PT1326664E - Dispositivo tipo caneta para a administração de hormona paratiróide - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"DISPOSITIVO TIPO CANETA PARA A ADMINISTRAÇAO DE HORMONA PARATIRÓIDE"

ANTECEDENTES DO INVENTO O presente invento diz respeito a um dispositivo tipo caneta próprio para a administração de hormona parati-róide (PTH). A PTH é um produto de 84 aminoácidos segregado pela glândula paratiróide dos mamíferos gue controla os níveis de cálcio do soro através da sua acção sobre vários tecidos, incluindo o tecido ósseo. Julga-se que os 34 aminoácidos N-terminais de PTH bovina e humana (PTH(l-34)) são biologicamente equivalentes à hormona de comprimento total. Outros fragmentos amino-terminais de PTH (incluindo 1-31 e 1-38, por exemplo), de PTHrP (péptido/proteína relacionado (a) com PTH) ou análogos de um ou de outro ou de ambos, que activam o receptor de PTH/PTHrP (receptor PTH1) têm apresentado efeitos biológicos semelhantes sobre a massa óssea, apesar da intensidade desses efeitos poder variar. PTH e fragmentos de PTH podem ser administrados através de injecção subcutânea utilizando um sistema convencional de seringa e frasco, em que a solução de PTH líquida é manualmente retirada de um frasco utilizando uma seringa. No entanto, muitas vezes é difícil retirar a quan- 2 PE1326664 tidade correcta de líquido utilizando seringas convencionais .

Devido ao facto da maior parte dos doentes com osteoporose serem pessoas de idade avançada, para a dosagem da PTH é necessário um processo passo-a-passo simples.

SUMÁRIO DO INVENTO

Existe a necessidade de fazer com que os pacientes que sofrem de osteoporose possam dispor de um dispositivo de administração simples e prático que permita a administração diária de uma predeterminada dose única fixa de PTH. 0 presente invento cumpre com este objectivo ao proporcionar um dispositivo de injecção tipo caneta concebido de maneira a que seja facilmente estabelecida apenas uma predeterminada dose única. Além disso, o presente invento diz respeito a um dispositivo tipo caneta contendo um reservatório de PTH por meio do qual pode ser realizado um método passo-a-passo simples de administração de PTH que elimina praticamente as preocupações de sobredosagem ou de subdosagem. Através da aplicação prática do invento, a PTH é facilmente administrada e dá origem a uma maior resistência no local de um potencial trauma, como por exemplo na bacia ou na coluna vertebral de uma pessoa que sofra de osteoporose, ou em qualquer outro local que tenha uma massa óssea anormalmente baixa ou uma estrutura óssea muito fraca . 3 PE1326664 0 presente invento proporciona um dispositivo de injecção ou administração tipo caneta próprio para a administração de uma predeterminada dose única de uma solução contendo hormona paratiróide. 0 dispositivo do invento tem a forma geral de uma caneta tendo um reservatório contendo uma solução de PTH. A forma alongada e compacta do dispositivo de administração tipo caneta facilita o uso de técnicas de injecção simples e permite que o paciente possa facilmente transportar consigo o dispositivo. 0 dispositivo tipo caneta é concebido de maneira a que apenas uma predeterminada dose única seja facilmente estabelecida pelo paciente utilizando um botão de dose rotativo fixado à extremidade proximal da caneta. Este botão de dose pode ser rodado num e noutro sentido sem que isso vá fazer com que vá ser fornecida uma dose. Apesar do botão de dose poder rodar livremente, só podem ser facilmente estabelecidas uma posição de escorvamento e uma posição de dosagem. 0 facto de haver apenas uma posição de estabelecimento de dose vai simplificar bastante o processo de administração de uma injecção de PTH. Além disso, o facto de haver apenas uma única posição de estabelecimento de dose vai reduzir bastante a possibilidade do paciente administrar a si próprio uma sobredosagem ou uma subdosagem.

