num mamífero, incluindo um humano, que é facilitado pela farnesil proteina transferase, tal como a malária ou o virus delta da hepatite, compreendendo uma quantidade de um sal do composto de fórmula I, tal como definido atrás, uma pró-droga ou um solvato deste, que seja eficaz no tratamento do crescimento anormal de células, e um portador farmaceu-ticamente aceitável. "Crescimento anormal de células", tal como aqui usado, a menos que indicado em contrário, refere-se a um crescimento de células que é independente dos mecanismos reguladores normais (por exemplo, perda de inibição de contacto). Isto inclui o crescimento anormal de: (1) células de tumor (tumores) expressando um oncogénio Ras 21 ΡΕ1337521 activado; (2) células de tumores em que a proteína Ras é activada como resultado de mutação oncogénica noutro gene; (3) células benignas e malignas de outras doenças proli-ferativas em que ocorre uma activação de Ras aberrante; e (4) quaisquer tumores que proliferem por virtude da farnesil proteína transferase. 0 termo "tratar", tal como aqui usado, a menos que indicado em contrário, significa, reverter, aleviar, inibir o progresso de, ou evitar a doença ou condição a que esse termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal doença ou condição. 0 termo "tratamento", tal como aqui usado, a menos que indicado em contrário, refere-se ao acto de tratar tal como "tratar" foi aqui definido imediatamente atrás.
Descrição Detalhada do Invento 0 presente invento refere-se às formas de sal Forma A bromidrato, hemicitrato, p-tosilato, L-tartarato e hemissuccinato da amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi) —5—[3— (4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isotiazo-le-4-carboxílico. 0 invento refere-se ainda a um método para fabricar os sais Forma A bromidrato, hemicitrato, p-tosilato, L-tartarato e hemissuccinatoo da amida do ácido 3- ( 4-bromo-2,6-dif luorobenziloxi) —5—[3— (4-pirrolidin-l-ilbutil ) -ureido]-isotiazole-4-carboxí lico. As formas de sal 22 ΡΕ1337521 do presente invento são úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como cancros, em mamíferos, especialmente humanos e para composições farmacêuticas contendo tais compostos.
As formas de sal do composto de fórmula I têm sido caracterizadas usando difractometria em pó de raios X. Os sais cloridrato, bromidrato, hemicitrato, acetato, p-tosilato, L-tartarato, hemissuccinato (Forma A) , hemis-succinato (Forma B) e mesilato do composto de fórmula I proporcionam padrões de difracção em pó de raios X substancialmente os mesmos que os mostrados nas FIGS. 1-9. 0 sal cloridrato da amida do ácido 3-(4-bromo- 2.6- difluorobenziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-ilbutil)-urei- do]-isotiazole-4-carboxílico do presente invento é caracte-rizado por o cristal proporcionar picos de difracção de alta intensidade com ângulos de difracção (2Θ) num espectro de difracção em pó de raios X de cerca de 8,623, 12, 121, 17,298, 23,397, 23,944, 24,119, 24,873, 25,948 e 28,821. 0 sal bromidrato da amida do ácido 3-(4-bromo- 2.6- difluorobenziloxi)— 5 — [3 —(4-pirrolidin-l-ilbutil)-urei- do]-isotiazole-4-carboxílico do presente invento é carac-terizado por o cristal proporcionar picos de difracção de alta intensidade com ângulos de difracção (2Θ) num espectro de difracção em pó de raios X de cerca de 8,687, 12,264, 17,374, 23,711, 24,335, e 25,769. 23 ΡΕ1337521 0 sal hemicitrato da amida do ácido 3-(4-bromo- 2.6- difluorobenziloxi)— 5 — [3 —(4-pirrolidin-l-ilbutil)-urei- do]-isotiazole-4-carboxílico do presente invento é carac-terizado por o cristal proporcionar picos de difracção de alta intensidade com ângulos de difracção (2Θ) num espectro de difracção em pó de raios X de cerca de 4, 306, 16,317, 20,988, 21,476, 22,643, 23,384, 24,891, 27,573 e 27,840. O sal acetato da amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-dif luorobenziloxi) —5 —[3— ( 4-pirrolidin-l-ilbut il) -ureido]-isotiazole-4-carboxílico do presente invento é caracteri-zado por o cristal proporcionar picos de difracção de alta intensidade com ângulos de difracção (2Θ) num espectro de difracção em pó de raios X de cerca de 6,096, 12,183, 17,451, 18,288, 22,441, 23,086 e 24,439. O sal p-tosilato da amida do ácido 3-(4-bromo- 2.6- difluorobenziloxi) - 5-[3-(4-pirrolidin-l-ilbutil)-urei-do]-isotiazole-4-carboxílico do presente invento é carac-terizado por o cristal proporcionar picos de difracção de alta intensidade com ângulos de difracção (2Θ) num espectro de difracção em pó de raios X de cerca de 20,446, 20,760, 22,092, 22,371, 23,190 e 26,239. O sal L-tartarato da amida do ácido 3-(4-bromo- 2.6- difluorobenziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-ilbutil)-urei-do]-isotiazole-4-carboxílico do presente invento é carac-terizado por o cristal proporcionar picos de difracção de alta intensidade com ângulos de difracção (2Θ) num espectro - 24 - ΡΕ1337521 de difracção em pó de raios X de cerca de 4, 061, 20,821, 21.634, 22,179 e 25,858. O sal hemissuccinato (Forma A) da amida do ácido 3- ( 4-bromo-2,6-dif luorobenziloxi) - 5-[3- ( 4-pirrolidin-l-ilbutil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico do presente invento é caracterizado por o cristal proporcionar picos de difracção de alta intensidade com ângulos de difracção (2Θ) num espectro de difracção em pó de raios X de cerca de
