PT1178808E

PT1178808E - Composição farmacêutica não aquosa para utilização dérmica para o tratamento da psoríase compreendendo uma vitamina d, um corticosteróide e de um componente solvente

Info

Publication number: PT1178808E
Application number: PT00901483T
Authority: PT
Inventors: Erik Didriksen; H Y Gert
Original assignee: Leo Pharma As
Priority date: 1999-04-23
Filing date: 2000-01-27
Publication date: 2012-08-16
Also published as: LT2915534T; JP5886999B2; YU75701A; EP2915534A1; BR122012030846B8; IS6120A; CZ20013739A3; CA2370565A1; PL351387A1; EP2450043A1; DK1178808T3; SI1178808T1; ES2388425T5; MEP39108A; KR20010110803A; JP2013075923A; EP2450043B1; HUP0200879A3; DK2915534T3; ES2671785T3

Description

ΡΕ1178808 1 DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NÃO AQUOSA PARA UTILIZAÇÃO DÉRMICA PARA O TRATAMENTO DA PSORÍASE COMPREENDENDO UMA VITAMINA Dr UM CORTICOSTERÓIDE E DE UM COMPONENTE SOLVENTE"

ÁREA DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com composições farmacêuticas para utilização dérmica, contendo pelo menos uma vitamina D ou um análogo de vitamina D e pelo menos um corticosteróide. Mais especificamente, a invenção relaciona-se com composições farmacêuticas contendo dois ou mais princípios farmacologicamente activos que possuem uma baixa compatibilidade, em relação ao valor de pH para uma estabilidade óptima, sendo, os referidos compostos farmacologicamente activos, preferencialmente, um análogo de vitamina D e pelo menos um corticosteróide.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

No tratamento de diversas condições, utilizando a aplicação dérmica, e.g., no tratamento de psoríase, é frequentemente indicada a utilização de um tratamento de combinação empregando dois ou mesmo mais compostos farmacologicamente activos diferentes. Assim, no tratamento, e.g., de psoríase, é vulgar utilizar um 2 ΡΕ1178808 tratamento de combinação envolvendo um composto esteróide, como um composto corticosteróide, e um análogo da vitamina D, como o calcipotriol, sendo cada um dos compostos activos formulados em preparações diferentes.

Até agora, ainda não tinha sido descrita uma composição farmacêutica tópica compreendendo uma combinação de um análogo de vitamina D e de um esteróide tópico. Adicionalmente, estes dois tipos de compostos possuem, frequentemente, valores de pH para uma estabilidade óptima, diferindo significativamente um do outro, tornando pouco óbvia a tentativa de preparação de uma preparação farmacêutica tópica contendo um composto esteróide conjuntamente com um análogo de vitamina D. A Patente U.S: N° . 5 565 462 relaciona-se com composições farmacêuticas tópica contendo certos compostos xantina, podendo essas referidas composições conter compostos activos, como esteróides, vtamina D e seus derivados. Contudo, não é revelada uma composição tópica contendo um esteróide e uma vitamina D, análogo de vitamina D ou seus derivados, nem existe qualquer descrição de um métodos para preparação de tal composição. 0 exemplo que se segue descreve as dificuldaes encontradas quando o técnico da matéria deseja preparar uma composição de combinação para utilização tópica, compreendendo uma vitamina D, um análogo de vitamina D ou derivado e um esteróide tópico: o análogo de vitamina D, calcipotriol, assim como outros exemplos de análogos da 3 ΡΕ1178808 vitamina D, necessita de um valor de pH superior a 8 para uma estabilidade máxima, enquanto que os corticosteróides, como a Betametasona (9—fluoro-11,17,21-trihidroxi-16-metilpregna-1,4-diene-3,20 diona), necessitam de valores de pH no intervalo de 4-6, para uma estabilidade máxima. Dado que os materiais e aditivos auxiliares de base, tradicionalmente utilizados na preparação de formulações tópicas, tais como cremes e pomadas, envolvem a existência de algum tipo de natureza ácida ou alcalina ou capacidade de reacção, não foi até agora possível combinar os dois compostos activos numa única formulação, continuando a a manter uma boa estabilidade dos compostos activos.