Num modo de realização do invento, o dispositivo tipo caneta é descartável e tem um reservatório de PTH fixado de forma permanente no interior do corpo injector. Quando o reservatório de PTH ficar vazio, o dispositivo é simplesmente deitado fora na sua totalidade. Este reserva- 4 PE1326664 tório pode consistir num cartucho de vidro selado de forma permanente no interior do corpo injector. Noutro modo de realização, a caneta é reutilizável e o reservatório compreende um cartucho substituível. Depois da PTH existente no cartucho ter sido expelida através de múltiplas injec-ções, o cartucho vazio é removido da caneta e um novo cartucho cheio com solução de PTH fresca é colocado no corpo injector. Em todos os casos, a caneta é concebida de maneira a que a agulha da caneta possa ser facilmente removida pelo utilizador, facilitando a utilização individual da agulha.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig. 1 é uma vista em perspectiva de um modo de realização de um dispositivo de administração tipo caneta de acordo com o presente invento; a Fig. 2 é uma vista em perspectiva explodida do dispositivo da Fig. 1; a Fig. 3 é uma vista em perspectiva e a escala aumentada, de uma porção do dispositivo tipo caneta da Fig. 1, mostrando em particular o botão de dose e os componentes do invólucro; a Fig. 4 é uma vista em corte longitudinal e a escala aumentada, de uma porção do dispositivo de administração de medicação da Fig. 1, mostrando em particular o 5 PE1326664 conjunto de botão disposto no interior do botão de dose; a Fig. 5 é uma vista em perspectiva, em corte e a escala aumentada, do dispositivo de administração de medicação da Fig. 1, mostrando em particular o conjunto de botão disposto no interior do botão de dose; a Fig. 6 é uma vista em corte transversal e a escala aumentada, do dispositivo de administração de medicação da Fig. 1, mostrando em particular o batente de dose restante insuficiente existente na porca aproximando-se do correspondente batente existente na rosca de avanço; a Fig. 7 é uma vista idêntica à Fig. 6, com excepção de que agora o batente de dose restante insuficiente existente na porca se acha em contacto com o batente existente na rosca de avanço; a Fig. 8 é uma vista em perspectiva e em corte parcial, de uma parte de invólucro em contacto com o botão de dose, mostrando em particular o dedo de regulação na posição zero; a Fig. 9 é uma vista idêntica à Fig. 8, com excepção de que agora 0 dedo de regulação se encontra situado atrás da flange de fim de dose; a Fig. 10 é uma vista idêntica à Fig. 8, com excepção de que agora o dedo de regulação se encontra 6 ΡΕ1326664 representado nas estrias de regulação durante a dosagem; a Fig. 11 é uma vista em corte e a escala aumentada de uma porção do dispositivo de administração de medicação da Fig. 1, mostrando em particular a relação entre o conjunto de botão, o botão de dose e o invólucro quando o dispositivo se encontra na posição de fim de dose; a Fig. 12 é uma vista em corte longitudinal do dispositivo de administração de medicação da Fig. 1, mostrando em particular o botão de dose depois deste ter sido rodado para a posição zero; a Fig. 13 é uma vista idêntica à Fig. 12, com excepção de que agora o botão de dose foi retraído, de maneira que nas estrias da porca vão encaixar as estrias do botão de dose; a Fig. 14 é uma vista idêntica à Fig. 13, com excepção de que agora foi marcada uma dosagem desejada; a Fig. 15 é uma vista semelhante à Fig. 11, mostrando o botão de dose rodado 180°, e mostrando ainda o botão inicialmente premido antes de ser realizado o movimento de marcação; a Fig. 16 é uma vista idêntica à Fig. 15, mostrando o marcador tendo-se movido para a frente ao longo de uma pequena distancia; 7 PE1326664 a Fig. 17 é uma vista idêntica à Fig. 15, mostrando o marcador tendo-se movido para a frente metade de um passo de rosca; e a Fig. 18 é uma vista idêntica à Fig. 14, com excepção de que agora a caneta se acha representada na sua posição de fim de dose.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DE MODOS DE REALIZAÇÃO PREFERIDOS 0 dispositivo tipo caneta do presente invento acha-se geralmente ilustrado na Fig. 1. 0 dispositivo tipo caneta 10 tem a forma de uma caneta vulgar e tem um grampo 15 fixado à tampa 16, que permite que a caneta possa ser presa firmemente num bolso ou em quaisquer outros meios de acondicionamento. A tampa 16 protege a agulha 23 da caneta, conforme se acha ilustrado na Fig. 2, e proporciona acesso ao reservatório ou cartucho 22. Para se conseguir obter a caracteristica de dosagem única própria do invento, o corpo injector do dispositivo tipo caneta é concebido com um batente duro. Apesar de não ser critico o local onde o batente duro se encontra situado no dispositivo tipo caneta, aquele deve no entanto ser posicionado de maneira a que o botão de dose 11 não possa ser rodado no sentido de dentro para fora, para uma posição em que a caneta vá fornecer uma dose maior do que uma predeterminada dosagem máxima única. Na situação em que a PTH é prescrita para tratar a osteoporose, foi determinado como sendo eficaz uma dose diária única de 80 μΐ. De preferência, o batente duro é PE1326664 posicionado na metade 20 ou na metade 14 do invólucro do corpo injector, e mais especificamente ele é localizado no interior dos filetes de rosca 43 que se acham formadas na porção interior de ambas as metades 20 e 14 do invólucro. A colocação do batente duro no interior dos filetes de rosca 43 assegura que o botão de dose 11 é impedido de avançar no sentido de dentro para fora ao longo de uma distância maior do que aquela que é requerida para fornecer uma predeterminada dose única. Conforme será mais adiante descrito de uma maneira mais pormenorizada, depois de ter sido deslocado no sentido de dentro para fora para uma posição preestabelecida, o botão de dose é empurrado para dentro, fazendo com que a haste de accionamento 21 vá avançar para diante na direcção distai, fazendo com que a solução de PTH vá ser expelida através da agulha da caneta.

Para se assegurar ainda que vá ser fornecida ao paciente apenas uma dose precisa única, o botão de dose 11 do dispositivo tipo caneta é calibrado e marcado de uma forma visível com um indicador de posição de escorvamento única e com um indicador de posição de predeterminada dose injectável única. Esta calibragem e esta regulação do botão de dose constituem um significativo avanço em relação aos já existentes dispositivos de administração tipo caneta tipicamente utilizados para a administração de insulina ou de hormona de crescimento humano. Esses dispositivos já existentes são caracterizados por poderem fornecer um grande número de diferentes dosagens em função do ponto onde o paciente ou o prestador de cuidados de saúde faça a marca- 9 PE1326664 ção do botão de dose. Além disso, os botões de dose desses dispositivos já existentes são marcados e calibrados em Unidades Internacionais, tendo tipicamente 80 diferentes possíveis posições de estabelecimento de dose. No documento US 6.001.089 é divulgado um de entre muitos desses dispositivos. Em contraste, a administração de PTH requer tipicamente apenas uma predeterminada dose única, não variável, numa base diária. Por conseguinte, o dispositivo 10 não é marcado com Unidades Internacionais, mas em vez disso com três indicadores de etapa distintos. De preferência, estes indicadores de etapa são impressos no botão de dose sob a forma de "0", "1" e "2". Estes indicadores de etapa são ilustrados na Fig. 3 pelo número de referência 40. Os indicadores de etapa "1" e "2" correspondem a uma predeterminada dose de escorvamento e a uma predeterminada dose injec-tável, respectivamente.

Para além do dispositivo tipo caneta também é descrito um método ou processo próprio para realizar uma injecção de PTH. Esse método implica a rotação do botão de dose 11 até que uma seta ("—»") 41, ou qualquer outro símbolo de identificação, impresso no botão de dose 11 se torne visível por parte do paciente através da lente 12 situada no meio invólucro 14. Quando a seta se acha em posição, o botão de dose 11 pode ser puxado para fora (em direcção à extremidade proximal da caneta) até que seja atingida a primeira etapa ou posição de partida, designada pelo "0" visível através da lente 12. O indicador de etapa "0" informa o utilizador de que o botão de dose 11 do disposi- 10 ΡΕ1326664 tivo tipo caneta se encontra correctamente posicionado para continuar o processo de administração de uma predeterminada dose única de PTH. As designações de etapa "0", "1" e "2" acham-se impressas no botão de dose 11 e são vistas pelo paciente através da lente 12. Depois de ter sido atingida a posição de partida "0", o paciente roda o botão de dose 11 até que seja atingida a posição de escorvamento. Um "1" impresso aparece na lente, indicando que foi atingida a segunda posição. 0 utilizador vai então empurrar o dispositivo de desengate 17 para fazer com que o botão de dose e a haste de accionamento se movam no sentido de fora para dentro (em direcção à extremidade distai da caneta) expelindo uma pequena quantidade de PTH através da agulha. Tipicamente, a dose de escorvamento é predeterminada de modo a ser aproximadamente 10-20 μΐ. A dose de escorvamento é uma etapa importante do método porque permite que o paciente possa verificar que a caneta se acha a trabalhar correctamente e que a agulha da caneta se acha posicionada correctamente e não entupida ou obstruída.