4.634, 16,735, 22,179 e 25,002. O hemissuccinato Forma A absorve 0,6% de água a 90% de humidade relativa. O sal hemissuccinato (Forma ) da amida do ácido 3- ( 4-bromo-2,6-dif luorobenziloxi) —5 —[3— ( 4-pirrolidin-l-ilbutil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico do presente invento é caracterizado por o cristal proporcionar picos de difracção de alta intensidade com ângulos de difracção (2Θ) num espectro de difracção em pó de raios X de cerca de 6,714, 15,272, 19,197, 19,457, 24,487 e 24,802. O hemis succinato Forma B absorve 1,5% de água a 90% de humidade relativa. O sal mesilato da amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi) - 5-[3-(4-pirrolidin-l-ilbutil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico do presente invento é caracterizado por o cristal proporcionar picos de difracção de alta intensidade com ângulos de difracção (2Θ) num espectro de difracção em pó de raios X de cerca de 4,417, 17,288, 20,828, 21,677, 22,148, 25,427 e 27,006. 25 ΡΕ1337521 A actividade in vitro dos compostos de fórmula I na inibição do receptor KDR/VEGF pode ser determinada através do procedimento seguinte. A capacidade dos compostos do presente invento de inibirem a actividade da tirosina cinase pode ser medida usando um enzima recombinante num teste que mede a capacidade dos compostos de inibirem a fosforilação do substrato exógeno, poliGlutyr (PGT, Sigma™, 4:1). 0 domínio de cinase do receptor KDR/VEGF humano (aminoácidos 805-1350) é expresso em células de insecto Sf9 sob a forma de gluta-tiona S-transferase proteína (GST)-fusão usando o sistema de expressão de baculovirus. A proteína é purificada a partir de lisados destas células usando colunas de afinidade com glutationa agarose. O teste de enzima é realizado em placas com 96 buracos que são revestidas com o substrato PGT (0,625 μρ PGT por buraco). Os compostos de teste são diluídos em sulfóxido de dimetilo (DMSO) e então adicionados às placas de PGT de modo a que a concentração final do DMSO no teste é de 1,6% (v/v). O enzima recombinante é diluído num tampão de fosforilação (50 mM Hepes, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2) . A reacção é iniciada pela adição de ATP até uma concentração final de 10 μΜ. Após uma incubação de 30 minutos à temperatura ambiente com agitação, a mistura reaccional é aspirada e as placas são lavadas com tampão de lavagem (Tween-20 0,1% contendo PBS) . A quantidade de PGT fosforilada é quanti- 26 ΡΕ1337521 ficada por incubação com um conjugado HRP (HRP é uma peroxidase de armorácia) de anticorpo PY-54 (Transduction
Labs), desenvolvido com peroxidase TMB (TMB é a 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina), e a mistura reaccional é quantificada num leitor BioRad™ Microplate a 450 nm. A inibição da actividade enzimática da cinase com o composto do teste é detectado como uma absorvância reduzida, e a concentração do composto que é requerida para inibir o sinal em 50% é registada como o valor IC50 para o composto em teste.
Para mediar a capacidade dos compostos de inibirem a actividade da tirosina cinase KDR para a proteina completa que existe no contexto celular, podem ser usadas as células endoteliais aórticas do porco (PAE) transfec-tadas com KDR humano (Waltenberger et al., J. Biol. Chem. 269: 26988, 1994). As células são colocadas em placas e deixadas a ligarem-se em placas de 96 buracos no mesmo meio (F12 Ham) com 10% v/v de FBS (soro bovino fetal) . As células são então lavadas, re-alimentadas com meio com soro esgotado (0,1% v/v FBS) (sem BSA) . Os compostos de teste, dissolvidos em DMSO, são diluídos no meio (concentração final em DMSO 0,5% (v/v)) . No final de uma incubação de 2 horas, é adicionado ao meio VEGF165 (50 ng/ml final) para uma incubação de 8 minutos. As células são lavadas e lisadas em 50 μΐ de tampão lisis contendo 20 mM de Tris-HCL (pH 8), 150 mM NaCl, 1% v/v NP 40, 2mM NaV04, 500 μΜ EDTA, 1 mM PMSF, e 1 comprimido/25 ml EDTA free complete® Protease Inhibitor Table, Roche. O lisado das células é 27 ΡΕ1337521 então diluído até um volume final de 150 μΐ em PBS/1 mM NaV04. A extensão da fosforilação do KDR é medida usando um teste ELISA. As placas Reactibind Goat-anti Rabbit (Pierce) são bloqueadas com tampão Superblock (Pierce) antes da adição do anticorpo anti-flk-1 C-so (0,5 μρ por buraco, Santa Cruz). Qualquer anticorpo não ligado é lavado das placas antes da adição de 100 μΐ de lisado de células. Após 2 horas de incubação dos lisados com o anticorpo flk-1, a fosfotirosina associada a KDR é quantificada pelo desenvolvimento com o anticorpo PY-54 HRP-conjugado e TMB, tal como descrito atrás. A capacidade dos compostos de inibirem a reacção de autofosforilação estimulada por VEGF em 50%, em relação aos controlos estimulados por VEGF é registado como o valor IC50 para o composto de teste. A capacidade dos compostos de inibirem a mito-génese em células endoteliais humanas é medida pela sua capacidade de inibirem a incorporação de 3H-timidina em células HUVE (células endoteliais de veia umbilical humana, Clonetics™) . Este ensaio foi bem descrito na literatura (Waltenberger J et al. J. Biol. Chem. 269: 26988, 1994; Cao Y et al. J. Biol. Chem. 271:3154, 1996). Resumidamente, 104 células são plaqueadas em placas com 24 buracos revestidas com colagénio e deixou-se a ligar. As células são realimentadas num meio livre de soro, e 24 horas depois são tratadas com várias concentrações do composto (preparado em DMSO, concentração final de DMSO no ensaio é de 0,2% v/v), e 2-30 ng/ml VEGFi65. Durante as últimas 3 horas das 24 28 ΡΕ1337521 horas de tratamento do composto, as células são pulsadas com 3H-timidina (NEN, 1μ(2ΐ por buraco) : os meios são então removidos, e as células são lavadas extensivamente com uma solução de sal de Hank equilibrada arrefecida com gelo, e então 2 vezes com ácido tricloroacético arrefecido com gelo (10% v/v) . As células são lisadas por adição de 0,2 ml de NaOH 0,1 N, e os lisados são transferidos