PT100742A

PT100742A - Composicao farmaceutica contendo derivados da quinazolina como inibidores da acetil colinesterase para o tratamento de doencas do conhecimento

Info

Publication number: PT100742A
Application number: PT100742A
Authority: PT
Inventors: Vlad Edward Gregor
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1991-07-29
Filing date: 1992-07-29
Publication date: 1993-10-29
Also published as: CA2113115A1; CZ13594A3; AU2397892A; JPH06509576A; FI940393A0; MX9204425A; FI940393A; WO1993003034A1; NO940305D0; IE922434A1; AU665207B2; CZ281628B6; HU9400258D0; NO940305L; HUT66324A; US5486512A; EP0597956A1

Description

Descrição referente à patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY , norte-americana, industrial e comercial, com sede em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventor: Vlad

Edward Gregor, residente nos Estados Unidos da América) “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO DERIVADOS DA OUINAZOLINA COMO INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE PARA O TRATAMANTO DE DOENÇAS DO CONHECIMENTO»

DESCRIÇÃO ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a um novo processo para o tratamento de deficiências do conhecimento como por exemplo a perda de memória, doença de Alzheimer, e outras doenças mentais utilizando derivados da dihidroquinazolina como ingredientes activos.

Os derivados da tetrahidroacridina têm sido referidos como possuindo actividade inibidora da acetilcolinesterase, propriedades que se revelaram úteis no tratamento dos estados de deficiência do conhecimento. Por exemplo a tacrina, 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-aminocridina, 1

tem provado ser eficaz no alívio dos sintomas da doença da Alzheimer. Dependendo da sequência da dosagem para os resultados eficazes, a utilização de dihidroaminocridinas pode causar toxicidade no fígado. Também se sabe que as tetrahidroaminoacridinas são mutagénicas.

Foi agora descoberto que certos derivados da quinazolina também possuem actividade inibidora da colinesterase e são portanto úteis para o tratamento de deficiências do conhecimento tais como: doença de Alzheimer, demências senis, demências de enfarte múltiplo, e outras condições em que é desejável uma melhoria ou estabilização da memória e da função do conhecimento. Os presentes derivados da quinazolina podem também ser úteis na eliminação de sintomas da disquinésia tardia, por exemplo, a induzida por antidepressivos tricíclicos, a coreia de Huntington, e os efeitos laterais provocados por anticolinérgicos de actuação central, por exemplo, antidepressivos tricíclicos, escopolamina, benzilato de quinuclidinilo e produtos semelhantes. Os compostos acima mencionados seriam também úteis no tratamento da doença depressiva maníaca.

Pensa-se que os presentes derivados da quinazolina em que falta o radical aromático de amina da tetrahidroaminoacridina não possuirão a toxicidade da tetrahidroaminoacridina.

RESUMO DA INVENÇÃO

Assim a presente invenção compreende um processo 2

para o tratamento de deficiências do conhecimento que compreende administrar-se a um paciente com necessidade desse tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz numa forma de unidade de dosagem de um composto com a fórmula

na qual A está ausente ou representa

3

em que n é 1-10, P é uma ligação ou (CH2)m em que m é 0-3, em que um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre pode substituir um grupo metileno no anel A e ligado a um átomo de carbono no anel A encontra-se Y, em que Y é hidrogénio, hidroxi, carboxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, ceto, alcoxi inferior carbonilo, alcanoilo inferior, ou uma sua oxima,

R M é =0, =S, =NR, < ou =CRR', em que R e R' são cada R' um independentemente hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, alcenilo inferior, alcoxi inferior, alcinilo inferior, arilo, ariloxi, arilalquilo inferior, heteroarilo ou heteroarilalquilo inferior e, quando tomados em conjunto, podem formar um anel com três a seis elementos contendo opcionalmente um a três heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre, e X está ausente ou é um a quatro substituintes escolhidos de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo(1-22C), linear ou ramificado, saturado ou alcenilo ou alcinilo se o alquilo com a dimensão adequada puder formar um anel, saturado ou insaturado, contendo (ou não contendo) um ou mais heteroátomos tais como 0, S, N, Se, P, e átomos 4

semelhantes, ou um anel aromático ou heteroaromático contendo (ou não contendo) um ou mais heteroátomos tais como 0, S, N, Se, e átomos semelhantes, amino primário, secundário ou terciário, nitro, alquil inferior tio, ou aril (ou heteroaril)tio, mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi inferior, ou aril (ou heteroaril)oxi, alquilo(1-22C), ou aril (ou heteroaril)sulfinilo, alquilo(l-22C), ou aril (ou heteroaril)sulfonilo, perfluoroalquilo(l-22C), tal como trifluorometilo, perfluoroalcoxi(l-22C), tal como trifluorometoxi, perfluoroalquiltio(l-22C), tal como trifluorometiltio, perfluoroalquilsulfinilo(l-22C), tal como trifluorometilsulfinilo, perfluoralquilsulfonilo(l-22C), tal como trifluorometilsulfonilo, alquilo(1-22C), ou aril (ou heteroaril)carbamoilo, ou diacilamino, incluindo imido cíclico, tal como succinimido, alquilo(1-22C), ou aril (ou heteroaril)sulfinilamido, alquilo(1-22C), ou aril (ou heteroaril)sulfonilamido, perfluoroalquil(l-22C)sulfinilamido, tal como trifluorometilsulfinilamido, perfluoroalquil(l-22C)sulfonilamido, tal como trifluorometilsulfonilamido, trialquilsililo, tal como trimetilsililo, ou trietilsililo, acilo, tal como acetilo, benzoilo, fenilacetilo, hidrocinamoilo, e radicais semelhantes, perfluoroacilo, tal como trifluoroacetilo, heptafluorobutirilo, e radicais semelhantes, acil-alquilo inferior, como por exemplo acetilmetilo, benzoilmetilo, fenilacetilmetilo, hidrocinamoilmetilo, e radicais semelhantes, perfluoracil-alquilo inferior, como por 5

exemplo trifluoroacetilmetilo, heptafluorobutirilmetilo, e radicais semelhantes, alquilo(1-22C), ou aril (ou heteroaril)carbamoiloxi, dialquilo(l-22C), ou diaril (ou diheteroaril)carbamoiloxi, alquilo(1-22C), ou aril (ou heteroaril)carbamoiltio, alquilo(l-22C), ou aril (ou heteroaril)carbamoilalquilo, ou diacilaminoalquilo, incluindo imidoalquilo cíclico, tal como acetamidometilo, octanamidometilo, ou suecinimidometilo, arilo, ou aril alquilo inferior, incluindo arilo substituído com grupos tais como halogéneo e os grupos acima referidos, heteroarilo ou heteroaril alquilo inferior, tais como furano, tiofeno, pirrolo, piridina e radicais semelhantes, incluindo os derivados substituídos com grupos tais como halogéneo e os grupos acima descritos, Z é hidrogénio, halogéneo, alquilo(1-12C), linear ou ramificado, saturado ou alcenilo ou alcinilo se o alquilo com a dimensão adequada puder formar um anel, saturado ou insaturado, contendo ou não contendo um ou mais heteroátomos, escolhidos de entre 0, S, N, e puder também formar um anel aromático ou heteroaromático contendo ou não contendo um ou mais heteroátomos, escolhidos de entre 0, S e, N, amino primário, secundário ou terciário, alquilo inferior tio-, aril-, heteroariltio, mercapto, hidroxi, carboxi, carbalcoxi em que o alquilo é alquilo(l-22C), alcoxi inferior, arilo, ou heteroariloxi, perfluoroalquilo em que o radical alquilo é alquilo(1-22C), perfluoroalcoxi em que a parte de alquilo é alquilo(l-22C), alquilo(1-22C), 6

arilo ou heteroarilcarbamoilo, diacilamino, imido cíclico, ou acilo, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, com a condição de que quando A for

Y

II a (CH2)ra(CH2)n na qual nél, méO, ϊ é hidrogénio, e M é RR' em que R e R' são ambos hidrogénio, χ não poder estar ausente nem ser um grupo metoxi ou hidroxi simples. A presente invenção também inclui novos compostos com a fórmula

M

I na qual A representa 7

R' R' * cada um independentemente hidrogénio, hidroxl, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, arilo, ariloxi, arilalquilo inferior, heteroarilo 8

ou heteroarilo inferior e quando tomados em conjunto, podem formar um anel com três a seis elementos contendo opcionalmente um a três heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre, e X está ausente ou é um a quatro substituintes escolhidos de entre halogéneo, alquilo(1-22C), linear ou ramificado, saturado ou alcenilo ou alcinilo, se o alquilo com a dimensão adequada puder formar um anel, saturado ou insaturado, contendo (ou não contendo) um ou mais heteroátomos tais como O, S, N, Se, P, e radicais semelhantes, ou um anel aromático ou heteroaromático contendo (ou não contendo) um ou mais heteroátomos tais como 0, S, N, Se, e radicais semelhantes, amino primário, secundário ou terciário, nitro, alquil inferior tio, ou aril (ou heteroaril)tio, mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi inferior, ou aril (ou heteroaril)oxi, alquilo(1-22C), ou aril (ou heteroaril)sulfinilo, alquilo(l-22C), ou aril (ou heteroaril)sulfonilo, perfluoroalquilo(l-22C), tal como trifluorometilo, perfluoroalcoxi(l-22C), tal como trifluorometoxi, ou perfluoroalquiltio(l-22C), tal como trifluorometiltio, perfluoroalquil(l-22C)sulfinilo, tal como trifluorometilsulfinilo, perfluoralquilsulfonilo(1-22C), tal como trifluorometilsulfonilo, alquilo(1-22C), ou aril (ou heteroaril)carbamoilo, ou diacilamino, incluindo imido cíclico, tal como succinimido, alquilo(1-22C), ou aril (ou heteroaril)sulfinilamido, alquilo(1-22C), ou aril (ou heteroaril)sulfonilamido, perfluoroalquil(1- 9

22C)sulfinilamido, tal como trifluorometilsulfinilamido, perfluoroalquil(1-2 2C)- sulfonilamido, tal como trifluorometilsulfonilamido, trialquilsililo/ tal como trimetilsililo, ou trietilsililo, acilo, tal como acetilo, benzailo, fenilacetilo, hidrocinamoilo, e radicais semelhantes, perfluoroacilo, tal como trifluoroacetilo, heptafluorobutirilo, e radicais semelhantes, acil alquilo inferior, tal como acetilmetilo, benzoilmetilo, fenilacetilmetilo, hidrocinamoilmetilo, e radicais semelhantes, perfluoracil alquilo inferior, tal como trifluoroacetilmetilo, heptafluorobutirilmetilo, e radicais semelhantes, alquilo(l-22C), ou aril (ou heteroaril)carbamoiloxi, dialquilo(l-22C), ou diaril (ou diheteroaril)carbamoiloxi, alquilo(1-22C), ou aril (ou heteroaril)carbamoiltio, alquilo(1-22C), ou aril (ou heteroaril)carbamoilalquilo, ou diacilaminoalquilo, incluindo imidoalquilo cíclico, tal como acetamidometilo, octanamidometilo, ou succinimidometilo, aril ou aril alquilo inferior, incluindo arilo substituído com grupos tais como halogéneo e os grupos descritos, heteroarilo ou heteroaril alquilo inferior tal como furano, tiofeno, pirrolo, piridina e radicais semelhantes, incluindo os derivados substituídos com grupos tais como halogéneo e os grupos acima descritos, Z é hidrogénio, halogéneo, alquilo(1-12C), linear ou ramificado, saturado ou alcenilo ou alcinilo se o alquilo com a dimensão adequada puder formar um anel, saturado ou 10

heteroátomos, escolhidos de entre O, S, N, e puder também formar um anel aromático ou heteroaromático contendo ou não contendo um ou mais heteroátomos, escolhidos de entre O, S e, N, amino primário, secundário ou terciário-alquilo inferior-tio, aril-, heteroariltio, mercapto, hidroxi, carboxi, carbalcoxi em que alquilo é alquilo(l-22C), alcoxi inferior, arilo, ou heteroariloxi, perfluoroalquilo em que alquilo é alquilo(l-22C), perfluoroalcoxi em que a parte de alquilo é alquilo(l-22C), alquilo(1-22C), aril (ou heteroaril)carbamoilo, diacilamino, imido cíclico, ou acilo, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, com a condição de que quando A for

na qual n é 1-3, m é 0, Y é hidrogénio, e M é KR' em que R e R' são ambos hidrogénio, X não poder estar ausente nem ser um grupo hidroxi ou metoxi simples, e, quando A for o composto com a fórmula Ild, X ser 1,3-dihalogéneo- ou 2,4-dihalogéneo. A presente invenção inclui ainda composições farmacêuticas para o tratamento de deficiências do conhecimento em que os compostos acima mencionados são 11

utilizados como ingredientes activos em quantidades terapeuticamente eficazes em mistura com um ou mais veículos, excipientes, e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