Depois de concluído o escorvamento, a etapa seguinte do método implica a repetição das primeiras duas etapas que consistem em fazer rodar o botão de marcação 11 até que a seta ("—»") 41 se torne visível através da lente 12, em puxar o botão para fora até que o "0" vá ficar visível e depois em fazer rodar o botão de dose de modo a que vá passar pela posição "1" do indicador e depois para a terceira e última posição, designada pelo número "2". Apesar de ser preferível utilizar algarismos árabes, qualquer 11 PE1326664 sequência lógica de símbolos, como por exemplo algarismos romanos ou letras, será capaz de proporcionar ao utilizador final a necessária indicação visual que assinala as três posições. Tal como acontece no caso da posição de escorva-mento, a posição de dose injectável é predeterminada e corresponde a uma dose que é habitual para o tratamento de uma doença específica utilizando PTH. No caso da osteoporose, é vulgar prescrever uma dose diária de 80 μΐ. Conforme foi referido, para se assegurar que a dose injectável não ultrapasse a predeterminada quantidade de PTH, o dispositivo tipo caneta é concebido com um batente duro que impede que o botão de dose possa ser rodado no sentido de dentro para fora para além da posição "2". A exacta localização ou concepção do batente duro não é crítica para o invento, desde que o botão de dose seja impedido de rodar para além da predeterminada posição de dose injectável. Um batente duro preferido é aquele que é colocado no interior dos filetes de rosca 43 formados na metade 20 ou na metade 14 do invólucro do corpo injector, conforme se acha ilustrado nas Figs. 2 e 3 pelo número de referência 44. O batente duro pode ser feito de qualquer material que seja capaz de resistir ao contacto repetitivo com o dedo 19 do botão de dose 11. Durante o funcionamento do dispositivo tipo caneta, o dedo 19 vai entrar em contacto com os filetes de rosca 43 formados no lado de dentro das metades 14 e 20 do invólucro do corpo injector, permitindo que o botão de dose 11 se mova no sentido de fora para dentro e no sentido de dentro para fora quando é rodado a partir da posição "0". Quando o botão de dose é rodado no sentido de dentro para 12 ΡΕ1326664 fora, o dedo 19 irá eventualmente entrar em contacto com o batente duro 44, indo assim impedir que seja realizada mais qualquer outra rotação. De preferência, o batente duro 44 é feito do mesmo material plástico que é utilizado para construir os meios invólucros. 0 posicionamento exacto do batente duro no interior dos filetes de rosca é escolhido de maneira a que o botão de dose, utilizando o botão de dose, não possa ser rodado no sentido de dentro para fora para além da posição de dose injectável "2".

Depois da posição "2" ter sido atingida, o paciente fica em condições de inserir a agulha 23 da caneta no local de injecção. A agulha 23 do dispositivo tipo caneta pode ser qualquer tipo de agulha conhecido na técnica, tipicamente compreendendo uma agulha de duas pontas, fixada no bico 50 de encaixe da agulha que pode ser facilmente aplicado por enroscamento na extremidade distai do conjunto da caneta e removido por desenroscamento da extremidade distai do conjunto da caneta. Após a inserção da agulha da caneta, o paciente prime dispositivo de desengate 17. Quando o dispositivo de desengate 17 é empurrado no sentido de fora para dentro, o botão de dose 11 e a haste de acciona-mento 21 também se vão mover no sentido de fora para dentro, numa direcção linear, em direcção à extremidade distai do dispositivo tipo caneta. Quando se move no sentido de fora para dentro, a haste de accionamento 21 vai empurrar um êmbolo 210 (ver Figs. 12-14) no interior do reservatório que contém a solução de PTH, representado na Fig. 2 sob a forma de um cartucho. Quando é empurrado pela haste de 13 PE1326664 accionamento 21 em direcção à extremidade distai, o êmbolo vai fazer com que a solução de PTH vá ser expelida através da agulha 23 da caneta. Para assinalar o fim de dose, o invento proporciona indicadores visuais e tácteis. 0 indicador visual é visto pelo paciente através da lente 12, sob a forma de um simbolo de fim de dose distinto, como por exemplo um simbolo em forma de losango ("0") 42 que é impresso no botão de dose. Se não vir o simbolo, o paciente fica a saber que deve continuar a empurrar o dispositivo de desengate 17. 0 indicador táctil compreende um segundo batente duro, que é o ponto de contacto entre o botão de dose 11 e as anteparas 45 nos meios invólucros 14 e 20. O contacto entre o botão de dose e as anteparas existentes nos meios invólucros impede que a haste de accionamento possa continuar a deslocar-se em direcção à extremidade distai e dá ao paciente uma indicação táctil que lhe permite saber que a dose está completa. 0 invento também contém um mecanismo que irá impedir que o botão de dose possa ser rodado para a posição de dose injectável "2" se a quantidade restante de solução de PTH contida no interior do reservatório do dispositivo tipo caneta for uma quantidade insuficiente. Esta caracte-ristica é complementada pela predeterminação da distância que a haste de accionamento se deve deslocar para fornecer o conteúdo do reservatório. No caso do cartucho de vidro ser usado como reservatório, esse conteúdo deverá ser tipicamente cerca de 3 ml. Evidentemente que esse volume depende das tolerâncias dimensionais do cartucho e pode variar 14 PE1326664 em função disso. A haste de accionamento é concebida com um número de filetes de rosca apenas suficiente para permitir que o botão de dose possa marcar e fornecer um número de doses distintas. Uma vez que se move em direcção à extremidade distai dos filetes de rosca formados na haste de accionamento 21 quando o botão de dose 11 é rodado no sentido de dentro para fora para determinar uma dose, e a haste de accionamento é impedida de se mover para trás após cada injecção pelas caracteristicas anti-retrocesso, que serão aqui mais adiante descritas de uma maneira mais pormenorizada, o botão de dose fica mais próximo da extremidade dos filetes de rosca da haste de accionamento após cada injecção. Quando a quantidade de solução de PTH de escorva-mento tiver sido expelida, a haste de accionamento irá encontrar-se no fim dos seus filetes de rosca. Para ilustrar melhor esta caracteristica, considere-se o exemplo em que o reservatório tem apenas 40 μΐ de solução de PTH restante após uma injecção e o utilizador tenta efectuar outra injecção de 80 μΐ. Seguindo o processo de administração, irá passar-se o que se descreve a seguir. O utilizador seria capaz de realizar correctamente as etapas a partir da posição de escorvamento "1", no entanto ele não será capaz de rodar o botão de dose para a terceira posição "2" por causa de apenas permanecerem 20 μΐ no interior do reservatório (40 μΐ - 20 μΐ (dose de escorvamento)). Uma vez que os filetes de rosca formados na de accionamento correspondem ao volume de solução de PTH restante no interior do reservatório, não será possível mais nenhum deslocamento do botão de dose em torno dos filetes de rosca da haste de 15 PE1326664 accionamento, não sendo portanto possível mais nenhuma rotação do botão de dose. Em face disso, o utilizador não será capaz de rodar o botão de dose para uma posição em que o "2" fique visível, indicando assim ao utilizador que o dispositivo tipo caneta não se acha adequadamente regulado para a administração da dose predeterminada correcta. Nesse momento, o utilizador deveria deitar a caneta fora, caso esta fosse descartável, ou deveria substituir o cartucho por um novo cartucho cheio.