para frascos de cintilação. A extensão da incorporação de 3H-timidina é medida através de uma contagem de cintilação. A capacidade dos compostos de inibirem a incorporação em 50%, em relação ao controlo (tratamento de VEGF apenas com o veiculo DMSO) é registada como o valor IC50 para o composto de teste. A actividade dos compostos de fórmula 1 in vivo, pode ser determinada pela quantidade de inibição do crescimento de tumores de um composto de teste em relação a um controlo. Os efeitos inibidores de crescimento de tumores de vários compostos são medidos de acordo com os métodos de Corbett T. H., et al. "Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure", Câncer Res. 35, 2434-2439 (1975) e Corbett T. H., et al. "A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy", Câncer Chemother. Rep. (part 2), _5, 169-186 (1975), com ligeiras modificações. Os tumores são induzidos no flanco esquerdo por injecção sub-cutânea de 1 x 106 log fase de células de tumor cultivadas (células de carcinoma humanas da mama MDA-MB-468 ou humanas da cabeça e 29 ΡΕ1337521 do pescoço HN5) suspensas em 0,10 ml de RPMI 1640. Após um tempo suficiente se ter passado para os tumores se tornarem palpáveis (2-3 mm de diâmetro) os animais de teste (ratos atimicos) são tratados com o composto activo (formulado por dissolução em DMSO tipicamente com uma concentração de 50 a 100 mg/ml seguida de uma diluição 1:9 em água salgada, ou alternativamente, diluição 1:9 em 0,1% Pluronic™ P 105 em água salgada a 0,9%) através das vias de administração intraperitoneal (ip) ou oral (po) duas vezes por dia (ou seja, todas as 12 horas) durante 5 dias consecutivos. Para se determinar um efeito anti-tumoral, o tumor é medido em milímetros com paquímetros de Vernier ao longo de dois diâmetros e o tamanho do tumor (mg) é calculado usando a fórmula: Peso do tumor = (comprimento x [largura]2)/2, de acordo com os métodos de Geran, R.I. et al. "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems", Terceira Edição, Câncer Chemother. Rep., _3, 1-104 (1972). Os resultados são expressos como percentagem de inibição, de acordo com a fórmula: Inibição (%) = (TuWcontrolo - TuWteste) /
TuWcontroio x 100%. O local do flanco da implantação do tumor proporciona efeitos reprodutíveis dose/resposta para uma variedade de agentes quimioterapêuticos, e o método de medição (diâmetro do tumor) é um método em que se pode confiar para avaliar as taxas de crescimento de tumores. A administração dos compostos do presente invento (daqui para a frente "composto(s) activo(s)") pode ser 30 ΡΕ1337521 efectuada através de qualquer método que permita a entreqa dos compostos no local de acção. Estes métodos incluem vias orais, vias intraduodenais, injecção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), tópica e administração rectal. A quantidade do composto activo administrado será dependente do sujeito a ser tratado, da qravidade da doença ou condição, da velocidade de administração e da avaliação do médico que prescreve. Contudo, uma dosaqem eficaz está na gama de cerca de 0,001 até cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, preferencialmente cerca de 1 até cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Para um humano de 70 kg, esta quantidade será de cerca de 0,05 até cerca de 7 g/dia. Preferencialmente cerca de 0,2 até cerca de 2,5 g/dia. Nalguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da gama atrás mencionada podem ser mais do que adequados, enquanto que noutros casos doses ainda maiores podem ser empregues sem causar quaisquer efeitos laterais indesejados, desde que as tais maiores doses sejam primeiro divididas em várias pequenas doses para administração ao longo do dia. O composto activo pode ser aplicado como terapia única ou pode envolver uma ou mais substâncias anti-tumorais, por exemplo os seleccionados de, por exemplo, inibidores mitóticos, por exemplo vinblastina; agentes de alquilação, por exemplo cis-platin, carboplatin e ciclo- 31 ΡΕ1337521 fosfamida; antimetabolitos, por exemplo 5-fluorouracilo, citosina arabinoside e hidroxiureia, ou por exemplo, um dos preferidos antimetabolitos descritos no Pedido de Patente Europeia N° 239362 tal como o ácido N- (5-[N- (3,4-di-hidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil) -N-metilamino]-2-tenoil) -L-glutâmico; inibidores de factores de crescimento; inibi-dores de ciclos de células; antibióticos de intercalação, por exemplo, adriamicina e bleomicina; enzimas, por exemplo interferon; e anti-hormonas, por exemplo antiestrogénios tais como a Nolvadex™ (tamoxifen) ou, por exemplo antian-drogénios tais como o Casodex™ (4'-ciano-3-(4-fluoro-fenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)pro-pionanilida). Tal tratamento conjunto pode ser conseguido através de uma dosagem simultânea, sequencial ou em separado dos componentes individuais do tratamento. A composição farmacêutica pode, por exemplo, estar numa forma adequada para administração oral como um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulações de libertação sustentada, solução, suspensão, para injecção parentérica como solução estéril, suspensão ou emulsão, para administração tópica como um unguento ou creme ou para administração rectal como um supositório. A composição farmacêutica pode estar sob a forma de formas de dosagem unitárias adequadas para uma única administração de doses precisas. A composição farmacêutica incluirá um portador ou excipiente farmacêutico convencional e um composto de acordo com o invento como ingrediente activo. Adicionalmente, esta pode 32 ΡΕ1337521 incluir outros agentes portadores, auxiliares etc. medicinais ou farmacêuticos.