DESCRIÇÃO DAS REALIZAÇÕES PREFERIDAS

Os derivados de quinazolina da presente invenção são representados pela fórmula I anterior, os compostos são efectivamente tricíclicos, tetracíclicos, pentacíclicos, ou hexacíclicos dependendo da definição de A. 0 radical de quinazolina dos compostos da invenção é descrito como tendo a fórmula:

M

0 substituinte X inclui um a quatro substituintes tal como acima definidos no anel aromático representado na Fórmula I.

Os substituintes X preferidos são independentemente até quatro substituintes escolhidos de entre halogéneo, alquilo inferior, alquilo inferior perfluorado, hidroxi, carboxi, mercapto, alcoxi inferior, 12

tioalcoxi inferior, alcoxi inferior perfluorado, tioalcoxi inferior perfluorado, nitro, amino, alcanoilamino inferior, arilo, aril alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril alquilo inferior, trialquilsililo, tal como trimetilsililo, ou trietilsililo, acilo, tal como acetilo, benzoilo, fenilacetilo, hidrocinamoilo e radicais semelhantes, perfluoroacilo, tal como trifluoroacetilo, heptafluorobutirilo e radicais semelhantes, acil alquilo inferior, tal como acetilmetilo, benzoilmetilo, fenilacetilmetilo, hidrocinamoilmetilo e radicais semelhantes, perfluoroacilalquilo inferior, tal como trifluoroacetilmetilo, heptafluorobutirilmetilo e radicais semelhantes, alquilo(1-12C), ou arilo (ou heteroaril)carbamoiloxi, dialquilo(l-12C), ou diarilo (ou diheteroaril)carbamoiltio, e alquilo(l-12C), ou arilo (ou heteroaril)carbamoilalquilo, ou diacilaminoalquilo, incluindo imidoalquilo cíclico, tal como acetamidometilo, octanamidometilo, ou succinimidometilo. 0 grupo A representado pelas Fórmulas lia, Ilb, e IIc anteriores está ligado a dois pontos de ligação ao radical de dihidroquinazolina para formar um anel monocíclico ou bicíclico definido por n e m. 0 anel monocíclico ou bicíclico pode conter substituintes definidos por Y. Estes substituintes estão ligados apenas a átomos de carbono num anel monocíclico ou bicíclico. Além disso, o anel monocíclico ou bicíclico pode incluir um heteroátomo como por exemplo azoto, oxigénio, ou enxofre 13

£^3»3»35<J6i iuremaH»*·1 SSS0pã222»«

substituindo um grupo metileno que não está adjacente ao radical de quinazolina. Por exemplo, os grupos A seguintes são ilustrativos.

/"Λ

NH

-NH

,0

NH NH

0 NH ,0 0 3 S C/Γ> ° λ η λ λ

A seguir apresenta-se uma definição pormenorizada dos- termos utilizados para descrever os compostos da presente invenção que estão na Fórmula I anterior. O termo "alquilo" quando precedendo "alquilo" ou "alq..." designa uma gama de 1 a 8 átomos de carbono numa cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada e, de preferência, 1 a 4 átomos de ,carbono quando "inferior" se segue a "arilo" ou "heteroarilo". Assim, por exemplo, alquilo inferior inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, e radicais semelhantes. No caso de alcenilo, alcinilo e aleanoilo, a gama de átomos de carbono é de 2 a 8 quando precedido por "inferior" e 14

inclui, por exemplo, vinilo, alilo, etenilo, propargilo, acetilo, propionilo, e radicais semelhantes.

Arilo significa um anel aromático tal como fenilo ou fenilo substituído com alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogéneo, trifluorometilo, nitro ou amino, alquilamino inferior, ou di-alquilo inferior amino.

Heteroarilo significa um anel aromático de 5 ou 6 elementos com tua ou mais heteroátomos como por exemplo azoto, oxigénio, e/ou enxofre e inclui ainda um sistema bicíclico onde outro anel aromático é condensado ao anel heteroaromático, por exemplo, indole, benzofurano, ou benzotiofeno. Como ilustração, apresentam-se em seguida exemplos de anéis heteroaromáticos:

na qual Z é NH, O ou O. Os anéis heteroaromáticos podem 15

também ser substituídos tal como arilo acima definido.

Um grupo alquilo ou arilo inferior perfluorado é qualquer dos grupos alquilo inferior ou arilo acima definidos em que todos os átomos de hidrogénio ligados ao átomo de carbono no esqueleto de hidrocarboneto foram substituídos com átomos de flúor, por exemplo, trifluorometilo.

Halogéneo significa flúor, cloro, bromo, e iodo.

Incluídos como parte da invenção estão os .compostos novos com a fórmula I. São preferidos os compostos com a fórmula

NR

IV na qual A representa

lia Ilb iic z

Ild lie ~ 16

em que n é 1-10, P é uma ligação ou (CH2)m em que m é 0-3, em que um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre pode substituir um grupo metileno no anel A e ligado a um átomo de carbono no anel A encontra-se Y, em que Y é hidrogénio, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, ceto, alcoxi inferior carbonilo ou alcanoilo inferior, R é hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, arilo, ariloxi, arilalquilo inferior, heteroarilo ou heteroarilo inferior e X está ausente ou é um a quatro substituintes escolhidos de entre halogéneo, alquilo inferior, alquilo inferior perfluorado, hidroxi, carboxi, mercapto, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, alcoxi inferior perfluorado, tioalcoxi inferior perfluorado, nitro, amino, alcanoil inferior amino, arilo, aril alquilo inferior, heteroarilo, e heteroaril alquilo inferior, Z é como acima definido, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, com a condição de que quando A for o composto com a fórmula Ild, X ser 1,3-dihalogéneo.

Mais preferidos são os compostos com a Fórmula IV, em que Y é hidrogénio, hidroxi, carboxi, alcoxi 17 i *

inferior, alquilo inferior, ceto, alcoxi inferior- carbonilo, e alcanoilo inferior, R é hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcenilo inferior, ou alcinilo inferior, e X está ausente ou é um a quatro substituintes escolhidos de entre halogéneo, alquilo inferior, alquilo inferior perfluorado, hidroxi, carboxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior perfluorado, nitro, amino, ou alcanoilo inferior amino e alquilo inferior-carbamoiloxi.

Mais preferidos ainda são os compostos com a fórmula IV, em que Y e R são hidrogénio, n é 1 a 3, eméo a 3, e X está ausente ou é um a quatro substituintes escolhidos de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior e alquilo inferior perfluorado. São especialmente preferidos compostos em que X está ausente ou é um a quatro substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, bromo, iodo, metilo, metilcarbamoiloxi, heptilcarbamoiloxi, e trifluorometilo. São particularmente valiosos: 1- metil-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b] -quinazolina-12(6H)-imina, 2- metil-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 3- metil-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b] - 18 i 4' i 4'

quinazolina-12(6H)-imina, 4-metil-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 1- cloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 2- cloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 3- cloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 4- cloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 1- bromo-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 2- bromo-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 3- bromo-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 4- bromo-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 1- fluoro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 2- fluoro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 3- fluoro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 4- fluoro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 19

1- (trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidro-azepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 2- (trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidro-azepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 3- (trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidro-azepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 4- (trifluorometil)-7,8,9,10-tetrahidro-azepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 1.2- dicloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 1.3- dicloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 1.4- dicloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 2.3- dicloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,l-b] -quinazolina-12(6H)-imina, 2.4- dicloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 3.4- dicloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino E 2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 1.2- dibromo-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 1.3- dibromo-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 1.4- dibromo-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 2,3-dibromo-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]- 20

quinazolina-12(6H)-imina, 2.4- dibromo-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 3.4- dibromo-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 2.3- dimetoxi-7,8,9,10-tetrahidroazepino [ 2,1-b ] -quinazolina-12(6H)-imina, 2.4- dimetoxi-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 3.4- dimetoxi-7,8,9,lo-tetrahidroazepino[2,l-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 1.2- dimetil-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 1.3- dimetil-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 1.4- dimetil-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 2.3- dimetil-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 2.4- dimetil-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 3.4- dimetil~7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12(6H)-imina, 3-cloro-l-metil-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]quinazolina-12(6H)-imina, l-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 21

2- metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b3 quinazolina-ll-imina, 3- metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 4- in.etil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido [2,1-b]quinazolina-ll-imina, 1- cloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 2- cloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 3- cloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 4- cloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-11-imina, 1- bromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 2- bromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 3- bromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b3 quinazolina-ll-imina, 4- bromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b 3 quinazolina-ll-imina, 1.2- dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b 3 quinazolina-ll-imina, 1.3- dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 1.4- dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1- 22 4 *

b]quinazolina-ll-imina, 2.3- dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 2.4- dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 3.4- dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 1.2- dibromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 1.3- dibromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 1.4- dibromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b 3 quinazolina-ll-imina, 2.3- dibromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b 3 quinazolina-ll-imina, 2.4- dibromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b 3 quinazolina-ll-imina, 3.4- dibromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 1- metil-2,3-dihidropirrolo[2,1-b]quinazolina-9(lH)-imina, 2- metil-2,3-dihidropirrolo[2,l-b3quinazolina-9(lH)-imina, 3- metil-2,3-dihidropirrolo[2,1-b]quinazolina-9(lH)-imina, 4- metil-2,3-dihidropirrolo[2,l-b3quinazolina-9(lH)-imina, 23 ‘4 ♦

1- cloro-2,3-dihidropirrolo[2,l-b]quinazolina-9(lH)~imina, 2- cloro-2,3-dihidropirrolo[2,l-b]quinazolina-9(lH)-imina, 3- cloro-2,3-dihidropirralo[2,1-b]quinazolina-9(lH)-imina, 4- cloro-2,3-dihidropirrolo[2,1-b]quinazolina-9(lH)-imina, 1- bromo-2,3-dihidropirrolo[2,l-b]quinazolina-9(lH)-imina, 2- bromo-2,3-dihidropirrolo[2,l-b]quinazolina-9(1H)-Ímina, 3- bromo-2,3-dihidropirrolo[2,1-b]quinazolina-9(lH)-imina, 4- bromo-2,3-dihidropirrolo[2,l-b]quinazolina-9(lH)-imina, 1- metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 2- metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 3- xnetil-llH-piridot 2, l-b]quinazolina-ll-imina, 4- metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 1- cloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 2- cloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 3- cloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 4- cloro-llH-pirido[2,l-b]quinazolina-ll-imina, 1- fluoro-llH-pirido[2,1-b)quinazolina-ll-imina, 2- fluoro-HH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 3- fluoro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 24 >