As Figs. 4-18 proporcionam uma configuração mecânica mais pormenorizada e mais específica do dispositivo tipo caneta, e para efeitos deste pedido, o termo "proxi-mal" deve designar uma posição axial relativa em direcção à extremidade do mecanismo de administração onde se acha situado o botão, e o termo "distai" deve designar uma posição axial relativa em direcção à extremidade do mecanismo de administração onde se acha situada a agulha de administração. Todos os componentes do dispositivo 10 de administração de medicação, com excepção do cartucho 22 e da agulha 23, podem ser feitos de um material plástico que seja adequado para reciclagem. Entre os materiais plásticos acham-se incluídas as resinas de policarbonatos de alto grau de escoamento, que podem ser processadas por meio de processos convencionais de moldagem por injecção e de extrusão. Num modo de realização, as partes 14, 20 do invólucro e o corpo distai 42 são feitos a partir de material policarbonato opticamente transparente ou translúcido, e os restantes componentes de material plástico são feitos a 16 PE1326664 partir de resinas ABS. Estes materiais plásticos são recicláveis, indo desse modo fazer com que o descarte do dispositivo não seja indesejável sob o ponto de vista ambiental.

Com referência à Fig. 5, vemos que o dispositivo de desengate 17 compreende uma porção cilíndrica oca 48 tendo uma extremidade proximal. A porção cilíndrica 48 inclui uma extremidade distai 52 sob a forma de um talão anular e ainda inclui um anel 54 de diâmetro aumentado compreendendo uma superfície plana 58 de diâmetro aumentado. A parte interior da superfície forma uma superfície de encosto 60, de diâmetro aumentado. A extremidade proximal do dispositivo de desengate 17 inclui ainda uma extremidade 68 própria para apoio do dedo do utilizador que se acha dotada de uma superfície côncava 70. A extremidade 68 acha-se integralmente ligada à porção cilíndrica oca 48 através de umas porções de ligação 72 (Fig. 4). A extremidade proximal 51 inclui uma superfície 74 (Fig. 4) que é formada pela porção 76 de comprimento reduzido.

Com referência às Figs. 4 e 11, vemos que nelas se acha representado de uma maneira pormenorizada o botão de dose 11. O botão de dose 11 é de forma geralmente cilíndrica e é oco ao longo de todo o seu comprimento axial. O diâmetro do botão de dose 11 apresenta um valor máximo na zona da sua extremidade proximal e um valor mínimo na zona da sua extremidade distai. Com referência à Fig. 4, vemos que o botão de dose 11 compreende uma porção proximal 78, uma porção intermédia 80 e uma porção distai 82. A porção 17 ΡΕ1326664 proximal 78 compreende uma porção 84 de diâmetro aumentado, uma porção troncocónica 86 e um anel de fim de dose 91 que se estende em torno da circunferência da porção proximal 78, conforme representado na Fig. 4. 0 anel 91 inclui uma superfície inferior 89 (Fig. 14) que constitui uma superfície de batente quando entra em contacto com a parte de trás do invólucro. 0 anel 91 também inclui uma protuberância de "dose zero" 88, de dimensões aumentadas. A superfície interior proximal da secção flexível 92 inclui uma superfície cónica 96 própria para ir entrar em contacto com a superfície cónica 56 do dispositivo de desengate 17 e uma correspondente superfície cónica 98. As superfícies 96 e 98 definem a superfície interior do dedo 94. A porção proximal 78 do botão de dose 11 inclui ainda uma primeira ranhura em forma de U 100 (Fig. 4) e uma segunda ranhura em forma de U (não representada) que formam umas pernas flexíveis 102, 104. Com referência à Fig. 11, vemos que cada perna 102, 104 inclui um dedo 106, 108 que se estende no sentido de fora para dentro e um dedo 110, 112 que se estende no sentido de dentro para fora e que é distai em relação ao dedo que se estende no sentido de fora para dentro. O dedo 106 que se estende no sentido de fora para dentro inclui uma superfície proximal cónica 114, uma superfície plana 116 e uma superfície distai cónica 118. De modo semelhante, o dedo 108 inclui uma superfície proximal cónica 120, uma superfície plana 122 e uma superfície distai cónica 124. O dedo 110 que se estende no sentido de dentro para fora compreende uma superfície proximal cónica 18 PE1326664 126, uma superfície plana 128, um ressalto 130, uma superfície 132 de diâmetro aumentado e uma superfície distai cónica 124. 0 dedo 112 que se estende no sentido de dentro para fora compreende uma superfície proximal cónica 136, um ressalto 138, uma superfície 140 de diâmetro aumentado e uma superfície distai cónica 143.