Exemplos de formas de administração parentérica incluem soluções ou suspensões de compostos activos em soluções aquosas estéreis, por exemplo, propilenoglicol aquoso ou soluções de dextrose. Tais formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas, se desejado.
Portadores farmacêuticos adequados incluem dilu-entes ou cargas inertes, água e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas podem, se desejado conter ingredientes adicionais tais como agentes de sabor, ligan-tes, excipientes e outros do género. Deste modo, para administração oral, os comprimidos contendo vários excipientes, tais como ácido cítrico podem ser empregues em conjunto com vários desintegrantes tais como amido, ácido alginico e certos silicatos complexos e com agentes de ligação tais como a sacarose, gelatina e goma arábica. Adicionalmente, agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco, são frequentemente úteis para fins de fabrico de comprimidos. Podem também ser empregues composições sólidas de tipo semelhante em cápsulas de gelatina moles ou duras. Os materiais preferidos, deste modo, incluem a lactose ou açúcar do leite e polietilenoglicóis de alto peso molecular. Quando são desejados suspensões aquosas ou elixires para administração oral o composto activo destes pode ser 33 ΡΕ1337521 combinado com vários agentes adoçantes ou de sabor, matérias corantes ou pigmentos e, se desejado, agentes de emulsificação ou agentes de suspensão, em conjunto com diluentes tais como a água, etanol, propilenoglicol, glicerina ou combinações destes.
Os métodos para preparar várias composições farmacêuticas com uma quantidade especifica de composto activo são conhecidos, ou tornar-se-ão aparentes dos peritos nesta técnica. Por exemplo, ver Remington's Pharma-ceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa. 15th Edition (1975).
Os exemplos e preparações proporcionados abaixo ilustram ainda e exemplificam os compostos do presente invento e métodos para preparar tais compostos. Deve entender-se que o domínio do presente invento não está limitado de qualquer modo pelo domínio dos exemplos e preparações seguintes.
Os espectros nas FIGS. 1-9 foram registados usando um difractómetro de pó Siemens Θ/2Θ equipado como se segue: posição quarenta no autoamostrador, goniómetro com fendas fixas, fonte de raios X de lâmpada de cobre (Cu) (comprimento de onda 1:1,54056, comprimento de onda 2: 1,54439), e detector de estado sólido Kevex. Potência do tubo: 40-mA x 50-kV, ou como apropriado. Fendas: 1 x 1 x 0,6 mm (respectivamente fonte, antidispersor, e fenda do detector ). Tamanho do passo: 0,04 graus em 2T. Tempo por 34 ΡΕ1337521 passo: 1 segundo. Início do varrimento: 3 graus em 2T. Paragem do varrimento: 40 graus em 2T.
Exemplo 1
Base livre do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoroben-ziloxi)-5-[3-( 4-pirrolidin-l-ilbut il) -ureido]-isot iazole-4-carboxílico A base livre do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi) -5-[3- ( 4-pirrolidin-l-ilbut il) -ureido]-isot iazo-le-4-carboxílico é preparada de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 30 da Patente dos Estados Unidos N° série 09/316837, apresentada em 21 Maio de 1999, concedida como US 6 235 764. P.f. 208°C (DSC). Picos de difracção em pó de raios X característicos (2-teta, , [% intensidade relativa]: 9,314 [100,0], 11,356 [44,8], 15, 897 [49,6], 22,059 [84.5] , 22,520 [63,3], 22, 726 [70,0], 23,927 [67,6], 24,307 [60.5] , 25,310 [64,8], e 26,551 [86,6].
Exemplo 2 (não faz parte do invento)
Sal cloridrato do amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi)— 5 — [3 —(4-pirrolidin-l-ilbutil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico A amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi) -5-[3- (4-pirrolidin-l-ilbutil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico (500 mg, 0,939 mmol) foi dissolvida em EtOH (20 35 ΡΕ1337521 ml) sob refluxo, deixou-se a arrefecer até à temperatura ambiente e tratou-se com HC1 (0,94 ml numa solução 1,0 M em Et20) enquanto se gira o balão. A mistura foi então agitada suavemente com aquecimento a 50°C durante 3 horas e à temperatura ambiente durante 3 dias. O sólido foi filtrado, seco com alto vácuo para originar um sólido branco (468 mg, 0,823 mmol, 82%). Ponto de fusão 230°C (DSC). Higroscopi-cidade: 1% (em peso) com 90% de humidade relativa, à temperatura ambiente (RH) . Picos de difracção em pó de raios X caracteristicos (2-teta, [% intensidade relativa]: 8,623 [90,7], 12,121 [38,9], 17,298 [95,2], 23,397 [44,7], 23,944 [51,7], 24,119 [62,7], 24, 873 [55,7], 25, 948 [100], e 28, 821 [39,6].