Consequentemente, os médicos não tinham outro recurso que não deixar os pacientes com este tipo de regime com dois componentes, realizando a aplicação sequencial de dois cremes/pomadas, contendo cada um deles um dos compostos, formulado com o pH da estabilidade máxima. Isto poderia levar a incompatibilidade entre as preparações, devendo os pacientes, e.g., aplicar um creme/pomada de manhã e o outro à noite. É desnecessário dizer que o cumprimento pelo paciente, assim como a administração da dosagem correcta é um problema, em tais circunstâncias. Richards, H.L. et al., relatório no J. Am. Acad. Dermatol., 1999, Out.; 41(4):581-3, sobre um estudo de pacientes com psoríase e o cumprimento com a medicação. É relatado que um fraco cumprimento do tratamento aconselhado em condições crónicas, como a psoríase, representa um grande desafio aos profissionais da saúde: trinta e nove por cento dos 4 ΡΕ1178808 participantes relatou que não cumpriam com o regime de tratamento recomendado. 0 grupo tinha um grau auto-classificado de gravidade de psoríase mais elevado, eram mais novos e a doença tinha surgido em idades mais baixas do que no grupo dos que cumpriam o tratamento. 0 grupo não cumpridor relatou que a psoríase tinha um impacto maior na sua vida diária. A EP 0 129 003 descreve uma composição compreendendo Ια-hidroxicolecalciferol ou la,25-dihidroxicolecalciferol para o tratamento tópico de distúrbios cutâneos, incluindo psoríase. A composição pode conter acetato de hidrocortisona ou dexametasona e pode estar na forma de um creme, pomada ou loção. A pomada pode conter óleo de amêndoas e parafina branca mole.

Consequentemente, é objecto da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica para utilização dérmica em que a referida composição alivia os inconvenientes de um regime com dois componentes, ou multi componente, para tratamento de psoríase e de outras doenças inflamatórias da pele, incluindo doenças das unhas. A preparação de tal composição resultará numa melhoria substancial da qualidade de vida de uma grande parte da população dos pacientes com psoríase, especialmente do grupo de não cumpridores, possuindo um grau auto-classificado de gravidade de psoríase mais elevado, mais novos e com a doença surgida em idades mais baixas do que no grupo dos que cumprem o tratamento. 5 ΡΕ1178808

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De modo a resolver os problemas acima mencionados, a invenção proporciona uma composição farmacêutica para utilização dérmica, para tratamento de psoriase,psoriase seborreica e dermatite seborreica em seres humanos e outros mamíferos, como definido na reivindicação 1.

DESRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os análogos de vitamina D são seleccionados do grupo que consiste em calcipotriol, calcitriol, tocalcitol, maxacalcitol e 1(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-[((3-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-metoxi)-metil]-9,1O-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno, assim como das suas misturas. Os análogos sintéticos de vitamina D são mais preferidos nas composições de acordo com a invenção, do que as vitaminas D ou derivados de vitamina D de ocorrência natural, dado que os efeitos terapêuticos destas últimas podem ser menos selectivos no tratamento de doenças cutâneas, como a psoriase. 0 componente B é preferencialmente seleccionado do grupo que consiste em Betametasona (9-fluoro-ll,17,21-trihidroxi-16-metilpregna-l,4-diene-3,20-diona) e seus esteres, como o 21-acetato, 17-adamantoato, 17-benzoato, 17-valerato e 17,21-dipropionato; Clobetasole e seus esteres, como o propionato; Clobetasona e seus esteres, 6 ΡΕ1178808 como o 17-butirato; Desoximetasona; Diflucortolona e seus esteres, Diflorasona e seus esteres, como o diacetato; Fluocinomid; Flumetasona e seus esteres, como o pivalato; Fluocinolona e seus éteres e esteres, como o acetonido; Fluticasona e seus esteres, como o propionato; Fluprednideno e seus esteres, como o acetato; Halcinonido; Hidrocortisona e seus esteres, como o 17-butirato; Mometasona e seus esteres, como o furato e Triamcinolona e seus éteres e esteres, como o acetonido; assim como suas misturas destes. Os exemplos mais preferidos dos corticosteróides são a Betametasona ou seus esteres, como o 17-valerato ou 17,21-dipropionato, Clobetasole ou seus esteres, como o propionato, Triamcinolona ou os seus éteres tais como o acetonido, o acetonido-21-N-benzoíl-2-metil-b-alaninato ou o acetonido-21-(3,3-dimetilbutirato) , Hidrocortisona ou seus esteres, como o 17-butirato.