Com referência à Fig. 4, vemos que uma série de estrias axiais 142 se acham dispostas circunferencialmente em torno da superfície interior do botão de dose 11, na zona onde a porção proximal 78 se liga à porção intermédia 80. O conjunto circunferencial de estrias 143 é interrompido pelas pernas 102 e 104. Num modo de realização existem dez estrias 143 posicionadas em torno da circunferência interior do botão de dose 11. Com referência às Figs. 3 e 11, vemos que nelas se acha representada uma pluralidade de estrias 144 que se estendem circunferencialmente em torno da superfície interior proximal da porção intermédia 80 do botão de dose 18. Ao contrário do que acontece no caso das estrias 143, as estrias 144 estendem-se 360° em torno da circunferência interior da porção intermédia 80. Num modo de realização, dezoito estrias 144 estão posicionadas de maneira a que cada estria se acha circunferencialmente afastada 20 graus de uma estria adjacente.

Conforme se acha melhor representado nas Figs. 8-10, a porção distai 82 do botão de dose 11 compreende uma flange proximal 146, uma porção 148 de diâmetro reduzido e uma extremidade distai compreendendo uma série 19 PE1326664 de estrias alongadas 150 que se estendem externamente em torno da circunferência da porção distai 82. As estrias 150 acham-se em alinhamento com as estrias 144. Por conseguinte, num modo de realização, existem dezasseis estrias 150, cada uma delas correspondendo a uma respectiva estria 144. Conforme se acha representado nas Figs. 9 e 10, duas das estrias 150 estendem-se axialmente para dentro da porção 148 de diâmetro reduzido. Estes prolongamentos são indicados como estrias 152.

Com referência à Fig. 11, vemos que as partes 14 e 26 de que é constituído o invólucro formam uma ranhura proximal 154 tendo uma superfície cónica 156. As partes 14 e 20 de que é constituído o invólucro formam ainda uma ranhura espiral helicoidal 158 e uma superfície circunfe-rencial cónica 160, conforme representado na Fig. 11. A parte 14 do invólucro inclui ainda uma projecção semicircular 164 junto da sua extremidade distai. A parte 20 do invólucro inclui umas ranhuras nela formadas para definir uma perna flexível 168 na extremidade da qual se acha formado um dedo 170 que se estende no sentido de fora para dentro. O dedo 170 inclui uma superfície proximal cónica 172, que termina numa superfície plana 174, e um bordo vertical 176. As partes 14 e 20 de que é constituído o invólucro incluem uns rebordos transversais 178, 180, respectiva-mente, próprios para reduzir o diâmetro da abertura através da extremidade proximal do invólucro. Os rebordos 178 e 180 incluem umas linguetas flexíveis 182, 184, respectivamente. 20 PE1326664

Conforme se acha melhor representado nas Figs. 12-14 e 18, o dispositivo tipo caneta 10 inclui ainda uma porca 36 e uma haste de accionamento 21. A porca 36 é de forma geralmente cilíndrica e inclui um par de ranhuras 186 que se estendem axialmente (Fig. 2) para formar umas pernas resilientes proximais 188. Cada perna 188 inclui uma porção proximal elevada 190 e duas pequenas estrias 192 que se estendem axialmente (Fig. 12). A extremidade distai da porca 36 compreende um elemento 194, de dimensões aumentadas, semelhante a uma roda dentada tendo uma pluralidade de dentes 196 nela formados. A superfície interior da extremidade distai da porca 36 inclui um filete de rosca helicoidal 198. O filete de rosca 198 estende-se ao longo de cerca de 350° em torno da superfície interior da porca 36. Na extremidade distai da haste de accionamento 21 acha-se formada uma ranhura 200 própria para formar umas pernas 226, 228 (Fig. 2) . Nos dois lados opostos da haste de accionamento 21 acham-se localizados uns dentes de roquete 204 que se estendem axialmente ao longo do comprimento da haste de accionamento 21 entre a ranhura 200 e a extremidade distai, que constitui a porção 206 de contacto com o êmbolo. Ao longo do comprimento axial da haste de accionamento 21, até às pernas 226, 228, estendem-se uns filetes de rosca helicoidais 208. A haste de accionamento 21 encaixa no interior da abertura cilíndrica da porca 36.

Conforme se acha representado nas Figs. 12-15, a porção 206 da haste de accionamento 21 acha-se em contacto com o êmbolo 210 do cartucho 22. O cartucho 22 acha-se alo- 21 PE1326664 jado no interior do retentor 42 que se acha fixado de forma permanente às partes 14 e 20 de que é constituído o invólucro. O cartucho 22 é fabricado em vidro e compreende um tubo definindo uma câmara interior 212 que na zona da sua extremidade distai termina de forma aberta num gargalo 214 tendo uma tampa 216 incluindo um disco de borracha 218 disposto contra a tampa. O conjunto de agulha 23 compreende uma base 220 roscada interiormente e uma agulha de administração 222. A base 220 roscada interiormente é enroscada na porção distai 224 do corpo 42 que é roscada exteriormente. A tampa 46 da agulha é aplicada sobre a agulha 222, a fim de impedir uma inadvertida inserção da agulha 222 no corpo do paciente. A tampa 16 encaixa à pressão no corpo 42 do cartucho para completar o mecanismo semelhante a uma caneta .