Exemplo 3
Sal bromidrato do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi) —5—[3— (4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isotiazole-4-carboxílico
Foi adicionado ácido bromídrico (1,0 ml de solução aquosa 47-49% 8,9 M) a ~4 ml de MeOH e então encheu-se até à marca de 8,9 ml com MeOH num cilindro graduado. Separadamente, o ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-ilbutil)-ureido]-isotiazole-4-carboxi-lico (500 mg, 0,938 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (10 ml) e MeOH (4 ml) e tratado com HBr (1,0 ml da solução descrita atrás). Esta solução foi então colocada numa câmara de difusão envolvida com Et20. Após 16 horas, apresentou-se 36 ΡΕ1337521 sólido. 0 Et20 foi substituído com Et20 fresco e a difusão continuou durante a noite. Foi obtido um sólido branco (529 mg, 0,863 mmol, 86%). Ponto de fusão 201,0°C (DSC). Higroscopicidade: 0,1% a 87% de humidade relativa. Picos de difracção em pó de raios X característicos (2-teta, , [% intensidade relativa]: 8,687[100, 0], 12,264 [35,9], 17,374 [42,3], 23,711 [24,0], 24,335 [20,7], e 25, 769 [34,3].
Exemplo 4
Sal hemicitrato do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-( 4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isotiazo-le-4-carboxílico O ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-ilbutil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico (532 mg, 1,00 mmol), ácido cítrico (96 mg, 0,50 mmol) e MeOH (8 ml) foram combinados num frasco de 16 ml com um septo no topo e aquecidos, com agitação, a 75°C durante 24 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. 0 sólido foi lavado com MeOH e seco por passagem contínua de ar sobre o sólido. Foi obtido um sólido branco (530 mg, 0,843 mmol, 84%) . Ponto de fusão 201,7°C (DSC). Higroscopicidade: 0,43% a 87% de humidade relativa RH. Picos de difracção em pó de raios X característicos (2-teta, , [% intensidade relativa]: 4, 306 [79,9], 16,317 [100,0], 20 , 998 [32,7], 21,476 [30,9], 21, 476 [30,9], 22,643 [48, 7], 23, 384 [76,9], 24,891 [76,9], 24, 891 [76,0], 27, 573 [47,9], e 27, 840 [32,3]. 37 ΡΕ1337521
Exemplo 5 (nao faz parte do invento)
Sal acetato do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi) —5 —[3— ( 4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isotiazo-le-4-carboxílico 0 ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-ilbutil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico (532 mg, 1,00 mmol), ácido acético (57 μΐ, 1,0 mmol) e MeOH (3 ml) foram combinados num frasco de 16 ml com um septo no topo e aquecidos, com agitação, a 75°C durante 24 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e colocada numa câmara com Et20. Após 5 horas foram recolhidos grandes cristais, por decantação do líquido, com lavagem do sólido com MeOH e então com Et20. O sólido foi seco por passagem breve de ar sobre o sólido. Foi obtido um sólido branco (330 mg, 0,557 mmol, 56%) . Ponto de fusão 175°C (DSC). Higroscopicidade: 0,43% a 87% de humidade relativa RH. Picos de difracção em pó de raios X caracteristicos (2-teta, , [% intensidade relativa]: 6,096 [21.7] , 12,183 [21,4], 17,451 [33,3], 18,288 [100,0], 22, 441 [57.7] , 23,086 [19,9], e 24, 439 [20,7].
Exemplo 6
Sal p-tosilato do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi) -5-[3- (4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isotiazo-le-4-carboxílico 0 ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi)—5—[3 — 38 ΡΕ1337521 (4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isotiazole-4-carboxílico (532 mg, 1,00 mmol), mono-hidrato do ácido p-toluenossul-fónico (179 mg, 1,00 mmol), MeOH (10 ml), e CH2CI2 (1 ml) foram combinados e filtrados para remover pequenas quantidades de partículas finas e lavadas com CH2CI2 adicional (3 ml) . A solução foi adicionada a CH2CI2 adicional (4 ml) mais MeOH (1 ml) e colocada numa câmara de difusão com Et20 durante a noite. Não se formaram cristais pelo que o Et20 foi substituído por pentano durante a noite. O sólido foi lavado com Et20 e seco por passagem contínua de ar através do sólido. Foi obtido um sólido branco (572 mg, 0,812 mmol, 81%). Ponto de fusão 140°C e 174°C (DSC). Higroscopicidade: -0,9% a 87% de humidade relativa RH. Picos de difracção em pó de raios X característicos (2-teta, , [% intensidade relativa]: 20,446 [100,0], 20, 760 [74,0], 22,092 [81,7], 22,371 [70,8], 23, 190 [65,2], e 26,239 [61,5].
