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KR20020083174A - Ｉｌ-8 수용체 길항제 - Google Patents

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KR20020083174A
KR20020083174A KR1020027011807A KR20027011807A KR20020083174A KR 20020083174 A KR20020083174 A KR 20020083174A KR 1020027011807 A KR1020027011807 A KR 1020027011807A KR 20027011807 A KR20027011807 A KR 20027011807A KR 20020083174 A KR20020083174 A KR 20020083174A
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KR
South Korea
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alkyl
aryl
heteroaryl
optionally substituted
heterocyclic
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Application number
KR1020027011807A
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Inventor
캐서린 엘. 위도우슨
퀴 진
Original Assignee
스미스클라인 비참 코포레이션
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Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 케모카인인 인터루킨-8 (IL-8)에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한 화학식 I 내지 VII의 신규 화합물 및 그를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

ＩＬ-8 수용체 길항제 {IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS}
인터루킨-8(IL-8)에는 많은 상이한 이름, 예를 들어 호중구 유인물질/활성화 단백질-1(NAP-1), 단핵구 유도성 호중구 화학주성 인자(MDNCF), 호중구 활성화 인자(NAF) 및 T-세포 림프구 화학주성 인자가 사용되어 왔다. 인터루킨-8은 호중구, 호염기구 및 T-세포의 아집단의 화학유인물질이다. 이것은 TNF, IL-1α, IL-1β 또는 LPS에 노출된 대식세포, 섬유아세포, 내피 및 상피 세포를 포함한 다수의 유핵세포, 및 LPS, 또는 FMLP와 같은 화학주성 인자에 노출될 때 호중구 자체에 의해 생성된다. [M. Baggiolini 외,J. Clin. Invest.84, 1045 (1989); J. Schroder 외,J. Immunol.139, 3474 (1987) 및J. Immunol.144, 2223(1990); Strieter 외,Science243, 1467 (1989) 및J. Biol. Chem.264, 10621(1989); Cassatella 외,J. Immunol.148, 3216 (1992)].
GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2도 또한 케모카인 계에 속한다. IL-8과 같이 이들 케모카인도 또한 상이한 이름으로 불려져 왔다. 예를 들어, GROα, β, γ는각각 MGSAα, β 및 γ(흑색종 성장 촉진 활성)로 불려져 왔다, 문헌[Richmond 외,J. Cell Physiology129, 375(1986) 및 Chang 외,J. Immunol.148, 451(1992)] 참조. CXC 모티프 바로 이전에 ELR 모티프를 갖는 상기 α계의 모든 케모카인은 IL-8 B 수용체 (CXCR2)에 결합한다.
IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 및 ENA-78은 시험관내에서 다수의 작용을 촉진한다. 이들은 모두 호중구에 대해 화학유인물질 특성을 갖는 것으로 나타났으며, IL-8 및 GROα는 T-림프구 및 호염기구 화학주성 활성을 나타내었다. 또한, IL-8은 정상인 및 아토피성 사람 둘다의 호염기구로부터 히스타민 방출을 유도할 수 있다. GRO-α 및 IL-8은 또한 호중구로부터 리소좀 효소 방출 및 호흡폭발을 유도할 수 있다. IL-8은 또한 새로운 단백질 합성없이 호중구에서 Mac-1(CD11b/CD18)의 표면 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 이는 혈관 내피 세포에 대한 호중구의 부착을 증가시킬 수 있다. 알려진 다수의 질환은 대량의 호중구 침윤을 특징으로 한다. IL-8, GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2가 호중구의 축적 및 활성화를 촉진하기 때문에, 이들 케모카인은 건선 및 류마티스성 관절염을 포함한 광범위한 급성 및 만성 염증성 장애에 관련된다 [Baggiolini 외,FEBS Lett.307, 97(1992); Miller 외,Crit. Rev. Immunol.12, 17(1992); Oppenheim 외,Annu. Rev. Immunol.9, 617(1991); Seitz 외,J. Clin. Invest.87, 463(1991); Miller 외,Am. Rev. Respir. Dis.146, 427(1992); Donnely 외,Lancet341, 643(1993)]. 또한, ELR 케모카인 (CXC 모티프 바로 앞에 아미노산 ELR 모티프를 함유하는 것)은 지혈과 관련된다 [Strieter 외,Science258, 1798(1992)].
시험관내에서, IL-8, Groα,GROβ,GROγ 및 NAP-2는 7가지의 경막 G-단백질-결합 부류의 수용체, 특히 IL-8 수용체, 가장 현저하게는 IL-8β수용체 (CXCR2)에 결합하여 활성화시킴으로써 호중구 모양 변화, 화학주성, 과립 방출 및 호흡폭발을 유도한다 [Thomas 외,J. Biol. Chem.266, 14839(1991); 및 Holmes 외,Science253, 1278(1991)]. 이러한 수용체 부류의 일원에 대한 비펩티드 소분자 길항제의 개발은 선례가 있다. 문헌[R. Freidinger:Progress in Drug Research, Vol. 40, pp.33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993] 참조. 따라서, IL-8 수용체는 신규한 항염증제의 개발을 위한 유망한 목표를 나타낸다.
다음 2가지의 고친화성 인간 IL-8 수용체 (상동성 77 %)가 특성화되었다: 고친화성으로 IL-8에만 결합하는 IL-8Rα, 및 IL-8 뿐만 아니라 GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2에 높은 친화성을 갖는 IL-8Rβ. 문헌[Holmes 등의 상기 문헌; Murphy 외,Science253, 1280(1991); Lee 외,J. Biol. Chem.267, 16283(1992); LaRosa 외,J. Biol. Chem.267, 25402(1992); 및 Gayle 외,J. Biol. Chem.268, 7283(1993)] 참조.
이 분야에서 IL-8α 또는 β 수용체에 결합할 수 있는 치료용 화합물이 여전히 필요하다. 따라서, IL-8 생성의 증가와 관련된 질환 (염증 부위로의 호중구 및 T-세포류의 화학주성의 원인임)에는 IL-8 수용체 결합의 억제제인 화합물이 유리할 것이다.
<발명의 개요>
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염의 유효량을투여하는 것을 포함하는, 케모카인이 IL-8 a 또는 b 수용체에 결합하는 케모카인 매개 질환의 치료 방법을 제공한다. 특히, 케모카인은 IL-8이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 상기 포유동물에서 IL-8의 그 수용체에 대한 결합을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 신규 화합물, 및 화학식 I의 화합물과 제약상 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에 유용한 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 구조는 하기와 같다.
상기 식에서,
Rb는 수소, NR6R7, OH, ORa, C1-5알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬C1-5알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬 및 헤테로시클릭C2-4알케닐 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 잔기는 모두 할로겐, 니트로, 할로치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, 아미노, 모노- 또는 디-C1-4알킬 치환된 아민, ORa, C(O)Ra,NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, 히드록시, NR9C(O)Ra, S(O)m'Ra, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2NR6R7및 NHS(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 독립적으로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 2개의 Rb치환기가 연결되어, 탄소 이외에 NRa, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개 임의로 치환된 잔기를 포함하는, 임의로 치환된 3원 내지 10원 고리를 형성하고; Ra는 알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, COORa및 헤테로시클릭C1-4알킬 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있고;
m은 1 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
m'은 0이거나, 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
n은 1 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
q는 0이거나, 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;
t는 0이거나, 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
s는 1 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-10알킬, 할로치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C1-10알콕시, 할로치환된 C1-10알콕시, 아지드, S(O)tR4, (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시, 히드록시치환된 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-10알케닐, 아릴옥시,아릴C1-4알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴C2-10알케닐, 헤테로아릴C1-4알킬옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬, 헤테로시클릭C1-4알킬옥시, 헤테로시클릭C2-10알케닐, (CR8R8)qNR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, C2-10알케닐C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R1O, S(0)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10알케닐C(O)R11, C2-10알케닐C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13및 (CR8R8)qS(O)2NR4R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R1잔기가 함께 0-(CH2)sO 또는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기는 임의로 치환될 수 있고;
R4및 R5는 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4및 R5가 이들이 연결되어 있는 질소와 함께, O, N 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
R6및 R7은 수소, C1-4알킬, 헤테로아릴, 아릴, 알킬 아릴, 및 알킬C1-4헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R6및 R7이 이들이 연결되어 있는 질소와 함께, 산소, 질소 또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하며 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
Y는 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이미다졸, 티아졸, 피라졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 1,2,3 또는 1,2,4 옥사디아졸, 1,2,3 또는 1,2,4 트리아졸, 1,2,3 또는 1,2,4 티아디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 1,3,5, 또는 1,2,3 또는 1,2,4 트리아진, 1,2,4,5 테트라진, 인돌, 벤조푸란, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린 및 퀴녹살린으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 잔기는 모두 R1으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R9은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R10은 C1-10알킬C(0)2R8이고;
R11은 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭 및 임의로 치환된 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R13은 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 신규 술폰아미드 치환 디페닐 우레아 화합물, 그를 포함하는 조성물, 그의 제조 방법, IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 및 ENA-78 매개 질환의 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 IL-8Rα및 β수용체에 결합하는 IL-8 또는 다른 케모카인의 억제가 필요한, 인간이 아닌 포유동물의 수의학적 치료와 관련하여 사용될 수 있다. 동물에서 치료적 또는 예방적으로 치료하기 위한 케모카인 매개 질환은 본원의 치료 방법 부분에서 나타낸 것과 같은 질환 상태를 포함한다.
적합하게는, Rb는 독립적으로 수소, NR6R7, OH, ORa, C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬 및 헤테로시클릭C2-4알케닐 잔기이고, 이들 잔기는 모두 할로겐, 니트로, 할로치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, 아미노, 모노- 또는 디-C1-4알킬 치환된 아민, 시클로알킬, 시클로알킬C1-5알킬, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, 아릴옥시, 아릴C1-4옥시, 히드록시, C1-4알콕시, NR9C(O)Ra, S(O)m'Ra, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2NR6R7및 NHS(O)2Ra에 의해 독립적으로 1회 내지 3회 임의로 치환될 수 있다. 또는, 2개의 Rb치환기가 연결되어, 탄소 이외에 NR9, O, S, SO 및 SO2잔기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 임의로 치환될 수 있는 잔기를 독립적으로 포함하는, 임의로 치환된 3원 내지 10원 고리를 형성할 수 있다.
