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PT1261336E - Antagonistas do receptor de il-8 - Google Patents

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Publication number
PT1261336E
PT1261336E PT01918542T PT01918542T PT1261336E PT 1261336 E PT1261336 E PT 1261336E PT 01918542 T PT01918542 T PT 01918542T PT 01918542 T PT01918542 T PT 01918542T PT 1261336 E PT1261336 E PT 1261336E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
chloro
optionally substituted
urea
aminosulfonyl
Prior art date
Application number
PT01918542T
Other languages
English (en)
Inventor
Katherine L Widdowson
Qi Jin
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PT1261336E publication Critical patent/PT1261336E/pt

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Description

DESCRIÇÃO "ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE IL-8"
Esta invenção refere-se a novos compostos de difenilureia substituídos com sulfonamida, composições farmacêuticas, processos para a sua preparação e sua utilização no tratamento de doenças mediadas por IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 e ENA-78.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Foram atribuídos muitos nomes diferentes à interleucina-8 (IL-8), tais como proteína 1 atractora/activadora de neutrófilos (NAP-1), factor quimiotático de neutrófilos derivado de monócitos (MDNCF), factor de activação de neutrófilos (NAF) e factor quimiotático de linfócitos de células T. A interleucina-8 é um quimioatractor de neutrófilos, basófilos e um subconjunto de células T. É produzida por uma maioria de células nucleadas incluindo macrófagos, fibroblastos, células endoteliais e epiteliais expostas a TNF, IL-Ια, IL- -1β ou LPS , e pelos próprios neutrófilos quando expostos a LPS ou factores quimiotáticos tais como FMLP. M. Baggiolini et al., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder et al. , J. Immunol . 139, 3474 (1987) e J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter et al., Science 243, 1467 (1989) e J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella et al., J. Immunol. 148, 3216 (1992). GROa, GROP, GROy e NAP-2 também pertencem à família das quimiocinas. Tal como a IL-8 estas quimiocinas também foram 1 referidas por diferentes nomes. Por exemplo GROa, β, γ foram designados como MGSAa, β e γ respectivamente, (Actividade Estimuladora do Crescimento de Melanomas), ver Richmond et al., J. Cell Physiology 129, 375 (1986) e Chang et al., J. Immunol. 148, 451 (1992) . Todas as quimiocinas da familia α que têm o motivo ELR directamente antes do motivo CXC ligam-se ao receptor de IL-8 (CXCR2). IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 e ENA-78 estimulam várias funções in vitro. Demonstrou-se que todas têm propriedades quimioatractoras de neutrófilos, enquanto que a IL-8 e GROa demonstraram actividade quimiotática de linfócitos T e basofilica. Além disso a IL-8 pode induzir libertação de histamina de basófilos tanto de indivíduos normais como atópicos. GRO-αe IL-8 podem além disso induzir a libertação de enzima lisossomal e surto de consumo de oxigénio de neutrófilos. Também se demonstrou que a IL-8 aumenta a expressão superficial de Mac-1 (CD1 lb/CD18) em neutrófilos sem síntese de proteínas de novo. Isto pode contribuir para a adesão aumentada de neutrófilos a células endoteliais vasculares. Muitas doenças conhecidas são caracterizadas pela infiltração maciça de neutrófilos. Como IL-8, GROa, GROβ, GROy e NAP-2 promovem a acumulação e activação de neutrófilos, estas quimiocinas foram implicadas numa ampla gama de distúrbios inflamatórios agudos e crónicos incluindo psoríase e artrite reumatóide, Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al. , Crit Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu . Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993) . Além disso as quimiocinas ELR (as que contêm o motivo de aminoácidos ELR imediatamente antes do motivo CXC) também foram implicadas na angiestasia, Strieter et al., Science 258, 1798 2 (1992) .
In vitro, a IL-8, GROa, GROp, GROy e NAP-2 induzem a mudança de forma dos neutrófilos, quimiotaxia, libertação de grânulos e surto de consumo de oxigénio, por ligação a e activação de receptores da família de receptores com sete domínios transmembranares ligados a proteína G, em particular por ligação a receptores de IL-8, mais particularmente o receptor de IL-δβ (CXCR2). Thomas et al., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); e Holmes et al., Science 253, 1278 (1991). 0 desenvolvimento de antagonistas não péptidos com moléculas pequenas para membros destas família de receptores tem precedentes. Para um artigo de revisão ver R. Freidinger em: Progress in Drug Research, Vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Assim, o receptor de IL-8 representa um alvo prometedor para o desenvolvimento de novos agentes anti-inflamatórios.
Foram caracterizados dois receptores de IL-8 humanos com alta afinidade (77% de homologia) : IL-8Ra, que se liga só a IL-8 com alta afinidade, e IL-8Rp, que tem alta afinidade para IL-8 bem como para GROa, GROp, GROy e NAP-2. Ver Holmes et al., supra; Murphy et al., Science 253, 1280 (1991); Lee et al., J. Biol.
Chem. 267, 16283 (1992); LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); e Gayle et al., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993).
Os Pedidos de Patente Internacional com os números de publicação WO 97/29743 e WO 97/49680 (SmithKline Beecham
Corporation) descrevem certas fenilureias no tratamento de estados patológicos mediados pela quimiocina interleucina-8 (IL— 8) .
Permanece neste campo a necessidade de compostos para tratamento que sejam capazes de se ligar ao receptor lL-8a ou β. 3
Assim, estados associados a um aumento da produção de IL-8 (que é responsável pela quimiotaxia de neutrófilos e subconjuntos de células T no sitio inflamatório) beneficiariam de compostos que são inibidores da ligação ao receptor de IL-8.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção proporciona a utilização de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento para tratamento de uma doença mediada por quimiocinas, em que a quimiocina é uma que se liga ao receptor de IL-8 α ou β. Em particular a quimiocina é IL-8. A presente invenção também proporciona compostos novos de Fórmula (I), e composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), e um veiculo ou diluente farmacêutico.
Os compostos de Fórmula (I) úteis na presente invenção são representados pela estrutura:
OH
H
O (Ri)m (I) em que
Rb é independentemente seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, NR5R7, OH, 0Ra, uma unidade Ci-5alquilo, arilo, arilCi-4alquilo, arilC2-4alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilCi-5alquilo, heteroarilo, heteroarilCi-4alquilo, 4 heteroarilC2-4âlcenilo, heterociclo, heterociclilCi-4alquilo e heterociclilC2-4alcenilo, em que todas as unidades podem estar opcionalmente substituídas uma a três vezes independentemente com um substituinte seleccionado do grupo consistindo em halogéneo, nitro, C]_-4alquilo substituído com halogéneo, C]_-4alquilo, amino, amina mono ou dissubstituída com Ci-4alquilo, 0Ra, C(0)Ra, NRaC(0)0Ra, 0C(0)NRgR7, hidroxilo, NR9C(0)Ra, S(0)m, Ra, C(0)NR6R7, C(0)0H, C(0)0Ra, S(0)2NR6R7 e NHS(0)2Ra ou os dois substituintes Rb estão unidos para formar um anel com 3-10 membros, opcionalmente substituído e contendo, para além de carbono, independentemente, 1 a 3 unidades opcionalmente substituídas seleccionadas do grupo consistindo em NRa, 0, S, S0 e SO2; Ra é seleccionado do grupo consistindo em alquilo, arilo, arilCi-4alquilo, heteroarilo, heteroarilCi-4alquilo, heterociclilo, C00Ra, e uma unidade heterociclilCi-4alquilo, de que todas as unidades podem estar opcionalmente substituídas; m é um número inteiro tendo um valor de 1 a 3; m' é 0, ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2 ; n é um número inteiro tendo um valor de 1 a 3; q é 0, ou um número inteiro tendo um valor de 1 a 10; t é 0, ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2; s é um número inteiro tendo um valor de 1 a 3;
Rl é seleccionado independentemente do grupo consistindo em 5 hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, Ci-ioalquilo, Cl-10alquilo substituído com halogéneo, C2-10alcenilo, Cl-lOalcoxilOf Ci-ioalcoxilo substituído com halogéneo, azido, S(0)t^4λ (CR8R8)qS(0)tR4, hidroxilo, Ci-4alquilo substituído com hidroxilo, arilo, arilCi-4alquilo, arilC2-lOalcenilo, ariloxilo, arilCi-4alquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilC2-10alcenilo, heteroarilCi-4alquiloxilo, heterociclilo, heterociclilCi-4alquilo, heterociclilCi-4alquiloxilo, heterociclilC2-10alcenilo, (CR8R8)qNR4R5, (CR8R8)qC(0)NR4R5, C2-10alcenilC (0)NR4R5, (CR8R8)qC(0)NR4R10, S(0)3R8, (CR8R8) qC (0) 8Rll^ C2-10alcenilC (0) Rh, C2-10alcenilC (0) ORh, (CR8R8)qC(0)0Rn, (CR8R8) qOC (0)Rh, (CR8R8) qNR4C (0) Rh, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8) qNR4C (NR5) Rn, (CR8R8)qNHS(0)2R13 e (CR8R8)qS(0)2NR4R5; ou duas unidades Ri conjuntamente podem formar 0-(CH2)s0 ou um anel com 5 a 6 membros saturado ou insaturado, tal que as unidades alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo ou heterociclilo podem estar opcionalmente substituídas; R4 e R5 são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, Ci-4alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilC]_-4alquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilCi-4alquilo opcionalmente substituído, heterociclilo, e heterociclilC]_-4alquilo, ou R4 e R5 conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um anel com 5 a 7 membros que pode compreender opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado de 0, Ne S; R6 e R7 são seleccionados independentemente do grupo consistindo 6 em hidrogénio, Ci-4alquilo, heteroarilo, arilo, alquil arilo, e alquilCi-4heteroalquilo; ou R6 e R7 conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um anel com 5 a 7 membros anel esse que pode opcionalmente conter um heteroátomo adicional que é seleccionado do grupo consistindo em oxigénio, azoto ou enxofre, e anel esse que pode estar opcionalmente substituído; Y é seleccionado do grupo consistindo em furano, tiofeno, pirrole, oxazole, imidazole, tiazole, pirazole, isoxazole, isotiazole, 1,2,3 ou 1,2,4 oxadiazole, 1,2,3 ou 1,2,4 triazole, 1,2,3 ou 1,2,4 tiadiazole, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, 1,3,5 ou 1,2,3 ou 1,2,4 triazina, 1,2,4,5 tetrazina, indole, benzofurano, indazole, benzimidazole, benzotiazole, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina e quinoxalina de que todas essas unidades podem estar substituídas 1-3 vezes com Ri R8 é hidrogénio ou Ci-4alquilo; R9 é hidrogénio ou Ci-4alquilo;
RlO é Ci-ioalquilC(0)2R8;
Rll é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, C1-4 alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilCi-4alquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilCi-4alquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído e heterociclilCi-4alquilo opcionalmente substituído; e R13 é seleccionado do grupo consistindo em Ci-4alquilo, arilo, 7 heteroarilCi-4alquilo, arilCi-4alquilo, heteroarilo, heterociclilo e heterociclilCi-4alquilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Os compostos de Fórmula (I) também podem ser utilizados em associação com o tratamento veterinário de mamíferos, que não seres humanos, necessitados da inibição de IL-8 ou outras quimiocinas que se ligam a receptores de IL-8 α e β. As doenças mediadas por quimiocinas para tratamento, terapêutico ou profiláctico, em animais incluem estados de doença tais como os aqui indicados na secção de Aplicações Terapêuticas.