4-fluoro-HH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 1- bromo-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 2- bromo-llH-pirido[2,l-b]quinazolina-ll-imina, 3- bromo-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 4- bromo-llH-pirido[2,1-b]quinazolina-ll-imina, 1- (trif luorometil) -HH-pirido [ 2,1-b ] -quinazo-lina-ll-imina, 2- (trifluorometil)-ΙΙΗ-pirido[2,1-b]-quinazolina-ll-imina, 3- ( trif luorometil) -HH-pirido [ 2,1-b] -quinazolina-ll-imina , 4- (trifluorometil)-ΙΙΗ-pirido[2,1-b]-quinazolina-ll-imina , 1- (metiltio) -HH-pirido [ 2,1-b ] -quinazolina-ll- imina, 2-(metiltio)-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina-ll- mna, 3-(metiltio)-ΙΙΗ-pirido[2,1-b]-quinazolina-11- imina, 4- (metiltio) -HH-pirido [ 2,1-b ] -quinazolina-11- imina, 1,2-dicloro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-11- imina, 1,3-dicloro-llH-pirido f 2,1-b]-quinazolina-11- imina, 1,4-dicloro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-11- ímma, 25 iitiina imina, imina, imina, imina, imina, imina, imina, imina, imina, imina, imina, imina, 2,3-dicloro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-11- 2,4~dicloro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-11- 3,4-dicloro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-11- 1,3-dimetoxi-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-11 2,3-dimetoxi-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-11- 2,4-dimetoxi-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-11- 3,4-dimetoxi-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-11- 1,2-dimetil-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-11- 1,3-dimetil-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-11- 1,4-dimetil-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-11 2,3-dimetil-llH-pirido[2 71-b]-quinazolina-11- 2,4-dimetil-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina-ll- 3,4-dimetil-llH-pirido[2,1-b]-guinazolina-11- 2-(metilcarbamoiloxi)-llE-pirido[2,1-b]- 26

quinazolina-ll-imina, l-cloro-2-(metilcarbamoiloxi)-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-ll-imina, 3-cloro-2-(metilcarbamoiloxi)-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-ll-imina, 1- cloro-3-(metilcarbamoiloxi)-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina-ll-imina, 2- (heptilcarbamoiloxi)-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina-ll-imina, 3- (heptilcarbamoiloxi)-ΙΙΗ-pirido[2,l-b]-quinazolina-ll-imina, l-cloro-3-(heptilcarbamoiloxi)-11H-pirido[2,l-b]-quinazolina-ll-imina, 3-cloro-2-(heptilcarbamoiloxi)-11H-pirido[2,l-b]-quinazolina-ll-imina, 1,3-dicloro-3-(heptilcarbamoiloxi)-11H-pirido[2,l-b]-quinazolina-ll-imina, l-cloro-3-metil-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina- ll-imina, l-metil-3-cloro-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina- ll-imina, 1.3- dicloro-3-metil-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina-ll-metilimina, 1.3- dicloro-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina-ll-(2-feniletil)-imina, 1.3- difluoro-lH-pirido[2,l-b]-quinazolina-ll- imina , 27

1-fluoro-3-bromo-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-l-fluoro-3-iodo-HH-pirido[2,l-b]-quinazolina-l-cloro-3-fluoro-HH-pirido[2,1-b]-quinazolina-l-cloro-3-bromo-llH-pirido[2,1-b J-quinazolina-l-cloro-3-iodo-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-ll-l-bromo-3-fluoro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-l-bromo-3-cloro-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina-l-bromo-3-iodo-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-11- 1.3- dibromo-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina-ll-l-iodo-3-fluoro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-l-iodo-3-cloro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-11-l-iodo-3-bromo-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-11- 1.3- diiodo-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-11- imina, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente 11-imina, 11-imina, 11-imina/ 11-imina/ ímma, 11-imina, 11-imina/ ímina. 11-imina/ lama, uma, 28 aceitável

Uma segunda série preferida de compostos com a Fórmula I são os compostos com a Fórmula V

em que n é 1-10, P é uma ligação ou (CH2)m em que m é 0-3, em que um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre pode substituir um grupo metileno (CH^) no anel A em que .o metileno não está adjacente ao radical de quinazolina, e ligado a um átomo de carbono no anel A encontra-se Y, em que Y é hidrogénio, hidroxi, carboxi, alcoxi inferior, 29

alquilo inferior, arilo, heteroarilo, ceto, alcoxi inferior carbonilo ou alcanoilo inferior, incluindo os derivados de oxima dos compostos de alcanoilo, R e R' são cada um independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalquilo inferior, heteroarilo ou heteroaril alquilo inferior e quando tomados em conjunto, podem formar um anel com três a seis elementos contendo opcionalmente um a três heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre, e X está ausente ou é um a quatro substituintes escolhidos de entre halogéneo, alquilo inferior, alquilo inferior perfluorado, alcoxi inferior perfluorado, alquil inferior-tio, alcoxi inferior, e alquil(1-12C)carfoamoiloxi, Z é como acima definido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com a condição de quando A tiver a Fórmula Ild, X ser 1,3-dihalagéneo.

Mais preferidos da segunda série são os compostos com a Fórmula V em Y é hidrogénio, hidroxi, carboxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, alcoxi inferior-carbonilo, ou alcanoilo inferior.

Mais preferidos da segunda série são os compostos com a Fórmula V em que Y é hidrogénio, metilo ou fenilo? n é 1 a 3, emé0a2 , eXéuma quatro substituintes escolhidos de entre cloro, bromo, flúor, iodo, metiltio, trifluorometoxi, metilo, metoxi, - 30 -

2- fluoro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-guinazolina, 3- fluoro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-guinazolina, 4- fluoro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b] -guinazolina, 31

1- bromo-6,7,8,9,10, l2-hexahidroazepino[2, l-b]- quinazolina f 2- bromo-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [ 2, l-b ] -quinazolina, 3- bromo-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 4- bromo-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,l-b] -quinazolina, 1- (trifluorometil)-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,l-b]-quinazolina, 2- (trifluorometil)-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [ 2 , l-b ] -quinazolina , 3- (trifluorometil)-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,l-b]-quinazolina, 4- (trifluorometil)-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,l-b]-quinazolina, 1- (metiltio)-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 2- (metiltio)-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 3- (metiltio)-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 4- (metiltio)-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 1.2- dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 1.3- dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1- 32

b]-quinazolina, 1,4-dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b3-quinazolina, 2.3- dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 2.4- dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 3.4- dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b}-quinazolina, 3.4- dibromo-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 2.3- dimetoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1 b]-quinazolina, 2.4- dimetoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1 b]-quinazolina, 3.4- dimetoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1 b]-quinazolina, 1.2- dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b3-quinazolina, 1.3- dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b 3-quinazolina, 1.4- dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b 3-quinazolina, 2.3- dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b3~quinazolina, 2.4- dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b 3-quinazolina, 33

3,4-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 2-etil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,l-b]-quinazolina, 2- (metilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [2,l-b]-quinazolina, 1- cloro-2-(metilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [2,l-b]-quinazolina, 3- cloro-2-(metilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [2,l-b]-quinazolina, 1.3- dicloro-2-(metilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [2,l-b]-quinazolina, 2- (heptilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [2,l-b]-quinazolina, l-cloro-2-(heptilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino- [2,l-b]-quinazolina, 3- cloro-2-(heptilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino- [2,l-b]-quinazolina, 1.3- dicloro-2-(heptilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,l-b]-quinazolina, l-cloro-2-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,l-b]-quinazolina, l-cloro-3-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,l-b]-quinazolina, 1- cloro-4-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [2,l-b]-quinazolina, 2- cloro-l-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidro- 34

azepino[2,1-b]-quinazolina , 3- cloro-l-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,1-b]-quinazolina, 4- cloro-l-ntetil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,l-b]-quinazolina, 3-cloro-l-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,l-b]-quinazolina, 3-cloro-2-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,l-b]-quinazolina, 3- cloro-4-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,l-b]-quinazolina, 4- cloro-l-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,l-b]-quinazolina, 4-cloro-2-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,l-b]-quinazolina, 4-cloro-3-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,l-b]-quinazolina, 3-cloro-2,4-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,l-b]-quinazolina, 1.3- dicloro-2-raetil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,l-b]-quinazolina, 1.3- dicloro-4-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,l-b]-quinazolina, 1.3- dicloro-2,4-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,l-b]-quinazolina, l-cloro-7,7-diraetil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,l-b]-quinazolina, 35

3-cloro-7,7-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,1-b]-quinazolina, l-cloro-9,9-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,1-b]-quinazolina, 3-cloro-9,9-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,1-b]-quinazolina, l-cloro-12,12-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [2,1-b]-quinazolina, 3-cloro-12,12-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,1-b]-quinazolina, 1.3- dicloro-7,7-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,1-b]-quinazolina, 1.3- dicloro-9,9-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,1-b]-quinazolina, 1.3- dicloro-12,12-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 1.3- dicloro-7,7,9,9-tetrametil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, l-cloro-7,7,9,9-tetrametil-6,7,8,9,10,12-hexabidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 3-dicloro-7,7,9,9-tetrametil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 1.3- dicloro-7,7,9,9,12,12-hexametil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 3-cloro-12-metileno-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [2,1-b]-quinazolina, 3-cloro-12-isopropilideno-6,7,8,9,10,12- 36 hexahidroazepino [ 2,1-b ] -quinazolina, 1.3- dicloro-12-metileno-6,7,8,9,10,12-frexahidroazepino [ 2,1-b ] -quinazolina, 8.10- dicloro-l,2,5,ll-tetrahidro-4H-[1,4]-tiazepino[5,4-b]quinazolina, 8-cloro-l,2,5,ll-tetrahidro-4H-[1,4]-tiazepino[5,4-b]-quinazolina, 8.10- dicloro-l,2,5,ll-tetrahidro-4H-[1,4]-tiazepino[5,4-b]-quinazolina-3,3-dióxido, 1.3- dicloro-8,9,10,12-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-7 (6H)-ona, 1.3- dicloro-8,9,10,12-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-8 (6H)-ona, 1.3- dicloro-8,9,10,12-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-9 (6H)-ona, 1- metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 2- metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 3- metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 4- metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 1- cloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 2- cloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 37

quinazolina 3- cloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-/ 4- cloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina, 1- metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina, 2- metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina, 3- metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina, 4- metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina, 1- fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina, 2- fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina, 3- fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b J-quinazolina, 4- fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina, 1- bromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina, 2- bromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina, 3- bromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina, 4- bromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b]- 38

quinazolina, 1" (trif luoromet.il )-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 2- (trifluororaetil)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 3- (trifluororaetil)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 4- (trifluororaetil)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 1- (metiltio)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 2- (metiltio)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 3- (metiltio)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 4- (metiltio)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 1.2- dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido [2,l-b]-quinazolina, 1.3- dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 1.4- dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 2.3- dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 2.4- dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 39 3.4- dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 3.4- dibromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 2.3- dimetoxi-6,7,8,9-t©trahidro-llH-pirido[2,1 b]-quinazolina, 2.4- dimetoxi-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1 b]-quinazolina, 3.4- dimetoxi-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1 b]-quinazolina, 1.2- dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 1.3- dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 1.4- dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 2.3- dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 2.4- dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 3.4- dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 2-etil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 2-(metilcarbamoiloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido-[2,l- b]-quinazolina, l-cloro-2-(metilcarbamoiloxi)-6,7,8,9- 40

tetrahidro-HH-pir ido [ 2, l-fc> ] -quinazolina, 3-cloro-2-(metilcarbamoiloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-HH-pir ido [ 2,1-b ] -quinazolina, 1.3- dicloro-2-(metilcarbamoiloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-HH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 2- (heptilcarbamoiloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, l-cloro-2-(heptilcarbamoiloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-HH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 3- cloro-2-(heptilcarbamoiloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-HH-pirido [ 2,1-b] -quinazolina, 1.3- dicloro-2-(heptilcarbamoiloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-HH-pirido [ 2,1-b] -quinazolina, l-cloro-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, l-cloro-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 1- cloro-4-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 2- cloro-l-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 3- cloro-l-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 4- cloro-l-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 3-cloro-l-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 41