적합하게는, Ra는 알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭C1-4알킬 잔기이며, 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는, R1은 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬, 예를 들어 CF3, C1-10알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 n-프로필, C2-10알케닐, C1-10알콕시, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시; 할로치환된 C1-10알콕시, 예를 들어 트리플루오로메톡시, 아지드, (CR8R8)qS(O)tR4(여기서 t는 0, 1 또는 2임), 히드록시, 히드록시C1-4알킬, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올, 아릴, 예를 들어 페닐 또는 나프틸, 아릴C1-4알킬, 예를 들어 벤질, 아릴옥시, 예를 들어 페녹시, 아릴C1-4알킬옥시, 예를 들어 벤질옥시; 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴C1-4알킬옥시; 아릴C2-10알케닐, 헤테로아릴C2-10알케닐, 헤테로시클릭C2-10알케닐, (CR8R8)qNR4R5, C2-10알케닐C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R1O, S(O)3H, S(0)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10알케닐C(O)R11, C2-10알케닐C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)R11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13및 (CR8R8)qS(O)2NR4R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭-함유 잔기는 모두 하기정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭 함유 잔기"라는 용어는 고리 및 알킬 둘 다, 또는 포함된다면, 알케닐 고리, 예를 들어 아릴, 아릴알킬, 및 아릴 알케닐 고리를 의미한다. "잔기" 및 "고리"라는 용어는 본원에서 서로 바꾸어 사용할 수 있다.
적합하게는, R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭C1-4알킬이거나, 또는 R4및 R5가 이들이 연결되어 있는 질소와 함께, O, N 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성한다.
적합하게는, R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
적합하게는, R9은 수소 또는 C1-4알킬이고;
적합하게는, q는 0이거나, 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;
적합하게는, R10은 C1-10알킬C(0)2R8, 예를 들어 CH2C(0)2H 또는 CH2C(0)2CH3이다.
적합하게는, R11은 수소, C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭C1-4알킬이다.
적합하게는, R12는 수소, C1-10알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬이다.
적합하게는, R13은 C1-4알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭C1-4알킬이며, 이들 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는, Y는 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이미다졸, 티아졸, 피라졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 1,2,3 또는 1,2,4 옥사디아졸, 1,2,3 또는 1,2,4 트리아졸, 1,2,3 또는 1,2,4 티아디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 1,3,5, 또는 1,2,3 또는 1,2,4 트리아진, 1,2,4,5 테트라진, 인돌, 벤조푸란, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린 및 퀴녹살린이며, 이들 잔기는 모두 R1; C2-10알케닐C(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R13; 또는 (CR8R8)qS(O)2NR4R5로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나; 또는 2개의 Y 잔기가 함께 0-(CH2)s-0 또는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있다. 상기 언급된 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 모두 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는, s는 1 내지 3의 값을 갖는 정수이다.
적합하게는, Ra는 알킬, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭C1-4알킬이고, 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "임의로 치환된"이라는 용어는, 특별히 정의되지 않는 한, 할로겐, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 히드록시; 히드록시치환된 C1-10알킬, C1-10알콕시, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시, S(O)m'C1-10알킬 (여기서, m'은 0, 1 또는 2임), 예를 들어 메틸 티오, 메틸 술피닐 또는 메틸 술포닐; 아미노, NR4R5기에서와 같은 일치환 및 이치환된 아미노, NHC(O)R4, C(O)NR4R5, C(O)OH, S(0)2NR4R5, NHS(0)2R20, C1-10알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸, 할로치환된 C1-10알킬, 예를 들어 CF3, 임의로 치환된 아릴, 예를 들어 페닐, 또는 임의로 치환된 아릴알킬, 예를 들어 벤질 또는 펜에틸, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 알킬과 같은 기를 의미하며, 여기서 이들 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 잔기는 할로겐; 히드록시; 히드록시치환된 알킬, C1-10알콕시; S(O)m'C1-10알킬; 아미노, 예를 들어 NR4R5기에서와 같이 일치환 및 이치환된 알킬 아미노; C1-10알킬, 또는 할로치환된 C1-10알킬, 예를 들어 CF3에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있다.
R20는 적합하게는 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭C1-4알킬이다.
적합한 제약상 허용되는 염은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 무기 및 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아세트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 젖산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산 및 만델산의 염기성 염을 포함한다. 이외에도, 화학식 I 화합물의 제약상 허용되는 염은 또한 제약상 허용되는 양이온을 사용하여 형성할 수도 있다. 적합한 제약상 허용되는 양이온은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 알칼리 금속 양이온, 알칼라 토금속 양이온, 암모늄 및 4급 암모늄 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 하기 용어들은 아래와 같은 의미를 갖는다.
ㆍ"할로" - 모든 할로겐, 즉 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도.
ㆍ"C1-10알킬" 또는 "알킬" - 쇄 길이가 달리 한정되지 않는 한, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 및 분지쇄기로서, 그의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 및 n-펜틸 등이다.
ㆍ본원에 사용된 "시클로알킬"은 시클릭 잔기, 바람직하게는 탄소원자수 3 내지 8의 시클릭 잔기를 의미하며, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
ㆍ용어 "알케닐"은 쇄 길이가 달리 한정되지 않는 한, 모든 경우에 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄기를 뜻하는 것으로 본원에서 사용되며, 그의 비제한적인 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 및 2-부테닐 등이다.
ㆍ"아릴" - 페닐 및 나프틸.
ㆍ"헤테로아릴" (그 자체 또는 임의의 조합, 예를 들어 "헤테로아릴옥시" 또는 "헤테로아릴 알킬"에서) - 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 방향족 고리계로서, 그의 비제한적인 예는 피롤, 피라졸, 푸란, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸리닐, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 테트라졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸이다.
ㆍ"헤테로시클릭" (그 자체 또는 임의의 조합, 예를 들어 "헤테로시클릭알킬"에서) - 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화된 4원 내지 10원의 고리계로서, 그의 비제한적인 예는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란, 티오모르폴린 또는 이미다졸리딘이다. 또한, 황은 임의로 술폰 또는 술폭사이드로 산화될 수 있다.
ㆍ용어 "아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로시클릭알킬"은 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 정의된 바와 같이, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기에 결합된, 상기 정의된 C1-10알킬을 의미하는 것으로 사용된다.
ㆍ"술피닐" - 상응하는 술피드의 산화물 S(0), "티오"라는 용어는 술피드를의미하며, "술포닐"이라는 용어는 완전히 산화된 S(O)2잔기를 의미한다.
ㆍ본원에 사용된 "2개의 R1잔기가 함께 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있는"이라는 구절은 방향족 고리계, 예를 들어 나프탈렌의 형성을 의미하거나, 또는 부분적으로 포화 또는 불포화된 6원 고리, 예를 들어 C6시클로알케닐, 즉 헥센, 또는 C5시클로알케닐 잔기, 예를 들어 시클로펜텐과 부착하는 페닐 잔기이다.
화학식 I 화합물의 예로는
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(피리딘-2-일)우레아,
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(2-클로로-피리딘-3-일)우레아,
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)우레아,
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(1,3-디메틸피라졸-5-일)우레아,
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(1-메틸피라졸-5-일)우레아,
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(2-메틸-피리딘-3-일)우레아,
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)우레아,
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(1-N-옥시드-피리딘-3-일)우레아,
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(2-클로로-1-N-옥시드-피리딘-3-일)우레아,
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(3-벤질옥시티에노[2,3-b]피리딘-2-일)우레아,
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(3-메틸이속사졸-4-일)우레아, 및
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(5-메틸이속사졸-4-일)우레아가 포함된다.
제조 방법
화학식 I의 화합물은 합성 방법에 의해 얻을 수 있으며, 이들 중 몇가지가 하기 반응식들에 예시되어 있다. 이러한 반응식들에 제공된 합성법은 본원에 요약된 반응들과의 적합성을 달성하기 위해 적절하게 보호된 임의의 치환기를 사용하여 여러 다양한 R, R1및 Z 기를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하는데 적용할 수 있다. 이후, 이들 경우에서 탈보호에 의해 일반적으로 개시된 특성의 화합물을 얻는다. 우레아 핵이 형성되면, 상기 화학식의 다른 화합물은 당업계에 잘 알려진, 관능기 상호전환에 대한 표준 기술을 이용하여 제조할 수 있다.
a)i)NCS, AcOH, H2O ii)NaOH MeOH b)H2SO4, HNO3c)NaOH MeOH d)PCl5, POCl3e)NHR'R'', Et3N, CH2Cl2
2,4-디클로로술폰아미드 5 (반응식 1)에 대한 경로는 상기에 요약되어 있으며, 양성자성 용매, 예를 들어 알콜, 아세트산 또는 물의 존재하에 NCS, NBS, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐화제를 사용하여 상업적으로 이용가능한 2,6-디클로로 티올을 술포닐 할라이드로 산화시킬 수 있다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 금속 수산화물을 사용하여 술포닐 할라이드를 가수분해함으로써 상응하는 술폰산 염을 형성시킬 수 있다. 이어서, 술폰산 염을 질산과 같은 질화 조건하에 황산과 같은 강산 용매중에서 질화시켜 니트로 페닐 술폰산 3 (반응식 1)을 형성시킬 수 있다. 화합물 4 (반응식 1)를 형성시키는 수산화나트륨, 수소화나트륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기를 사용하여 금속 염을 형성하는 것을 포함하는 3단계 방법을 이용하여 술폰산 3 (반응식 1)을 술폰아미드 5 (반응식 1)로 전환시킬 수 있다. 이어서, 용매로서 POCl3와 함께 PCl5를 사용하여 술폰산 염을 술포닐 클로라이드로전환시킨다. 그 후, CH2Cl2등의 비양성자성 용매중에서 바람직한 아민 HNR'R''을 사용하여 술포닐 클로라이드를 상응하는 술폰아미드로 전환시키고, -78 ℃ 내지 60 ℃ 범위의 온도에서 트리에틸 아민과 같은 염기를 사용하여 상응하는 술폰아미드 5 (반응식 3)를 형성시킬 수 있다. 이 방법은 2,6-디클로로페닐 티올로 한정되지 않으며, 2,6-디플루오로페닐 티올, 2,6-디브로모페닐 티올 및 2,6-디요오도페닐 티올로 적용될 수 있다. 이러한 화합물에서 할로겐은 알킬 티올레이트, 알콕사이드, 아민 및 시아나이드와 같은 친핵체를 사용하는 친핵체 치환 반응에 의해 상응하는 시아노, 아미노, 티올 또는 알콕시 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한, 당업계에 잘 알려진 팔라듐 커플링 반응 및 카르보닐화 반응에 의해 할로겐을 추가로 관능화하여 화학식 I에 의해 요구되는 바와 같은 상응하는 아미도, 카르보닐, 알케닐, 알킬, 페닐 및 헤테로시클릭 치환된 생성물을 형성할 수도 있다.