Adicionalmente, a invenção relaciona-se com composições farmacêuticas para utilização dérmica contendo pio menos uma vitamina D ou um análogo de vitamina D e pelo menos um corticosteróide, exibindo uma eficácia, no tratamento de psoríase e de outras doenças inflamatórias da pele, em seres humanos e outros mamíferos, mais elevada do que qualquer um dos componentes farmacologicamente activos utilizados isoladamente. A eficácia referida é, preferencialmente, medida como uma percentagem de alteração da classificação PASI da psoríase e doenças cutâneas relacionadas, como psoríase seborreica e a dermatite seborreica. 7 ΡΕ1178808 O índice PASI (Psoriases Area and Severity Index - Área de Psoríase e índice de Gravidade) avalia a extensão e gravidade da psoríase do paciente. São utilizadas as fórmulas seguintes para calcular o índice PASI:

Braços 0,2(R+T+S)E=X

Tronco 0,3(R+T+S)E=Y

Pernas 0,4(R+T+S)E=Z. em que R = classificação da vermelhidão, T = classificação de espessura, S = classificação da descamação e E = extensão, onde o índice é avaliado de acordo com uma escala de 0 a 4, como se segue: 0 = sem envolvimento, 1 = <10%, 2 = 10-29%, 3 = 30-45% e 4 = 50-69%. A soma de X+Y+Z dá o índice PASI, que pode situar-se entre 0 e 64,8.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig. 1 é um gráfico ilustrativo da percentagem de alteração do índice PASI, obtido durante 4 semanas de ensaios clínicos onde a eficácia de uma preparação de acordo com a invenção, contendo hidrato de calcipotriol (52,2 μg/g) e dipropionato de betametasona (0,643 mg/g), é comparada com a de uma preparação, no mesmo veículo, contendo apenas hidrato de calcipotriol (52,2 μg/g) e com uma preparação, no mesmo veículo, contendo apenas dipropionato de betametasona (0,643 mg/g). A Fig. 1 mostra ΡΕ1178808 uma eficácia da preparação da invenção que excede em muito a eficácia obtida pelas duas preparações com os componentes isolados. A alteração no indice PASI reflete, no grupo de pacientes tratados com a preparação da invenção, um sucesso no tratamento da psoríase que até aqui não se poderia atingir com as preparações comerciais contendo apenas calcipotriol ou betametasona ou por tratamento alternando tais preparações comerciais (cf.), proporcionando assim a vantagem de possuir os dois componentes activos presentes na mesma composição (EOT - fim de tratamento). A Fig. 2 é uma tabela mostrando os números da percentagem de alteração no indice PASI em cada visita e no fim do tratamento, para os ensaios clínicos descritos para a Fig. 1. A Fig. 3 é um diagrama de barras mostrando a percentagem de resposta como resultado da avaliação dos investigadores, da eficácia global, em cada visita e no fim do tratamento, nos ensaios clínicos da Fig.l. As respostas são definidas como os pacientes com acentuada melhoria ou desaparecimento. A Fig. 4 é uma tabela mostrando as cifras para as percentagens de respostas, como resultado da avaliação dos investigadores, da eficácia global, em cada visita e no fim do tratamento, cf. Fig. 3, nos mesmos ensaios clínicos da Fig. 1. 9 ΡΕ1178808

FORMULAÇÕES TÓPICAS

Numa realização preferida, a invenção proporciona uma composição farmacêutica tópica sob a forma de uma pomada, creme, loção, preferencialmente uma loção para o couro cabeludo, linimento ou outra preparação liquida ou semi-liquida espalhável, não aquosa. Numa realização prferida, a composição da invenção é uma composição monofásica, e.g., uma composição compreendendo um único sistema solvente, como uma pomada.