3-cloro-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 3-cloro-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina , 3- cloro-4-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 4- cloro-l-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 4- cloro-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 3-cloro-2,4-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 1.3- dicloro-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 1.3- dicloro-4-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 1.3- cloro-2,4-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 1.3- cloro-7-tia-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 1.3- dicloro-7-oxa-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 1.3- cloro-7-tia-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina-7,7-dióxido, 5- cloro-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6- cloro-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]- 42 quinazolina, 7- cloro-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 8- cloro-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 5- metil-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6- metil-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 7- metil-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 8- metil-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 5.6- dicloro-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 5.7- dicloro-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 5.8- dicloro-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6.7- dicloro-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6.8- dicloro-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b] -quinazolina, 6.8- dicloro-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 7.8- dicloro-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 43

6-cloro-8-metil-l,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2, 1-b]-quinazolina, 8-cloro-6-metil-l,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6.8- dicloro-9-metil-l,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6.8- dicloro-9,9-dimetil-l,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6-cloro-8,9-dimetil-l,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]-quinazolina, 8-cloro-6,9-dimetil-l,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6-cloro-8,9,9-trimetil-l,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]-quinazolina, 8-cloro-6,9,9-trimetil-l,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6-cloro-9-metileno-9(1H)-2,3-dihidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6-cloro-9-isopropilideno-9(1H)-2,3-dihidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 5.6- dibromo-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 5.7- dibromo-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 5.8- dibromo-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 44

6.7- dibromo-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6.8- dibromo-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b] -quinazolina, 7.8- dibromo-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 2- fenil-1,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 2.2- difenil-1,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6-cloro-2-fenil-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6.8- dicloro-2-fenil-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]-quinazolina, 8.8- difenil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, l-cloro-8,8-difenil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 3- cloro-8,8-difenil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, l-cloro-8,8-difenil-7-oxa-6,7,8,9-tetrahidro-HH-pirido [ 2,1-b ] -quinazol ina, 3-cloro-8,8-difenil-7-oxa-6,7,8,9-tetr ahidro-HH-pirido [ 2,1-b ] -quinazolina, 8.8- difenil-7-oxa-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 1.3- dicloro-8,8-difenil-6,7,8,9-tetrahidro-llH- 45

46 2-cloro-3,4-dimetil-6 ,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 1- cloro-2,4-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 2- cloro-3,4-dimetil-õ,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 2- cloro-l,3-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 3- cloro-l, 2-diinetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 3- cloro-2,4-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 4- cloro-l,2-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,l-b]-quinazolina, 4-cloro-l,3-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 4-cloro-2,3-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexabidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 1,3-dicloro-2,4-dÍmetil-6,7,8,9,10,12-bexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 1.2- dicloro-3,4-dimetil-6,7,8,9,10,12-bexabidroazepíno[2,1-b]-quinazolina, 2.3- dicloro-l,4-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 2.4- dicloro-l,3-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 1.4- dicloro-2,3-dimetil-6,7,8,9,10,12- 47

hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 3,4-dicloro-l,2-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 2- cloro-l,4-dimetoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 3- cloro-l,4-dimetoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, l-cloro-2,3-dimetoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, l-cloro-3,4-dimetoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 1- cloro-2,4-dimetoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 2- cloro-3,4-dimetoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 2- cloro-l,3-dimetoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 3- cloro-l,2-dimetoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 3- cloro-2,4-dimetoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,l- b]-quinazolina, 4- cloro-l,2-dimetoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 4-cloro-l, 3-diiaetoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1- b]-quinazolina, 4-cloro-2,3-dimetoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 48

1,3-dicloro-2,4-dimetoxi-6,7,8,9,10,12-hexahldroazepino[2,l-b]-guinazolina, 1.2- dicloro-3,4-dimetoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,l-b]-quinazolina, 2.3- dicloro-l,4-dimetoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,l-b]-guinazolina, 2.4- dicloro-l,3-dimetoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,l-b]-guinazolina, 1.4- dicloro-2,3-dimetoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,l-b]-guinazolina, 3.4- dicloro-l,2-dimetoxi-6,7,8,9,10,12-hexabidroazepino[2,l-b]-guinazolina, 1.3- dicloro-2-metiltio-4-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,l-b]-guinazolina, 2.4- dÍcloro-3-metiltio-4-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,l-b]-guinazolina, l-cloro-3-trifluorometoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,l-b]-guinazolina, 1- cloro-3-trifluorometoxi-4-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,l-b]-guinazolina, 2- cloro-4-trifluorometoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,l-b]-guinazolina, 3- cloro-l-trifluorometoxi-6,7,8,9,10,12-hexabidroazepino[2,l-b]-guinazolina, 1.3- bis(trifluorometoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,l-b]-guinazolina, 2.4- bis(trifluorometoxi-6,7,8,9,10,12- 49

SrSBUi». hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, l-cloro-2,3-dimetoxi-4-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [2,1-b]-quinazolina, 1.2- dimetil-3-cloro-4-dimetoxi-4-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 1.3- dicloro-2-fluoro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [2,1- b]-quinazolina, l-bromo-3-cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [2,1-b]-quinazolina, l-bromo-3-cloro-trifluorometoxiô,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [2,1-b]-quinazolina, 3-bromo-l-cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [2,1-b]-quinazolina, 3-bromo-l-trifluorometoxi-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [2,1-b]-quinazolina, 1.3- dibronio-3-cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [2,1- b]-quinazolina, 2.4- dibromo-3-cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [2,1- b]-quinazolina, 1-fluoro-3-cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [2,1-b]-quinazolina, 1-fluoro-3-bromo-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [2,1-b]-quinazolina, 1-fluoro-3-iodo-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [2,1-b]-quinazolina, l-cloro-3-fluoro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino [2,1-b]-quinazolina, 50

l-cloro-3-bromo-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, l-cloro-3-iodo-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, l-broitto-3-f luoro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b J-quinazolina, l-bromo-3-cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, l-bromo-3-iodo-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, l-íodo-3-flUOro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, l-Íodo-3-cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,l-b]-quinazolina, l-iodo-3-bromo-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 1.3- diiodo-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,1-b]-quinazolina, 1.3- dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina-12-ole, l-fluoro-3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, l-fluoro-3-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, l-fluoro-3-iodo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, l-cloro-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-llH- 51

pirido[2,1-b]-quinazolina, l-cloro-3-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, l-cloro-3-iodo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, l-bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, l-bromo-3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, l-bromo-3-iodo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, l-iodo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, l-iodo-3-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 1,3-diiodo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 6,8-difluoro-1,2,3-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6-fluoro-8-cloro-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6-fluoro-8-bromo-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6-fluoro-8-iodo-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6-cloro-8-fluoro-1,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 52

6-cloro-8-bromo-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6-cloro-8-iodo-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6-bromo-8-fluoro-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6-bromo-8-cloro-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6-bromo-8-iodo-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6.8- dibromo-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b] -quinazolina, 6-iodo-8-fluoro-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6-iodo-8-cloro-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,l-b]-quinazolina, 6-iodo-8-bromo-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 6.8- diiodo-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, l-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]-quinazolina, 3- metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]-quinazolina, 4- metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]-quinazolina, l-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9- 53 metanopirido[2,1-b]-quinazolina, 2- cloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]-quinazolina, 3- cloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]-quinazolina, 4- cloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]-quinazolina, 1- fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]-quinazolina, 2- fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]-quinazolina, 3- fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]-quinazolina, 4- fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]-quinazolina, 1- bromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]-quinazolina, 2- bromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]-quinazolina, 3- bromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]-quinazolina, 4- bromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]-quinazolina, 1- (trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9 metanopirido[2,1-b]quinazolina, 2- (trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9 metanopirido[2,1-b]quinazolina, 54

3- (trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9 metanopirido[2,l-b]quinazolina, 4- (trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9 metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1- (metiltio)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 2- (metiltio)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido(2,1-b]quinazolina, 3- (metiltio)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 4- (metiltio)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.2- dicloro-6,7,8,9-tetrah.idro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.4- dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 2.3- dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 2.4- dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 3.4- dicloro-6,7,8,9-tetrahidro~llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dimetoxi-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 2.3- dimetoxi-6,7,8,9-tetrahidro-llEí-6,9- 55

metanopirido[2,l-b]quinazolina, 2.4- dimetoxi-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 3.4- dimetoxi-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 1.2- dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 1.3- dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 1.4- dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 2.3- dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 2.4- dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 3.4- dime-til-6,7,8,9-tetraMdro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 2- (metilcarbamoiloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-llH- 6.9- metanopirido[2,l-b]quinazolina, l-cloro-2-(metilcarbamoiloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 3- cloro-2—(metilcarbamoiloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-HH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 1- cloro-3-(metilcarbamoiloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina,

2- (heptilcarbamoiloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-llH 6.9- metanopirido[2,l-b]quinazolina, 56 A *

3-(heptilcarbamoiloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, l-cloro-3-(heptilcarbamoiloxi )-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 3-cloro-2-(heptilcarbamoiloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido(2,l-b]quinazolina, 1,3-dicloro-2-(heptilcarbamoiloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, l-cloro-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, l-cloro-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 1- cloro-4-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 2- cloro-l-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 3- cloro-l-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 4- cloro-l-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 3-cloro-l-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 3-cloro-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 3- cloro-4-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 4- cloro-l-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9- 57

metanopirido[2,1-b]quinazolina, 4-cloro-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-metil-3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH—6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 3-cloro-l,4-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-cloro-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-metil-3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-4-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-2,4-metil-6,7,8,9-tetrahidro-llH- 6.9- metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-cloro-ll,ll-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-llH- 6.9- metanopirido[2,1-b]quinazolina, 3-cloro-ll,ll-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-llH- 6.9- metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-ll-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-llH- 6.9- metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-ll,ll-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-11H-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 3-cloro-ll,ll-metileno-6,7,8,9-tetrahidro-llH- 6.9- metanopirido[2,1-b]quinazolina, 58

1.3- dicloro-ll-isopropilideno-6,7,8,9-tetrahidro-HH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-ll-metileno-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1-fluoro-3-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1-fluoro-3-iodo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-cloro-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-cloro-3-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-cloro-3-iodo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-bromo-3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-bromo-3-iodo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dibromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-iodo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-iodo-3-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9- 59 metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-iodo-3-bromo-6,7, 8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1,3-diiodo-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1- metil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 2- metil-ô,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 3- metil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 4- metil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b] quinazolina, 1- cloro-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido-[2,1-b]quinazolina, 2- cloro-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 3- cloro-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 4- cloro-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1- fluoro-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 2- fluoro-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 3- fluoro-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 60