Com vantagem, Rb é independentemente hidrogénio, NRgR7, OH, 0Ra, Ci-4alquilo, arilo, arilCi-4alquilo, arilC2-4alcenilo, heteroarilo, heteroarilC]_-4alquilo, heteroarilC2-4alcenilo, heterociclilo, heterociclilCi-4alquilo ou uma unidade heterociclilC2-4alcenilo, de que todas as unidades podem estar opcionalmente substituídas uma a três vezes independentemente com halogéneo, nitro, Ci-4alquilo substituído com halogéneo, Ci-4alquilo, amina, amina mono ou dissubstituída com Ci-4alquilo, cicloalquilo, cicloalquilCi-salquilo, 0Ra, C(0)Ra, NRaC(0)0Ra, OC(0)NRgR7, ariloxilo, arilCi-40xilo, hidroxilo, Ci-4alcoxilo, NR9C (0) Ra, S (0) m' Ra, C(0)NRgR7, C(0)0H, C(0)0Ra, S(0)2NRgR7, NHS (0)2Ra Alternativamente, os dois substituintes Rb podem estar ligados para formar um anel com 3-10 membros, opcionalmente substituído e contendo, para além de carbono, independentemente, 1 a 3 unidades NR9, 0, S, S0 ou S02 que podem estar opcionalmente substituídas.
Com vantagem, Ra é uma unidade alquilo, arilo, arilC]_-4alquilo, heteroarilo, heteroarilC]_-4alquilo, heterociclilo ou heterociclilCi-4alquilo, de que todas as unidades podem estar opcionalmente substituídas.
Com vantagem, Ri é seleccionado independentemente de hidrogénio; halogéneo; nitro; ciano; Ci-ioalquilo substituído com halogéneo, tal como CF3, Ci-ioalquilo, tal como metilo, etilo, isopropilo ou n-propilo, C2-l0alcenilo, Ci-ioalcoxilo, tal como metoxilo, ou etoxilo; Ci-ioalcoxilo substituído com halogéneo, tal como trifluorometoxilo, azida, (CR8R8) qS (0) tR4, em que t é 0, 1 ou 2, hidroxilo, hidroxiCi-4alquilo, tal como metanol ou etanol, arilo, tal como fenilo ou naftilo, arilCi-4alquilo, tal como benzilo, ariloxilo, tal como fenoxilo, arilCi-4alquiloxilo, tal como benziloxilo; heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilCi-4alquiloxilo; arilC2-10alcenilo, heteroarilC2-lOalcenilo, heterociclilC2-10alcenilo, (CR8R8)qNR4R5, C2-10alcenilC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(0)NR4R5, (CR8R8)qC(0)NR4R10, S (0) 3H, S(0)3R8, (CR8R8)qC(0)Rn, C2-10alcenilC (0)Rn, C2- 10alcenilC(O)ORn, (CR8R8) qC (0) Rn, (CR8R8) qC (0) ORn, (CR8R8)qOC(0)Rn, (CR8R8) qNR4C (0) Rn, (CR8R8) qC (NR4) NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)Rn, (CR8R8) qNHS (0) 2Rl3, (CR8R8) qS (0) 2NR4R5 .
Todas as unidades contendo arilo, heteroarilo e heterociclilo podem estar opcionalmente substituídas, tal como aqui definido adiante.
Para utilização aqui, o termo "as unidades contendo arilo, heteroarilo e heterociclilo" refere-se tanto anel como ao alquilo ou, se estiver incluído, a anéis alcenilo, tais como anéis arilo, arilalquilo e arilalcenilo. 0 termo "unidades" e "anéis" pode ser utilizado de forma equivalente ao longo da especificação. 9
Com vantagem, R4 e R5 são independentemente hidrogénio, C]_-4alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilCi-4alquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilC]_-4alquilo opcionalmente substituído, heterociclilo, heterociclilCi-4alquilo, ou R4 e R5 conjuntamente com 0 azoto ao qual estão ligados formam um anel com 5 a 7 membros que pode opcionalmente compreender um heteroátomo adicional seleccionado de 0, N e S.
Com vantagem, R8 é independentemente hidrogénio ou
Ci-4alquilo.
Com vantagem, R9 é hidrogénio ou um C]_-4alquilo;
Com vantagem, q é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 a 10.
Com vantagem, Rio é Ci-ioalquilC(0)2^8^ tal como CH2C(0)2H ou CH2C(0)2CH3·
Com vantagem, Rn é hidrogénio, Ci-4alquilo, arilo, arilCi-4alquilo, heteroarilo, heteroarilCi-4alquilo, heterociclilo ou heterociclilCi-4alquilo.
Com vantagem, R12 é hidrogénio, Ci-ioalquilo, arilo opcionalmente substituído ou arilalquilo opcionalmente substituído.
Com vantagem, R13 é Ci-4alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilCi-4alquilo, heterociclilo ou 10 heterociclilCi-4alquilo, em que todas as unidades contendo arilo, heteroarilo e heterociclilo podem estar opcionalmente substituídas.
Com vantagem, Y é furano, tiofeno, pirrole, oxazole, imidazole, tiazole, pirazole, isoxazole, isotiazole, 1,2,3 ou 1,2,4 oxadiazole, 1,2,3 ou 1,2,4 triazole, 1,2,3 ou 1,2,4 tiadiazole, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, 1,3,5, ou 1,2,3 ou 1,2,4 triazina, 1,2,4,5 tetrazina, índole, benzofurano, indazole, benzimidazole, benzotiazole, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina e quinoxalina, de que todas as unidades podem estar substituídas 1-3 vezes com R]_; C2- lOalcenilC (O)ORn; (CR8R8) qC (0) 0R12; (CR8R8) qOC (0) Rn; (CR8R8) qC (NR4)NR4R5; (CR8R8) qNR4C (NR5) Rn; (CR8R8) qNR4C (0) Rn; (CR8R8)qNHS(0)2^13; ou (CR8R8)qS(0)2NR4R5; ou duas unidades Y conjuntamente podem formar 0-(CH2)s-0 ou um anel com 5 a 6 membros saturado ou insaturado. As unidades contendo arilo, heteroarilo e heterociclilo indicadas acima podem estar todas elas opcionalmente substituídas tal como aqui definido.
Com vantagem s é um número inteiro tendo um valor de 1 a 3.
Com vantagem, Ra é um alquilo, arilCi-4 alquilo, heteroarilo, heteroarilCi-4alquilo, heterociclilo ou heterociclilCi-4alquilo, em que todas estas unidades podem estar opcionalmente substituídas.
Tal como aqui utilizado, "opcionalmente substituído" salvo especificamente definido, significará grupos tais como halogéneo, tais como flúor, cloro, bromo ou iodo, hidroxilo; Cl-ioalquilo, Ci-ioalcoxilo substituído com hidroxilo, tal como metoxilo ou etoxilo, S (0)m'Ci-ioalquilo, em que m' é 0, 1 ou 2, tais como 11 metiltio, metilsulfinilo ou metilsulfonilo; amino, amino mono & di-substituído, tal como no grupo NR4R5, NHC(0)R4, C(0)NR4R5, C(0)0H, S(0)2NR4R5, NHS (0) 2R2CO Cl-10alquilo, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo ou t-butilo, Ci-ioalquilo substituído com halogéneo, tal como CF3, um arilo opcionalmente substituído, tal como fenilo, ou um arilalquilo opcionalmente substituído, tal como benzilo ou fenetilo, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, em que estas unidades arilo, heteroarilo ou heterociclilo podem estar substituídas uma ou duas vezes por halogéneo; hidroxilo; alquilo substituído com hidroxilo, Ci-ioalcoxilo; S(0)m»Ci-ioalquilo; amino, alquil amino mono & di-substituído, tal como no grupo NR4R5; Ci-ioalquilo, ou Cl-10alquilo substituído com halogéneo, tal como CF3. R20 é com vantagem Ci-4alquilo, arilo, arilCi-4alquilo, heteroarilo, heteroarilCi-4alquilo, heterociclilo ou heterociclilCi-4alquilo.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos pelos especialistas na matéria e incluem sais básicos de ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano sulfónico, ácido etano sulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido fenilacético e ácido mandélico. Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I) também podem ser formados com um catião farmaceuticamente aceitável. Os catiões farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos pelos especialistas na matéria e incluem catiões alcalinos, alcalino terrosos, amónio e amónio 12 quaternário .
Os termos seguintes, tal como aqui utilizados, referem-se a • "halogeno" - todos os halogéneos, isto é cloro, flúor, bromo e iodo. • "Ci-ioalquilo" ou "alquilo" - ambas unidades de cadeia linear e ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, salvo se o comprimento da cadeia for de outro modo limitado, incluindo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo e n-pentilo. • "cicloalquilo" é aqui utilizado para significar uma unidade cíclica, de um modo preferido com 3 a 8 carbonos, incluindo ciclopropilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. • "alcenilo" é aqui utilizado em todos as ocorrências para significar uma unidade de cadeia linear ou ramificada com 2-10 átomos de carbono, salvo se o comprimento da cadeia estiver limitado, incluindo etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo e 2-butenilo. • "arilo" - fenilo e naftilo; • "heteroarilo" (por si só ou em qualquer combinação, tal como "heteroariloxilo", ou "heteroarilalquilo") - um sistema em anel aromático com 5-10 membros em que um ou mais anéis contêm um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo consistindo em N, O ou S, tal como pirrole, pirazole, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazole, 13 tetrazole, tiazole, tiadiazole, triazole, imidazole ou benzimidazole. • "heterociclilo" (por si só ou em qualquer combinação, tal como "heterociclilalquilo") - um sistema em anel saturado ou parcialmente insaturado com 4-10 membros em que um ou mais anéis contêm um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo consistindo em N, O ou S; tal como pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetra-hidropirano, tiomorfolina ou imidazolidina. Além disso, o enxofre pode estar opcionalmente oxidado à sulfona ou ao sulfóxido. • "arilalquilo" ou "heteroarilalquilo" ou "alquilo" é aqui utilizado para significar Ci-ioalquilo, como definido acima, ligado a uma unidade arilo, heteroarilo ou heterociclilo, também tal como aqui definido, salvo indicação em contrário. • "sulfinilo" - o óxido S (O) do correspondente sulfureto, o termo "tio" refere-se ao sulfureto e o termo "sulfonilo" refere-se à unidade S(0)2 completamente oxidada. • "em que duas unidades Ri conjuntamente podem formar um anel com 5 ou 6 membros saturado ou insaturado" é aqui utilizado para significar a formação de um sistema em anel aromático, tal como naftaleno, ou é uma unidade fenilo tendo ligado um anel com 6 membros parcialmente saturado ou insaturado tal como uma unidade C6 cicloalcenilo, i. e. hexeno, ou C5 cicloalcenilo, tal como ciclopenteno.
Compostos de Fórmula(I) ilustrativos incluem: N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(piridin-2- 14 il)ureia; N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' - (2-cloro-piridin-3-il)ureia; N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(1-fenil-lH-l,2,3-triazol-5-il)ureia; N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(1,3-dimetil- pirazol-5-il)ureia; N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(l-metilpirazol-5-il)ureia; e N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(2-metil-piridin- 3- il)ureia. N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)ureia; N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(1-N-óxido-piridin-3-il)ureia; N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(2-cloro-l-N-óxido-piridin-3-il)ureia; N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(3-benziloxitieno [2,3b]piridin-2-il)ureia; N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(3-metilisoxazol- 4- il)ureia; e N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(5-metilisoxazol-4-il)ureia.