양성자성 또는 비양성자성 용매 중 염기 수산화물을 사용하거나, 또는 THF와 같은 비양성자성 용매 중 NaH 및 물을 사용하여 수산화물을 원위치에서 생성시켜 오르토 클로라이드를 선택적으로 가수분해함으로써 화합물 2 (반응식 2)를 형성시킬 수 있다. 이어서, 탄소 및 수소 상 팔라듐, 염화 주석, 철, 로듐 또는 아황산나트륨 등의 다수의 환원제를 사용하여 니트로를 환원시켜 목적하는 아닐린 3 (반응식 2)을 형성시킬 수 있다.
a)NaH, H2O, THF b)Pd/C, H2, EtOAc
반응식 2에서 목적하는 히드록시아닐린 3이 상업적으로 이용가능하지 않다면, 반응식 3에 요약된 바와 같이 제조할 수 있다. 당업계에 잘 알려진 표준 조건, 예를 들어 염화메틸렌과 같은 적합한 유기 용매 중 피바볼릴 클로라이드 및 트리에틸아민을 이용하여 상업적으로 이용가능한 치환된 3-클로로아닐린 1을 아미드 2로 전환시킬 수 있다. 환원 반응 온도 (-20 내지 -40 ℃)하에 THF와 같은 적합한 유기 용매중에서 부틸리튬과 같은 다량의 강염기를 사용한 다음, 반응물을 이산화황 가스로 켄칭하여 아미드 2를 벤족사졸 3으로 전환시킬 수 있다. 중간체 술푸릴 클로라이드를 사용하여 술폰산 3을 술폰아미드 4로 전환시킬 수 있다. 당업계에 잘 알려진 표준 조건, 예를 들어 염화메틸렌과 같은 적합한 유기 용매 중 술푸릴 클로라이드를 사용하여 술폰산 3으로부터 술포닐 클로라이드를 얻을 수 있다. 다업계에 잘 알려진 표준 조건을 이용하여 염화메틸렌과 같은 적합한 유기 용매 중 트리에틸아민과 같은 적합한 아민 염기의 존재하에 술포닐 클로라이드 중간체를 아민 HN(Rb)2와 반응시켜 술포닐 클로라이드 중간체를 술폰아미드 4로 변형시킬 수 있다. 당업계에 잘 알려진 표준 가수분해 조건, 예를 들어 물 중 황산을 사용하고85 ℃에서 가열하여 벤족사졸 4로부터 목적하는 페놀아닐린 5를 얻을 수 있다.
a)PivCl, TEA; b)i.n-BuLi (2 당량), -40 ℃, THF, ii.SO2; c)i.SO2Cl2, ii.HN(Rb)2, TEA; d)H2SO4,H2O
우레아는 헤테로시클릭 이소시아네이트를 목적하는 히드록시아닐린과 커플링시켜 형성시킬 수 있다. 목적하는 헤테로시클릭 이소시아네이트가 2-피리딜 이소시아네이트처럼 불안정하다면, 히드로아닐린의 존재하에 아실아지드를 히드록시 아닐린과 예비혼합하고 헤테로시클릭 이소시아네이트를 원위치에서 트랩핑하여 이소시아네이트를 생성시킨다. 아실 아지드는 카르복시 헤테로사이클을 DPPA로 처리하여 생성시키거나, 또는 산 할라이드 또는 혼합 무수물의 형성에 이어서 아지드화나트륨과 같은 아지드 염으로 공격하는 것을 포함하는 2단계 방법에 의해 생성시킬 수 있다. 이소시아네이트가 안정하다면, 이소시아네이트는 상응하는 헤테로시클릭 아민을 트리포스겐과 반응시켜 형성시킬 수 있다.
a)EtOCOCl,Et3N,아세톤/물 b)NaN3c)DMF
또는, 이소시아네이트는 TBS와 같은 표준 보호기를 사용하여 히드록실을 먼저 보호하여 화합물 2 (반응식 5)를 형성시킴으로써 우레아의 다른 측면상에 형성시킬 수 있다. 이어서, 표준 조건을 이용하여, 예를 들어 트리에틸 아민 또는 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 트리포스겐으로 처리하여 화합물 3 (반응식 5)을 형성시킴으로써 보호된 히드록시 아닐린을 이소시아네이트로 전환시킨다. 이어서, 이소시아네이트를 헤테로시클릭 아민과 커플링시켜 상응하는 우레아를 형성시킨 다음, 표준 방법을 이용하여 페놀기를 탈보호하여 목적하는 화합물 4 (반응식 5)를 형성시킨다.
a)TBSCl,imid,CH2Cl2b)트리포스겐,Et3N,CH2Cl2c)DMF d)TBAF,CH2Cl2
합성예
이제 본 발명을 하기 실시예를 참조하여 기술할 것이며, 이들은 단지 설명을 위한 것이고 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 생각되어서는 안된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도로 제공되고, 모든 용매는 최고의 이용가능한 순도이며, 모든 반응은 아르곤 분위기에서 무수 조건하에 수행된다.
실시예에서, 모든 온도는 섭씨 온도(℃)이다. 달리 나타내지 않는 한, 질량 스펙트럼은 고속 원자 충격을 사용한 VG Zab 질량 분광계에서 수행되었다.1H-NMR(이후 "NMR") 스펙트럼은 브루커(Bruker) AM 250 또는 Am 400 분광계를 사용하여 250 ㎒에서 기록되었다. 다중도는 다음과 같이 표현하였다: s=1중선, d=2중선, t=3중선, q=4중선, m=다중선 및 br은 넓은 시그날을 나타낸다. Sat.는 포화 용액을 나타내고, eq는 주요 반응물에 대한 시약의 몰 당량의 비율을 나타낸다.
일반적인 방법:
3-(아미노술포닐)-4-클로로-2-히드록시 아닐린의 합성
a) 2,6-디클로로벤젠술포닐 클로라이드
아세트산, 물 및 디클로로메탄 (3/1/4, v/v/v) 200 밀리리터 (이하 "mL")의 혼합물에, 2,6-디클로로벤젠티올 10.0 그램 (이하 "g"), 55.8 밀리몰 (이하 "mmol"), N-클로로숙신이미드 (37.28 g, 279 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.29 g, 27.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 교반한 다음, 실온으로 밤새 가온하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 200 mL로 희석하고, 물로 세척하였다 (100 mL x 3). 유기상을 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켜 목적하는 생성물 (11 g, 80%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ7.57 (d, 2H), 7.47 (t, 1H). 2,6-디클로로-3-니트로벤젠술폰산. 수산화리튬 수화물 (12.64 g, 0.301 mol)을 MeOH (600 mL) 중 2,6-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 (35.53 g, 0.146 mol)의 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 현탁된 고체를 제거한 다음 농축시켰다. 생성된 고체를 밤새 진공 건조시켜 임의의 잔류 MeOH를 제거하였다. 이어서, 고체를 H2SO4(300 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. H2SO4(35 mL) 및 HN03(13.2 mL)의 용액을 상기 반응물에 90분에 걸쳐 서서히 가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온시킨 다음, 빙수 (1200 mL)에 천천히 붓고, EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조 (MgSO4) 및 농축시켜 이수화물인 2,6-디클로로-3-니트로벤젠술폰산 (44.35 g, 99%)을 얻었다. EI-MS (m/z) 270 (M-H)-.
b) 2,6-디클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드
수산화칼륨 (12.07 g, 0.215 mol)을, MeOH (850 mL) 중 2,6-디클로로-3-니트로벤젠술폰산 이수화물 (44.35 g, 0.144 mol)의 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 고체를 밤새 진공 건조시켰다. 여기에 PCl5(30.00 g, 0.144 mol)에 이어서 POCl3(475 mL)를 가하고, 혼합물을 밤새 환류하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc중에 용해시키고 빙조에서 냉각시켰다. 상당량의 얼음을 반응 혼합물에 서서히 가하여 임의의 잔류 PCl5를 켄칭하였다. 버블링이 멈추었을 때, 물을 가하고 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조 (MgSO4) 및 농축시켜 2,6-디클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (40.42 g, 97%)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6 )ㆍ7.88 (d, 1H), 7.75 (d, 1H).
c) 2,6-디클로로-3-니트로벤젠술폰아미드
-78 ℃에서 디클로로메탄 105 mL 중 2,6-디클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (9.48 g, 32.6 mmol)의 용액에 암모니아 가스를 6시간동안 버블링하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 6N 수성 HCl을 사용하여 pH > 1로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 모아진 유기층을 농축하여 조 물질을 얻었다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산 (50/50, v/v)으로 용출시키는 컬럼크로마토그래피에 의해 목적하는 생성물 (6.30 g, 71%)을 얻었다.1H NMR (DMSO-d6): δ8.26 (s, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.92 (d, 1H).
d) 6-클로로-2-히드록시-3-니트로벤젠술폰아미드
2,6-디클로로-3-니트로벤젠술폰아미드 (2.61 g, 9.64 mmol), 60% 수소화나트륨 (1.15 g, 28.9 mmol) 및 물 (174 ㎕, 9.64 mmol)의 혼합물을 45 ℃로 가열하면서 아르곤 분위기하에 3일 동안 유지하였다. 반응을1H NMR에 의해 모니터링하였다. 반응이 종료되지 않았을 때 물 0.1 당량을 혼합물에 가하였다.1H NMR에 의해 반응이 거의 종료된 것으로 나타났을 때 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N 수성 HCl로 세척하였다. 용매를 농축하여 조 물질을 얻었다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산/아세트산 (50/48/2, v/v/v)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 목적하는 생성물 (1.87 g, 77%)을 얻었다. EI-MS (m/z) 250.84, 252.89 (M-).
e) 3-아미노-6-클로로-2-히드록시벤젠술폰아미드
에틸 아세테이트 중 6-클로로-2-히드록시-3-니트로벤젠술폰아미드 (3 g, 11.9 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.24 g)를 가하였다. 혼합물을 아르곤으로 플러싱한 다음, 실온에서 25분 동안 40 psi로 파르 (Parr) 장치상에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발시켜 목적하는 생성물 (2.51 g, 95%)을 얻었다. EI-MS (m/z) 222.75, 224.74 (M-).