Verificou-se que, em tais composições de combinação, contendo um componente solvente C, os componentes activos podiam coexistir sem degradação, apesar dos seus diferentes perfis de etabilidade dependentes do pH. As tendências dos compostos activos para se afectarem mútuamente, em relação ao pH, é minimizada ou eliminada.

Na fórmula geral (I), definida acima, na reivindicação 1, é preferido que o factor x (que designa o número de unidadesentre parênteses) se titue entre 4-50, mais preferencialmente, 4-40, em particular, 4-30, especialmente, 5-25 e mais especialmente, 10-20, tal como 15. É preferido que o referico componente C seja seleccionado entre compostos com a fórmula geral H (OCH2C (R1) H) xOR2 (II) em que R1, x e R2 são como definidos na reivindicação 1, e suas misturas. 10 ΡΕ1178808

Como exemplos não limitantes de tipos (i)-(vi) do componente solvente C, definido acima, podem mencionar-se os seguintes, incluindo as designações comerciais:

Ariamol E (éter polioxipropilen(15)estearilico);

Ariamol DoA (ester di-isooctilico do ácido adipico);

Eutanol G (2-octildodecanol);

Finsolv (benzoato de isoestearilo);

Esteres isopropílicos de ácidos alcanóicos ou alcenóicos C10-C18 com cadeia linear ou ramificada, tais como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, isoestearato de isopropilo, linolato de isopropilo e monooleato de isopropilo;

Miglyol 840 (diester propileno glicol de ácido caprilico e caprínico): DPPG (dipelagonato de propileno glicol).