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
Os compostos de Fórmula (I) podem ser obtidos por aplicação de processos sintéticos, alguns dos quais estão ilustrados nos Esquemas adiante. A síntese proporcionada nestes Esquemas é aplicável para a produção de compostos de Fórmulas (I) tendo uma variedade de diferentes grupos R, Ri e Z que se faz reagir, utilizando substituintes opcionais que são adequadamente protegidos, para conseguir compatibilidade para as reacções aqui 15 descritas. A desprotecção subsequente, nesses casos, dá então os compostos com a natureza descrita genericamente. Uma vez estabelecido o núcleo da ureia, podem ser preparados mais outros compostos com estas fórmulas por aplicação de técnicas correntes de interconversão de grupos funcionais, bem conhecidas na matéria.
Esquema 1
a) i) NCS, AcOH, H2O ii) NaOH MeOH b)H2S04, HNO3 c) NaOH MeOH d) PCI5, POCI3 e) NHR'R", Et3N, CH2CI2 A via para a 2,4 dicloro sulfonamida 5 - esquema 1 está descrita acima, em que o 2,6-dicloro tiol disponível comercialmente pode ser oxidado ao halogeneto de sulfonilo utilizando um agente halogenante tal como NCS, NBS, cloro ou bromo na presença de um solvente prótico tal como álcool, ácido acético ou água. 0 halogeneto de sulfonilo pode ser hidrolisado por utilização de um hidróxido de metal tal como hidróxido de sódio ou de potássio para formar o correspondente sal do ácido 16 sulfónico. 0 sal do ácido sulfónico pode depois ser nitrado sob condições de nitraçâo tais como ácido nítrico num solvente de ácido forte tal como ácido sulfúrico para formar o ácido nitrofenilsulfónico 3 - esquema 1. 0 ácido sulfónico 3 - esquema 1 pode ser convertido na sulfonamida 5 - esquema 1 utilizando um processo em três passos envolvendo a formação do sal de metal utilizando uma base tal como hidróxido de sódio, hidreto de sódio ou carbonato de sódio para formar 4 - esquema 1. 0 sal do ácido sulfónico é então convertido no cloreto de sulfonilo utilizando PCI5 com POCI3 como solvente. 0 cloreto de sulfonilo pode então ser convertido na correspondente sulfonamida utilizando a amina desejada HNR'R" num solvente não prótico tal como CH2CI2 utilizando uma base tal como trietilamina a temperaturas na gama desde -78 °C a 60 °C para formar a correspondente sulfonamida 5 - esquema 3. Este método não está limitado ao 2.6- diclorofeniltiol, também pode ser aplicado ao 2.6- difluorofeniltiol, 2,6-dibromofeniltiol e 2,6-diiodofenil tiol. Os halogéneos nestes compostos podem ser convertidos nos correspondentes compostos ciano, amino, tiol ou alcoxilo por reacções de substituição nucleófila utilizando nucleófilos tais como tiolatos de alquilo, alcóxidos, amina e cianetos. Os halogéneos também podem ser adicionalmente funcionalizados por reacções de acoplamento com paládio e carbonilação, bem conhecidas na matéria, para formar os correspondentes produtos substituídos com amido, carbonilo, alcenilo, alquilo, fenilo e heterociclilo como requerido pela Fórmula (I). O orto cloreto pode ser hidrolisado selectivamente por utilização de uma base hidróxido num solvente prótico ou não prótico ou por produção in situ de hidróxido pela utilização de NaH e água num solvente não prótico tal como THF para formar 2 -esquema 2. O nitro pode ser então reduzido utilizando vários agentes redutores tais como paládio sobre carvão e hidrogénio, 17 cloreto de estanho, ferro, ródio ou sulfito de sódio para formar a anilina 3 desejada - esquema 2.
Esquema 2
a) NaH, H20, THF b) Pd/c, H2, EtOAc
Se a hidroxianilina 3 desejada do Esquema 2 não estiver disponível comercialmente, pode ser preparada como indicado no Esquema 3. As 3-cloroanilinas substituídas 1 disponíveis comercialmente podem ser convertidas na amida 2 utilizando condições correntes bem conhecidas na matéria tais como cloreto de pivaloílo e trietilamina num solvente orgânico adequado tal como cloreto de metileno. A amida 2 pode ser convertida no benzoxazole 3 utilizando uma quantidade em excesso de uma base forte tal como butil lítio num solvente orgânico adequado tal como THF a temperaturas de reacção reduzidas (-20 a -4 0 °C) seguida por desactivação da reacção com dióxido de enxofre gasoso. O ácido sulfónico 3 pode ser convertido na sulfonamida 4 através do cloreto de sulfurilo intermediário. O cloreto de sulfonilo pode ser obtido a partir do ácido sulfónico 3 utilizando condições correntes bem conhecidas na matéria tal como cloreto de sulfurilo num solvente orgânico adequado tal como cloreto de metileno. O intermediário cloreto de sulfurilo pode 18 ser transformado na sulfonamida 4 utilizando condições correntes bem conhecidas na matéria por reacção com a amina HN (Rb) 2 na presença de uma base amina adequada tal como trietilamina num solvente orgânico adequado tal como cloreto de metileno. A fenolanilina 5 desejada pode ser obtida a partir do benzoxazole 4 utilizando condições de hidrólise correntes bem conhecidas na matéria tais como ácido sulfúrico em água e aquecimento a 85 °C.
Esquema 3
a) PivCl, TEA; b) i. n-BuLi (2 eq.), -40 °C, THF, ii. SO2; c) i. S02C12, ii. HN(Rb)2, TEA; d) H2SO4, H2O A ureia pode ser formada por condensação do isocianato de heterociclilo com a hidroxianilina desejada. Se o isocianato de heterociclilo for instável como o isocianato de 2-piridilo, o isocianato é produzido na presença de hidroanilina por pré-mistura da acilazida com hidroxianilina e captura do isocianato de heterociclilo in situ. A acil azida pode ser produzida por 19 tratamento do carboxiheterociclo com DPPA ou por um processo em dois passos envolvendo a formação do halogeneto de ácido ou anidrido misto seguido por ataque com um sal de azida tal como azida de sódio. Se o isocianato for estável então o isocianato pode ser formado por reacção da correspondente heterociclilamina com trifosgénio.
Esquema 4
a) EtOCOCl, Et3N, acetona/água b) NaN3 c) DMF
Alternativamente o isocianato pode ser formado no outro lado da ureia protegendo primeiro o grupo hidroxilo utilizando um grupo protector corrente tal como TBS para formar 2 no esquema 5. A hidroxianilina protegida é então convertida no isocianato utilizando condições correntes tal como tratamento com trifosgénio na presença de uma base tal como trietilamina ou bicarbonato de sódio para formar 3 no esquema 5. 0 isocianato é então condensado com heterociclilamina para formar a correspondente ureia seguida por desprotecção do grupo fenol utilizando processos correntes para formar o composto 4 desejado 20 do esquema 5.
Esquema 5
4 a) TBSC1, imida, CH2CI2 b) trifosgénio, Et3N, CH2CI2 c) DMF d) TBAF, CH2CI2
EXEMPLOS SINTÉTICOS A invenção será agora descrita com referência aos exemplos seguintes. Todas as temperaturas são expressas em graus centígrados, todos os solventes são da pureza mais elevada disponível e todas as reacções são realizadas em condições anidras em atmosfera de árgon, salvo indicação em contrário.
Nos Exemplos, todas as temperaturas são expressas em graus Centígrados (°C) . Os espectros de massa foram obtidos num espectrómetro de massa VG Zab utilizando bombardeamento com átomos rápidos, salvo indicação em contrário. Os espectros de 21 RMN de Ifí (daqui em diante "RMN") foram registados a 250 MHz utilizando um espectrómetro Bruker AM 250 ou Am 400. As multiplicidades indicadas são: s=singuleto, d=dupleto, t=tripleto, q=quarteto, m=multipleto e br indica um sinal largo. Sat. indica uma solução saturada, eq indica a proporção de equivalentes molares de um reagente em relação ao reagente principal. Método Geral: Síntese de 3-(aminossulfonil)-4-cloro-2-hidroxianilina. a) Cloreto de 2,6-diclorobenzenossulfonilo A uma mistura de 200 mililitros (daqui em diante "mL") de ácido acético, água e diclorometano (3/1/4, v/v/v), adicionou-se 2,6-diclorobenzenotiol (10,0 gramas (daqui em diante "g"), 55,8 milimoles (daqui em diante "mmol"), N-clorossuccinimida (37,28 g, 279 mmol) e acetato de potássio (2,29 g, 27,9 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0 °C, depois aquecida até à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi então diluída com 200 mL de diclorometano, e lavada com água (100 mL x 3). A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada para dar o produto desejado (11 g, 80%). RMN de 1H(CDCl3): δ 7,57 (d, 2H) , 7,47 (t, 1H) . Ácido 2,6-dicloro-3-nitrobenzenossulfónico. Adicionou-se hidrato de hidróxido de lítio (12,64 g, 0,301 mol) a uma solução de cloreto de 2,6-diclorobenzenossulfonilo (35, 53 g, 0,146 mol) em MeOH (600 mL) e a reacção foi deixada com agitação à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reaccional foi filtrada para remover sólidos em suspensão e depois concentrada. O sólido resultante foi seco in vacum de um dia para o outro para remover qualquer MeOH residual. O sólido foi então dissolvido em 22 H2SO4 (300 mL) e arrefecido num banho de gelo. Uma solução de H2SO4 (35 mL) e HNO3 (13,2 mL) foi então lentamente adicionada à reacção acima referida ao longo de 90 min. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para 0 outro e depois lentamente vertida em água gelada (1200 mL) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e concentradas para dar ácido 2,6-dicloro-3-nitrobenzenossulfónico (44,35 g, 99%) como o di-hidrato. EI MS (m/z) 270 (M-H)-. b) Cloreto de 2,6-dicloro-3-nitrobenzenossulfonilo
Adicionou-se hidróxido de potássio (12,07 g, 0,215 mol) a uma solução de di-hidrato do ácido 2,6-dicloro-3-nitrobenzenossulfónico (44,35 g, 0,144 mol) em MeOH (850 mL) e a reacção foi deixada com agitação à temperatura ambiente durante 14 h. A mistura reaccional foi concentrada e o sólido resultante foi seco ín vacum de um dia para o outro. A este adicionou-se PCI5 (30,00 g, 0,144 mol) seguido por POCI3 (475 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo de um dia para o outro. A reacção foi então arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. A mistura resultante foi então retomada em EtOAc e arrefecida num banho de gelo. Adicionou-se lentamente pedaços de gelo à mistura reaccional para desactivar qualquer PCI5 remanescente. Quando cessou o borbulhamento, adicionou-se água e a mistura reaccional foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca (MgS04) e concentrada para dar cloreto de 2,6-dicloro-3-nitrobenzenossulfonilo (40,42 g, 97%). RMN de !h (DMSO-d^)· 7,88 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) . c) 2,6-dicloro-3-nitrobenzenossulfonamida 23
Numa solução de cloreto de 2,6-dicloro-3-nitrobenzenossulfonilo (9,48 g, 32,6 mmol) em 105 mL de diclorometano a -78 °C fez-se borbulhar amoníaco gasoso durante 6 horas. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e acidificada a pH > 1 com HC1 aquoso 6 N, depois foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica combinada foi então concentrada para dar o material em bruto. A cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com acetato de etilo/hexano (50/50, v/v/), deu o produto desejado (6,30 g, 71%). RMN de (DMSO-d6) : δ 8,26 (s, 2H), 8,20 (d, 1H), 7,92 (d, 1H). d) 6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobenzenossulfonamida
Uma mistura de 2,6-dicloro-3-nitrobenzenossulfonamida (2,61 g, 9,64 mmol), hidreto de sódio a 60% (1,15 g, 28,9 mmol) e água (174 pL, 9,64 mmol) foi aquecida a 45 °C enquanto se mantinha em atmosfera de árgon durante 3 dias. A reacção foi monitorizada por RMN de -'-H. Adicionou-se 0,1 equivalentes de água à mistura quando a reacção não estava completada. O solvente foi evaporado quando a reacção estava praticamente completa como indicado por RMN de 1h. O resíduo foi diluído com acetato de etilo e lavado com HC1 aquoso 1 N. O solvente foi concentrado para dar o material em bruto. A cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etilo/hexano/ácido acético (50/48/2, v/v/v), deu o produto desejado (1,87 g, 77%). EI-MS (m/z) 250,84, 252,89 (M_) . e) 3-amino-6-cloro-2-hidroxibenzenossulfonamida A uma solução de 6-cloro-2-hidroxi-3-nitro-benzenossulfonamida (3 g, 11,9 mmol) em acetato de etilo, adicionou-se Pd/C a 10% (1,24 g) . A mistura foi purgada com árgon, e depois agitada num aparelho Parr a 40 psi durante 25 min 24 à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com metanol. 0 solvente foi evaporado para dar o produto desejado (2,51 g, 95%). EI-MS (m/z) 222,75, 224,74 (Μ") . f) N-(3,4-Dicloro-fenil)-2,2-dimetil-propionamida