f) N-(3,4-디클로로-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드
TBME (1 L) 중 3,4-디클로로아닐린 (150 g)을 10 내지 15 ℃로 냉각시켰다. 30% 수성 NaOH (141 g, 1.14 당량)를 가하고, 오버헤드 (overhead) 기계 교반기를 통해 용액을 강력 교반하였다. 트리메틸아세틸 클로라이드 ("PivCl", 126 mL)를 이 비율로 가하고 내부 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 동안, 용액 혼합물이 진해져서 백색 고체 생성물이 얻어졌다. 첨가가 완료되었을 때 (10 내지 15 분), 혼합물을 30 내지 35 ℃로 1시간 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 -5 ℃에서 밤새 유지한 다음, 여과하고, 먼저 90:10 물/MeOH (600 mL)에 이어서 물 (900 mL)로 씻어냈다. 진공 건조하여 회색이 도는 백색 결정 생성물 195 g (86%)을 얻었다. LCMS m/z 246 (M-H)+.
g) 2-tert-부틸-6-클로로-벤조옥사졸-7-술포닐 클로라이드
무수 THF (1OO mL) 중 N-(3,4-디클로로-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드 (1O g, 41 mmol)의 용액을 아르곤하에서 -72 ℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 64 mL, 102 mmol)을 적가하였다. 용액을 45분에 걸쳐 약 -50 ℃로 가온한 다음, -25 내지 -10 ℃의 범위에서 2시간 동안 유지하였다. 용액을 -78 ℃로 재냉각시킨 다음, 용액에 이산화황을 30분 동안 버블링하였다. 이어서, 용액을 실온으로 2시간 동안 가온하고, 용액에 Ar 스트림을 버블링하고, 가스를 배출시키되, 가온 동안에 임의 다량의 이산화황이 배출되지 않도록 하였다. THF 용액을 빙조에서 냉각시키고, 술푸릴 클로라이드 (3.58 mL, 44.9 mmol)를 적가하였다. 몇분 후에, 용액을 밤새 실온으로 가온하였다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 탈색 탄소를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 생성된 용액을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (12.4 g, 98%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3)ㆍ7.92 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 1.57 (s, 9H).
벤조옥사졸을 목적하는 아닐린으로 가수분해하는 일반적인 방법
1,4-디옥산 (20 mL) 중 2-tert-부틸-6-클로로-7-(아미노술포닐)-벤조옥사졸의 용액에 물 (4 mL) 및 농축 H2S04(4 mL)를 처리하였다. 혼합물을 85 ℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 25% 수성 NaOH로 세척하여 pH = 14로 염기성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 (3 회) 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(피리딘-2-일)우레아의 제조
a) 2-(아지도카르보닐)-피리딘
아세톤 (10 mL) 및 물 (3 mL)의 혼합물 중 피콜린산 (1.0 g, 8.12 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.7 mL, 12.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 에틸클로로포르메이트 (1.32 g, 12.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 아지드화나트륨(0.844 g, 13.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 더 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄으로 희석하여 물로 세척하였다. 유기층을 MgS04상에서 건조 및 농축시켜 목적하는 생성물 (817 mg, 68%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3) (δ) 8.74 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
b) N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(피리딘-2-일)우레아
아르곤하에, N,N-디메틸-포름아미드 5 mL 중 3-아미노-6-클로로-2-히드록시벤젠술폰아미드 (300 mg, 1.35 mmol) 및 2-(아지도카르보닐)-피리딘 (400 mg, 2.70 mmol)의 용액을 80 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 더 유지하였다. 길슨 (Gilson) HPLC에 의해 아세토니트릴/물 (10/90 (v/v) 내지 90/10 (v/v), 10분에 걸쳐)로 용출시켜 정제함으로써 목적하는 생성물 (287 mg, 62%)을 얻었다. LC-MS (m/z) 343.0 (M+).
실시예 2
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(2-클로로-피리딘-3-일)우레아의 제조
a) 3-(아지도카르보닐)-2-클로로피리딘
아세톤 (14 mL) 및 물 (6 mL)의 혼합물 중 2-클로로니코틴산 (1.0 g, 6.35 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.97 mL, 6.98 mmol)을 가하였다. 혼합물을 빙조에서 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 에틸클로로포르메이트 (1.03 g, 9.5 mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 아지드화나트륨 (0.70 g, 10.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 더 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgS04상에서 건조시키고 농축하여 목적하는 생성물 (550 mg, 48%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3) (δ) 8.57 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.37 (t, 1H).
b) N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(2-클로로-피리딘-3-일)우레아
Ar하에, N,N-디메틸-포름아미드 1 mL 중 3-아미노-6-클로로-2-히드록시벤젠술폰아미드 (50 mg, 0.22 mmol) 및 3-(아지도카르보닐)-2-클로로피리딘 (123 mg, 0.67 mmol)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 길슨 HPLC에 의해 아세토니트릴/물 (10/90 (v/v) 내지 90/10 (v/v), 1O분에 걸쳐)로 용출시켜 정제함으로써 목적하는 생성물 (15 mg, 18%)을 얻었다. LC-MS (m/z) 377.0 (M+).
실시예 3
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)우레아의 제조
a) 5-(아지도카르보닐)-1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸
아세톤 (10 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물 중 1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산 (500 mg, 2.64 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.55 mL, 3.96 mmol)을 가하였다. 혼합물을 빙조에서 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 에틸클로로포르메이트 (573 mg, 5.28 mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 아지드화나트륨 (0.844 g, 13.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 더 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 (1OO mg, 18%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3) (δ) 8.30 (s, 1H), 7.57 (t, 3H), 7.51 (d, 2H).
b) N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)우레아
Ar하에, N,N-디메틸-포름아미드 5 mL 중 3-아미노-6-클로로-2-히드록시벤젠술폰아미드 (104 mg, 0.46 mmol) 및 5-(아지도카르보닐)-1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 (100 mg, 0.46 mmol)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 길슨 HPLC에 의해 아세토니트릴/물 (10/90 (v/v) 내지 90/10 (v/v), 1O분에 걸쳐)로 용출시켜 2회 정제함으로써 목적하는 생성물 (2.7 mg, 1.4%)을 얻었다.
LC-MS (m/z) 409.9 (M+).
실시예 4
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(1,3-디메틸피라졸-5-일)우레아의 제조
a) 5-(아지도카르보닐)-1,3-디메틸피라졸
아세톤 (10 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물 중 1,3-디메틸피라졸-5-카르복실산 (500 mg, 3.57 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.75 mL, 7.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 에틸클로로포르메이트 (774 mg, 7.13 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 아지드화나트륨 (0.844 g, 13.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 더 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 (203 mg, 34%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) (δ) 6.60 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
b) N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(1,3-디메틸피라졸-5-일)우레아
Ar하에, N,N-디메틸-포름아미드 2 mL 중 3-아미노-6-클로로-2-히드록시벤젠술폰아미드 (137 mg, 0.61 mmol) 및 5-(아지도카르보닐)-1,3-디메틸피라졸 (203 mg, 1.23 mmol)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 길슨 HPLC에 의해 아세토니트릴/물 (10/90 (v/v) 내지 90/10 (v/v), 1O분에 걸쳐)로 용출시켜 정제함으로써 목적하는 생성물 (17 mg, 7.7%)을 얻었다. LC-MS (m/z) 360.2 (M+).
실시예 5
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(1-메틸피라졸-5-일)우레아의 제조
a) 5-(아지도카르보닐)-1-메틸피라졸
아세톤 (6.6 mL) 및 물 (3.3 mL)의 혼합물 중 1-메틸피라졸-5-카르복실산 (500 mg, 3.96 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.83 mL, 5.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 에틸클로로포르메이트 (774 mg, 7.13 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 아지드화나트륨 (0.52 g, 7.92 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 더 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 (280 mg, 47%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) (δ) 7.48 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.21 (s, 3H).
b) N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(1-메틸피라졸-5-일)우레아
Ar하에, N,N-디메틸-포름아미드 2 mL 중 3-아미노-6-클로로-2-히드록시벤젠술폰아미드 (100 mg, 0.45 mmol) 및 5-(아지도카르보닐)-1-메틸피라졸 (280 mg, 1.85 mmol)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 길슨 HPLC에 의해 아세토니트릴/물 (10/90 (v/v) 내지 90/10 (v/v), 1O분에 걸쳐)로 용출시켜 정제함으로써목적하는 생성물 (12 mg, 7.7%)을 얻었다. LC-MS (m/z) 346.0 (M+).
실시예 6
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(2-메틸-피리딘-3-일)우레아의 정제
a) 3-(아지도카르보닐)-2-메틸피리딘
아세톤 (6.6 mL) 및 물 (3.3 mL)의 혼합물 중 2-메틸니코틴산 (500 mg, 3.65 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.02 mL, 7.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 에틸클로로포르메이트 (0.79 g, 7.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 아지드화나트륨 (0.47 g, 7.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 더 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 (390 mg, 62%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3) (δ) 8.67 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 2.88 (s, 3H).
b) N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(2-메틸-피리딘-3-일)우레아
Ar하에, N,N-디메틸-포름아미드 1 mL 중 3-아미노-6-클로로-2-히드록시벤젠술폰아미드 (64 mg, 0.29 mmol) 및 3-(아지도카르보닐)-2-메틸피리딘 (390 mg, 2.41 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 길슨 HPLC에 의해 아세토니트릴/물 (10/90 (v/v) 내지 90/10 (v/v), 1O분에 걸쳐)로 용출시켜 정제함으로써 목적하는 생성물 (32 mg, 31%)을 얻었다. LC-MS (m/z) 357.0 (M+).
실시예 7
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)우레아의 제조
a) N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)우레아
Ar하에, N,N-디메틸-포름아미드 1.0 mL 중 3-아미노-6-클로로-2-히드록시벤젠술폰아미드 (50 mg, 0.23 mmol) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-일 이소시아네이트 (31 mg, 0.23 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 길슨 HPLC에 의해 아세토니트릴/물 (10/90 (v/v) 내지 90/10 (v/v), 1O분에 걸쳐)로 용출시켜 정제함으로써 목적하는 생성물 (40 mg, 49%)을 얻었다. LC-MS (m/z) 361.0 (M+).