As composições da presente invenção podem ser preparadas de acordo com métodos bem conhecidos pelos técnicos na área farmacêutica. Assim, as composições não aquosas podem ser preparadas por incorporação dos componentes num excipiente bem conhecido de base para pomada ou loção, tal como parafina branca mole (também conhecida como vaselina) ou Plastibase™ (uma base preparada a partir de polietileno (PM médio de cerca de 21 000) e parafina liquida) ou ESMA-P™ (uma cera microcristalina). Como exemplo, a preparação de uma composição de acordo com a invenção é tipicamente realizada 11 ΡΕ1178808 por fusão da parafina branca mole, adição de uma solução (tipicamente, com uma concentração situada no intervalo de 0,0005-2,5% p/p) do análogo de vitamina D, na quantidade necessária de componente solvente C, e.g., Ariamol E, seguido pela adição de uma dispersão do componente corticosteróide B em óleo de parafina, tipicamente, com um tamanho de partículas entre 0,1 e 20 μιη, arrefecendo-se depois a mistura. Os intervalos de concentrações dos diversos componentes na composição terminada, de acordo com a invenção, situam-se entre 0,005 a 0,1% p/p para o componente corticosteróide B, de 0,0001 a 0,25% p/p para o componente A, análogo dda vitamina D e de 1 a 20% p/p para o componente solvente C, sendo o restante, tipicamente, base excipiente, tal como a acima mencionada parafina branca mole e/ou óleo de parafina. A composição também pode conter outros aditivos vulgarmente utilizados, como antioxidantes (e.g., α-tocoferol). A composição, de acordo com a invenção, proporciona as vantagens terapêuticas seguintes, no tratamento de doenças cutâneas, como a psoríase, psoríase seborreica e distúrbios relacionados, em comparação com a terapia com os compostos isolados ou a terapia de combinação da técnica anterior: • Uma investigação clínica mostrou que o tratamento de pacientes com psoríase com uma composição de acordo com a invenção, compreendendo calcipotriol e betametasona resultou num início mais rápido de 12 ΡΕ1178808 cura e numa cura mais eficaz das placas, do que em pacientes tratados apenas com um dos princípios activos. • Uma composição combinando um análogo de vitamina D e um esteroide tópico proporciona sinergia, sob a forma de um benefício adicional para o paciente, além do valor terapêutico directo da substâncias activas. Foi demonstrado que os efeitos irritativos cutâneos, laterais do análogo da vitamina D, como o calcipotriol, são aliviados pela aplicação simultânea de um esteróide, como a betametasona, na pele com psoríase, efeito que apenas se pode obter utilizando um regime de tratamento com dois componentes ou multi componente, onde o análogo da vitamina D e o esteróide não podem ser aplicados simultâneamente na pele afectada, devido à incompatibilidade entre preparações. Quando tanto o análogo da vitamina D como o esteróide tópico são utilizados num tratamento de combinação da psoríase, tinha, até aqui, sido necessário utilizar aplicações separadas, tipicamente, uma de manhã e a outra à noite, tornando impossível obter um efeito sinergístico entre os dois tipos de compostos activos (cf. Ortonne, J.P., Nouv. Dermatol., 1994, 13 (10), p. 746-751), ou em que um certo grau de efeito sinergístico, como uma menor irritação cutânea, tenha sido relatado para um regime com dois componentes (cf. Kragballe, K. et 13 ΡΕ1178808 al., Br. J. Dermatol., 1998, Out.; 139(4):649-54, e Ruzicka, T. e Lorenz, B., Br. J. Dermatol., 1998, 138(2), 254-58), que uma proporção substancial de pacientes com psoríase não benefeciará devido ao não cumprimento do regime de tratamento. • 0 tratamento médico satisfatório de distúrbios cutâneos, como a psoríase, pode ser atingido num período mais curto de tempo , utilizando a composição de acordo com a invenção, resultando numa redução do efeitos laterais dos esteróides, como a atrofia cutânea e recaída. Além disso, pode ser antecipado que, mesmo um esteróide do grupo I, de actuação mais suave, como a hidrocortisona, que não é presentemente administrada para o tratamento da psoríase, poderá ser eficiente na redução ou mesmo eliminação da irritação cutânea que, frequentemente, surge após o tratamento com calcipotriol. • Assim, a tolerância do tratamento será consideravelmente melhorada, devido à redução de efeitos lateraisdos compostos activos. • As instruções para tratamento serão mais simples quando é necessária uma única preparação, resultando no aumento do cumprimento pelo paciente e a possibilidade de tratamento eficiente de uma população de pacientes com psoríase, muito maior. 14 ΡΕ1178808 • As instruções para tratamento serão mais simples quando é necessária uma única preparação, resultando numa melhoria de segurança para o paciente. A invenção também se relaciona com uma preparação farmacêutica preferida, de acordo com a invenção, que é especialmente útil para o tratamento de doenças psoríticas da pele, que são complicadas por infecção adicionais com fungos, contendo ainda um agente antifúngico seleccionado, e.g., do grupo que consiste em miconazol, clotrimazol, terbinafin, ciclopirox, bifonazol, nistatina, cetoconazol, econazol e amorolfina.

As composições de acordo com a invenção não contêm, preferencialmente, outros compostos terapeuticamente eficazes seleccionados do grupo que consiste em derivados da xantina, pentoxifilina, propentofilina e torbafilina ou qualquer outra xantina ou derivado de xantina. A composição da invenção é utilizada num método de tratamento da psoríase e de distúrbios cutâneos relacionados, compreendendo a administração tópica de uma quantidade eficaz de uma composição de acordo com a invenção, a um paciente necessitando de tal tratamento. 0 referido método compreende, preferencialmente, a administração tópica, uma ou duas vezes por dia, de uma dosagem médicamente suficiente da referida composição. 15 ΡΕ1178808 A composição de acordo com a invenção contém, preferencialmente, 0,001-0,5 mg/g ou mL ou mais preferencialmente, 0,001-0,25 mg/g ou mL do referido componente A e 0,05-0,1 mg/g o umL do referido componente B. A invenção será adicionalmente ilustrada pelos exemplos que se seguem. EXEMPLO 1

Pomada Contendo Calcipotriol e Dipropionato de Betametasona

Fundiram-se, a 80°C, 919,3 g de parafina branca mole, seguindo-se um arrefecimento até 70°C, tendo-se mantido esta temperatura. Após isso, dissolveram-se 52,2 mg de Calcipotriol hidratado (50 mg de Calcipotriol) em 50 g de Arlamol E (éter de polioxipropilene-15-estearilo), para formar uma solução (Solução 1). Adicionou-se depois lentamente a Solução 1 à parafina fundida, com agitação.