Arrefeceu-se 3,4-dicloroanilina (150 g) em TBME (1 L) a 10-15 °C. Adicionou-se NaOH aquoso a 30% (141 g, 1,14 equiv) e a
solução foi agitada vigorosamente com um agitador mecânico. Adicionou-se cloreto de trimetilacetilo ("PivCl", 126 mL) a uma velocidade tal que mantivesse a temperatura interna abaixo de 30 °C. Durante esta adição, a mistura em solução torna-se espessa com produto sólido branco. Quando estava completada a adição (ΙΟΙ 5 min), a mistura foi aquecida a 30-35 °C durante 1 h, e depois foi deixada arrefecer. A mistura reaccional foi mantida a -5 °C (de um dia para o outro) , e depois filtrada, lavando-se primeiro com água/MeOH 90:10 (600 mL) e depois com água (900 mL) . A secagem em vácuo deu 195 g (86%) de produto, como cristais esbranquiçados. LCMS m/z 246 (M-H)+. g) Cloreto de 2-tert-butil-6-cloro-benzoxazole-7-sulfonilo A solução de N-(3, 4-dicloro-fenil)-2,2-dimetil-propionamida (10 g, 41 mmol) em THF seco (100 mL) foi arrefecida a -72 °C sob árgon. Adicionou-se gota a gota n-butil litio (1,6 M em hexano, 64 mL, 102 mmol) . A solução aqueceu até cerca de -50 °C ao longo de 45 minutos, e depois foi mantida na gama de -25 a -10 °C durante 2 h. A solução foi então novamente arrefecida a -78 °C e fez-se borbulhar dióxido de enxofre através da solução durante 30 min. A solução foi então deixada aquecer até à temperatura 25 ambiente durante 2 h e fez-se borbulhar um caudal de Ar através da solução, equipada com uma saida de gás de modo a que qualquer excesso de dióxido de enxofre pudesse escapar durante o aquecimento. A solução de THF foi arrefecida num banho de gelo e adicionou-se gota a gota cloreto de sulfurilo (3,58 mL, 44,9 mmol). Após alguns minutos, a solução foi aquecida até à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada, diluída com acetato de etilo e lavada com água.
Adicionou-se carvão descolorante e a mistura foi filtrada. A solução resultante foi seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada para dar o composto em epígrafe (12,4 g, 98%). RMN de 1H (CDC13) · δ 7, 92 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J=8,4
Hz) , 1,57 (s, 9H) .
Processo geral para a hidrólise do benzooxazole à anilina desejada.
Uma solução de 2-terc-butil-6-cloro-7-(aminossulfonil)-benzooxazole em 1,4-dioxano (20 mL) foi tratada com água (4 mL) e H2SO4 concentrado (4 mL) . A mistura foi aquecida a 85 °C durante 14 h. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e
depois basificada até pH=14 com NaOH aquoso a 25% e lavada. A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 vezes), seca com
MgS04, filtrada e concentrada para dar o composto em epígrafe. 26
Exemplo 1
Preparação de N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(piridin-2-il)ureia a) 2-(azidocarbonil)-piridina A uma solução de ácido picolínico (1,0 g, 8,12 mmol) numa mistura de acetona (10 mL) e água (3 mL) adicionou-se trietilamina (1,7 mL, 12,2 mmol). A mistura foi arrefecida a 0 °C num banho de gelo. Adicionou-se então cloroformato de etilo (1,32 g, 12,2 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas a 0 °C. À mistura adicionou-se azida de sódio (0,844 g,
13,0 mmol) e a mistura foi agitada durante mais 1,5 horas. A mistura foi concentrada, o residuo foi diluido com diclorometano e lavado com água. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada para dar o produto desejado (817 mg, 68%) . RMN de (CDC13) (δ) 8,74 (d, 1H) , 8,15 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,55 (m, 1H). b) N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(piridin-2-il)ureia
Sob árgon, uma solução de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibenzenossulfonamida (300 mg, 1,35 mmol) e 2-(azidocarbonil)-piridina (400 mg, 2,70 mmol) em 5 mL de N,N-dimetilformamida foi aquecida a 80 °C durante 2 horas. A mistura
foi mantida à temperatura ambiente durante mais 20 horas. A purificação em HPLC Gilson, eluindo com acetonitrilo/água (10/90, v/v até 90/10, v/v, ao longo de 10 min), deu o produto desejado (287 mg, 62%). LC-MS (m/z) 343,0 (M+). 27
Exemplo 2
Preparação de N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν'-(2-cloro-piridin-3-il) ureia a) 3-(azidocarbonil)-2-cloropiridina A uma solução de ácido 2-cloronicotínico (1,0 g, 6,35 mmol) numa mistura de acetona (14 mL) e água (6 mL) adicionou-se trietilamina (0,97 mL, 6,98 mmol). A mistura foi arrefecida a 0 °C num banho de gelo. Adicionou-se então cloroformato de etilo (1,03 g, 9,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 1,0 hora a 0 °C. À mistura adicionou-se azida de sódio (0,70 g, 10,8 mmol), e a mistura foi agitada durante mais 3 horas. A mistura foi concentrada, o resíduo foi diluído com diclorometano e lavado com água. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada para dar o produto desejado (550 mg, 48%). RMN de (CDCI3) (δ) 8,57 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,37 (t, 1H). b) N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(2-cloro-piridin-3-il)ureia
Sob Ar, uma solução de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibenzenossulfonamida (50 mg, 0,22 mmol) e 3-(azidocarbonil)-2-cloropiridina (123 mg, 0,67 mmol) em 1 mL de Ν,Ν-dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A purificação num HPLC Gilson, eluindo com acetonitrilo/água (10/90, v/v até 90/10, v/v, ao longo de 10 min) , deu o produto desejado (15 mg, 18%). LC-MS (m/z) 377,0 (M+) . 28
Exemplo 3
Preparação de N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' - (l-fenil-lH-l,2,3-triazol-5-il)ureia a) 5-(azidocarbonil)-1-fenil-lH-l,2,3-triazole A uma solução de ácido 1-fenil-lH-l,2,3-triazole-5-carboxílico (500 mg, 2,64 mmol) numa mistura de acetona (10 mL) e água (5 mL) adicionou-se trietilamina (0,55 mL, 3,96 mmol). A mistura foi arrefecida a 0 °C num banho de gelo. Adicionou-se então cloroformato de etilo (573 mg, 5,28 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas a 0 °C. À mistura adicionou-se azida de sódio (0,844 g, 13,0 mmol) e a mistura foi agitada durante mais 1,5 horas. A mistura foi concentrada, o resíduo foi diluído com diclorometano e lavado com água. A camada orgânica foi seca sobre MgSC>4 e concentrada para dar o produto desejado (100 mg, 18%). RMN de (CDC13) (δ) 8,30 (s, 1H), 7,57 (t, 3H) , 7,51 (d, 2H) . b) N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il)ureia
Sob Ar, uma solução de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibenzenossulfonamida (104 mg, 0,46 mmol) e 5-(azidocarbonil)-1-fenil-lH-l,2,3-triazole (100 mg, 0,46 mmol) em 5 mL de N,N-dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A purificação num HPLC Gilson duas vezes, eluindo com acetonitrilo/água (10/90, v/v até 90/10, v/v, ao longo de 10 min), deu o produto desejado (2,7 mg, 1,4%). LC-MS (m/z) 4 09, 9 (M+) . 29
Exemplo 4
Preparação de N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(l,3-dimetilpirazol-5-il)ureia a) 5-(azidocarbonil)-1,3-dimetilpirazole A uma solução de ácido 1,3-dimetilpirazole-5-carboxílico (500 mg, 3,57 mmol) numa mistura de acetona (10 mL) e água (5 mL) adicionou-se trietilamina (0,75 mL, 7,13 mmol). A mistura foi arrefecida a 0 °C num banho de gelo. Adicionou-se então cloroformato de etilo (774 mg, 7,13 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas a 0 °C. À mistura adicionou-se azida de sódio (0, 844 g, 13,0 mmol) e a mistura foi agitada for durante mais 1,5 horas. A mistura foi concentrada, o resíduo foi diluído com diclorometano e lavado com água. A camada orgânica foi seca sobre MgSC>4 e concentrada para dar o produto desejado (203 mg, 34%). RMN de 1H (CDCI3) (δ) 6,60 (s, 1H) , 4,11 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H). b) N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)—N'—(1,3— dimetilpirazol-5-il)ureia
Sob Ar, uma solução de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibenzenossulfonamida (137 mg, 0,61 mmol) e 5-(azidocarbonil)-1,3-dimetilpirazole (203 mg, 1,23 mmol) em 2 mL de N,N-dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A purificação num HPLC Gilson, eluindo com acetonitrilo/água (10/90, v/v até 90/10, v/v, ao longo de 10 min) , deu o produto desejado (17 mg, 7,7%). LC-MS (m/z) 360,2 (M+) . 30
Exemplo 5
Preparação de N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν'-(l-metilpirazol-5-il)ureia a) 5-(azidocarbonil)-1-metilpirazole A uma solução de ácido l-metilpirazole-5-carboxílico (500 mg, 3,96 mmol) numa mistura de acetona (6,6 mL) e água (3,3 mL) adicionou-se trietilamina (0,83 mL, 5,94 mmol). A mistura foi arrefecida a 0 °C num banho de gelo. Adicionou-se então cloroformato de etilo (774 mg, 7,13 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas a 0 °C. À mistura adicionou-se azida de sódio (0,52 g, 7,92 mmol) e a mistura foi agitada durante mais 2 horas. A mistura foi concentrada, o resíduo foi diluído com diclorometano e lavado com água. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada para dar o produto desejado (280 mg, 47%). RMN de (CDCI3) (δ) 7,48 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,21 (s, 3H). b) N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(1-metil-pirazol-5-il)ureia
Sob Ar, uma solução de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibenzenossulfonamida (100 mg, 0,45 mmol) e 5-(azidocarbonil)-1-metilpirazole (280 mg, 1,85 mmol) em 2 mL de N,N-dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A purificação num HPLC Gilson, eluindo com acetonitrilo/água (10/90, v/v até 90/10, v/v, ao longo de 10 min), deu o produto desejado (12 mg, 7,7%). LC-MS (m/z) 346,0 (M+) . 31
Exemplo 6
Preparação de N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(2-metil-piridin-3-il)ureia a) 3-(azidocarbonil)-2-metilpiridina A uma solução de ácido 2-metilnicotínico (500 mg, 3,65 mmol) numa mistura de acetona (6,6 mL) e água (3,3 mL) adicionou-se trietilamina (1,02 mL, 7,3 mmol). A mistura foi arrefecida a 0 °C num banho de gelo. Adicionou-se então cloroformato de etilo (0,79 g, 7,3 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas a 0 °C. À mistura adicionou-se azida de sódio (0,47 g, 7,3 mmol) e a mistura foi agitada durante mais 1,5 horas. A mistura foi concentrada, o residuo foi diluido com diclorometano e lavado com água. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada para dar o produto desejado (390 mg, 62%). RMN de (CDCI3) (δ) 8,67 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 2,88 (s, 3H). b) N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(2-metil-piridin-3-il)ureia
Sob Ar, uma solução de 3-amino-6-cloro-2-hidroxi-benzenossulfonamida (64 mg, 0,29 mmol) e 3-(azidocarbonil)-2-metilpiridina (390 mg, 2,41 mmol) em 1 mL de N,N-dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A purificação num HPLC Gilson, eluindo com acetonitrilo/água (10/90, v/v até 90/10, v/v, ao longo de 10 min), deu o produto desejado (32 mg, 31%). LC-MS (m/z) 357,0 (M+). 32
Exemplo 7
Preparação de N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)ureia a) N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)ureia
Sob Ar, uma solução de 3-amino-6-cloro-2-hidroxi-benzenossulfonamida (50 mg, 0,23 mmol) e isocianato de 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo (31 mg, 0,23 mmol) em 1,0 mL de N,N-dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A purificação num HPLC Gilson, eluindo com acetonitrilo/água (10/90, v/v até 90/10, v/v, ao longo de 10 min), deu o produto desejado (40 mg, 49%). LC-MS (m/z) 361,0 (M+) .