실시예 8
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(5-메틸이속사졸-4-일)우레아의 제조
a) 4-(아지도카르보닐)-5-메틸이속사졸
아세톤 (10 mL) 및 물 (3 mL)의 혼합물 중 5-메틸이속사졸-4-카르복실산 (500 mg, 3.94 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.83 mL, 5.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 에틸클로로포르메이트 (640 mg,5.91 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 아지드화나트륨 (410 mg, 6.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 더 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 커플링시켰다.
b) N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(5-메틸이속사졸-4-일)우레아
Ar하에, N,N-디메틸-포름아미드 5 mL 중 3-아미노-6-클로로-2-히드록시벤젠술폰아미드 (238 mg, 1.07 mmol) 및 조 물질 4-(아지도카르보닐)-5-메틸이소옥사졸의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 길슨 HPLC에 의해 아세토니트릴/물 (10/90 (v/v) 내지 90/10 (v/v), 1O분에 걸쳐)로 용출시켜 정제함으로써 목적하는 생성물 (86 mg, 23%)을 얻었다. LC-MS (m/z) 347.0 (M+).
실시예 9
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(3-메틸이속사졸-4-일)우레아의 제조
a) N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(3-메틸이속사졸-4-일)우레아
Ar하에, N,N-디메틸-포름아미드 2 mL 중 3-메틸이속사졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.79 mmol)의 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 디페닐포스포릴 아지드 (216 mg,0.79 mmol) 및 트리에틸아민 (O.11 mL, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 더 가열하고 80 ℃의 온도에서 유지하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, N,N-디메틸-포름아미드 1 mL 중 3-아미노-6-클로로-2-히드록시벤젠술폰아미드 (176 mg, 0.79 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 길슨 HPLC에 의해 아세토니트릴/물 (10/90 (v/v) 내지 90/10 (v/v), 1O분에 걸쳐)로 용출시켜 정제함으로써 목적하는 생성물 (43 mg, 16%)을 얻었다. LC-MS (m/z) 347.0 (M+).
실시예 10
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(3-벤질옥시티에노[2,3-b]피리딘-2-일)우레아의 제조
a) N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(3-벤질옥시티에노[2,3-b]피리딘-2-일)우레아
Ar하에, N,N-디메틸-포름아미드 2 mL 중 3-(벤질옥시)티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 (150 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 디페닐포스포릴 아지드 (146 mg, 0.53 mmol), 3-아미노-6-클로로-2-히드록시벤젠술폰아미드 (117 mg, 0.53 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.054 mL, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 더 가열하고 70 ℃의 온도에서 유지하였다. 길슨 HPLC에 의해 아세토니트릴/물 (10/90 (v/v) 내지 90/10 (v/v), 1O분에 걸쳐)로 용출시켜 정제함으로써 목적하는 생성물 (70 mg, 26%)을 얻었다. LC-MS (m/z) 505.2 (M+).
실시예 11
N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(2-클로로-1-N-옥시드-피리딘-3-일)우레아의 제조
a) N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(2-클로로-1-N-옥시드-피리딘-3-일)우레아
아세트산 5 mL 중 N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(2-클로로-피리딘-3-일)우레아 (50 mg, 0.13 mmol) 및 과산화수소 (1.5 mL, 물 중 33 중량% 용액)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 길슨 HPLC에 의해 아세토니트릴/물 (10/90 (v/v) 내지 90/10 (v/v), 1O분에 걸쳐)로 용출시켜 정제함으로써 목적하는 생성물 (1.7 mg, 3%)을 얻었다. LC-MS (m/z) 393.0 (M+).
실시예 12
N-(3-아미노술포닐)-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(1-N-옥시드-피리딘-2-일)우레아의 제조
아세톤 5 mL 중 N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(피리딘-2-일)우레아 (50 mg, 0.13 mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산 (189 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 길슨 HPLC에 의해 아세토니트릴/물 (10/90 (v/v) 내지 90/10 (v/v), 1O분에 걸쳐)로 용출시켜 정제함으로써 목적하는 생성물 (11 mg, 7%)을 얻었다. LC-MS (m/z) 359.0 (M+).
치료 방법
단핵구 및(또는) 대식세포 (이에 한정되지 않음)와 같은 포유동물의 세포, 또는 I형 또는 II형 수용체로도 불리는 IL-8α 또는 β수용체에 결합하는 다른 케모카인에 의한 IL-8 사이토카인의 과다 또는 비조절 생성에 의해 악화되거나 초래된, 인간 또는 다른 포유동물의 임의의 질환 상태의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 의약의 제조에 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 케모카인이 IL-8α 또는 β 수용체에 결합하는 케모카인 매개 질환의 치료 방법을 제공하는데, 이 방법은 화학식 I의 화합물의 유효량 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함한다. 특히, 케모카인은 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78이다.
화학식 I의 화합물은 사이토카인 기능, 특히 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78을 억제하기에 충분한 양으로 투여되어, 이들이 생리적 기능의 정상적인 수준으로, 또는 몇몇 경우에는 정상 미만의 수준으로 생물학적으로 하향 조절되어 질환 상태를 개선시킨다. 본 발명과 관련하여, 예를 들어 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78의 비정상적인 수준은 다음을 구성한다: (i) 1 피코그램/㎖ 이상인 유리 IL-8의 수준; (ii) 정상 생리적 수준 이상의 임의의, 세포와 회합된 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78; 또는 (iii) 각각 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78에서 세포 또는 조직의 기저 수준 이상으로 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78의 존재가 생성된다.
화학식 I의 화합물은 개시 내용이 본원에 참고로 포함되는 WO 96/25157 및WO 97/29743에 개시된 화합물보다 더 긴 t1/2를 가지며 향상된 경구 생체이용률을 갖는 것으로 밝혀졌다.
과도한 또는 비조절된 IL-8 생성이 질환의 악화 및(또는) 초래와 관련되는 많은 질환 상태가 있다. 케모카인 매개 질환으로는 건선, 아토피성 피부염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인성 호흡 곤란 증후군, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 발작, 패혈성 쇼크, 다발성 경화증, 내독소성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 심장 및 신장 재관류 손상, 사구체신염, 혈전증, 이식편대 숙주반응, 알츠하이머병, 동종이식편 거부반응, 말라리아, 재발협착증, 혈관형성, 죽상경화증, 골다공증, 치은염, 바람직하지 않은 조혈 간세포 방출, 호흡기 바이러스, 포진 바이러스 및 간염 바이러스로 인한 질환, 뇌막염, 낭성 섬유증, 조기분만, 기침, 소양증, 다기관 기능장애, 외상, 과로, 염좌, 타박상, 건선 관절염, 포진, 뇌염, CNS 맥관염, 외상성 뇌손상, CNS 종양, 거미막하 출혈, 수술후 외상, 간질성 폐렴, 과민증, 결정유발성 관절염, 급성 및 만성 췌장염, 급성 알콜성 간염, 괴사성 위장염, 만성 정맥동염, 포도막염, 다발성근염, 맥관염, 여드름, 위궤양 및 십이지장궤양, 만성소화장애, 식도염, 설염, 기류 폐색증, 기도 과민반응, 폐쇄성 세기관지 기질화폐렴, 기관지확장증, 세기관지염, 폐쇄성 세기관지염, 만성 기관지염, 폐성심, 호흡곤란, 기종, 과탄산증, 과도팽창, 저산소혈증, 산소과잉-유도된 염증, 저산소증, 외과적 폐용량 감소, 폐섬유증, 폐고혈압증, 우심실 비대증, 유육종증, 말초기도질환, 환기-관류 불일치, 천명, 감기및 루프스가 포함된다.
이들 질환은 주로 대량의 호중구 침윤, T-세포 침윤 또는 혈관신생 성장을 특징으로 하고, 염증 부위로의 호중구의 화학주성 또는 내피 세포의 지향성 성장의 원인인 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78의 생성 증가와 관련된다. 다른 염증성 사이토카인(IL-1, TNF 및 IL-6)과는 반대로, IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78은 호중구 화학주성, 효소 방출 (비제한적인 예: 엘라스타제 방출)은 물론 초과산화물 생성 및 활성화를 촉진하는 독특한 특성을 갖는다. IL-8 I형 또는 II형 수용체를 통해 작용하는 α-케모카인, 특히 GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78은 내피 세포의 지향성 성장을 촉진함으로써 종양의 혈관생성을 촉진할 수 있다. 그러므로, IL-8 유도성 화학주성의 억제 또는 활성화는 호중구 침윤의 직접적인 감소를 일으킬 것이다.
HIV 감염의 치료에서 최근의 증거가 또한 케모카인의 역할과 관련된다 [Littleman 외,Nature381, pp.661(1996) 및 Koup 외,Nature381, pp.667(1996)].
상기 증거는 죽상경화증 치료에서 IL-8 억제제의 용도를 또한 나타낸다. 첫번째 문헌[Boisvert 외,J. Clin. Invest, 1998, 101:353-363]에서는 골수이식을 통해 간세포에서 (및, 따라서 단핵구/대식세포에서) IL-8 수용체의 부재로인해 LDL 수용체가 결핍된 마우스에서 죽상경화성 플라크 발달이 감소되는 것을 증명한다. 또다른 보충 문헌[Apostolopoulos 외,Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.1996, 16:1007-1012; Liu 외,Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1997, 17:317-323; Rus외,Atherosclerosis.1996, 127:263-271; Wang 외,J. Biol. Chem.1996, 271:8837-8842; Yue 외,Eur. J. Pharmacol.1993, 240:81-84; Koch 외,Am. J. Pathol., 1993, 142:1423-1431; Lee 외,Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113; 및 Terkeltaub 외,Arterioscler. Thromb., 1994, 14:47-53]이 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 케모카인 수용체 길항제 화합물에 의해, 급성 상황에서 CNS 손상을 치료하는 것 뿐만 아니라, CNS 손상에 민감한 것으로 보이는 사람에서 CNS 손상을 예방하기 위한 수단을 제공한다.
본원에 정의된 CNS 손상은, 개방 또는 침투 두부 외상 (예: 수술에 의한) 또는 폐쇄 두부 외상 손상 (예: 두부 영역 손상에 의한)을 모두 포함한다. 특히 뇌 영역에 대한 허혈성 발작도 또한 이 정의내에 포함된다.