4-f luoro-6,9-ditiidro-llH-6,9-metanopirido [2,1-b]guinazolina, 1- bromo-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 2- bromo-6,9-dih.idro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 3- bromo-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 4- bromo-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1- (trif luorometil) -6,9-ditiidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 2- (trifluorometil)-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 3- (trifluorometil)-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 4- (trifluorometil)-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1- (metiltio)-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 2- (metiltio)-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 3- (metiltio)-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 4- (metiltio)-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1,2-dicloro-6,9-dihidro-llH-6,9- 61

metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.4- dicloro-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 2.3- dicloro-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 2.4- dicloro-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 3.4- dicloro-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dimetoxi-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 2.3- dimetoxi-6,9-diliiãro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 2.4- dimetoxi-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 3.4- dimetoxi-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.2- dimetil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dimetil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.4- dimetil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina f 2,3-dimetil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 62

2.4- dimetil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 3.4- dimetil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 2- (metilcarbomoiloxi)-6,9-dihidro-llH-õ,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, l-cloro-2-(metilcarbomoiloxi)-6,9-dihiãro-llH- 6.9- metanopirido[2,l-b]quinazolina, 3- cloro“2-(metilcarbomoiloxi)-6/9-dihidro-llH- 6.9- metanopirido[2,l-b]quinazolina, 1- cloro-3-(metilcarbomoiloxi)-6,9-dihidro-llH- 6.9- metanopirido[2 7l-b]quinazolina, 2- (heptilcarbomoiloxi) -6,9-dih.idro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 3- (heptilcarbomoiloxi)-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, l-cloro-3-(heptilcarbomoiloxi)-6,9-dihidro-llH- 6.9- metanopirido[2,l-b]quinazolina, 3-cloro-2-(heptilcarbomoiloxi)-6,9-dihidro-llH- 6.9- metanopirido[2,l-b]quinazolina, 1,3-dicloro-2-(heptilcarbomoiloxi)-6,9-dihidro-11H-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, l-cloro-2-metil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, l-cloro-3-metil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, l-cloro-4-metil-6,9-dihidro-llH-6,9- 63

metanopirido[2,1-b]quinazolina, 2- cloro~l-metil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 3- cloro-2-metil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 4- cloro-l-metil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 3-cloro-l-metil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2 #1-b]quinazolina, 3-cloro-2-meti1-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 3- cloro-4-metil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 4- cloro-l-metil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 4-cloro-2-metil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-metil-3-cloro-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 3-cloro-l,4-dimetil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-cloro-3-metil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-metil-3-cloro-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1,3-dicloro-2-metil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 64

ι, 3-dicloro-4-metil-6,9-dihidro-llH-6, 9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-2,4-dimetil-6,9-dihidro-llH-6 # 9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-cloro-li,ll-dimetil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 3-cloro-ll,ll-dimetil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2/1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-ll-metil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,l-b]quinazolina, 1.3- dicloro-ll,ll-dimetil-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 3-cloro-ll-metileno-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-ll-isopropilideno-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-ll-metileno-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1-fluoro-3-bromo-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-cloro-3-fluoro-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-cloro-3-bromo-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-cloro-3-iodo-6,9-dihidro-llH-6,9- 65

metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-bromo-3-fluoro-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-bromo-3-cloro-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-bromo-3-iodo-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dibromo-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-iodo-3-fluoro-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-iodo-3-cloro-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, l-iodo-3-bròmo-6,9-ditiidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- diiodo-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, 1- metil-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, 2- metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 3- metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 4- metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1- cloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 2- cloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 3- cloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 4- cloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1- f luoro-HH-pir ido [ 2,1-b ] quinazolina, 2- fluoro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, - 66

3- fluoro-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, 4- fluoro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1- bromo-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 2- bromo-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 3- bromo-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 4- bromo-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1- (trifluorometil)-HH-pirido[2,l-b]quinazolina, 2- (trifluorometil) -HH-pirido [ 2,1-b ] quinazolina, 3- (trifluorometil)-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 4- (trifluorometil)-HH-pirido [2,1-b]quinazolina, 1- (metiltio) -HH-pirido [ 2,1-b ] quinazolina, 2- (metiltio) -HH-pirido [ 2,1-b] quinazolina, 3- (metiltio)-ΙΙΗ-pirido[2,1-b]quinazolina, 4- (metiltio)-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1.2- dicloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1.4- dicloro-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, 2.3- dicloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 2.4- dicloro-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, 3.4- dicloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dimetoxi-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 2.3- dimetoxi-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 2.4- dimetoxi-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 3.4- dimetoxi-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1.2- dimetil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dimetil-ilH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1.4- dimetil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 67 1 l

2.3- dimetil-llH-pirido[2, l-b]quinazolina, 2.4- diinetil-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, 3.4- dimetil-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, 2- (metilcarbamoiloxi) -HH-pirido [2,1-b]quinazolina, l-cloro-2-(metilcarbamoiloxi)-HH-pirido[2,1-b]quinazolina, 3- cloro-2-(metilcarbamoiloxi)-HH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1- cloro-3-(metilcarbamoiloxi)-HH-pirido[2,1-b]quinazolina, 2- (heptilcarbamoiloxi) -HH-pirido [2,1-b]quinazolina, 3- (heptilcarbamoiloxi)-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, l-cloro-3-(heptilcarbamoiloxi)-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 3-cloro-(heptilcarbamoiloxi)-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1,3-dicloro-2-(heptilcarbamoiloxi)-11H-pirido[2,l-b]quinazolina, l-cloro-2-metil-llH-pirido [ 2, l-b ] quinazolina, l-cloro-3-metil-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, 1- cloro-4-metil-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, 2- cloro-l-metil-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, 3- cloro-l-metil-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, 4- cloro-l-metil-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, 68 3-cloro-l-metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 3-cloro-2-:metil-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, 3- cloro-4-metil-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, 4- cloro-l-metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 4-cloro-2-roetil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, l-metil-3-cloro-HH-pirido[2,1-b]quinazolina, 3-cloro-l,4-dimetil-llH-pirido[2,1- b]quinazolina, l-cloro-3-metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, l-metil-3-cloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-2-xnetil-llH-pirido [2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-4-metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-2,4-dimetil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1-cloro-ll,11-dimetil-llH-pirido[2,1-b]quinazo1ina, 3-cloro-ll,11-dimetil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- cloro-ll-metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-li,11-dimetil-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, 3-cloro-ll-metileno-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-ll-isopropilideno-llH-pirido[2,1-b] quinazolina. 69

1.3- dicloro-ll-metileno-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- difluoro-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, l-fluoro-3-bromo-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, l-fluoro-3-iodo-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, l-cloro-3-fluoro-HH-pirido[2,l-b]quinazolina, l-cloro-3-bromo-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, l-fluoro-3-iodo-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, l-bromo-3-fluoro-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, l-bromo-3-cloro-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, l-bromo-3-iodo-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, 1.3- dibromo-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, l-iodo-3-fluoro-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, l-iodo-3-cloro-HH-pirido[2,l-b]quinazolina, l-iodo-3-bromo-ll H-pirido[2,l-b]quinazolina, 1.3- diiodo-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, 1.3- dicloro-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, 1- metil-6,7,8,9,10,11,12,l4-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino [ 2,l-b]quinazolina, 2- dicloro-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, 3- dicloro-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, 4- dicloro-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, l-cloro-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12- 70

dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 2- cloro-6,7,8,9,10,11,12,l4-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino [ 2,1-b ] quinazolina, 3- cloro-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 4- cloro-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, 1-fluoro-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, 3-fluoro-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino f 2,l-b]quinazolina, 1- bromo-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 2- bromo-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino [2,1-b]quinazolina, 3- bromo-6,7,8,9,10,11,12,i4-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino [2,1-b]quinazolina, 4- bromo-6,7,8,9,10,11,12,l4-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino [2,l-b]quinazolina, 1- (trifluorometil)-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 2- (trifluorometil)-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 3- (trifluorometil)-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 4- (trifluorometil)-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 71 1.2- dicloro-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, 1.4- dicloro-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, 2.3- dicloro-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, 2.4- dicloro-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, 3.4- dicloro-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, 2,3-dimetoxi-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, 2- (metilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, l-cloro-2-(metilcarbamoiloxi)- 6.7.8.9.10.11.12.14- octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino [2,l-b]quinazolina, 3- cloro-2-(metilcarbamoiloxi)- 6.7.8.9.10.11.12.14- octahidro-6,10:8,12-dimetano-azonino[2,l-b]quinazolina, 1- cloro-3-(metilcarbamoiloxi)- 6.7.8.9.10.11.12.14- octahidro-6,10:8,12-dimetano-azonino[2,l-b]quinazolina, 2- (heptilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l~b]quinazolina, 72 3-(heptilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, l-cloro-3-(heptilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10, ll, 12, l4-octaftid.ro-6,10:8,12-âimetano-azonino[2,1-b]guinazolina, 3-cloro-2-(heptilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetano-azonino[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-4-metil-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]guinazolina, 1.3- difluoro-HH-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]guinazolina, l-fluoro-3-cloro-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, l-fluoro-3-bromo-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, l-fluoro-3-iodo-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, l-cloro-3-fluoro-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, l-cloro-3-bromo-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]guinazolina, l-cloro-3-iodo-6,7,8,9/10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, l-bromo-3-fluoro-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, l-bromo-3-cloro-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro- 73

X L

6,10:8, 12-dimetanoazonino [ 2, l-b] quinazolina, l-bromo-3-iodo-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 1.3- dibromo-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, l-iodo-3-fluoro-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, l-iodo-3-cloro-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, l-iodo-3-bromo-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, 1.3- diiodo-6,7,8,9,10,11,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, e um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a Fórmula I encontram-se os sais de ácidos inorgânicos e orgânicos. Os sais dos ácidos inorgânicos preferidos são, por exemplo, os cloridratos, bromidratos, iodidratos, sulfatos, fosfatos, e compostos semelhantes. Os sais orgânicos preferidos são os acetatos, oxalatos, maleatos, fumaratos, lactatos, malatos, citratos, tartaratos, succinatos, benzoatos, metanossulfonatos, e sais semelhantes. São também sais preferidos os sais obtidos de aminoácidos como por exemplo os glicinatos, alaninatos, carnitinatos, cisteinatos, e sais semelhantes, incluindo os seus correspondentes derivados de N-acetilo e 74

também os sais obtidos com ácidos poliíiidroxi tais como gluconatos, acetilneuraminatos, alginatos, galacturatos, galacturonatos e compostos semelhantes.

Os compostos da presente invenção ou os seus sais podem também formar hidratos ou solvatos; os seus hidratos e solvatos estão também incluídos nos compostos da presente invenção.

Dependendo dos substituintes em A ou nos substituintes que fazem parte de M, quando M representa R R1 de Fórmula I, os compostos da presente invenção podem também conter um ou mais átomos de carbono assimétricos, em que estão incluídos isómeros e/ou diastereómeros ópticos como parte da presente invenção.

Os compostos da presente invenção com a Fórmula I podem ser preparados de acordo com os seguintes procedimentos.

Quando M = 0, os compostos com a Fórmula I podem ser preparados fazendo reagir um· ácido antranílico com a fórmula

COOH NH,

VI 75 ou um seu derivado reactivo, em que X é como acima definido, com uma lactama ou um iminoéter cíclico ou com um cloreto de imidoilo cíclico com a fórmula i

NH k 0 VI Ia

OR: VI Ib a or

Cl VI Ic em. que A é como acima definido e Ra é alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, de preferência metilo ou etilo.

Os ácidos antranílicos com a Fórmula VI estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos conhecidos a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis, por exemplo preparados a partir das isatinas correspondentes: T. Sandmeyer, Helv. Chim. Acta, 2:234 (1919), por oxidação com peróxido de hidrogénio alcalino, seguindo o procedimento descrito por Baker e col., Ji Org. Chem.. 17:141 (1952) para a síntese do ácido 3-cloroantranílico. · ·

As lactamas com Fórmula Vila estão também comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas por processos conhecidos a partir de materiais comercialmente disponíveis.