Exemplo 7
Sal L-tartarato do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi) -5-[3- (4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isotiazo-le-4-carboxílico O ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-ilbutil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico (532 mg, 1,00 mmol), ácido L-tartárico (150 mg, 1,00 mmol) e MeOH (8 ml) foram combinados num frasco de 16 ml com um septo no topo e aquecidos, com agitação, a 75°C durante 24 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente 39 ΡΕ1337521 , foi lavado com MeOH e seco por e filtrada. 0 solido passagem continua de ar sobre o sólido. Foi obtido um 0, 904 mmol, 90%) . Ponto de fusão sólido branco (617 mgi ^r-d cidade: 0,3% a 100% de RH. Picos de 206 °C (DSC) . Higroscopio r-aios X característicos (2-teta, [% difracçao em po de . . H , . · .,->1 · 4,061 [82,9], 20,821 [85,6], 21,634 intensidade relativaj· · [100,0], 22,179 [94,0], 25, 858 [95,1].
Exemplo
Sal hemissuccinato do ácido 3-(4-bromo-2,6-di-fluorobenziloxi)— 5 — [3 —(4-pirrolidin—1 —ilbutil)-ureido]- isotiazole-4-carboxílico (Forma A) O ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-ilbutil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico (532 mg, 1,00 mmol), ácido succinico (59 mg, 0,50 mmol) e MeOH (8 ml) foram combinados num frasco de 16 ml com um septo no topo e aquecidos, com agitação, a 75°C durante 24 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. O sólido foi lavado com MeOH e seco por passagem continua de ar sobre o sólido. Foi obtido um sólido branco (500 mg, 0,845 mmol, 85%). Ponto de fusão da Forma A 216°C (DSC). Higroscopicidade: 0,6% a 90% de humidade relativa RH. Picos de difracção em pó de raios X característicos (2-teta, , [% intensidade relativa]: Forma A: 4, 634 [100,0], 16, 735 [67,2], 22,179 [60,8], 22,179 [60,8], e 25, 002 [70,3]. 40 ΡΕ1337521
Exemplo 9 (nao faz parte do invento)
Sal hemissuccinato do ácido 3-(4-bromo-2,6-dif luorobenziloxi) —5—[3— (4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isotiazole-4-carboxílico (Forma B) O ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi)-5-[3-( 4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isotiazole-4-carboxílico (100 mg) foi dissolvido com calor em 6 ml de EtOH:MeOH (2:1). Ácido succinico (11,1 mg, 0,5 eg) dissolvido em EtOH foi adicionado à solução precedente. A mistura foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 20 minutos. O sólido foi filtrado, lavado com EtOH e seco por passagem continua de ar sobre o sólido. Foi obtido um sólido branco (800 mg, 70%) . Higroscopicidade da Forma B: 1,5% a 90% de humidade relativa RH. Picos de difracção em pó de raios X caracteristicos (2-teta, [% intensidade relativa]: Forma B: 6,714 [31,0], 15,272 [100,0], 19,197 [59,3], 19,457 [50,0], 24, 487[99, 0] e 24, 802 [79,1].
Exemplo 10 (não faz parte do invento)
Sal mesilato do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi ) — 5 — [3 — ( 4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isotiazo-le-4-carboxílico O ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi)-5-[3-( 4-pirrolidin-l-ilbutil) -ureido]-isotiazole-4-carboxílico (10,9 g, 20,5 mmol) , foi dissolvido em MeOH (150 ml) e 41 ΡΕ1337521 arrefeceu-se a 0°C. Num balão separado, H3CSO3H (1,33 ml) foi adicionado a MeOH (15 ml) a 0°C. A solução ácida foi adicionada gota a gota durante 10 minutos à solução de material de partida de amina. A solução foi aquecida até à temperatura ambiente, filtrada e removeram-se impurezas sólidas menores, diluiu-se com Et20 (1 1) e agitou-se durante 1 hora. A mistura foi ainda diluída com hexano (500 ml) e arrefeceu-se até 0°C com agitação continuada. Após assentar durante a noite, os cristais foram filtrados, lavados com hexano, e secos sob vácuo para originar um sólido branco (11,1 g, 17,7 mmol, 86%). Picos de difracção em pó de raios X característicos (2-teta, , [% intensidade relativa]: Forma A: 4,417 [99,3], 17, 288 [45,5], 20,828 [39,6], 21,677 [43,5], 22, 148 [68,3], 25, 427 [100,0] e 27, 006 [37,5].
Lisboa, 6 de Outubro de 2006
Claims (12)
- ΡΕ1337521 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um sal do composto amida do ácido 3 — (4 — bromo-2,6-difluorobenziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-ilbutil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico, em que o sal é seleccio-nado a partir da Forma A bromidrato, hemicitrato, p-tosilato, L-tartarato e hemissuccinato.
- 2. Um sal de acordo com a reivindicação 1, em que o referido sal é o sal bromidrato e possui um espectro de difracção de raios X de cerca de 2-teta substancialmente igual a: 8,687, 12,264, 17,374, 23,711, 24,335, e 25,769.
- 3. Um sal de acordo com a reivindicação 1, em que o referido sal é o sal hemicitrato e possui um espectro de difracção de raios X de cerca de 2-teta substancialmente igual a: 4,306, 16,317, 20,988, 21,476, 22,643, 23,384, 24,891, 27,573 e 27,840.
- 4. Um sal de acordo com a reivindicação 1, em que o referido sal é o sal hemicitrato e possui um espectro de difracção de raios X de cerca de 2-teta substancialmente igual a: 20,446, 20,760, 22,092, 22,371, 23,190 e 26,239.