허혈성 발작은, 일반적으로 색전, 혈전 또는 혈관의 국소 아테롬성 폐쇄의 결과로서, 특정 뇌 구역에 대한 혈액 공급이 불충분함으로써 일어나는 병소 신경계 장애로서 정의될 수 있다. 이 영역에서 염증성 사이토카인의 역할이 드러났으며, 본 발명은 이들 손상의 가능한 치료를 위한 수단을 제공한다. 이들과 같은 급성 손상의 경우, 비교적 거의 치료가 이루어지지 않았었다.
TNF-α는 내피 백혈구 부착 분자 발현을 포함한 전염증성 작용을 갖는 사이토카인이다. 백혈구는 허혈성 뇌 병소로 침윤해 들어가므로, TNF의 수준을 억제하거나 감소시키는 화합물이 허혈성 뇌 손상의 치료에 유용할 것이다. 본원에 참고로 인용되는 문헌[Liu 외,Stroke, Vol.25., No.7, pp.1481-88(1994)] 참조.
폐쇄 두부 손상의 모델 및 혼합 5-LO/CO 제제에 의한 치료는 본원에 참고로인용되는 문헌[Shohami 외,J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol.3, No.2, pp.99-107(1992)]에 개시되어 있다. 부종 형성을 감소시킨 치료는 치료된 동물에서 기능적인 결과를 개선시킨 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물은 호중구 화학주성 및 활성화의 감소에 의해 알 수 있는 바와 같이, IL-8 알파 또는 베타 수용체에 결합하는 IL-8이 이러한 수용체에 결합하는 것을 억제하기에 충분한 양으로 투여된다. 화학식 I의 화합물이 IL-8 결합의 억제제라는 발견은 본원에 기술된 시험관내 수용체 결합 분석에서 화학식 I의 화합물의 효과를 근거로 한다. 화학식 I의 화합물은 II형 IL-8 수용체의 억제제인 것으로 나타났다.
본원에 사용된 "IL-8 매개 질환 또는 질환 상태"라는 용어는 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78이 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78 자체의 생성에 의해, 또는 다른 모노킨 (비제한적인 예: IL-1, IL-6 또는 TNF)의 방출을 초래하는 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78에 의해 기능하는 임의의 또한 모든 질환 상태를 가리킨다. 그러므로, 예를 들어 IL-1이 주성분이고 그의 생성 또는 작용이 IL-8에 반응하여 악화되거나 분비되는 질환 상태는 IL-8에 의해 매개되는 질환 상태로 간주된다.
본원에 사용된 "케모카인 매개 질환 또는 질환 상태"라는 용어는 IL-8α 또는 β 수용체에 결합하는 케모카인 (비제한적인 예: IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78)이 역할을 하는 임의의 또한 모든 질환 상태를 가리킨다. 이는 IL-8이 IL-8 자체에 의해, 또는 다른 모노킨 (비제한적인 예: IL-1, IL-6 또는TNF)을 방출시키는 IL-8에 의해 역할을 하는 질환 상태를 포함할 것이다. 그러므로, 예를 들어 IL-1이 주성분이고 그의 생성 또는 작용이 IL-8에 반응하여 악화되거나 분비되는 질환 상태는 IL-8에 의해 매개되는 질환으로 간주될 것이다.
본원에 사용된 "사이토카인"이란 용어는 세포의 기능에 영향을 주고 면역, 염증성 또는 조혈 반응에서 세포간의 상호작용을 조절하는 분자인 임의의 분비된 폴리펩티드를 가리킨다. 사이토카인은 어떤 세포가 이들을 생성하는지에 상관없이, 모노킨 및 림포킨을 포함하며, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 모노킨은 일반적으로 대식세포 및(또는) 단핵구와 같은 단핵 세포에 의해 생성되고 분비된 것을 의미한다. 그러나, 많은 다른 세포들은 천연 살세포, 섬유아세포, 호염기구, 호중구, 내피 세포, 뇌 성상세포, 골수 기질세포, 내피 각화세포 및 B-림프구와 같은 모노킨을 생성한다. 림포킨은 일반적으로 림프구 세포에 의해 생성되는 것을 의미한다. 사이토카인의 비제한적인 예로는 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-8(IL-8), 종양 괴사 인자-알파(TNF-α) 및 종양 괴사 인자-베타(TNF-β)가 있다.
본원에 사용된 상기 "사이토카인"이란 용어와 유사하게, "케모카인"이란 용어는 세포의 기능에 영향을 주고, 면역, 염증성 또는 조혈 반응에서 세포간의 상호작용을 조절하는 분자인 임의의 분비된 폴리펩티드를 가리킨다. 케모카인은 주로 세포 경막을 통해 분비되어 특정 백혈구 세포 및 백혈구, 호중구, 단핵구, 대식세포, T-세포, B-세포, 내피 세포 및 평활근 세포의 화학주성 및 활성화를 초래한다. 케모카인의 비제한적인 예로는 IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1α, MIP-β, PF4 및 MCP 1, 2 및 3이 있다.
치료에 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 사용하기 위하여, 이는 표준의 제약학적 관행에 따라 제약 조성물로 제형화될 것이다. 그러므로, 본 발명은 또한 유효한 비독성 양의 화학식 I의 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물, 제약학상 허용가능한 그의 염 및 이를 도입하는 제약 조성물은 약물 투여에 통상적으로 사용되는 임의의 경로에 의해, 예를 들어 경구적으로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 흡입에 의해 편리하게 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 통상의 과정에 따라 화학식 I의 화합물을 표준의 제약 담체와 혼합함으로써 제조된 통상의 투여 형태로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 공지의 다른 치료 활성 화합물과 함께 통상의 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 과정은 바람직한 제조에 적당한 성분들을 혼합, 과립화 및 압착 또는 용해함을 포함할 수 있다. 제약학상 허용가능한 담체 또는 희석제의 형태 및 특징은 혼합될 활성 성분의 양, 투여 경로 및 다른 널리 공지된 변수에 의해 지시됨을 이해할 것이다. 담체(들)는 다른 제형 성분과 상용성이고 그의 처방에 해가 되지 않는다는 점에서 "허용가능"해야 한다.
사용되는 제약 담체는, 예를 들어 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 백토, 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산 등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당업계에 널리 공지된 지연 물질, 예를들어 글리세릴 모노스테아레이트, 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독 또는 그와 왁스의 혼합물을 포함할 수 있다.
광범위한 제제형태가 사용될 수 있다. 따라서, 고체 담체가 사용되면, 제제는 정제화되거나, 분말 또는 펠렛 형태, 또는 트로키 또는 로젠지 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣어질 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 변하지만, 약 25 ㎎ 내지 약 1 g이 바람직할 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 유제, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플과 같은 멸균 주사액 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 것이다.
화학식 I의 화합물은 국소적으로, 즉 비전신성 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 화학식 I의 화합물을 상피 또는 협강에 외부에서 적용하고, 이 화합물을 귀, 눈 및 코에 주입시켜, 화합물이 혈류에 거의 들어가지 않도록 함을 포함한다. 반대로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 가리킨다.
국소 투여에 적합한 제제로는 피부를 통해 염증 부위로 침투하기에 적합한 액체 또는 반액체 제제, 예를 들어 도포제, 로숀, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제가 있다. 활성 성분은, 국소 투여의 경우, 제제의 0.001 중량% 내지 10 중량%, 예를 들어 1 중량% 내지 2 중량%를 포함할 수 있다. 그러나, 제제의 10 중량% 정도를 차지하고, 바람직하게는 5 중량% 미만, 더 바람직하게는 0.1 중량% 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 로숀은 피부 또는 눈에 적용하기에 적합한 것을 포함한다. 안구용 로숀은 임의로 살세균제를 함유하는 멸균 수용액을 포함할 수 있고, 점적제의 제조 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 피부에 도포하기 위한 로숀 또는 도포제는 알콜 또는 아세톤과 같은 건조를 빠르게 하고 피부를 냉각시키는 제제 및(또는) 글리세롤 또는 오일, 예를 들면 피마자유 또는 낙화생유와 같은 보습제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 크림, 연고 또는 페이스트는 외부 적용을 위한 활성 성분의 반고체 제제이다. 이들은 활성 성분을 미분 또는 분말상 형태로 단독으로 또는 수성 또는 비수성 유체내 용액 또는 현탁액으로, 적합한 기계에 의해 유성 또는 비유성 기제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 기제는 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 밀납, 금속 비누와 같은 탄화수소; 점질물; 아몬드, 옥수수, 낙화생, 피마자 또는 올리브 오일과 같은 천연 기원의 오일; 양모지 또는 그의 유도체 또는 스테아르산 또는 올레산과 같은 지방산 및 프로필렌 글리콜 또는 매크로겔과 같은 알콜을 포함할 수 있다. 제제는 임의의 적합한 계면활성제, 예를 들어 음이온계, 양이온계 또는 비이온계 계면활성제, 예를 들어 소르비탄 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체를 도입할 수 있다. 천연 검, 셀룰로즈 유도체 또는 무기 물질, 예를 들어 규산 실리카와 같은 현탁제, 및 라놀린과 같은 다른 성분들도 또한 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 적제는 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 활성 성분을 살세균제 및(또는) 살진균제 및(또는) 임의의 적합한 방부제의 적합한 수용액에 용해시키고, 바람직하게는 계면활성제를 포함시킴으로써 제조될 수 있다. 그 다음, 생성된 용액을 여과에 의해 정화하고, 적합한 용기에 옮겨 밀폐하고, 98 내지 100 ℃에서 30분 동안 고압살균하거나 유지시킴으로써 멸균시킬 수 있다. 별법으로는, 용액을 여과에 의해 멸균하고 무균 기법에 의해 용기에 옮길 수 있다. 점적제에 포함시키기에 적합한 살세균제 및 살진균제의 예는 페닐수은 니트레이트 또는 아세테이트 (0.002 %), 염화 벤즈알코늄 (0.01 %) 및 클로르헥시딘 아세테이트 (0.01 %)이다. 유성 용액의 제조에 적합한 용매로는 글리세롤, 희석 알콜 및 프로필렌 글리콜이 있다.