Exemplo 8
Preparação de N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν'-(5-metilisoxazol-4-il)ureia a) 4-(azidocarbonil)-5-metilisooxazole A uma solução de ácido 5-metilisoxazole-4-carboxílico (500 mg, 3,94 mmol) numa mistura de acetona (10 mL) e água (3 mL) adicionou-se trietilamina (0,83 mL, 5,91 mmol). A mistura foi arrefecida a 0 °C num banho de gelo. Adicionou-se então cloroformato de etilo (640 mg, 5,91 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas a 0 °C. À mistura adicionou-se azida de sódio (410 mg, 6,30 mmol) e a mistura foi agitada durante mais 2 horas. A mistura foi concentrada, o resíduo foi 33 diluído com diclorometano e lavado com água. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada para dar material em bruto, que foi utilizado na condensação sem purificação adicional. b) N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' - (5-metilisoxazol-4-il)ureia
Sob Ar, uma solução de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibenzenossulfonamida (238 mg, 1,07 mmol) e o material em bruto de 4-(azidocarbonil)-5-metilisooxazole em 5 mL de N,N-dimetilformamida foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A purificação num HPLC Gilson, eluindo com acetonitrilo/água (10/90, v/v até 90/10, v/v, ao longo de 10 min), deu o produto desejado (86 mg, 23%). LC-MS (m/z) 347,0 (M+) .
Exemplo 9
Preparação de N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν'-(3-metilisoxazol-4-il)ureia a) N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(3-metil-isoxazol-4-il)ureia
Sob Ar, a mistura de ácido 3-metilisoxazole-4-carboxílico (100 mg, 0,79 mmol) em 2 mL de N,N-dimetilformamida foi aquecida a 80 °C. Adicionou-se difenilfosforil azida (216 mg, 0,79 mmol) e trietilamina (0,11 mL, 0,79 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante mais 2 horas mantendo a temperatura a 80 °C. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, e adicionou-se então uma solução de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibenzenossulfonamida (176 mg, 0,79 mmol) em 1 mL de N,N-dimetilformamida. A mistura 34 foi agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. A purificação num HPLC Gilson, eluindo com acetonitrilo/água (10/90, v/v até 90/10, v/v, ao longo de 10 min), deu o produto desejado (43 mg, 16%). LC-MS (m/z) 347, 0 (M+) .
Exemplo 10
Preparação de N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(3-benziloxitieno[2,3-b]piridin-2-il)ureia a) N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(3- benziloxi-tieno[2,3-b]piridin-2-il)ureia
Sob Ar, a mistura de ácido 3-(benziloxi)tieno[2,3-b] piridino-2-carboxílico (150 mg, 0,53 mmol) em 2 mL de N,N-dimetilformamida foi aquecida a 80 °C. Adicionou-se difenilfosforil azida (146 mg, 0,53 mmol), 3-amino-6-cloro-2-hidroxibenzenossulfonamida (117 mg, 0,53 mmol) e trietilamina (0,054 mL, 0,53 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante mais 18 horas mantendo a temperatura a 70 °C. A purificação num HPLC Gilson, eluindo com acetonitrilo/água (10/90, v/v até 90/10, v/v, ao longo de 10 min), deu o produto desejado (70 mg, 26%). LC-MS (m/z) 505,2 (M+) . 35
Exemplo 11
Preparação de N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(2-cloro-l-N-óxido-piridin-3-il)ureia a) N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(2- cloro-l-N-óxido-piridin-3-il)ureia A mistura de N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν'-(2-cloro-piridin-3-il)ureia (50 mg, 0,13 mmol) e peróxido de hidrogénio (1,5 mL, solução a 33% em peso em água) em 5 mL de ácido acético foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A purificação num HPLC Gilson, eluindo com acetonitrilo/água (10/90, v/v até 90/10, v/v, ao longo de 10 min) , deu o produto desejado (1,7 mg, 3%). LC-MS (m/z) 393,0 (M+) .
Exemplo 12
Preparação de N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(l-N-óxido-piridin-2-il)ureia A mistura de N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν'-(piridin-2-il) ureia (50 mg, 0,13 mmol) e ácido 3-cloroperoxibenzóico (189 mg, 0,62 mmol) em 5 mL de acetona foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A purificação num HPLC Gilson, eluindo com acetonitrilo/água (10/90, v/v até 90/10, v/v, ao longo de 10 min) , deu o produto desejado (11 mg, 7%) . LC-MS (m/z) 359,0 (M+) . 36
Aplicações Terapêuticas
Os compostos de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser utilizados na preparação de um medicamento para o tratamento profiláctico ou terapêutico de qualquer estado de doença num ser humano, ou noutros mamíferos, que é exacerbado ou causado por produção de citocina IL-8 excessiva ou desregulada pelas células desse mamífero, tais como monócitos e/ou macrófagos, ou outras quimiocinas que se ligam ao receptor de IL-8 α ou β, também referido como receptor de tipo I ou tipo II.
Em conformidade, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por quimiocinas, em que a quimiocina é uma que se liga a um receptor de IL-8 α ou β. Em particular, as quimiocinas são IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 ou ENA-78.
Os compostos de Fórmula (I) destinam-se a ser administrados numa quantidade suficiente para inibir a função das citocinas, em particular IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 ou ENA-78, de tal modo que são biologicamente reguladas para os níveis normais da função fisiológica, ou em alguns casos para níveis abaixo dos normais, de modo a melhorar o estado de doença. Os níveis anormais de IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 ou ENA-78 por exemplo no contexto da presente invenção, constituem: (i) níveis de IL-8 livre superiores ou iguais a 1 picograma por mL; (ii) qualquer IL-8, GROa, GROβ, GROy, NAP-2 ou ENA-78 associada a células acima dos níveis fisiológicos normais; ou (iii) a presença de IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 ou ENA-78 acima de níveis basais em células ou tecidos em que é produzida IL-8, GROa, GROβ, GROy, NAP-2 ou ENA- 37 78, respectivamente.
Demonstrou-se que os compostos de Fórmula (I) em geral têm uma ti/2 mais longa e biodisponibilidade oral melhorada em relação aos compostos descritos nos documentos WO 96/25157 e WO 97/29743. Há muitos estados de doença em que a produção excessiva ou desregulada de IL-8 está implicada na exacerbação e/ou causa da doença. As doenças mediadas por quimiocinas incluem psoriase, dermatite atópica, osteoartrite, artrite reumatóide, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, síndroma do esforço respiratório no adulto, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerosa, acidente vascular cerebral, choque séptico, esclerose múltipla, choque endotóxico, sépsia gram negativa, síndroma do choque tóxico, lesão de reperfusão cardíaca e renal, glomerulonefrite, trombose, reacção do enxerto contra o hospedeiro, doença de Alzheimer, rejeições de homoenxertos, malária, restenose, angiogénese, aterosclerose, osteoporose, gengivite e libertação indesejada de células estaminais hematopoiéticas e doenças causadas por vírus respiratórios, vírus do herpes, e vírus da hepatite, meningite, fibrose quística, trabalho de parto prematuro, tosse, prurido, disfunção multi orgãos, trauma, distensões, entorses, contusões, artrite psoriática, herpes, encefalite, vasculite do SNC, lesão cerebral traumática, tumores do SNC, hemorragia subaracnóide, trauma pós-cirúrgico, pneumonite intersticial, hipersensibilidade, artrite induzida por cristais, pancreatite aguda e crónica, hepatite alcoólica aguda, enterocolite necrosante, sinusite crónica, uveíte, polimiosite, vasculite, acne, úlceras gástricas e duodenais, doença celíaca, esofagite, glossite, obstrução das vias respiratórias, hiperresponsividade das vias aéreas, bronquiolite obliterante com pneumonia em organização, bronquiectasia, bronquiolite, bronquiolite obliterante, bronquite 38 crónica, cor pulmonale, dispneia, enfisema, hipercapnia, hiperinflação, hipoxemia, inflamações induzidas por hiperoxia, hipoxia, redução do volume pulmonar cirúrgica, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, hipertrofia ventricular direita, sarcoidose, doença das pequenas vias aéreas, desadaptação da ventilação-perfusão, sibilação, resfriados e lupus.
Estas doenças são principalmente caracterizadas por infiltração maciça de neutrófilos, infiltração de células T, ou crescimento neovascular, e estão associadas a produção aumentada de IL-8, GROa, GROp, GROY, NAP-2 ou ENA-78 que é responsável pela quimiotaxia de neutrófilos para o sitio inflamatório o crescimento direccional de células endoteliais. Em contraste com outras citocinas inflamatórias (IL-1, TNF e IL-6), IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 ou ENA-78 têm a propriedade única de promover a quimiotaxia de neutrófilos, libertação de enzimas incluindo libertação de elastase bem como a produção e activaçào de superóxido. As quimiocinas a mas particularmente GROa, GROP, GROy, NAP-2 ou ENA-78, operando através do receptor de IL-8 de tipo I ou II pode promover a neovascularização de tumores por promoção do crescimento direccional de células endoteliais. Portanto, a inibição de quimiotaxia ou activaçào induzidas por IL-8 conduziria a uma redução directa da infiltração de neutrófilos.