Os derivados reactivos do ácido antranílico são os anidridos, também designados por anidridos isatóicos, cloretos de 2-(sulfinilamino)benzoilo ou ésteres, de 76

preferência de metilo ou de etilo, que podem usados em vez do ácido antranílico tal e qual.

Quando os ácidos antranílicos são usados tal e qual, a reacção com Vllb ou VIIc tem lugar à temperatura ambiente ou superior e, de preferência, no ponto de ebulição do solvente. 0 solvente utilizado é um solvente não polar tal como, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, clorofórmio, cloreto de metileno, tetracloreto de carbono, e produtos semelhantes. A água formada durante a reacção pode ser removida por meio de uma ratoeira azeotrópica.

Pode ser utilizado um anidrido isatóico ou cloreto de 2-(sulfinilamino)benzilo como reagente com a lactama adequada com a Fórmula Vila. 0 cloreto de 2-(sulfinilamino)benzilo é preparado por processos conhecidos fazendo reagir o ácido antranílico correspondente com cloreto de tionilo. A reacção do cloreto de 2-(sulfinilamino)benzilo com a lactama pode ser efectuada entre 0°C e cerca de 50 °C durante cerca de 1 a 24 horas também com o mesmo solvente não polar.

Pode ser utilizado um anidrido isatóico formado pela acção do fosgénio com o ácido antranílico correspondente com a Fórmula VI como material de partida e feito reagir com a lactama adequada a temperaturas elevadas, por exemplo, 150°C-200°C.

Pode ser utilizado um éster de imino cíclico com a Fórmula Vllb nas reacções dos ácidos antranílicos ou dos seus ésteres em condições semelhantes de tempo, 77

temperaturas, e solvente. O éter de imino cíclico está comercialmente disponível ou pode ser preparado a partir da lactama por reacção com agentes de alquilação como por exemplo o sulfato de dimetilo, tetrafluoroborato de trietiloxónio, ou trifluorometanossulfonato de metilo, seguido da reacção com uma base, da forma descrita na literatura.

Podem também ser utilizados como materiais de partida ácidos antranílicos ou ésteres de ácidos antranílicos com a Fórmula VI, de preferência de metilo ou etilo, e feitos reagir com um halogeneto de imidoilo, por exemplo, um cloreto VIIc, preparado por tratamento da lactama correspondente com oxicloreto de fósforo. A reacção tem lugar à temperatura ambiente ou a temperatura superiores (60°C) num solvente orgânico, tal como o clorofórmio.

Quando M = R,R', os compostos com a Fórmula I podem ser preparados por aquecimento de um cloreto de imidoilo correspondente tal como acima preparado com um composto com a fórmula . .

VIII na qual X, R, e R' são como acima definidos. A reacção tem 78

lugar à temperatura ambiente ou superior, de preferência entre 10°C e 130°C num solvente orgânico, por exemplo, clorofórmio, tolueno, clorobenzeno, ou uma sua mistura durante cerca de 1 a 48 horas.

Os materiais de partida com a Fórmula VII podem ser preparados por processos conhecidos a partir de materiais comercialmente disponíveis. Por exemplo, o rearranjo bem conhecido de Becfcmann a partir das cetoximas correspondentes, quer comercialmente disponíveis quer separadas por processos da literatura, bem conhecidos dos especialistas.

Quando R e R' são ambos hidrogénio os compostos com a Fórmula I podem ser preparados directamente a partir dos compostos correspondentes com Fórmula I quando M = O por redução química com zinco e ácido clorídrico na presença de ácido acético. A reacção tem lugar entre 40 °c-100°C, de preferência 50° 060° C, e durante entre 10 minutos e 5 horas. Estes compostos podem também ser preparados por dessulfurização redutora com níquel de Raney em tetrahidrofurano, ou álcool a 10°C-100°C de preferência a 60 °C, dos compostos com a Fórmula I, quando M = S, facilmente preparados a partir dos oxo-compostos correspondentes com a Fórmula I, M = O, da forma a seguir descrita.

Quando Μ = NH, os compostos com a Fórmula I podem ser preparados fazendo reagir um composto com a fórmula 79

,CN NH,

IX com o derivado de lactama adequado com a Fórmula VXIb (éter de lactama). As reacções são efectuadas a temperatura elevadas, por exemplo, entre 100°C e 200°C, de preferência a 140°C, durante cerca de 1 a 5 dias em atmosfera inerte (azoto ou árgon).

Estes compostos podem também ser preparados por tratamento do intermediário de ciano IX com ma cloreto de imidoilo VIIc entre 0°C-l00oC (de preferência a 25°C), durante 1 a 48 horas. Os cloretos de imidoilo são preparados a partir das lactamas correspondentes Vila por tratamento com oxicloreto de sódio,·ou reagentes análogos, tal como é bem conhecido dos especialistas.. 0 composto resultante com a Fórmula x

NR

80

atara; íTttrfflJVí.·κγγτ~. J

pode, se for desejado formar um composto guando R é diferente de hidrogénio, ser tratado com um brometo correspondente R-Br ou iodeto R-l, na presença de hidreto de sódio.

Alternativamente, esses compostos podem ser obtidos pelo tratamento das tionas correspondentes (compostos com a Fórmula I, em que M = S, obtidos como a seguir descrito), com amoníaco ou aminas R-NH2 a temperaturas elevadas (60°0180°C).

Quando M = S, os compostos com a Fórmula I podem ser preparados fazendo reagir um composto com a Fórmula I quando M = 0 com pentassulfureto de fósforo ou com o reagente de Lawesson, [2,4-dissulfato de 2,4-bis(4-metoxifenil)-l,3-ditia-2,4-difosfetano] a 100°C-150',C, de preferência a 110°C com tolueno em ebulição durante 24 horas.

Os compostos da presente invenção e com a Fórmula I são inibidores da acetilcolinesterase, actuando centralmente com uma distribuição favorável no sistema nervoso central para a periferia. Eles podem também ser inibidores da colinesterase diferente da acetilcolinesterase, e podem parar ou inverter a formação das placas e agregados da doença de Alzheimer (proteína amilóide) por inibição das enzimas de protease responsáveis pela sua formação.

Os compostos representativos da presente 81

invenção revelaram possuir efeitos inibidores da acetilcolinesterase in vitro como se mostra na tabela seguinte.. Os dados in vitro foram obtidos de acordo com um ensaio radiométrico de C. D. Johnson e R. L. Russell descrito em Anal. Biochem.. 64:229-238 (1975) e modificado da forma descrita por M, R. Emmerling e Η. M. Sobkowicz em Hearinos Researchf 32:137-146 (1988); os dados de inibição da acetilcolinesterase de um homogeneizado do cérebro do rato foram obtidos pelo ensaio de Ellman, descrito por G. L. Ellman, D. Courtney, V. Anders, e R. M. Feathersome, descrito em Biochem. Pharmacol. 7:88-95 (1961), e modificado da forma descrita por M. J. Marks, D. M. Patinkin, L. D. Artman, J. B. Busch, e A. c. Collins em Pharmacol. Biochem. and Behav. 15:271-279 (1981), cujas referências são aqui incorporadas. 82

TABELA I

Inibição da Acetilcolinesterase por Dihidroquinazolinas

M

x= M = AChE dos Globulos Vermelhos do Sangue Humano (nM) AChE do Homogeneizado de Cérebro de Rato (nM) AChE de Enguia Electrica (nM) . 1-CI H2 1 700 2-CI H2 500 - - 3-CI H2 158 1 900 200 4-CI H2 1 500 16 400 631 2-CH3 H2 1 800 3-CH3 H2 610 4-CH3 , H2 6 000 1-F H2 1 900 2-F H2 2 000 - - 3-F H2 2 870 600 4-F H2 1 600 1 500 3-COH3 H2 2 800 2-CN H2 6 700 1 500 2-C2H5 H2 2 500 1 000 H H2 1 900 16 000 610 1,2-DiGI H2 3 162 1,3-DiCI H2 40 172 158 2,3-DiCI H2 2 500 17 850 398 1,4-DiGI H2 631 16 450 100 2,4-DiCI H2 63 3 810 250 3,4-DiCI H2 1 500 23 800 398 2,4-piCH3 H2 900 2,3-DiOCH3 H2 9 000 398 1-CH3, 2-GI H2 3 981 - - 2-CH3, 4-GI H2 631 1,3-DICI, 2-Me H2 1 000 ‘ 3-CI 0 >100 000 21 000 3-CI S >100 000 15 800 3-CI NH 1 260 500 83

TABELA II (cont)

Estrutura__IC5Q de AChE Humano (nM)

Cl 60

63,000 85

TABELA III (cont)

Estrutura IC50 de AChE de Enguia (nM) 4. 300

4 noo

5 y-Ph (±) 3.100 87

Assim, os compostos da presente invenção podem ser utilizados no tratamento da doença de Alzheimer, demências senis, demências de enfarte múltiplo, e outras condições em que se pretende uma melhoria ou estabilização da memória e da função do conhecimento.

Quando o composto da presente invenção é utilizado como agente terapêutico, ele pode ser administrado isoladamente ou sob a forma de um compósito misturando um veículo que seja farmaceuticamente aceitável. As suas composições podem ser determinadas pela solubilidade, propriedades químicas, via de administração, esquema de administração, etc., dos compostos.

Por exemplo, ele pode ser administrado oralmente sob a forma de grânulos, grãos finos, pós, comprimidos, cápsulas duras, cápsulas macias, xaropes, emulsões, suspensões ou líquidos, ou pode ser administrado parentericamente, isto é, intravenosamente ou intramuscularmente como injecção.

Além disso, preparando um pó para injecções, ele pode ser usado tal e qual preparando-o na altura da sua utilização. Pode ser utilizado um veículo orgânico ou inorgânico que se apresenta na forma de um sólido ou de um líquido, ou um diluente, que seja farmaceuticamente aceitável para a administração oral, rectal, parentérica, ou local em combinação com o composto da presente invenção. Como excipientes a utilizar na preparação de composições 88

sólidas, são utilizados, por exemplo, lactose, sacarose, amido, talco, celulose, dextrina, caulino, carbonato de cálcio, etc. As composições líquidas para administração oral, isto é, emulsões, xaropes, suspensões, líquidos, etc, contêm diluentes inertes convencionalmente utilizados como por exemplo a água ou um óleo vegetal, etc. Esta composição pode conter, para além dos diluentes inertes, substâncias acessórias, por exemplo, agentes molhantes, auxiliares de suspensão, edulcorantes, aromáticos, corantes ou conservantes, etc. Ela pode apresentar-se na forma de composições líquidas e estar contida numa cápsula feita de substância que seja absorvível como por exemplo a gelatina, etc. Nas composições para administração parentérica, como solventes ou agentes de suspensão a utilizar para a preparação de injecções, etc, podem ser mencionados, por exemplo, água, propileno glicol, polietileno, glicol, álcool benzilico, oleato de etilo, lecitina, etc. Os processos de preparação das composições podem ser baseados no procedimento convencional.

No que se refere à dosagem clínica, quando se utiliza a administração oral, a dose diária é geralmente de 1 a 1000 mg, de preferência 1 a 100 mg do composto da presente invenção para um adulto, mas a dose pode ser opcionalmente variada dependendo da idade, severidade da doença, condição do paciente, presença ou ausência de administração simultânea, etc. A dose diária acima mencionada do composto da presente invenção pode ser 89

administrada uma vez ao dia ou pode ser administrada duas ou três vezes ao dia com intervalos adequados, ou pode administrada intermitentemente.