화학식 I의 화합물은 비경구적으로, 즉 정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 직장내, 질내 또는 복강내 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여의 피하 및 근육내 형태가 일반적으로 바람직하다. 이러한 투여에 적당한 투여 형태는 통상의 기법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 흡입에 의해, 즉 비강내 및 경구 흡입 투여에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여에 적당한 투여 형태, 예를 들어 에어로졸 제제 또는 계량 투여 흡입기는 통상의 기법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물에 대하여 본원에 개시된 모든 사용 방법에 있어서, 1일 경구 투여량 처방은 전체 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 내지 약 80 ㎎이 바람직할 것이다. 1일 비경구 투여량 처방은 전체 체중 1 ㎏ 당 약 0.001 내지 약 80 ㎎일 것이다. 1일 국소 투여량 처방은 1 내지 4회, 바람직하게는 2 내지 3회로 0.1 ㎎ 내지 150 ㎎이 바람직할 것이다. 1일 흡입 투여량 처방은 1일 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏이 바람직할 것이다. 당업계의 숙련자라면 또한 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염의 개별 투여의 최적량 및 간격은 치료될 상태의 성질 및 정도, 투여의 형태, 경로 및 부위, 및 치료될 특정 환자에 의해 결정될 것이고, 이러한 최적 조건은 통상의 기법에 의해 결정될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 당업계의 숙련자라면 치료의 최적 경로, 즉 정해진 일수동안 1일당 주어진 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염의 투여 수는 처리 결정 시험의 통상의 경로를 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있음을 이해할 것이다.
이제 본 발명을 하기 생물학적 실시예를 참조하여 기술하는데, 이들은 본 발명을 단지 설명하며 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 생각해서는 안된다.
생물학적 실시예
본 발명의 화합물의 IL-8 및 GRO-α 케모카인 억제 효과를 하기의 시험관내 분석에 의해 결정하였다.
수용체 결합 분석:
비활성이 2000 Ci/mmol인 [125I]IL-8 (인간 재조합체)을 미국 일리노이주 알링톤 하이츠 소재의 아머샴 코포레이션(Amersham Corp.)으로부터 구하였다. GRO-α는 NEN(New England Nuclear)으로부터 구하였다. 다른 모든 화학물질은 분석용 등급의 것이었다. 이전에 기술된 바와 같이 [Holmes 외,Sicence, 1991, 253, 1278], 높은 수준의 재조합 인간 IL-8α형 및 β형 수용체를 챠이니즈 햄스터 난소 세포에서 발현시켰다. 이전에 기술된 프로토콜에 따라 [Haour 외,J Biol Chem., 249, pp. 2195-2205(1974)] 챠이니즈 햄스터 난소 막을 균질화하였다. 단, 균질화 완충제를 10 mM 트리스-HCl, 1 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA(에틸렌-디아민테트라아세트산), 1 mM PMSF(α-톨루엔술포닐 플루오라이드), 0.5 ㎎/ℓ 류펩틴, pH 7.5로 바꾸었다. 막 단백질 농도는 기준물질로서 소 혈청 알부민을 사용하여 피어스 캄파니(Pierce Co.) 미량분석 키트를 사용하여 결정하였다. 모든 분석은 96-웰 마이크로 플레이트 포맷으로 수행하였다. 각각의 반응 혼합물은 1.2 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA, 25 mM Na 및 0.03 % CHAPS를 함유하는 20 mM 비스-트리스프로판 및 0.4 mM 트리스 HCl 완충제(pH 8.0) 중에125I IL-8 (0.25 nM) 또는125I GRO-α 및 IL-8Rα막 0.5 ㎍/㎖ 또는 IL-8Rβ막 1.0 ㎍/㎖를 함유하였다. 또한, 최종 농도가 0.01 nM 내지 100 μM이 되도록 DMSO에 미리 용해시킨 목적 약물 또는 화합물을 첨가하였다.125I-IL-8을 첨가하여 분석을 개시하였다. 실온에서 1 시간이 지난 후, 1 % 폴리에틸렌이민/0.5 % BSA로 차단된 유리 섬유 필터매트(filtermat)상에 톰텍(Tomtec) 96-웰 수확기를 사용하여 플레이트를 수확하고, 25 mM NaCl, 10 mM 트리스 HCl, 1 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA, 0.03 % CHAPS (pH 7.4)로 3회 세척하였다. 그 다음, 여과기를 건조시키고, 베타플레이트 액체 섬광 계수기에서 계수하였다. 재조합 IL-8Rα 또는 I형 수용체는 본원에서 비허용 수용체로도 불리며, 재조합 IL-8Rβ 또는 II형 수용체는 허용 수용체로도 불린다.
화학식 I의 대표적 화합물들인 예 1 내지 106의 화합물들은 상기 분석에서 30 μM 미만의 IC50수준에서 긍정적인 억제 활성을 나타내었다.
화학주성 분석:
이들 화합물의 시험관내 억제 특성은 본원에 전체가 참조로 인용된문헌[Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 6.12.3]에 기술된 바와 같이 호중구 화학주성 분석에서 결정하였다. 호중구는 본원에 전체가 참고로 인용되는 문헌[Current Protocols in Immunology, Vol. I, Suppl 1, Unit 7.23.1]에 기술된 바와 같이 인간 혈액으로부터 단리하였다. 화학유인물질 IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ 및 NAP-2는 0.1 내지 100 nM의 농도로 48 다중웰 챔버 (미국 메릴랜드주 캐빈 죤 소재의 뉴로 프로브(Neuro Probe))의 저부 챔버에 위치시켰다. 2개의 챔버를 5 ㎛ 폴리카르보네이트 필터에 의해 분리하였다. 본 발명의 화합물을 시험할 때, 상부 챔버에 세포를 첨가하기 직전에 이들을 세포 (0.001-1000 nM)와 혼합하였다. 배양은 5 % CO2가 함유된 가습된 배양기의 약 37 ℃에서 약 45 내지 90분 동안 진행시켰다. 배양이 끝나면, 폴리카르보네이트 막을 꺼내어 윗면을 세척한 다음, 디프 퀵(Diff Quick) 염색 프로토콜 (미국 일리노이주 맥고우 파크 소재의 백스터 프로덕츠(Baxter Products))을 사용하여 염색하였다. 현미경을 사용하여 케모카인에 화학주성을 나타낸 세포를 육안으로 계수하였다. 일반적으로, 각각의 샘플에 대하여 4개의 구역을 계수하고, 그 수를 평균내어 이동한 세포의 평균 수를 얻었다. 각각의 샘플을 3조씩 시험하고, 각각의 화합물은 4회 이상 반복하였다. 특정 세포 (양성 콘트롤 세포)에는 화합물을 첨가하지 않고, 이들 세포는 세포의 최대 화학주성 반응을 나타내었다. 음성 콘트롤 (자극되지 않은)이 바람직한 경우에는, 저부 챔버에 케모카인을 첨가하지 않았다. 양성 콘트롤과 음성 콘트롤의 차이는 세포의 화학주성 활성을 나타낸다.
엘라스타제 방출 분석:
본 발명의 화합물을 인간 호중구로부터의 엘라스타제 방출을 방지하는 능력에 대하여 시험하였다. 호중구는 문헌[Current Protocols in Immunology Vol. I, Suppl. 1, Unit 7.23.1]에 기술된 바와 같이 인간 혈액으로부터 단리하였다. 링거 용액 (NaCl 118, KCl 4.56, NaHCO325, KH2PO41.03, 글루코즈 11.1, HEPES 5 mM, pH 7.4)에 현탁된 PMN 0.88 ×106세포를 96 웰 플레이트의 각 웰에 50 ㎕의 체적으로 넣었다. 이 플레이트에 50 ㎕ 체적의 시험 화합물 (0.001-1000 nM), 50 ㎕ 체적 (20 ㎍/㎖)의 사이토칼라신 B 및 50 ㎕ 체적의 링거 완충제를 첨가하였다. 이들 세포를 5분 동안 가온 (37 ℃, 5 % CO2, 95 % RH)한 후, IL-8, GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2를 최종 농도 0.01 내지 1000 nM로 첨가하였다. 반응을 45분 동안 진행시킨 후, 96웰 플레이트를 원심분리하고 (800 x g, 5분), 상층액 100 ㎕를 수거하였다. 이 상층액을 제2의 96웰 플레이트에 첨가한 후, 인산염 완충된 염수에 최종 농도 6 ㎍/㎖로 용해된 인공 엘라스타제 기질 (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재의 노바 바이오켐(Nova Biochem))을 첨가하였다. 즉시, 플레이트를 형광 96웰 플레이트 판독기 (사이토플루오르(Cytofluor) 2350, 미국 매사츄세츠주 베드포드의 소재의 밀리포어(Millipore))에 위치시키고, 문헌[Nakajima 외, J. Biol Chem254, 4027(1979)]의 방법에 따라 3분 간격으로 데이터를 수집하였다. PMN으로부터 방출된 엘라스타제의 양은 MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC 분해 속도를 측정함으로써 계산하였다.
외상성 뇌 손상에서의 TNF-α분석:
본 분석에서는 실험적으로 유도된 래트의 측면 유체-타진 외상성 뇌 손상(TBI)에 따른 특정 뇌 영역에서의 종양 괴사 인자 mRNA의 발현을 시험하였다. 성장한 스프라구-덜리 래트 (n=42)를 나트륨 펜토바르비탈 (60 ㎎/㎏, 복강내)로 마취시키고, 좌측 측두두골 피질에 집중되도록 보통 정도의 (2.4 atm.) 측위 유체-타진 두뇌 손상을 가하거나 (n=18), "겉보기(sham)" 처리 (손상없는 마취 및 외과 수술, n=18)를 수행하였다. 수술 1, 6 및 24 시간 후에 동물을 단두로 희생시키고, 뇌를 제거하고, 좌측 (손상됨) 측두 피질 (LC), 대측성 우측 피질에 상응하는 영역 (RC), 손상된 측두 피질에 인접한 피질 (LA), 우측 피질에 상응하는 인접 영역 (RA), 좌측 융기부 (LH) 및 우측 융기부 (RH)의 조직 샘플을 준비하였다. 모든 RNA를 단리시키고, 노던 블롯 혼성화를 수행하고, TNF-α 양성 대조군 RNA (대식세포=100 %)에 대해 정량화하였다. TNF-αmRNA의 현저한 증가가 손상된 지 1 시간 후에 외상된 대뇌 반구의 LH (sham 처리와 비교, 양성 대조군의 104 ±17 %, p < 0.05), LC (105 ±21 %, p < 0.05) 및 LA (69 ±8 %, p < 0.01)에서 관찰되었다. 또한, TNF-αmRNA 발현의 증가가 손상된 지 6 시간 후에 LH (46 ±8 %, p < 0.05), LC (30 ±3 %, p < 0.01) 및 LA (32 ±3 %, p < 0.01)에서 관찰되었고, 이는 24 시간 내에 분해되었다. 대측성 대뇌 반구에서, TNF-αmRNA의 발현이 손상된지 1 시간 후에 RH (46 ±2 %, p < 0.01), RC (4 ±3 %) 및 RA (22 ±8 %)에서 증가하였고, 6 시간 후에 RH (28 ±11 %), RC (7 ±5 %) 및 RA (22 ±6 %, p < 0.05)에서 증가하였으나, 24 시간 후에는 증가하지 않았다. 겉보기 (손상없는 외과 수술) 처리 동물 또는 천연 동물에서는 대뇌 반구의 6개의 대뇌 영역 어디에서도, 어느 때에도 TNF-αmRNA의 발현에서 일관적인 변화가 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 시상 근처의 유체-타진 뇌 손상 이후에, TNF-αmRNA의 일시적인 발현이 비외상성 대뇌 반구 영역을 포함하는 특정 뇌 영역에서 변화됨을 나타낸다. TNF-α가 신경 성장 인자(NGF)를 유도하고 활성화된 성상세포로부터 다른 사이토카인의 방출을 촉진하기 때문에, TNF-α의 유전자 발현에서의 이러한 외상후 변화는 CNS 외상에 대한 급성 및 재생성 반응 모두에서 중요한 역할을 한다.