- 5. Um sal de acordo com a reivindicação 1, em que o referido sal é o sal L-tartarato e possui um espectro de difracção de raios X de cerca de 2-teta substancialmente igual a: 4,061, 20,821, 21,634, 22,179 e 25,858. 2 ΡΕ1337521
- 6. Um sal de acordo com a reivindicação 1, em que o referido sal é o sal hemissuccinato de Forma A e possui um espectro de difracção de raios X de cerca de 2-teta substancialmente igual a: 4,634, 16,735, 22,179 e 25,002.
- 7. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças hiperproli- ferativas num mamífero.
- 8. A utilização da reivindicação 7, em que a utilização é para o tratamento de um cancro seleccionado de cancro do cérebro, de células escamosas, da bexiga, gástrico, pancreático, da mama, da cabeça, do pescoço, osofágico, da próstata, colo-rectal, do pulmão, renal, do rim, ovários, ginecológico e da tiróide.
- 9. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 eficaz para tratar uma doença hiperproliferativa num mamífero, e um portador farmaceu-ticamente aceitável.
- 10. A composição farmacêutica da reivindicação 9, em que a doença hiperproliferativa é um cancro seleccionado de cancro do cérebro, do pulmão, de células escamosas, da bexiga, gástrico, pancreático, da mama, da cabeça, do pescoço, renal, do rim, ovários, da próstata, colo-rectal, osofágico, ginecológico e da tiróide. 3 ΡΕ1337521
- 11. Um método para preparar um sal bromidrato da amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-ilbutil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico, compreendendo a reacção de ácido bromidrico com a amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico.
- 12. Método para preparar um sal hemicitrato da amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-ilbutil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico, compreendendo a reacção de ácido cítrico com a amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluorobenziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico. Lisboa, 6 de Outubro de 2006
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25351300P | 2000-11-28 | 2000-11-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT1337521E true PT1337521E (pt) | 2006-12-29 |
Family
ID=22960587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT01982663T PT1337521E (pt) | 2000-11-28 | 2001-11-19 | Sais de uma isotiazole-4-carboxamida e sua utilização como agentes de anti-hiperproliferação |
Country Status (50)
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA60365C2 (uk) * | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
| US7351834B1 (en) | 1999-01-13 | 2008-04-01 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| JP2002534468A (ja) | 1999-01-13 | 2002-10-15 | バイエル コーポレイション | ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素 |
| US20030216396A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-11-20 | Bayer Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors |
| EP2324825A1 (en) | 2002-02-11 | 2011-05-25 | Bayer Healthcare LLC | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
| EP1527071A1 (en) * | 2002-07-25 | 2005-05-04 | Pfizer Products Inc. | Isothiazole derivatives useful as anticancer agents |
| WO2004017964A1 (en) * | 2002-08-19 | 2004-03-04 | Pfizer Products Inc. | Combination therapy for hyperproliferative diseases |
| JP4860474B2 (ja) | 2003-05-20 | 2012-01-25 | バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション | Ｐｄｇｆｒによって仲介される病気のためのジアリール尿素 |
| JP4777887B2 (ja) | 2003-07-23 | 2011-09-21 | バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション | 病気および状態の処置および防止のためのフロロ置換オメガカルボキシアリールジフェニル尿素 |
| US7473696B2 (en) * | 2003-10-27 | 2009-01-06 | Merck & Co., Inc. | CCR-2 antagonist salt |
| JP2007514759A (ja) | 2003-12-19 | 2007-06-07 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤 |
| WO2005102327A1 (en) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms and methods of treatment using vegfr inhibitors |
| EP1751139B1 (en) | 2004-04-30 | 2011-07-27 | Bayer HealthCare LLC | Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer |
| TW200538104A (en) * | 2004-05-17 | 2005-12-01 | Pfizer Prod Inc | Phenyl derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| US7550598B2 (en) | 2004-08-18 | 2009-06-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| DE602005023333D1 (de) | 2004-10-15 | 2010-10-14 | Takeda Pharmaceutical | Kinaseinhibitoren |
| US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| RS52205B2 (sr) | 2006-06-16 | 2021-05-31 | H Lundbeck A/S | 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazin kao jedinjenje sa kombinovanom aktivnošću ponovnog uzimanja serotonina, 5-ht3 i 5-ht1a, za tretman kognitivnih oštećenja |
| US7932390B2 (en) | 2006-06-29 | 2011-04-26 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted thieno[3,2-C]pyridine carboxylic acid derivatives |
| EA200970361A1 (ru) | 2006-10-09 | 2010-02-26 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Ингибиторы киназы |
| MX2010001636A (es) | 2007-08-14 | 2010-03-15 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos. |
| WO2011073521A1 (en) | 2009-12-15 | 2011-06-23 | Petri Salven | Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof |
| EP3696195B1 (en) | 2010-07-23 | 2024-02-14 | Trustees of Boston University | Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery |
| US9446026B2 (en) * | 2013-03-14 | 2016-09-20 | Panoptica, Inc. | Ocular formulations for drug-delivery to the posterior segment of the eye |