Provas recentes também implicam o papel de quimiocinas no tratamento de infecções por HIV, Littleman et al., Nature 381, pp. 661 (1996) e Koup et al., Nature 381, pp. 667 (1996).
Provas actuais também indicam a utilização de inibidores de IL-8 no tratamento de aterosclerose. A primeira referência, Boisvert et al., J. Clin. Invest., 1998, 101: 353-363 mostra, através do transplante de medula óssea, que a ausência de receptores de IL-8 em células estaminais (e, portanto, em 39 monócitos/macrófagos) conduz a uma redução no desenvolvimento de placas ateroscleróticas em murganhos deficitários em receptores de LDL. Referências adicionais de suporte são: Apostolopoulos et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16:1007-1012; Liu et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1997, 17:317-323; Rus, et ai., Atherosclerosis, 1996, 127:263-271,- Wang, et al., J. Biol. Chem. 1996, 271:8837-8842; Yue, et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 240:81-84; Koch, et al., Am. J. Pathol., 1993, 142:1423-1431; Lee et al., Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113; e Terkeltaub, et al., Arterioscler. Thromb., 1994, 14:47-53. A presente invenção também proporciona compostos de fórmula (I) antagonistas de receptores de quimiocinas na preparação de um medicamento para o tratamento de, numa situação aguda, bem como para a prevenção, nos indivíduos considerados susceptíveis, lesões do SNC, pelos compostos de Fórmula (I) antagonistas dos receptores de quimiocinas.
As lesões do SNC tal como aqui definidas incluem tanto trauma craniano aberto ou por penetração, tal como por cirurgia, ou uma lesão traumática cerebral fechada, tal como por uma lesão na região da cabeça. Nesta definição também está incluído acidente vascular cerebral isquémico, particularmente na área cerebral.
Um acidente vascular cerebral isquémico pode ser definido como uma distúrbio neurológico focal que resulta de suprimento de sangue insuficiente a uma área específica do cérebro, como uma consequência de embolia, trombos, ou encerramento ateromatoso local do vaso sanguíneo. O papel das citocinas inflamatórias nesta área está a emergir e a presente invenção proporciona um meio para o tratamento potencial destas lesões. Tem estado disponível relativamente pouco tratamento para uma lesão aguda 40 como estas. O TNF-α é uma citocina com acções pró-inflamatórias, incluindo expressão da molécula de adesão endotelial de leucócitos. Os leucócitos infiltram-se nas lesões cerebrais isquémicas e assim os compostos que inibem ou diminuem os níveis de TNF seriam úteis para o tratamento de lesão cerebral isquémica. Ver Liu et al., Stroke, Vol. 25, N°. 7, pp. 1481-88 (1994) .
Modelos de lesões cerebrais fechadas e tratamento com agentes mistos 5-L0/C0 estão discutidos em Shohami et al., J. of Vaisc & Clinicai Physiology and Pharmacology, Vol. 3, N°. 2, pp. 99-107 (1992) . Verificou-se que o tratamento, que reduziu a formação de edema, melhora o resultado funcional nos animais tratados.
Os compostos de Fórmula(I) destinam-se a ser administrados numa quantidade suficiente para inibir IL-8, ligação aos receptores de IL-8 alfa ou beta, de se ligar a estes receptores, tal como evidenciado por uma redução da quimiotaxia e activação de neutrófilos. A descoberta de que os compostos de Fórmula (I) são inibidores da ligação de IL-8 baseia-se nos efeitos dos compostos de Fórmulas (I) nos ensaios in vitro de ligação a receptores que são aqui descritos. Demonstrou-se que os compostos de Fórmula (I) são inibidores dos receptores de IL-8 de tipo II.
Tal como aqui utilizado, o termo "doença ou estado de doença mediado por IL-8" refere-se a todas e quaisquer estados de doença em que IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 ou ENA-78 desempenha um papel, quer pela produção dos próprios IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 ou ENA-78, ou pelo facto de IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 ou ENA-78 causarem a libertação de outra monocina, tal como EL-1, 41 IL-6 ou TNF. Um estado de doença em que, por exemplo, IL-1 é um componente principal, e cuja produção ou acção é exacerbada ou segregada em resposta a IL-8, seria portanto considerada como um estado de doença mediada por IL-8.
Tal como aqui utilizado, o termo "doença ou estado de doença mediado por quimiocinas" refere-se a todos e quaisquer estados de doença em que desempenha um papel uma quimiocina que se liga a um receptor de IL-8 α ou β, tal como IL-8, GROa , GROp, GROy, NAP-2 ou ENA-78. Isto incluiria um estado de doença em que IL-8 desempenha um papel, quer pela produção de IL-8 propriamente dita, ou por IL-8 causar a libertação de outra monocina, tal como IL-1, il-6 ou TNF. Um estado de doença em quem por exemplo, IL-1 é um componente maioritário, e cuja produção ou acção é exacerbada ou segregada em resposta a IL-8, seria portanto considerado como um estado de doença mediado por IL-8.
Tal como aqui utilizado, o termo "citocina" refere-se a qualquer polipéptido segregado que afecta as funções de células e é uma molécula que modula as interacções entre células na resposta imune, inflamatória ou hematopoiética. Uma citocina inclui monocinas e linfocinas, independentemente das células que as produzem. Por exemplo, uma monocina é genericamente referida como sendo produzida e segregada por uma célula mononuclear, tal como um macrófago e/ou monócito. Contudo muitas outras células também produzem monocinas, tais como células assassinas naturais, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliais, astrócitos do cérebro, células estromais de medula óssea, ceratinócitos epidurais e linfócitos B. As linfocinas são genericamente referidas como sendo produzidas por células linfociticas. Exemplos de citocinas incluem Interleucina-1 (IL-1), Interleucina-6 (IL-6), Interleucina-8 (IL-8), Factor de Necrose Tumoral Alfa (TNF-α) e Factor de Necrose Tumoral Beta 42 (TNF-β).
Tal como aqui utilizado, o termo "quimiocina" refere-se a qualquer polipéptido segregado que afecta as funções de células e é uma molécula que modula interacções entre células na resposta imune, inflamatória ou hematopoiética, semelhante ao termo "citocina" referido acima. Uma quimiocina é principalmente segregada através de transmembranas celulares e causa quimiotaxia e activação de glóbulos brancos e leucócitos, neutrófilos, monócitos, macrófagos, células T, células B, células endoteliais e células de músculo liso específicos. Exemplos de quimiocinas incluem IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2, ENA-78, IP-10, MlP-la, ΜΙΡ-β, PF4 e MCP 1, 2 e 3.
Para se utilizar um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em terapêutica, normalmente será formulado numa composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica corrente. Esta invenção, portanto, também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz, não tóxica de um composto de Fórmula (I) e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de Fórmula (I) , seus sais farmaceuticamente aceitáveis e composições farmacêuticas que os incorporam podem ser convenientemente administrados por qualquer das vias utilizadas convencionalmente para administração de fármacos, por exemplo, oralmente, topicamente, parentericamente ou por inalação. Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados em formas de dosagem convencionais preparadas por combinação de um composto de Fórmula (I) com veículos farmacêuticos correntes de acordo com processos convencionais. Os compostos de Fórmula (I) também podem ser administrados em dosagens convencionais em combinação com um segundo composto terapeuticamente activo 43 conhecido. Estes processos podem envolver mistura, granulação e compressão ou dissolução dos componentes consoante apropriado para a preparação desejada. Entender-se-á que a forma e carácter do veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável são ditados pela quantidade de ingrediente activo com que é combinado, a via de administração e outras variáveis bem conhecidas. 0(s) veiculo(s) tem(êm) de ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não nocivos para quem os recebe. 0 veiculo farmacêutico utilizado pode ser, por exemplo, quer um sólido ou liquido. Exemplificativos de veículos sólidos são lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, agar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e semelhantes. Exemplificativos de veículos líquidos são xarope, óleo de amendoim, azeite, água e semelhantes. Analogamente, o veículo ou diluente pode incluir material de retardamento bem conhecido na matéria, tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo isoladamente ou com uma cera.
Pode utilizar-se uma grande variedade de formas farmacêuticas. Assim, se se utilizar um veículo sólido, a preparação pode ser formada em comprimidos, colocada numa cápsula de gelatina dura em forma de pó ou de micropastilhas ou na forma de um trocisco ou de uma pastilha. A quantidade de veículo sólido variará muito mas de um modo preferido será desde cerca de 25 mg até cerca de 1 g. Quando se utiliza um veículo líquido, a preparação será na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole, líquido injectável estéril tal como uma ampola ou suspensão líquida não aquosa.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados topicamente, isto é por administração não sistémica. Isto inclui a aplicação de um composto de Fórmula (I) externamente à epiderme 44 ou na cavidade bucal e a instilação de um desses compostos no ouvido, olho e nariz, de tal forma que o composto não entra significativamente na corrente sanguínea. Em contraste, administração sistémica refere-se a administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
As formulações adequadas para administração tópica incluem preparações liquidas ou semi-liquidas adequadas para penetração através da pela até ao sitio de inflamação tais como linimentos, loções, cremes, pomadas ou pastas, e gotas adequadas para administração no olho, ouvido ou nariz. 0 ingrediente activo pode compreender, para administração tópica, desde 0,001% a 10% p/p, por exemplo desde 1% a 2% em peso da formulação. Pode contudo compreender tanto como 10% p/p mas de um modo preferido constituirá menos do que 5% p/p, de um modo mais preferido desde 0,1% a 1% p/p da formulação.
As loções de acordo com a presente invenção incluem as adequadas para aplicação na pele ou nos olhos. Uma loção ocular pode compreender uma solução aquosa estéril opcionalmente contendo um bactericida e pode ser preparada por métodos semelhantes aos da preparação de gotas. As loções ou linimentos para aplicação na pele também podem incluir um agente para apressar a secagem e para arrefecer a pele, tal como um álcool ou acetona, e/ou um hidratante tal como glicerol ou um óleo tal como óleo de rícino ou óleo de amendoim.
Os cremes, pomadas ou pastas de acordo com a presente invenção são formulações semi-sólidas do ingrediente activo para aplicação externa. Podem ser preparados por mistura do ingrediente activo em forma finamente dividida ou de pó, só ou em solução ou suspensão num fluido aquoso ou não aquoso, com a ajuda de equipamento adequado, com uma base oleosa ou não oleosa. A base pode compreender hidrocarbonetos tais como parafina dura, 45 mole ou líquida, glicerol, cera de abelhas, um sabão metálico; uma mucilagem; um óleo de origem natural tal como óleo de amêndoas, milho, amendoim, rícino ou azeite; gordura de lã ou os seus derivados ou um ácido gordo tal como ácido esteárico ou oleico conjuntamente com um álcool tal como propilenoglicol ou um macrogel. A formulação pode incorporar qualquer agente tensoactivo adequado tal como um tensoactivo aniónico, catiónico ou não iónico tal como um éster de sorbitano ou um seu derivado de polioxietileno. Também podem ser incluídos agentes de suspensão tais como gomas naturais, derivados de celulose ou materiais inorgânicos tais como sílicas siliciosas, e outros ingredientes tal como lanolina.