IL-1β mRNA의 CNS 손상 모델:
본 분석은 래트의 실험적 측면 유체-타진 외상성 뇌 손상(TBI)에 따른 특정 뇌 영역에서의 인터루킨-1β(IL-1β) mRNA의 국부적 발현을 특징으로 한다. 성장한 스프라구-덜리 래트 (n=42)를 나트륨 펜토바르비탈 (60 ㎎/㎏, 복강내)로 마취시키고, 좌측 측두두골 피질에 집중되도록 보통 정도의 (2.4 atm.) 측위 유체-타진 뇌 손상을 가하거나 (n=18), "겉보기" 처리 (손상없는 마취 및 외과 수술)를 수행하였다. 수술 1, 6 및 24 시간 후에 동물을 희생시키고, 뇌를 제거하고, 좌측 (손상됨) 측두 피질 (LC), 대측성 우측 피질에 상응하는 영역 (RC), 손상된 측두 피질에 인접한 피질 (LA), 우측 피질에 상응하는 인접 영역 (RA), 좌측 융기부 (LH) 및 우측 융기부 (RH)의 조직 샘플을 준비하였다. 모든 RNA를 단리시키고, 노던 블롯 혼성화를 수행하고, 뇌 조직 IL-1βmRNA의 양을 동일한 겔 상에 로드된 IL-1β양성 대식세포 RNA의 방사능에 대한 백분율로 나타내었다. 두뇌가 손상된 지 1 시간 후, IL-1βmRNA 발현의 현저하고 상당한 증가가 손상된 대뇌 반구의 LC (겉보기 동물과 비교, 양성 대조군의 20.0 ±0.7 %, n=6, p < 0.05), LH (24.5 ±0.9 %, p < 0.05) 및 LA (21.5 ±3.1 %, p < 0.05)에서 관찰되었고, 이는 손상된 지 6 시간 후까지 LC (4.0 ±0.4 %, n=6, p < 0.05) 및 LH (5.0 ±1.3 %, p < 0.05)에서 증가된 상태로 남아있었다. 겉보기 동물 또는 천연 동물에서는 각각의 뇌 영역 어디에서도 IL-1βmRNA의 발현이 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 TBI 후에, IL-1βmRNA의 일시적인 발현이 특정 두뇌 영역에서 국부적으로 자극됨을 나타낸다. 사이토카인, 예를 들어 IL-1β에서의 이러한 국부적 변화는 외상후에서 역할을 한다.
본 명세서에서 인용된 특허 및 특허출원을 포함한 (이에 한정되지 않음) 모든 문헌은 각각의 개별 문헌이 충분히 기술되지 않더라도 본원에 참조로 인용된다고 특별히 개별적으로 나타낸 것처럼 본원에 참조로 인용된다.
상기 설명은 본 발명의 바람직한 실시태양를 포함하여 본 발명을 충분히 개시한다. 본원에 특별히 개시된 실시태양의 변형 및 개선은 하기 청구 범위의 범주에 포함된다. 추가의 설명이 없이도, 숙련자라면 상기 설명을 이용하여 본 발명을 최대한 이용할 수 있다고 생각된다. 그러므로, 본원의 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 생각되어서는 안된다. 전매권 또는 전유권이 청구된 본 발명의 실시태양은 하기의 청구 범위와 같이 한정된다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    Rb는 수소, NR6R7, OH, ORa, C1-5알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬C1-5알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬 및 헤테로시클릭C2-4알케닐 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 잔기는 모두 할로겐, 니트로, 할로치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, 아미노, 또는 모노- 또는 디-C1-4알킬 치환된 아민, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, 히드록시, NR9C(O)Ra, S(O)m'Ra, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2NR6R7및 NHS(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 독립적으로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 2개의 Rb치환기가 연결되어, 탄소 이외에 NRa, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 임의로 치환된 잔기를 독립적으로 포함하는, 임의로 치환된 3원 내지 10원 고리를 형성하고; Ra는 알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, COORa및 헤테로시클릭C1-4알킬 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있고;
    m은 1 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    m'은 0이거나, 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
    n은 1 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    q는 0이거나, 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;
    t는 0이거나, 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
    s는 1 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-10알킬, 할로치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C1-10알콕시, 할로치환된 C1-10알콕시, 아지드, S(O)tR4, (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시, 히드록시치환된 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-10알케닐, 아릴옥시, 아릴C1-4알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴C2-10알케닐, 헤테로아릴C1-4알킬옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬, 헤테로시클릭C1-4알킬옥시, 헤테로시클릭C2-10알케닐, (CR8R8)qNR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, C2-10알케닐C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R1O, S(0)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10알케닐C(O)R11,C2-10알케닐C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13및 (CR8R8)qS(O)2NR4R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R1잔기가 함께 0-(CH2)sO 또는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기는 임의로 치환될 수 있고;
    R4및 R5는 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4및 R5가 이들이 연결되어 있는 질소와 함께, O, N 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
    R6및 R7은 수소, C1-4알킬, 헤테로아릴, 아릴, 알킬 아릴, 및 알킬C1-4헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R6및 R7이 이들이 연결되어 있는 질소와 함께, 산소, 질소 또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하며 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
    Y는 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이미다졸, 티아졸, 티에노(2,3-b)피리딘, 피라졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 1,2,3 또는 1,2,4 옥사디아졸, 1,2,3 또는 1,2,4트리아졸, 1,2,3 또는 1,2,4 티아디아졸, 피리딘, 피리딘-N-옥시드, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 1,3,5, 또는 1,2,3, 또는 1,2,4 트리아진, 1,2,4,5 테트라진, 인돌, 벤조푸란, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린 및 퀴녹살린으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 잔기는 모두 R1으로 1회 내지 3회 치환될 수 있고;
    R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R9은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R10은 C1-10알킬C(0)2R8이고;
    R11은 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭 및 임의로 치환된 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R13은 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 4-위치에서 전자 흡인기에 의해 치환된 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 할로겐, 메틸, 시아노 또는 니트로인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 할로겐인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 독립적으로 불소, 염소 또는 브롬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Y가 모노시클릭 고리의 2'-위치 또는 3'-위치에서 일치환되거나, 2'-위치 또는 3'-위치에서 이치환된 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Y가 피리딘 또는 피라졸인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Rb가 수소, C1-4알킬, 또는 C(O)OH 또는 C(O)ORa로 치환된 C1-4알킬인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(피리딘-2-일)우레아,
    N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(2-클로로-피리딘-3-일)우레아,
    N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)우레아,
    N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(1,3-디메틸피라졸-5-일)우레아,
    N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(1-메틸피라졸-5-일)우레아,
    N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(2-메틸-피리딘-3-일)우레아,
    N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)우레아,
    N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(1-N-옥시드-피리딘-3-일)우레아,
    N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(2-클로로-1-N-옥시드-피리딘-3-일)우레아,
    N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(3-벤질옥시티에노[2,3-b]피리딘-2-일)우레아,
    N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(3-메틸이속사졸-4-일)우레아, 및
    N-(3-아미노술포닐-4-클로로-2-히드록시페닐)-N'-(5-메틸이속사졸-4-일)우레아
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 나트륨 염 형태인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 칼륨 염 형태인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  13. 케모카인이 IL-8a 또는 IL-8b 수용체에 결합하는 케모카인 매개 질환을 앓는 포유동물에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 포유동물이 앓는 질환이 건선, 아토피성 피부염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인성 호흡 곤란 증후군, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 발작, 패혈성 쇼크, 다발성 경화증, 내독소성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 심장 및 신장 재관류 손상, 사구체신염, 혈전증, 이식편대 숙주반응, 알츠하이머병, 동종이식편 거부반응, 말라리아, 재발협착증, 혈관형성, 죽상경화증, 골다공증, 치은염, 바람직하지 않은 조혈 간세포 방출, 호흡기 바이러스, 포진 바이러스 및 간염 바이러스로 인한 질환, 뇌막염, 낭성 섬유증, 조기분만, 기침, 소양증, 다기관 기능장애, 외상, 과로, 염좌, 타박상, 건선 관절염, 포진, 뇌염, CNS 맥관염, 외상성 뇌손상, CNS 종양, 거미막하 출혈, 수술후 외상, 간질성 폐렴, 과민증, 결정유발성 관절염, 급성 및 만성 췌장염, 급성 알콜성 간염, 괴사성 위장염, 만성 정맥동염, 포도막염, 다발성근염, 맥관염, 여드름, 위궤양 및 십이지장궤양, 만성소화장애, 식도염, 설염, 기류 폐색증, 기도 과민반응, 폐쇄성 세기관지 기질화폐렴, 기관지확장증, 세기관지염, 폐쇄성 세기관지염, 만성 기관지염, 폐성심, 호흡곤란, 기종, 과탄산증, 과도팽창, 저산소혈증, 산소과잉-유도된 염증, 저산소증, 외과적 폐용량 감소, 폐섬유증, 폐고혈압증, 우심실 비대증, 유육종증, 말초기도질환, 환기-관류 불일치, 천명, 감기 및 루프스로 이루어진 군으로부터 선택되는 케모카인 매개 질환인 방법.
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