| ES2863601T3 (es) * | 2014-09-17 | 2021-10-11 | Panoptica Inc | Formulaciones oculares para administración de fármacos y protección del segmento anterior del ojo |
| TW202426440A (zh) * | 2022-12-28 | 2024-07-01 | 大陸商蘇州必揚醫藥科技有限公司 | 一種蛋白酪胺酸激酶抑制劑及其醫藥用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA60365C2 (uk) * | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
-
2001
- 2001-11-19 EP EP01982663A patent/EP1337521B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 EA EA200300424A patent/EA005859B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 CA CA002430065A patent/CA2430065C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 EE EEP200300247A patent/EE200300247A/xx unknown
- 2001-11-19 BR BR0115621-7A patent/BR0115621A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-19 YU YU36403A patent/YU36403A/sh unknown
- 2001-11-19 PT PT01982663T patent/PT1337521E/pt unknown
- 2001-11-19 MX MXPA03004714A patent/MXPA03004714A/es active IP Right Grant
- 2001-11-19 IL IL15537101A patent/IL155371A0/xx unknown
- 2001-11-19 AU AU2002214204A patent/AU2002214204B2/en not_active Ceased
- 2001-11-19 SK SK586-2003A patent/SK5862003A3/sk unknown
- 2001-11-19 JP JP2002546528A patent/JP2004514714A/ja not_active Withdrawn
- 2001-11-19 AT AT01982663T patent/ATE340786T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 KR KR1020057022534A patent/KR20050116401A/ko active IP Right Grant
- 2001-11-19 SI SI200130630T patent/SI1337521T1/sl unknown
- 2001-11-19 CN CNB018193285A patent/CN1231474C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-19 DK DK01982663T patent/DK1337521T3/da active
- 2001-11-19 OA OA1200300137A patent/OA12532A/en unknown
- 2001-11-19 AU AU1420402A patent/AU1420402A/xx active Pending
- 2001-11-19 PL PL01362079A patent/PL362079A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-19 AP APAP/P/2001/002358A patent/AP2001002358A0/en unknown
- 2001-11-19 DE DE60123461T patent/DE60123461T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 GE GE5216A patent/GEP20053652B/en unknown
- 2001-11-19 HU HU0302553A patent/HUP0302553A3/hu unknown
- 2001-11-19 ES ES01982663T patent/ES2271086T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 DO DO2001000288A patent/DOP2001000288A/es unknown
- 2001-11-19 CZ CZ20031315A patent/CZ20031315A3/cs unknown
- 2001-11-19 UA UA2003054858A patent/UA74221C2/uk unknown
- 2001-11-19 NZ NZ525788A patent/NZ525788A/en unknown
- 2001-11-19 WO PCT/IB2001/002193 patent/WO2002044158A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-19 KR KR10-2003-7007057A patent/KR20030059275A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-26 AR ARP010105484A patent/AR031512A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-26 UY UY27039A patent/UY27039A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-26 MY MYPI20015382A patent/MY136686A/en unknown
- 2001-11-26 PE PE2001001179A patent/PE20020591A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-27 PA PA20018533801A patent/PA8533801A1/es unknown
- 2001-11-27 SV SV2001000748A patent/SV2002000748A/es unknown
- 2001-11-27 US US09/993,640 patent/US6831091B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-27 HN HN2001000268A patent/HN2001000268A/es unknown
- 2001-11-27 TN TNTNSN01167A patent/TNSN01167A1/fr unknown
- 2001-11-27 TW TW090129315A patent/TWI287542B/zh active
- 2001-11-27 GT GT200100237A patent/GT200100237A/es unknown
-
2003
- 2003-04-14 IS IS6788A patent/IS6788A/is unknown
- 2003-04-22 BG BG107752A patent/BG107752A/bg unknown
- 2003-04-24 CR CR6963A patent/CR6963A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-30 ZA ZA200303341A patent/ZA200303341B/en unknown
- 2003-05-13 MA MA27158A patent/MA26960A1/fr unknown
- 2003-05-20 HR HR20030408A patent/HRP20030408A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-05-27 NO NO20032388A patent/NO325187B1/no unknown
- 2003-05-28 EC EC2003004628A patent/ECSP034628A/es unknown
-
2004
- 2004-03-22 HK HK04102071A patent/HK1059085A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-13 CY CY20061101645T patent/CY1106240T1/el unknown
-
2007
- 2007-10-29 JP JP2007279951A patent/JP4971946B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT1337521E (pt) | Sais de uma isotiazole-4-carboxamida e sua utilização como agentes de anti-hiperproliferação | |
| AU2002214204A1 (en) | Salts of a isothiazole-4-carboxamide and their use as anti-hyperproliferation agents | |
| EP1187826B1 (en) | Heterocyclic derivatives useful as anticancer agents | |
| HRP20050560A2 (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives | |
| UA60363C2 (uk) | Безводні і моногідратні форми n-(3-етинілфеніламіно)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4- хіназолінаміну мезилату | |
| CN102731413A (zh) | 一种脲类化合物、其制备方法、其中间体及其应用 | |
| JP2009235057A (ja) | 血管新生阻害活性を有する新規インドール誘導体 | |
| EA032865B1 (ru) | НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СОЛЕВАЯ ФОРМА 3-(1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИН-3-ИЛЭТИНИЛ)-4-МЕТИЛ-N-(4-((4-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)МЕТИЛ)-3-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)БЕНЗАМИДА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ | |
| CN111788183A (zh) | 用于抑制tnik的杂环融合苯基化合物及其医疗用途 | |
| CN100471841C (zh) | (2-甲酰胺基)(3-氨基)噻吩化合物 | |
| US20050256177A1 (en) | Phenyl derivatives for the treatment of abnormal cell growth | |
| CN119306719A (zh) | 含吡啶多环类衍生物的盐、晶型、其制备方法和应用 | |
| CN110066274A (zh) | 吡啶-2-甲酸衍生物及其制备方法与用途 |