Além disso, quando a composição é usada como injecção, ela é utilizada numa dose diária de 0,1 a 100 mg, de preferência 0,1 a 50 mg, do composto da presente invenção para um adulto.

Os seguintes exemplos proporcionam uma ilustração de uma descrição detalhada da síntese de compostos representativos da presente invenção. EXEMPLO 1 I. 3-Cloro-7.8.9.lQ-tetrahidroazepinor2.l-bl-quinazolin-12(βΗΊ-ona A uma suspensão agitada de 17,17 g do ácido 4-cloroantranílico (Aldrich) em 120 ml de benzeno foram adicionados 14 ml de l-aza-2-metoxi-l-ciclohepteno (1) (Aldrich) e a mistura foi refluxada em azoto utilizando uma ratoeira azeotrópica de Dean-Stark para remover a mistura água/metanol formada na reacção. Passadas 2 horas de refluxo, foram adicionados 5 ml de metoxiimina (1) e mais 2 ml passadas 18 horas. A mistura foi em seguida refluxada durante mais 4 horas. 0 solvente foi separado por destilação e o excesso de (1) foi removido por destilação a 140°C (banho) a 1463 Pa. Formou-se um óleo castanho escuro que depressa cristalizou. Existia uma única mancha móvel no ensaio de TLC (4:1 clorofórmio-acetato de etilo, Rf = 0,6, 90

gel de sílica). A mistura foi cromatografada utilizando o sistema de solventes acima mencionado, as fracções correspondentes concentradas em vazio e o resíduo foi recristalizado de hexano-acetato de etilo, dando origem a 19,08 g de 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidroazepino-[2,l-b]quinazolin-12(6H)-ona (76,7% de rendimento), p.f. 106o-108°C. II. 3-Cloro-7 f8,9 f10-tetrahidroazepinor2 f1-bl-quinazolin-12 f 6H1-tiona

Foram tratados 10 g de 3-cloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolin-12(6H)-ona com 15 g de reagente de Lawesson em tolueno sob refluxo em azoto, até o material de partida ter sido consumido, como monitorado pelo ensaio de TLC, utilizando clorofórmio como eluente (24 horas). A mistura foi concentrada em vazio e cromatografada em gel de sílica, utilizando clorofórmio como eluente. o material amarelo pálido foi recristalizado de hexano-acetato de etilo, dando origem a agulhas amarelo-limão, p.f. 99°C-101°C. III. 3-Cloro-6.7.8.9.10.12-hexahidroazepinor2,1-bl-quinazolina A uma solução de 2 g de 3-cloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino-[2,1-b]-quinazolin-12(6H)-ona, dissolvida em 50 ml de ácido acético glacial foram adicionados 25 g de pó de zinco com agitação mecânica vigorosa. A mistura foi 91

aquecida a 55°C-60°C e foi adicionado gota a gota ácido clorídrico concentrado (aproximadamente 20 ml). A reacção foi monitorada por TLC. Foram necessários geralmente entre 20 minutos e 5 horas para completar a reacção. 0 excesso de zinco foi separado por filtração, a solução foi concentrada em vazio, e basifiçada com solução de hidróxido de sódio a 20%. O produto foi extraído com tetrahidrofurano. Em seguida a base livre foi cromatografada utilizando uma mistura de 300:25:1 de CHCl3:MeOH: amoníaco aquoso a 28%. As fracções correspondentes foram combinadas, concentradas em vazio, e secas em vazio elevado originando o 3-cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,l-b]-quinazolina sob a forma de um sólido branco cristalino; p.f. 102°C-104°C. Para converter para o seu sal de cloridrato, a base foi tratada com um equivalente de HC1 4N em 50 ml de etanol absoluto. A solução foi concentrada em vazio, redissolvida em etanol absoluto, e concentrada em vazio. Em seguida o cloridrato foi recristalizado de álcool etílico absoluto com algum acetato de etilo, dando origem a cristais brancos, p.f. 270°C-271°C (dec.). EXEMPLO 2 I. 1.3-Dicloro-7.8.9.10-tetrahidroazepino Γ 2.1-b1- quinazolin-12 f 6Hl-ona A tuna suspensão agitada de 15 g do ácido 4,6-dicloroantranílico (preparado a partir da isatina 92

correspondente: T. Sandemeyer Helv. Chim. Actaf 2:234 (1919), por oxidação com peróxido de hidrogénio alcalino, seguindo o procedimento descrito por Baker e col., JU. Ora. Chem.r 17:141 (1952) para a síntese do ácido 3-cloroantranílico) em 100 ml de tolueno foram adicionados 20 g de l-aza-2-metoxi-l-ciclohepteno. A mistura foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente, seguido de aquecimento sob refluxo durante 18 horas. Em seguida a mistura foi concentrada em vazio e o material volátil foi removido a 130°C a 133 Pa. O resíduo castanho escuro foi cromatografado utilizando uma mistura de 8:1 de clorofórmio-acetato de etilo para se obterem 9 g do material desejado sob a forma de um sólido cristalino, p.f. 110°C-112°C. II. Processo A: Cloridrato de 1.3-dicloro-6.7.8.9.10.12-hexahidroazepinor 2.1-bl-quinazolina A uma solução mecanicamente agitada de 1,5 g do derivado de quinazolina acima referido em 150 ml de ácido acético glacial a 60°C foram adicionados 25 g de pó de zinco. Em seguida foram adicionados à suspensão cinzenta 25 ml de ácido clorídrico concentrado em 25 ml de ácido acético glacial durante aproximadamente 10 minutos e a mistura foi agitada durante mais 10 minutos a 60°C, quando a reacção demonstrou encontrar-se essencialmente completa pelo ensaio de TLC. Em seguida o excesso de zinco foi separado por filtração com sucção (Atenção!, o zinco é pirofórico!), a solução foi lavada com 4 x 30 ml de ácido 93

acético glacial, e o filtrado foi concentrado em vazio. Adicionaram-se ao resíduo 50 ml de hidróxido de sódio aquoso a 10% e o produto foi extraído com tetrahidrofurano (3 x 150 ml). O extracto orgânico foi concentrado em vazio e o resíduo foi repartido entre 100 ml de clorofórmio e 25 ml de água. 0 extracto combinado foi seco com carbonato de potássio anidro, filtrado, concentrado em vazio, e submetido a cromatografia rápida em gel de sílica, utilizando misturas de 95:5 (1 1) e 90:10 (1 1) de clorofórmio-metanol. Foi obtido o composto desejado sob a forma de um sólido branco após concentração em vazio das

fracções correspondentes. A base foi tratada com 1 equivalente de HC1 4N em 50 ml de etanol absoluto, concentrada em vazio, redissolvida em 50 ml de EtOH absoluto, concentrada, e o tratamento foi repetido outra vez. Em seguida o sólido foi recristalizado de EtOH-EtOAc absoluto, originando cristais brancos do sal cloridrato, p.f. 318°C-319°C (dec.). II. Processo B: Cloridrato de 1,3-dicloro-6.7.8,9.10,12-hexahidroazepinor 2.l-bl-quinazolina A uma solução de 1 g de 3-dicloro-7,8,9,10-tetrahiãroazepino[2,l-b]-quinazolina em 15 ml de trietilsilano foram adicionados 8 g de cloreto de zinco anidro e a mistura foi refluxada em azoto com agitação vigorosa. 0 trietilsilano foi reposto em intervalos de cerca de 8 horas. Quando a reacção demonstrou estar completa pelo ensaio de TLC (300:25:1 94

clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28%, alíquota basificada) o excesso de trietilsilano e outros materiais voláteis foram removidos em vazio e o resíduo foi purificado e processado como no Processo A para se obter o cloridrato de l,3-dicloro-6,7,8,9,10,12- hexahidroazepino[2,l-b]-quinazolina desejado sob a forma de um sólido branco cristalino. EXEMPLO 3 I. 1, 3-Dicloro-7,8,9,10,12-tetrahidro-6,IQ-metanoazepino- f 2 fl-b)-quinazolin--12fβΕΠ-ona A uma solução de 3,82 g de 6-azabiciclo[3,2,1 ]-octan-7-ona (R. L. Augustine e L. A. Bag, J*. Ora. Chem. . 40:1074 (1975)) em 25 ml de clorofórmio foram adicionados 4 ml de oxicloreto de fósforo. Após a meia reacção ligeiramente exotérmica ter terminado, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foram dissolvidos 6,3 g de ácido 4,6-dicloroantranílico (preparado a partir da isatina correspondente: T. Sandemeyer Helv. Chim. Acta, 2:234 (1919), por oxidação com peróxido de hidrogénio alcalino, seguindo o procedimento descrito por Baker e col., Jj_ Ora. Chem.. 17:141 (1952) para a síntese do ácido 3-cloroantranílico) numa mistura de 50 ml de clorofórmio e 10 ml de trietilamina. Esta solução foi adicionada à solução agitada anterior de cloreto de imidoilo a uma taxa de modo a prevenir a ebulição (reacção exotérmica!), durante aproximadamente 2 minutos. Em seguida 95

a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e em seguida foi refluxada durante 3 dias- Em seguida a mistura castanho escura foi tratada com 200 ml de K2C03 aquoso a 10%. A fase de clorofórmio foi separada, a fase aquosa foi extraída por duas vezes com 50 ml de clorofórmio. 0 extracto de clorofórmio combinado foi seco com carbonato de potássio anidro, filtrado, e concentrado em vazio. 0 resíduo foi cromatografado em gel de sílica, utilizando uma mistura de 8:1 de clorofórmio-acetato de etilo como eluente. As fracções correspondentes foram concentradas em vazio, originando um sólido cristalino. Este sólido foi recristalizado de acetato de etilo-hexano, dando origem a cristais incolores. II. 1,3-Dicloro-6,7,8,9,10.12-hexahidro-6 f10-metanoaze-pino Γ2.1-b Ί-cruinazolina A uma solução mecanicamente agitada de 2,5 g do derivado de quinazolina acima referido em 150 ml de ácido acético glacial a 60°C foram adicionados gota a gota 30 ml de ácido clorídrico concentrado durante aproximadamente 15 minutos, seguido de agitação a 60°C por mais 10 minutos a 60 °C, quando a reacção demonstrou estar essencialmente completa pelo ensaio de TLC. Em seguida o excesso de zinco foi separado por filtração com sucção (Atenção1, o zinco é pirofóricoi), a solução foi lavada com 4 x 30 ml de ácido acético glacial, e o filtrado foi concentrado em vazio. Adicionaram-se ao resíduo 80 ml de hidróxido de sódio aquoso a 20% e o produto foi extraído com tetrahidrofurano 96