As gotas de acordo com a presente invenção podem compreender soluções ou suspensões aquosas ou oleosas estéreis e podem ser preparadas por dissolução do ingrediente activo numa solução aquosa adequada de um agente bactericida e/ou fungicida e/ou qualquer outro conservante adequado, e de um modo preferido incluindo um agente tensoactivo. A solução resultante pode então ser clarificada por filtração, transferida para um recipiente adequado, que é então selado e esterilizado por autoclavagem, ou mantendo a 98-100 °C durante meia hora. Alternativamente, a solução pode ser esterilizada por filtração e transferida para o recipiente por uma técnica asséptica. Exemplos de agentes bactericidas e fungicidas adequados para inclusão nas gotas são nitrato ou acetato fenilmercúrico (0,002%), cloreto de benzalcónio (0,01%) e acetato de cloro-hexidina (0,01%). Os solventes adequados para a preparação de uma solução oleosa incluem glicerol, álcool diluído e propilenoglicol.
Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados parentericamente, isto é por administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, intranasal, intrarrectal, intravaginal ou intraperitoneal. As formas subcutânea e intramuscular de 46 administração parentérica são geralmente preferidas. As formas de dosagem apropriadas para essa administração podem ser preparadas por técnicas convencionais. Os compostos de fórmula (I) também podem ser administrados por inalação, isto é por administração intranasal e inalação oral. As formas de dosagem apropriadas para essa administração, tais como uma formulação em aerossol ou um inalador de dose calibrada, podem ser preparadas por técnicas convencionais.
Para todas as utilizações terapêuticas aqui descritas para os compostos de Fórmula (I) o regime de dosagem oral diária será de um modo preferido desde 0,01 até 80 mg/kg do peso corporal total. O regime de dosagem parentérica diário 0,001 a 80 mg/kg do peso corporal total. O regime de dosagem tópica diário será de um modo preferido desde 0,1 mg a 150 mg, administrados uma a quatro, de um modo preferido duas ou três vezes por dia. O regime de dosagem por inalação diária será de um modo preferido desde 0,01 mg/kg a 1 mg/kg por dia. Um especialista na matéria saberá que a quantidade óptima e o espaçamento das dosagens individuais de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável serão determinados pela natureza e extensão do estado a ser tratado, da forma, via e sitio de administração, e do doente especifico a ser tratado, e que esses óptimos podem ser determinados por técnicas convencionais. Um especialista na matéria entenderá também que o esquema terapêutico óptimo, i. e., o número de doses de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável administradas por dia durante um número de dias definido, pode ser estabelecido pelos especialistas na matéria utilizando ensaios convencionais para determinação de testes de tratamento.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS 47
Os efeitos inibidores das quimiocinas IL-8 e GRO-Ot dos compostos da presente invenção são determinados pelo ensaio in vitro seguinte.
Ensaios de ligação a receptores: [ 125j]il—8 (recombinante humana) é obtida de Amersham Corp., Arlington Heights, IL, com actividade especifica de 2000 Ci/mmol. GRO-α é obtida de NEN - New England Nuclear. Todos os outros produtos químicos são de qualidade analítica. Níveis elevados de receptores de IL-8 de tipo α e β foram expressos individualmente em células de ovário de hamster chinês como descrito anteriormente (Holmes et al., Science, 1991, 253, 1278). As membranas de ovário de hamster chinês foram homogeneizadas de acordo com um protocolo descrito anteriormente (Haour et al., J. Biol. Chem., 249, pp. 2195-2205 (1974)). Excepto que o tampão de homogeneização é mudado para Tris-HCl a 10 mM, MgS04 a 1 mM, EDTA (ácido etilenodiaminotetraacético) a 0,5 mM, PMSF (fluoreto de α-toluenossulfonilo) a 1 mM, leupeptina a 0,5 mg/L, pH 7,5. A concentração de proteínas membranares é determinada utilizando um kit de micro-ensaio utilizando albumina de soro de bovino como padrão. Todos os ensaios foram realizados em formato de microplaca com 96 poços. Cada mistura reaccional contém 125jil_8 (0,25 nM) ou 125jQ^o-a e 0,5 pg/mL de membranas de IL-8Ra ou 1,0 pg/mL de IL-8Rp em tampões Bis-Trispropano 20 mM e Tris HC1 0,4 mM, pH 8,0, contendo MgSC>4 a 1,2 mM, EDTA a 0,1 mM, Na a 25 mM e CHAPS a 0,03%. Além disso, é adicionado fármaco ou composto de interesse que foi pré-dissolvido em DMSO de modo a se obter uma concentração final entre 0,01 nM e 100 pM. O ensaio é iniciado por adição de 125j_jl_8 . Após 1 hora à temperatura ambiente a placa é colhida utilizando um colector para 96 poços 48
Tomtec para um tapete de filtração em fibra de vidro bloqueado com 1% de polietilenimina/0,5% de BSA e lavado 3 vezes com NaCl a 25 mM Tris HC1 a 10 mM, MgSC>4 a 1 mM, EDTA a 0,5 mM, CHAPS a 0,03%, pH 7.4. O filtro é então seco e contido num contador de cintilações liquidas Betaplate. O receptor de IL-8 Ra, ou Tipo I, recombinante também é aqui referido como o receptor não permissivo e o receptor de IL-8 Rp, ou de tipo II, recombinante é aqui referido como o receptor permissivo.
Compostos representativos de Fórmula (I), Exemplos 1 a 106, apresentaram actividade inibidora positiva neste ensaio a níveis de IC50 < 30 μΜ.
Ensaio de Quimiotaxia:
As propriedades inibidoras in vitro destes compostos são determinadas no ensaio de quimiotaxia de neutrófilos como descrito em Current Protocols in Iimunology, vol. I, Suppl. 1, Unidade 6.12.3. Os neutrófilos foram isolados de sangue humano tal como descrito em Current Protocols in Immunology, Vol. I, Suppl. 1, Unidade 7.23.1. Os quimioatractores IL-8, GRO-a, GRO-β, GRO-γ e NAP-2 são colocados na câmara inferior de uma câmara com 48 multipoços (Neuro Probe, Cabin John, MD) a uma concentração entre 0,1 e 100 nM. As duas câmaras são separadas por um filtro de policarbonato de 5 μΜ. quando compostos desta invenção são testados, são misturados com as células (0,001-1000 nM) imediatamente antes da adição das células à câmara superior. Deixa-se decorrer a incubação durante entre cerca de 45 e 90 min a cerca de 37 °C num incubador humidificado com 5% de CO2 · No final do período de incubação, a membrana de policarbonato é retirada e a parte superior lavada e em seguida a membrana é corada utilizando o protocolo de coloração Diff Quick (Baxter 49
Products, McGaw Park, IL, EUA). As células que sofreram quimiotaxia à quimiocina são contadas visualmente utilizando um microscópio. Genericamente, são contados quatro campos para cada amostra, determina-se a média destes valores para se obter o número médio de células que tinha migrado. Cada amostra é ensaiada em triplicado e cada composto é repetido pelo menos quatro vezes. A certas células (células de controlo positivo) não se adiciona composto, representando estas células a resposta quimiotáctica máxima das células. No caso em que é desejado um controlo negativo (não estimulado), não se adiciona quimiocina à câmara inferior. A diferença entre o controlo positivo e o controlo negativo representa a actividade quimiotática das células.
Ensaio de Libertação de Elastase:
Os compostos desta invenção são testados quanto à sua aptidão para impedir a libertação de Elastase de neutrófilos humanos. Os neutrófilos são isolados de sangue humano tal como descrito em Current Protocols in Immunology Vol. I, Suppl. 1,
Unidade 7.23.1. 0,88 x 10^ células de PMN suspensas em Solução de Ringer (NaCl 118, KC1 4,56, NaHC03 25, KH2PO4 1,03, Glucose 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4) são colocadas em cada poço de uma placa com 96 poços num volume de 50 pL. A esta placa adiciona-se o composto de teste (0,001-1000 nM) num volume de 50 pL, citocalasina B num volume de 50 pL (20 pg/mL) e tampão de Ringers num volume de 50 pL. Estas células foram deixadas aquecer (37 °C, 5% de CO2, 95% de HR) durante 5 min antes da adição de IL-8, GROa, GROp, GROy ou NAP-2 a uma concentração final de 0,01-1000 nM. Deixou-se decorrer a reacção durante 45 min antes da placa com 96 poços ser centrifugada (800 x g 5 min.) e retirou-se 100 pL do sobrenadante. Este sobrenadante é adicionado a uma segunda placa 50 com 96 poços seguido por um substrato artificial de elastase (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) até uma concentração final de 6 yg/mL dissolvidos em soro fisiológico tamponado com fosfato. A placa é imediatamente colocada num leitor de fluorescência de placas com 96 poços (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) e os dados são recolhidos a intervalos de 3 min de acordo com o método de Nakajima et al., J. Biol. Chem. 254 4027 (1979) . A quantidade de elastase libertada dos PMNs é calculada por determinação da taxa de degradação de MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC. TNF-α no Ensaio da Lesão Cerebral Traumática: O presente ensaio proporciona o exame da expressão de mARN de factor de necrose tumoral em regiões especificas do cérebro, na sequência de lesão cerebral traumática induzida (TBI) experimentalmente por percussão lateral de fluido em ratos. Ratos Sprague-Dawley adultos (n=42) foram anestesiados com pentobarbital de sódio (60 mg/kg, i.p.) e submetidos a lesão cerebral por percussão lateral de fluido com gravidade moderada (2,4 atm) centrada sobre o córtex temporoparietal esquerdo (n=18), ou a tratamento "simulado" (anestesia e cirurgia sem lesão, n=18) . Os animais são sacrificados por decapitação a 1, 6 e 24 h pós-lesão, os cérebros são retirados e prepara-se amostras de tecido do córtex parietal esquerdo (lesionado) (LC), área correspondente do córtex direito contralateral (RC), córtex adjacente ao córtex parietal lesionado (LA), área adjacente correspondente do córtex direito (RA), hipocampo esquerdo (LH) e hipocampo direito (RH). Isola-se ARN total e a hibridação por transferência de Northern é realizada e quantificada em comparação com ARN de controlo positivo de TNF-α (macrófago = 100%). Observa-se um aumento acentuado da expressão de mARN de TNF-α em LH (104+17% do controlo positivo, p < 0,05 em comparação 51 com o simulado), LC (105+21%, p < 0,05) e LA (69+8%, p < 0,01) no hemisfério traumatizado 1 h após a lesão. Também se observa um aumento da expressão de mARN de TNF-α em LH (46+8%, p < 0,05), LC (30 + 3%, p < 0,01) e LA (32 + 3%, p < 0,01) às 6 h que é resolvido às 24 h após a lesão. No hemisfério contralateral, a expressão de mARN de TNF-α está aumentada em RH (46+2%, p < 0,01), RC (4+3%) e RA (22 + 8%) após 1 h e em RH (28 + 11%), RC (7 + 5%) e RA (26 + 6%, p < 0,05) às 6 h mas não às 24 h após a lesão. No simulado (cirurgia sem lesão) ou em animais naive, não foram observadas alterações consistentes da expressão de mARN de TNF-α em qualquer das 6 áreas cerebrais de ambos os hemisférios em qualquer das vezes. Estes resultados indicam que na sequência de lesão cerebral parassagital por percussão de fluido, a expressão temporal de mARN de TNF-α é alterada em regiões especificas do cérebro, incluindo as do hemisfério não traumatizado. Uma vez que o TNF-α é capaz de induzir factor de crescimento do nervo (NGF) e estimular a libertação de outras citocinas a partir de astrócitos activados, esta alteração pós-traumática na expressão genética de TNF-α desempenha um papel importante tanto na resposta aguda como regenerativa ao trauma do SNC.