Dispersou-se Betamatasona (0,5 g, sob a forma de 0. 643 d do seu dipropionato), em forma particulada (99% <15 μιη) em 30 g de parafina liquida , para formar a Dispersão 1. Adicionou-se a Dispersão 1, assim como 20 mg de a-tocoferol, à mistura de parafina contendo o Calcipotriol, mantendo-se a agitação, após o que se arrefeceu a mistura até abaixo de 30°C para dar uma composição de acordo com a 16 ΡΕ1178808 invenção, com a seguinte composição: 1 g de pomada, contém:

Betametasona (como propionato, 0,643 mg) 0,5 mg

Calcipotriol >(como hidrato, 52,2 mg) 50 μg

Parafina liquida 30 mg Éter de polioxipropilene-15-estearilo 50 mg a-Tocoferol 20 μg

Parafina branca mole até 1 g EXEMPLO 2

Teste de estabilidade

Testou-se a estabilidade química dos dois componentes activos após armazenamento durante 1 mês a 40°C e 3 meses a 25°C e a 40°C, respectivamente. O teor quantitativo de Calcipotriol foi determinado por HPLC.

Extraiu-se o Calcipotriol a partir da preparação para uma mistura de metanol e de hidrogenofosfato diamónico 0,01M (70:30) e quantificou-se nas condições de HPLC seguintes: coluna: cerca de 125 mm, 0 4 mm (d.i.)/ coluna aço inoxidável com LiChrospher RP-18, 5 μιη; fase móvel: acetonitrilo-metanol-fasfato de amónio aquoso, 0,01 M, pH 6 (20:50:30); débito: cerca de 2 mL/min.; detecção: detector de UV de comprimento de onda variável, regulado para 265 nm. O Calcipotriol e substâncias relacionadas foram seperados pelo método de HPLC em fase reversa descrito 17 ΡΕ1178808 acima; Coluna: Superspher RP-18; débito: 1,2 ml/min. 0 teor quantitativo de dipropionato de betametasona foi determinado por HPLC.

Extraiu-se o dipropionato de betametasona a partir da preparação para uma mistura de acetonitrilo:água (50:55) e quantificou-se nas condições de HPLC seguintes: coluna: cerca de 125 mm, 0 4 mm (d.i.), coluna aço inoxidável cheia com LiChrospher RP-18, 5 μιη; fase móvel: acetonitrilo:água (50:55); débito: 2 mL/min.; detecção: detector de UV de comprimento de onda variável, regulado para 240 nm. As substâncias relacionadas, além da

Betametasona, foram determinadas por um método de HPLC de fase reversa, análogo ao acima. Betametasona: determinado como acima, com excepção da fase móvel: acetonitrilo/metanol/tampão 0,05 M, pH 7 (25:5:70).

Os resultados são mostrados na Tabela 1

Tabela 1

Calcipotriol, Substâncias Dipropionato Substâncias μg/g relacionadas de betameta- relacionadas com o Calei- sona, mg/g com a betame- potriol, % tasona, % Inicio 50,0 1,6 0,63 1,2 25 °C 3 meses 50,5 1,4 0,64 0,2 O o O 1 mês 48,0 2,1 0,64 0,6 3 meses 49, 7 1,8 0,64 0,2 18 ΡΕ1178808 É visível, a partir da Tabela 1, que tanto o Calcipotriol como o ester de Betametasona são muito estáveis, nas condições do teste.

Comparou-se a estabilidade do Calcipotriol com uma pomada semelhante, em que foi utilizado propileno glicol como solvente e lanolina como emulsionante. A composição da pomada de comparação, era semelhante à indicada acima, em relação ao Calcipotriol e ao dipropionato de betametasona, assim como 10% p/p de propileno glicol, 10 % de lanolina anidra e 80% de parafina branca mole. Armazenou-se a pomada de comparação durante 2,5 meses a 5°C e a 40°C, respectivamente. Determinou-se apenas o teor de substâncias relacionadas com o Calcipotriol, da forma descrita acima. Os resultados são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2

Substâncias relacionadas com o Calcipotriol, % 5 0C 20 40 °C 96

Como é visível a partir dos resultados, o Clcipotriol degradou-se quase completamente na composição de comparação, nas condições testadas, em oposição à 19 ΡΕ1178808 composição da invenção, em que o Calcipotriol se manteve essencialmente sem degradação.