Conforme anteriormente descrito, a fim de estabelecer uma dose para injecção, em primeiro lugar é necessário levar manualmente o marcador a zero a partir da posição radial inicial do marcador resultante da injecção realizada anteriormente. Na Fig. 9 acha-se representada a posição axial inicial do botão de dose 11, numa posição radial inicial diferente de zero com respeito à parte 20 do invólucro. Especificamente, o dedo 170 da parte 20 do invólucro acha-se localizado na ranhura 148 do botão de dose 11. Pode-se fazer rodar a ranhura 148 fazendo rodar o botão de dose 11 com respeito ao invólucro. O botão de dose 11 não pode ser retraído axialmente devido à interferência entre um primeiro elemento no mecanismo de medição de dose, isto 22 PE1326664 é, o rebordo 149 do botão de dose 11, e um segundo elemento presente no invólucro, isto é, o bordo vertical 176 do dedo 170 do invólucro. De modo semelhante, o botão de dose 11 não pode ser forçado axialmente no sentido de trás para a frente devido à interferência entre a superfície 89 do anel 91 e as superfícies terminais 33, 35 (Fig. 5) das partes 14, 20 do invólucro, respectivamente. Se o utilizador pensa erradamente que é necessário empurrar o dispositivo de desengate 17 para dentro para puxar o marcador para fora, o dedo 94 cai dentro da ranhura 154 (Fig. 11), indo desse modo criar uma interferência que impede que o marcador possa ser puxado para fora. Mediante a continuação da rotação do botão de dose 11 com respeito ao invólucro 20, as estrias 152 vão mover-se de maneira a irem entrar em contacto com o dedo 170, conforme se acha representado na Fig. 8. Esta é a posição radial de dose zero do botão de dose 11. Esta posição radial de dose zero é comunicada de quatro maneiras ao utilizador. O utilizador ouve um clique quando as estrias entram em contacto com o dedo 170. O movimento de passagem do dedo 170 sobre a primeira estria 152 para dentro do recesso 155 em forma de V entre as estrias 152 provoca no dispositivo 10 uma vibração que pode ser sentida pelo utilizador. Além disso, a protuberância 88 existente no botão de dose 11 acha-se em alinhamento axial com a protuberância 153 da parte 14 constituinte do invólucro, indo desse modo proporcionar uma indicação visual de que foi atingida a posição de dose zero. Isto é ainda comunicado visualmente pela presença de um símbolo 41 em forma de seta na lente 12. 23 PE1326664

Na superfície da porção intermédia 80 do botão de dose 11 é impressa uma série de algarismos ("0", "1" e "2"). Estes algarismos acham-se helicoidalmente espaçados em torno da circunferência da porção 80, conforme ilustrado na Fig. 3. A lente 12 situada na parte 14 constituinte do invólucro está alinhada com os algarismos, de maneira que na lente aparece o algarismo apropriado quando se procede à marcação da dosagem de escorvamento ou da dosagem única. Na base da lente 12 acha-se localizada uma porção rectangular elevada 162 (Fig. 11) própria para aumentar os algarismos, de maneira a fazer com que seja mais fácil a sua leitura.

Quando a posição inicial é atingida e a seta 41 fica visível, o botão de dose 11 pode ser axialmente retraído uma predeterminada distância, por exemplo 3 a 5 mm, conforme ilustrado na Fig. 13 para uma dose a ser estabelecida. Quando o botão de dose 11 é retraído, o rebordo 149 move-se passando para além do dedo 170 do invólucro, o que irá fazer com que o dedo 170 do invólucro vá entrar em contacto com as estrias 150. Além disso, as estrias 144 do botão de dose 11 vão mover-se de maneira a irem entrar em contacto com as estrias 192 da porca 36, conforme representado na Fig. 13. Quando o botão de dose 11 se acha numa posição de estabelecimento de dose, o mecanismo de engate constituído pelas estrias 144 e 192 é contactado e a rotação do botão de dose 11 vai provocar a correspondente rotação da porca 36. A haste de accionamento 21 é impedida de rodar por um contacto do tipo chaveta-escatel entre as linguetas anti-recuo 182 e 184 e a haste de accio- 24 PE1326664 namento 21. Conforme se acha representado na Fig. 7, as linguetas 182, 184 formam uma chaveta, e a haste de accio-namento 21 forma um escatel que vai entrar em contacto com os lados da chaveta.

Mediante rotação do botão de dose 11 para uma posição radial activa de dose, os dedos 110, 112 movem-se no interior da ranhura 158 do invólucro, na direcção proxi-mal, para fazer retrair o botão de dose 11, indo desse modo fazer aumentar a distância axial entre a superfície de batente 89 do anel 91 e as superfícies de batente 33, 35 das partes 14 e 20 de que é constituído o invólucro. A rotação do botão de dose 11 vai provocar a rotação da porca 36, de maneira que o filete de rosca helicoidal interna 198 da porca 36 vai rodar ao longo dos filetes de rosca externa 208 da haste de accionamento 21, obrigando a porca 36 a retrair-se axialmente uma correspondente distância axial. Conforme se acha representado na Fig. 10, a rotação do botão de dose 11 vai fazer com que as estrias 150 se movam passando para além do dedo 170 do invólucro. À medida que se vai movendo de maneira a passar para além do dedo 170, cada estria 150 irá produzir um "clique", indo desse modo fornecer uma indicação audível quando for atingido o estabelecimento de escorvamento ou de dose.

Depois do escorvamento ter sido estabelecido, a tampa 16 é removida e a tampa 46 da agulha é removida para deixar a agulha 222 em exposição. A agulha é apontada para cima e a superfície côncava 70 do dispositivo de desengate 25 ΡΕ1326664 17 é premida para provocar uma descarga de ar própria para escorvar a caneta, indo a compressão da superfície côncava 70 fazer com que a caneta vá funcionar mecanicamente com respeito à injecção de dose da maneira que irá a seguir descrita de uma maneira mais pormenorizada. Especificamen-te, depois de ter sido realizado o escorvamento por meio de uma descarga de ar, e depois de ter sido feito o estabelecimento da dose, a agulha é inserida no paciente e a superfície côncava 70 do dispositivo de desengate 17 é premida. As Figs. 15-17 ilustram as etapas iniciais do processo de injecção. Com referência à Fig. 15, vemos que quando a superfície 70 é premida, o dispositivo de desengate 17 se move no sentido de trás para a frente independentemente do botão de dose 11 até que a superfície distai 52 do botão vá encostar contra o ressalto interno 141 do marcador. Em seguida, o dispositivo de desengate 17 e o botão de dose 11 movem-se juntamente um com o outro. Com referência à Fig. 16, vemos que quando o botão de dose 11 começa a deslocar-se de trás para a frente, as superfícies cónicas 134, 142 do dedo vão ser obrigadas a sair para fora dos respec-tivos filetes de rosca 158. Isso vai fazer com que os dedos 110, 112 vão flectir radialmente no sentido de fora para dentro. Continuando a exercer-se pressão sobre o dispositivo de desengate 17, os dedos 110, 112 movem-se para fora dos respectivos filetes de rosca 158, conforme se acha representado na Fig. 15. Continuando a exercer-se pressão sobre o dispositivo de desengate 17, os dedos 110, 112 movem-se de maneira idêntica para dentro e para fora dos restantes filetes de rosca 158 até que o mostrador 18 atin- 26 PE1326664 ja a sua posição de fim de dose representada nas Figs. 11 e 18. 0 movimento do bordo 95 (Fig. 4) do dedo 94 do mostrador de passagem para além do bordo 157 do invólucro (Fig. 5) e para dentro da ranhura 154 (Fig. 11) cria um som tipo "clique" perfeitamente audível, indo desse modo proporcionar uma confirmação audível de que a dose de escorva-mento ou a dose injectável foi concluída. 0 dedo 94 acha-se em estreita proximidade com as superfícies de batente 89 e 33, 35. Deste modo, conforme anteriormente descrito, é o movimento de avanço axial não rotativo do mecanismo de medição de dosagem que faz mover a haste de accionamento, e por conseguinte fornecer a dosagem escolhida.