Modelo da Lesão do SNC para mARN de IL-Ιβ:
Este ensaio caracteriza a expressão regional de mARN de interleucina-ΐβ (IL-Ιβ) em regiões especificas do cérebro após lesão cerebral traumática (TBI) com percussão lateral de fluido em ratos. Ratos Sprague-Dawley adultos (n=42) foram anestesiados com pentobarbital de sódio (60 mg/kg, i.p.) e submetidos a lesão cerebral por percussão lateral de fluido com gravidade moderada (2,4 atm) centrada sobre o córtex temporoparietal esquerdo (n=18), ou a tratamento "simulado" (anestesia e cirurgia sem lesão) . 52
Os animais são sacrificados a 1, 6 e 24 h pós-lesão, os cérebros são retirados e prepara-se amostras de tecido do córtex parietal esquerdo (lesionado) (LC), área correspondente do córtex direito contralateral (RC), córtex adjacente ao córtex parietal lesionado (LA), área adjacente correspondente do córtex direito (RA) , hipocampo esquerdo (LH) e hipocampo direito (RH) . Isola-se ARN total e a hibridação por transferência de Northern é realizada e a quantidade de mARN de IL-Ιβ em tecido cerebral é apresentada como percentagem em relação à radioactividade de ARN de IL-Ιβ positivo a macrófagos que foi aplicado no mesmo gel. 1 h após a lesão cerebral, observa-se um aumento acentuado e significativo na expressão de mARN de IL-Ιβ em LC (20,0+07% do controlo positivo, n=6, p < 0,05 em comparação com o animal simulado), LH (24,5+09%, p < 0,05) e LA (21,5+31%, p < 0,05) no hemisfério lesionado, que permaneceu elevado até 6 h pós lesão no LC (4,0+04%, n=6, p < 0,05) e LH (5,0+13%, p < 0,05). Em animais simulados ou naive, não se observa expressão de mARN de IL-Ιβ em qualquer das respectivas áreas cerebrais. Estes resultados indicam que após a TBI, a expressão temporal de mARN de IL-Ιβ é estimulada regionalmente em regiões cerebrais específicas. Estas alterações regionais de citocinas tais como IL-Ιβ desempenham um papel na fase pós-traumática.
Lisboa, 26 de Fevereiro de 2007 53

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula (I): OH (Rb)2NS(0)2\/^/ (Ri )m Η H N\ /N O Y(I) em que Rb é independentemente seleccionado do grupo que consistindo em hidrogénio, NR6R7, OH, 0Ra, uma unidade Ci-5alquilo, arilo, arilC]_-4alquilo, arilC2-4alcenil°^ cicloalquilo, cicloalquilCi-salquilo, heteroarilo, heteroarilCi-4alquilo, heteroarilC2-4alcenilo, heterociclo, heterociclilCi-4alquilo e heterociclilC2-4alcenilo, em que todas as unidades podem estar opcionalmente substituídas uma a três vezes independentemente com um substituinte seleccionado do grupo consistindo em halogéneo, nitro, Ci-4alquilo substituído com halogéneo, C]_-4alquilo, amino, amina mono ou dissubstituída por Ci-4alquilo, 0Ra, C(0)Ra, NRaC(0)0Ra, OC(0)NR6R7, hidroxilo, MR9C(0)Ra, S(0)m, Ra, C(0)NR6R7, C (0)OH, C(0)0Ra, S(0)2NR6R7 eNHS(0)2Ra ou os dois substituintes Rb estão unidos para formar um anel com 3-10 membros, opcionalmente substituído e contendo, para além de carbono, independentemente, 1 a 3 unidades opcionalmente substituídas seleccionadas do grupo consistindo em NRa, 0, S, S0 e S02; Ra é seleccionado do grupo consistindo em alquilo, arilo, 1 arilCi-4alquilo, heteroarilo, heteroarilCi-4alquilo, heterociclilo, COORa, e uma unidade heterociclilCi-4alquilo, de que todas as unidades podem estar opcionalmente substituídas; m é um número inteiro tendo um valor de 1 a 3; m' é 0, ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2 ; n é um número inteiro tendo um valor de 1 a 3; q é 0, ou um número inteiro tendo um valor de 1 a 10; t é 0, ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2; s é um número inteiro tendo um valor de 1 a 3; Rl é seleccionado independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, Ci-ioalquilo, Ci-ioalquilo substituído com halogéneo, C2-10alcenilo, Cl-10alcoxilo, Ci-ioalcoxilo substituído com halogéneo, azido, S(0)tR4^ (CR8R8)qS(0)tR4, hidroxilo, Ci-4alquilo substituído com hidroxilo, arilo, arilCl-4alquilo, arilC2-10alcenilo, ariloxilo, arilC]_-4alquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilC2-10alcenil°^ heteroarilCi-4alquiloxilo, heterociclilo, heterociclilCi-4alquilo, heterociclilCi-4alquiloxilo, heterociclilC2- lOalcenilo, (CR8R8)qNR4R5, (CR8R8)qC(0)NR4R5, C2-10alcenilC(0)NR4R5, (CR8R8)qC(0)NR4R10, S(0)3R8, (CR8R8) qC (0) 8R11, C2-10alcenilC (0) Rn, C2-10alcenilC (0) OR11, (CRsRs) qC (0) ORn, 2 (CR8R8) qOC (0) Rn, (CR8R8) qNR4C (0) Rn, (CR8R8) qC (NR4) NR4R5, (CR8R8) qNR4C (NR5) Rn, (CR8R8)qNHS(0)2R13 e (CR8R8)qS(0)2NR4R5; ou duas unidades Ri conjuntamente podem formar 0-(CH2)s0 ou um anel com 5 a 6 membros saturado ou insaturado, tal que as unidades alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo ou heterociclilo podem estar opcionalmente substituídas; R4 e R5 são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, C1-4 alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilCi-4alquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilC]_-4alquilo opcionalmente substituído, heterociclilo, e heterociclilCi-4alquilo, ou R4 e R5 conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um anel com 5 a 7 membros que pode compreender opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado de 0, N e S; Rg e R7 são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, Ci-4alquilo, heteroarilo, arilo, alquil arilo, e alquilC]_-4heteroalquilo; ou R6 e R7 conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um anel com 5 a 7 membros anel esse que pode opcionalmente conter um heteroátomo adicional que é seleccionado do grupo consistindo em oxigénio, azoto ou enxofre, e anel esse que pode estar opcionalmente substituído; Y é seleccionado do grupo consistindo em furano, tiofeno, 3 pirrole, oxazole, imidazole, tiazole, pirazole, isoxazole, isotiazole, 1,2,3 ou 1,2,4 oxadiazole, 1.2.3 ou 1,2,4 triazole, 1,2,3 ou 1,2,4 tiadiazole, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, 1,3,5 ou 1.2.3 ou 1,2,4 triazina, 1,2,4,5 tetrazina, índole, benzofurano, indazole, benzimidazole, benzotiazole, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina e quinoxalina de que todas essas unidades pode estar substituídas 1-3 vezes com Ri R8 é hidrogénio ou Ci-4alquilo; R9 é hidrogénio ou Ci-4alquilo; RlO é Ci-ioalquilC(0)2R8; Rll é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, C1-4 alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilCi-4alquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilCi-4alquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído e heterociclilCi-4alquilo opcionalmente substituído; e R13 é seleccionado do grupo consistindo em Ci-4alquilo, arilo, arilCi-4alquilo, heteroarilo, heteroarilC]_-4alquilo, heterociclilo e heterociclilCi-4alquilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que Ri está na 4 posição 4 e é uma unidade electro-atractora.
  3. 3. Composto de acordo com a Reivindicação 2, em que Ri é halogéneo, metilo, ciano ou nitro.
  4. 4. Composto de acordo com a Reivindicação 3, em que Ri é halogéneo.
  5. 5. Composto de acordo com a Reivindicação 4, em que Ri é independentemente flúor, cloro ou bromo.
  6. 6. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que Y está monossubstituido na posição 2' ou na posição 3', ou está dissubstituido na posição 2' ou 3' de um anel monociclico.
  7. 7. Composto de acordo com a Reivindicação 6, em que Y é piridina e pirazole.
  8. 8. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que Rb é hidrogénio, Ci-4alquilo ou Ci-4alquilo substituído com C(0)OH ou C(0)00Ra·
  9. 9. Composto de acordo com a Reivindicação 1, que é: N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(piridin-2-il)ureia; N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-piridin-3-il)ureia; N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(1-fenil-lH-1,2, 3-triazol-5-il)ureia; N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(1,3-dimetil-pirazol-5-il)ureia; N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(1-metil- 5 pirazol-5-il)ureia; N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-metil-piridin-3-il)ureia; N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)ureia; N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-Ν' -(1-N-óxido-piridin-3-il)ureia; N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-l-N-óxido-piridin-3-il)ureia; N- (3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(3-benzil-oxitieno[2,3b]piridin-2-il)ureia; N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(3-metil-isoxazol-4-il)ureia; e N-(3-aminossulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(5-metil-isoxazol-4-il)ureia.
  10. 10. Composto de acordo com a Reivindicação 9, em que o composto está na forma do seu sal de sódio.
  11. 11. Composto de acordo com a Reivindicação 10, em que o composto está na sua forma de sal de potássio.
  12. 12. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das Reivindicações 1 a 11 e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por quimiocinas, em que a quimiocina se liga a um receptor de IL-8 α ou β num mamífero, e em que a doença mediada por quimiocinas é seleccionada do grupo consistindo em: psoríase, dermatite atópica, osteoartrite, artrite reumatóide, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, síndroma da dificuldade 6 respiratória no adulto, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerosa, acidente vascular cerebral, choque séptico, esclerose múltipla, choque endotóxico, sépsia qram neqativa, síndroma do choque tóxico, lesão de reperfusão cardíaca e renal, glomerulonefrite, trombose, reacção do enxerto contra o hospedeiro, doença de Alzheimer, rejeições de homoenxertos, malária, restenose, angiogénese, aterosclerose, osteoporose, gengivite e libertação indesejada de células estaminais hematopoiéticas e doenças causadas por vírus respiratórios, vírus do herpes, e vírus da hepatite, meningite, fibrose quística, trabalho de parto prematuro, tosse, prurido, disfunção multi orgãos, trauma, distensões, entorses, contusões, artrite psoriática, herpes, encefalite, vasculite do SNC, lesão cerebral traumática, tumores do SNC, hemorragia subaracnóide, trauma pós-cirúrgico, pneumonite intersticial, hipersensibilidade, artrite induzida por cristais, pancreatite aguda e crónica, hepatite alcoólica aguda, enterocolite necrosante, sinusite crónica, uveíte, polimiosite, vasculite, acne, úlceras gástricas e duodenais, doença celíaca, esofagite, glossite, obstrução das vias respiratórias, hiperresponsividade das vias aéreas, bronquiolite obliterante com pneumonia em organização, bronquiectasia, bronquiolite, bronquiolite obliterante, bronquite crónica, cor pulmonale, dispneia, enfisema, hipercapnia, hiperinflação, hipoxemia, inflamações induzidas por hiperoxia, hipoxia, redução do volume pulmonar cirúrgica, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, hipertrofia ventricular direita, sarcoidose, doença das pequenas vias aéreas, desigualdade da ventilação-perfusão, sibilação, constipações e lupus.
  14. 14. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 para utilização em terapêutica. 7 Lisboa, 26 de Fevereiro de 2007
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