Lisboa, 9 de Agosto de 2012

Claims

ΡΕ1178808 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica não aquosa para utilização dérmica, para tratamento de psoriase, psoriase seborreica e dermatite seborreica, em seres humanos ou outros mamíferos, compreendendo tal composição um primeiro componente A farmacologicamente activo , consistindo em pelo menos um de vitamina D ou de um análogo de vitamina D e um segundo componente B, farmacologicamente activo, consistindo em pelo menos um corticosteróide, em que a diferença entre o pH óptimo de estabilidade do referido componente A e o pH óptimo de estabilidade do referido componente B é de pelo menos 1; e compreendendo ainda, pelo menos um componente solvente C, seleccionado do grupo que consiste em: (i) compostos de fórmula geral R3 (OCH2C (R1) H) X0R2 (I), em que x se situa entre 2-60, R1, em cada uma das unidades x, é CH3, R2 é Ci_2o alquilo de cadeia linear ou ramificada ou benzoílo e R3 é H; (ii) esteres di-C4_io alquilo, de cadeia linear ou ramificada, de ácidos C4-C8 dicarboxílicos; (iii) benzoatos de Ci2-i8_alquilo de cadeia linear ou ramificada; 2 ΡΕ1178808 (iv) esteres C2-4-alquilo, de cadeia linear ou ramificada, de ácidos Cio-is alcanóicos ou alcenóicos; (v) diesteres de propilenoglicol com ácidos Cs-14-alcanóicos; e (vi) C18-24 alcanóis primários ramificados, em que o referido componente A é seleccionado do grupo que consiste em calcipotriol, calcitriol, tacalcitol, maxacalcitol e 1(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-[((3-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-metoxi)-metil]-9,10-seco-pregna-5(Z) , 7(E) , 10 (19)-trieno, assim como misturas destes, em que o referido segundo componente B é seleccionado do grupo que consiste em Betametasona, Clobetasol, Clobetasona, Desoximetasona, Diflucortolona, Diflurasona, Fluocinomid, Flumetasona, Fluocinolona, Fluticasona, Fluprednideno, Halcinonido, Hidrocortisona, Mometasona, Triamcinolona e esteres e acetonidos seus derivados, assim como misturas destes.
2. Composição para utilização de acordo com a reivindicação precedente, em que o análogo de vitamina D referido é calcipotriol.
3. Composição farmacêutica, para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que os referidos esteres ou acetonidos são seleccionados do grupo que consiste em 17-valerato, 17-propionato, 17,21- 3 ΡΕ1178808 dipropionato, acetonido, acetonido-21-N-benzoí1-2-metίΐ-β-alaninato, acetonido-21-(3,3-dimetilbutirato) e 17-butirato.
4. Composição farmacêutica, para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o corticosteroide é betametasona ou um ester, tal como o 17-valerato ou 17,21-dipropionato.
5. Composição farmacêutica, para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o Componente C referido é seleccionado entre compostos de fórmula geral H (OCH2C (R1) H) xOR2 (II), em que R1, x e Rz são como definido na reivindicação 1 e suas misturas.
6. Composição farmacêutica, para utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o Componente C referido é éter polioxipropilene-15-estearílico.
7. Composição farmacêutica, para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, contendo 0,0001 a 0,025% p/p do Componente A referido, 0,005 a 0,1% p/p do Componente B referido ela 20% p/p do componente solvente C referido.
8. Composição farmacêutica para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, sob a forma de uma composição monofásica. 4 ΡΕ1178808
9. Composição farmacêutica para utilização de acordo com as reivindicações precedentes, que é uma pomada.
10. Composição farmacêutica para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que, no tratamento, a composição é aplicada tópicamente uma ou duas vezes por dia, numa dosagem medicinalmente suficiente. Lisboa, 9 de Agosto de 2012