Quando o botão de dose 11 é inicialmente movido no sentido de trás para a frente, o mecanismo de engate constituído pelas estrias 144 e 192 é desacoplado quando as estrias 144 se movem de maneira a irem deixar de ficar em contacto com as estrias 192 da porca 36, a fim de fazer com que o botão de dose 11 vá rotativamente deixar de ficar em contacto com a porca 36 antes de ser realizado qualquer movimento axial da porca 36. 0 botão de dose 11 move-se axialmente com respeito à porca 36 até a extremidade distai 193 (Fig. 14) do botão de dose 11 ir entrar em contacto com a flange 194 da porca e mover a porca 36 e a haste de accionamento 21 no sentido de trás para a frente para fornecer a dosagem de fluido estabelecida.

Com referência às Figs. 11 e 18, vemos que o movimento da porca 36 e da haste de accionamento 21 no sen- 27 PE1326664 tido de trás para a frente é limitado pelo contacto da superfície 89 do anel 91 com a extremidade terminal proxi-mal 33, 35 das partes 14, 20 de que é constituído o invólucro, respectivamente, conforme representado na Fig. 15. Com referência à Fig. 15, vemos que existe uma pequena folga, por exemplo de 0,4 milímetros, entre a roda dentada ou flange 194 da porca e os rebordos internos 178, 180 das partes 14, 20 de que é constituído o invólucro, respectivamente. Noutro modo de realização, o batente de fim de dose pode ser concebido de maneira a ocorrer entre a flange 194 da porca e os rebordos 178, 180. A haste de accionamento 21 é impedida de realizar qualquer movimento na direcção proximal devido às linguetas anti-recuo 182, 184 se acharem em contacto com os dentes de roquete 204. Isto assegura que a cabeça 206 da haste de accionamento 21 se vá manter constantemente em contacto com o êmbolo 210.

Depois de uma dosagem ter sido concluída, o utilizador retira o seu dedo da superfície côncava 70. Quando se deixa de exercer pressão sobre a superfície 70, os dedos flexíveis ou molas 62, 64 deixam a sua condição de tensão e retornam à sua condição relaxada, indo desse modo fazer com que o dispositivo de desengate 17 se vá retrair automaticamente, regressando à posição de bloqueamento automático representada na Fig. 12, a fim de impedir que se possa fazer avançar inadvertidamente o botão de dose 11 quando este é novamente movido para a sua posição retraída. 28 PE1326664

Conforme aqui foi analisado, o dispositivo tipo caneta do invento e o seu método de utilização incorporam um reservatório contendo uma solução de PTH. Como ingrediente activo, a composição ou solução pode incorporar a forma de 84 aminoácidos de comprimento total da hormona paratiróide, particularmente a forma humana, hPTH(l-84), obtida de forma recombinante, por síntese peptídica, ou por extracção a partir de fluido humano. A composição ou solução também pode incorporar fragmentos ou variantes de fragmentos de PTH humano ou de PTH de ratos, porcos ou bovinos que tenham actividade PTH.

Desejavelmente, os fragmentos de hormona paratiróide incorporam pelo menos os primeiros 28 resíduos N-terminais, como por exemplo PTH(l-28), PTH(1-31), PTH(1-34), PTH(1-37), PTH(l-38) e PTH(1-41). Alternativas na forma de variantes de PTH incorporam entre 1 e 5 substituições de aminoácidos que melhoram a estabilidade e a semi-vida da PTH, como por exemplo a substituição de resíduos de metionina em posições 8 e/ou 18 por leucina ou outro aminoácido hidrofóbico que melhore a estabilidade da PTH contra a oxidação e a substituição de aminoácidos na região 25-27 por aminoácidos insensíveis à tripsina tais como a histidina ou outro aminoácido que melhore a estabilidade da PTH contra a protease. Outras formas adequadas de PTH incluem PTHrP, PTHrP(l-34), PTHrP(l-36) e análogos de PTH ou PTHrP que activem o receptor PTH1. Estas formas de PTH são abrangidas pelo termo "hormona paratiróide" tal como aqui é genericamente usado. As hormonas podem ser 29 PE1326664 obtidas através de métodos recombinantes ou sintéticos conhecidos.

Uma hormona preferida para uso no invento é a PTH humana PTH(l-34), também conhecida por teriparatida. Esta particular PTH pode ser usada sob a forma de soluções estabilizadas de PTH humana PTH(l-34). Uma solução estabilizada de uma hormona paratiróide pode incluir um agente de estabilização, um agente tampão, um conservante, e semelhante. 0 agente de estabilização incorporado na solução ou composição inclui um poliol que inclui um sacarideo, de preferência um monossacarideo ou um dissacarideo, por exemplo glucose, trealose, rafinose ou sacarose; um álcool de açúcar, como por exemplo manitol, sorbitol ou inositol, e um álcool poli-hidrico como por exemplo glicerina ou propile-noglicol ou respectivas misturas. Um poliol preferido é o manitol ou o propilenoglicol. A concentração de poliol pode variar entre cerca de 1 e cerca de 20% em peso, de preferência entre cerca de 3 e cerca de 10% em peso, da solução total. O agente tampão utilizado na solução ou composição do presente invento pode ser qualquer combinação de ácidos ou de sais que seja farmaceuticamente aceitável e capaz de manter a solução aquosa com um valor de pH dentro da gama de valores compreendidos entre 3 e 7, de preferência entre 3 e 6. Sistemas de tamponamento úteis são, por exemplo, fontes de acetato, tartarato ou citrato. Os sistemas tampão preferidos são as fontes de acetato ou tartara- 30 PE1326664 to, sendo a mais preferida uma fonte de acetato. A concentração de tampão pode achar-se dentro da gama de valores compreendidos entre cerca de 2 mM e cerca de 500 mM, de preferência entre cerca de 2 mM e cerca de 100 mM. A solução ou composição estabilizada do presente invento também pode incluir um conservante parentericamente aceitável. Esses agentes de conservação incluem, por exemplo, cresóis, álcool benzilico, fenol, cloreto de benzalcó-nio, cloreto de benzetónio, clorobutanol, álcool feniletí-lico, metilparabeno, propilparabeno, timerosal e nitrato e acetato fenilmercúrico. Um conservante preferido é m-cresol ou álcool benzilico; mais preferido é m-cresol. A quantidade de conservante utilizada pode achar-se dentro da gama de valores compreendidos entre cerca de 0,1 e cerca de 2% em peso, de preferência entre cerca de 0,3 e cerca de 1% em peso, da solução total. A solução de teriparatida estabilizada pode conter manitol, acetato e m-cresol com um periodo de conservação previsível superior a 15 meses a uma temperatura de 5°C. A hormona paratiróide é formulada para administração de uma dose eficaz para fazer aumentar a dureza e/ou a rigidez de um ou mais dos ossos do sujeito. De preferência, uma dose eficaz proporciona uma melhoria da estrutura, massa e/ou resistência do osso cortical. Uma dose eficaz de hPTH(l-34) é tipicamente superior a cerca de 6 microgramas por dia, de preferência dentro da gama de valores compreendidos entre 15 e 65 microgramas por dia, mais de preferên- 31 PE1326664 cia entre 20 e 40 microgramas por dia. Também podem ser usadas doses de outras formas de PTH tendo actividade equivalente em bioensaios normalizados. Um sujeito que sofra de hipoparatiroidismo pode necessitar de doses adicionais ou mais elevadas de uma hormona paratiróide. As doses requeridas para a terapia de substituição em casos de hipoparatiroidismo são conhecidas na técnica. A hormona pode ser administrada regularmente (por exemplo, uma ou mais vezes por dia ou por semana) , de modo intermitente (por exemplo, de forma irregular durante um dia ou uma semana) , ou de modo cíclico (por exemplo, de forma regular durante um período de vários dias ou semanas seguido por um período sem administração) . A PTH é de preferência administrada uma vez por dia durante um período que pode variar entre 3 meses e 3 anos em pacientes osteo-poróticos. Tipicamente, os benefícios da administração de uma hormona paratiróide persistem após um período de administração. Os benefícios resultantes de vários meses de administração podem persistir durante um, dois ou mais anos sem que para isso seja necessário proceder a qualquer administração adicional.

Para os entendidos na matéria será fácil perceber que a anterior descrição foi apresentada apenas a título ilustrativo, sem qualquer carácter limitativo, e que no modo de realização ilustrado podem ser feitas várias alternativas e modificações sem se sair do âmbito do invento, 32 ΡΕ1326664 tal como definido nas reivindicações.

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REIVINDICAÇÕES 1. Dispositivo de administração tipo caneta (10) compreendendo: um corpo injector (14, 20, 42), em forma de caneta, tendo extremidades proximal e distai e um reservatório (22) no interior do corpo injector; um botão de dose rotativo (11) fixado à extremidade proximal do corpo injector; e uma agulha (23) da caneta fixada de forma amovível à extremidade distai do corpo injector, em que o referido corpo injector possui um primeiro batente duro (44) próprio para impedir a administração de uma dose superior a uma dose injectável máxima única pré-estabelecida, caracterizado por a hormona paratiróide se achar contida no interior do reservatório; e em que o botão de dose é marcado com designações de etapas (40) para um método passo-a-passo de administração da hormona paratiróide, as referidas designações de etapas incluindo apenas duas designações de etapas de dosagem correspondentes a duas respectivas dosagens predeterminadas, as referidas duas designações de etapas de dosagem sendo uma primeira designação de etapa de dosagem correspondente a uma predeterminada dosagem de escorvamento única e uma segunda designação de etapa de dosagem correspondente a uma 2 PE1326664 dosagem de injecção única, sendo esta dosagem de injecçao única a dose injectável máxima única pré-estabelecida. 2. Dispositivo de administração tipo caneta (10) de acordo com a reivindicação 1, em que o referido dispositivo de administração é descartável. 3. Dispositivo de administração tipo caneta (10) de acordo com a reivindicação 1, em que o referido dispositivo de administração é reutilizável. 4. Dispositivo de administração tipo caneta (10) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o reservatório (22) é um cartucho de vidro. 5. Dispositivo de administração tipo caneta (10) de acordo com a reivindicação 4, em que o cartucho (22) pode ser removido do corpo injector. 6. Dispositivo de administração tipo caneta (10) de acordo com a reivindicação 4, em que o cartucho (22) se acha fixado de forma permanente no interior do corpo injector. 7. Dispositivo de administração tipo caneta (10) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o botão de dose (11) pode ser rodado para a frente e para trás antes da dosagem. 3 PE1326664 8. Dispositivo de administração tipo caneta (10) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, tendo um invólucro (14, 20) com filetes de rosca (43) em comunicação com um botão de dose (11), em que o referido primeiro batente duro (44) se acha posicionado nos filetes de rosca, a fim de limitar a rotação do botão de dose. 9. Dispositivo de administração tipo caneta (10) de acordo com a reivindicação 8, em que as designações de etapas (40) são o indicador de posição de escorvamento única e o indicador de posição de predeterminada dose injectável única no botão de dose (11). 10. Dispositivo de administração tipo caneta (10) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o corpo injector tem um segundo batente duro (33, 35) próprio para assinalar a conclusão da injecção. 11. Dispositivo de administração tipo caneta (10) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a hormona paratiróide é PTH humana (PTH(l-34)).

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