(100 ml e 2 x 50 ml). O extracto orgânico foi concentrado em vazio e o resíduo foi repartido entre 100 ml de clorofórmio e 25 ml de água. A fase aquosa foi extraída com 2 x 25 ml de clorofórmio. 0 extracto combinado foi seco com carbonato de potássio anidro, filtrado, concentrado em vazio, e submetido a cromatografia rápida em gel de sílica, utilizando uma mistura de 10:1 de clorofórmio-metanol. Foi obtido o composto desejado sob a forma de um sólido branco. A base foi tratada com 1 equivalente de HC1 4N em 50 ml de etanol absoluto, concentrada em vazio, redissolvida em 50 ml de EtOH absoluto, concentrada, e o tratamento foi repetido outra vez. Em seguida o sólido branco foi recristalizado de EtQH-EtOAc absoluto, originando cristais brancos do sal cloridrato, p.f. 265°C-268°C. EXEMPLO 4 6,8-Dicloro-l ,2.3.9-tetrahidropirrolor 2 f l-b~|-quina zolina A uma solução agitada de 2,5 g de 2-pirrolidinona (Aldrich) em 100 ml de clorofórmio foram adicionados 4,5 g de oxicloreto de fósforo à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente. Em seguida a mistura acima mencionada foi adicionada gota a gota a 5 g de uma solução de ácido 4,6-dicloroantranílico (preparado a partir da isatina correspondente: T. Sandemeyer Helv. Chim. Acta, 2:234 (1919), por oxidação com peróxido de hidrogénio alcalino, 97

seguindo o procedimento descrito por Baker e col., .L Ora. Chem.. 18:141 (1952) para a síntese do ácido 3-cloroantranílico) numa mistura de 50 ml de clorofórmio, contendo 10 ml de trietilamina. Em seguida a mistura reaccional foi cuidadosamente tratada com 10 ml de água (reacção exotérmica!), seguido por 10 g de carbonato de potássio anidro sólido. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vazio. 0 resíduo foi cromatografado em gel de sílica utilizando uma mistura de 10:1 de clorofórmio:acetato de etilo como eluente. Após a concentração em vazio das fracções adequadas, foram obtidos 1,5 g de 6,8-dicloro-2,3-dihidropirrolo-[2,l-b]quinazolin-9(lH)-ona cristalino que foi utilizada na fase seguinte. A uma solução mecanicamente agitada de 1,5 g do derivado de 6,8-dicloro-2,3-dihidropirrolo[2,l-b]-quinazolin-9(lH)-ona acima referido em 150 ml de ácido acético glacial a 60 °C foram adicionados 25 g de pó de zinco. A esta suspensão foram adicionados gota a gota 35 ml de ácido clorídrico concentrado em 50 ml de ácido acético glacial durante 20 minutos. Após a adição estar completa, a mistura foi agitada durante mais 10 minutos. Em seguida o zinco não reagido foi separado por filtração com sucção (Atenção! Pirofórico!), lavado com 4 x 30 ml de ácido acético glacial, e o filtrado foi concentrado em vazio. Adicionaram-se ao resíduo 80 ml de hidróxido de sódio aquoso a 20% e o produto foi extraído com tetrahidrofurano (3 x 150 ml). 0 extracto orgânico foi concentrado em vazio 98

e o resíduo foi repartido entre 100 ml de clorofórmio e 25 ml de água. A fase aquosa foi extraída com 2 x 25 ml de clorofórmio. 0 extracto combinado foi seco com carbonato de potássio anidro, filtrado, concentrado em vazio, e submetido a cromatografia rápida em gel de sílica, utilizando uma mistura 90:10 de clorofórmio-metanol como eluente. A base foi tratada com 1 equivalente de HC1 4N em 50 ml de etanol absoluto, concentrada em vazio, redissolvida em 50 ml de EtOH absoluto, concentrada, e o tratamento foi repetido outra vez. Em seguida o sólido foi recristalizado de EtOH-EtOAc absoluto, originando após secagem em vazio 0,8 g de cloridrato de 6,8-dicloro-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina na forma de cristais brancos, p.f. 305°C-310°C (dec.). EXEMPLO 5 I. 3-Cloro-7.8.9.10-tetrahidroazepinor 2.1-bl-cniinazolin-12{6ΗΊ-ona

Foram tratados 18,01 g de ácido 6-cloroantranílico suspenso em 100 ml de tolueno com 14 ml de l-aza-2-metoxi-l-ciclohepteno (1) e refluxados com agitação numa ratoeira de Dean-Stark para remover a água e metanol formados, durante 1 hora. Deu-se uma reacção exotérmica, formando uma mistura de duas fases e considerável espuma. Esta mistura dissolveu-se gradualmente, originando uma solução castanha. Em seguida foram adicionados 9 ml do composto (1) e a mistura foi refluxada durante mais 18 99

horas. 0 tolueno foi removido em vazio e o excesso do composto (1) foi separado por destilação a 1463 Pa num banho de 140°C. O resíduo foi cromatografado mistura (6:1 clorofórmio-acetato de etilo) e recristalizado de hexano-acetato de etilo. Foi obtido o produto, 1-cloro-tetrahidrozepino[2,l-b]quinazolin-12(6H)-ona, sob a forma de um sólido branco cristalino, p.f. 128°C-129°C; rendimento de 16,5 g. II. l-Cloro-6 f7 f8 f9 f10 f12-hexahidroazepino[2 f1-b]-quinazolina A redução de l-cloro-7,8,9,10-tetrahidrozepino[2,l-b]quinazolin-12(6H)-ona para l-cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidrozepino[2,1-b]quinazolina foi efectuada de maneira semelhante à descrita nos Exemplos 1 a 4. EXEMPLO 6

I. 2-Cloro-7.8.9.10-tetrahidroazepinor 2.1-bl-quinazolin-12 f 6ΕΠ -ona Processo A 0 ácido 5-cloro-2-aminobenzóico foi convertido em 2-cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]- quinazolin-12(6H)-ona pelo mesmo procedimento descrito no Exemplo 1.

Processo B 100

Foram intimamente msturados 2,5 g de anidrido 5-cloroisatóico (Aldrich) com 1,1 g de epsilon-carprolactama (Aldrich). A mistura foi em seguida aquecida num banho de óleo a 185°0190°C. A mistura fundiu com efervescência. A massa fundida foi agitada com aquecimento até a evolução do gás parar. A massa verde clara arrefecida foi em seguida dissolvida numa mistura 6:1 clorofórmio:acetato de etilo (10 ml) e cromatografada em gel de sídlica, utilizando o sistema de solvente acima mencionado como eluente, seguido por recristalização de hexano-acetato de etilo. II. 2-Cloro-6 f 7.8.9 f10,12-hexahidroazepinor 2.1-bl-quinazolina A redução de 2-cloro-7,8,9,l0-tetrahidrozepino[2,l-b]quinazolin-12(6H)-ona para 2-cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidro zepino[2,1-b]quinazolina foi efectuada de maneira semelhante à descrita nos Exemplos 1 a 9. EXEMPLO 7 I. 4-Cloro-7.8.9.10-tetrahidroazepinor2,1-bl-quinazolin- 12f 6Ht-ona 0 ácido 3-cloro-2-aminobenzóico, obtido por hidrogenação catalítica do ácido 3-cloro-2-nitrobenzóico em Ra-Ni (níquel de Raney) em tetrahidrofurano foi tratado com l-aza-2-metoxi-l-ciclohepteno como descrito no Exemplo 1. A mistura bruta era principalmente composta de éster de 101

metilo do ácido 3-cloro-2-aminobenzóico e uma reduzida quantidade do composto desejado. Esta mistura bruta foi adicionada a uma solução formada de um equivalente de e-caprolactama e um equivalente de oxicloreto de fósforo em 50 ml de benzeno, refluxada durante 2 horas e em seguida foram adicionados 50 ml de solução de hidróxido de sódio a 10% e fase orgânica foi separada, seca, e concentrada em vazio. O resíduo foi cromatografado numa coluna cromatográfica em gel de sílica utilizando uma mistura20:l de clorofórmio-acetato de etilo para se obterem 9 g (53%) do produto desejado sob a forma de um sólido branco cristalino. II. 4-Cloro-6 r7.8.9 f10 f12-hexahidro[~2.l-bl-quinazolina A redução de 4-cloro-7,8,9,10- tetrahidrozepino[2,l-b]quinazolin-12(6H)-ona para 4-cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidrozepino[2,l-b]quinazolina foi efectuada de maneira semelhante à descrita nos Exemplos 1 a 4, o p.f. do sal cloridrato é de 272°C-273°C. EXEMPLO 8 I. 3-Metil-7.8.9.10-tetrahidroazepinor2 .l-b~l-auinazolin- 12(6ΗΊ —ona

Foram tratados 25 g do ácido 2-bromo-4-metilbenzóico com 150 ml de amoníaco aquoso a 28%, 50 g de amoníaco gasoso, l g de CuS04 a 140°c durante 12 horas numa autoclave, em seguida a mistura foi concentrada em vazio, 102

dissolvida numa quantidade mínima de água, ajustou-se o valor de pH a 6 com HC1 4N. 0 precipitado foi filtrado, lavado com água gelada, e seco a 60°C. O resíduo foi extraído com THF (tetrahidrofurano) e concentrado em vazio, dando origem a um sólido castanho claro cristalino. Rendimento do material combinado: 14 g do ácido 4-metilantranílico.

Foram suspensos 6,4 g deste ácido com agitação em 100 ml de tolueno. Foram adicionados 11 ml de l-aza-2-metoxi-l-ciclohepteno (1) (Aldrich) e a mistura foi refluxada numa ratoeira de Dean-Stark durante 12 horas. Em seguida o tolueno foi removido por destilação em vazio, seguido de remoção do excesso (1) em vazio (1463 Pa) a 140°C. 0 resíduo castanho claro cristalizou. Este resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (mistura 6:1 de clorofórmio-acetato de etilo) seguido por recristalização de hexano-acetato de etilo para se obterem 7,1 g de 3-metil-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,l-b]-quinazolin-12-(6H)-ona pura sob a forma de cristais brancos brilhantes. II. 3-Metil-7,8.9.lQ-tetrahidroazepinor2.l-bl-cuinazolin-12f6m-ona

Foram tratados 9 g de 3-metil-6,7,8,9,10,l2-hexahidroazepino[2,l-b]-quinazolin-12-ona com 15 g de reagente de Lawesson em tolueno sob refluxo em azoto até o material de partida ter sido consumido, a reacção foi monitorada pelo ensaio de TLC, utilizando clorofórmio como 103

Processo A A redução de 3-metil-6,7,8,9,10,12- hexahidroazepino[2,l-b]-quinazolin-l2-ona para 3-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidrozepino[2,1-b]quinazolina foi efectuada de maneira semelhante à descrita nos Exemplos 1 a 4, sal cloridrato, p.f. 260°C-261°C (dec).

Processo B 3-Metil-6.7.8.9.10.12-hexahidroazepinof 2,1-b1-quinazolina A uma solução mecanicamente agitada de 5 g de 3-metil-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolin-12(6H ) -tiona em 150 ml de tetrahidrofurano em ebulição foi adicionado em pequenas porções níquel de Raney molhado (W-2, Davison Chemical, Chattanooga, Tenn.)· O progresso da reacção foi monitorado pelo ensaio de TLC. Quando a reacção estava completa, a mistura foi filtrada, os sólidos no filtro foram lavados com tetrahidrofurano e o filtrado foi concentrado. O resto do procedimento foi como descrito no processo A. 104 EXEMPLO 9

Os seguintes compostos são preparados por aplicação de qualquer dos procedimentos descritos nos Exemplos l a 8: 1) l-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]quinazolina, 2) 2-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]quinazolina, Sal de HC1, p-f. 2440C-2450C. 3) 3-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]quinazolina, Sal de HC1, p.f. 260°C-261°C (dec). 4) 4-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]quinazolina, Sal de HC1, p.f. 280°C (dec). 5) l-cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]quinazolina, Sal de HC1, p.f. 280eC (dec). 6) 2-cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]quinazolina, Sal de HC1, p.f. 277°C (dec). 7) 3-cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b)quinazolina, Sal de HC1, p.f. 270°C-271<,C (dec). 8) 4-cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b3quinazolina, Sal de HC1, p.f. 272°C-273°C (dec). 9) 1-fluoro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b3quinazolina, Sal de HC1, p.f. 271°C-2720C (dec). 10) 2-fluoro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]quinazolina, Sal de HC1, p.f. 280°C-282°C (dec). 11) 3-fluoro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b3quinazolina, Sal de HC1, p.f. 295°C-298°C (dec). 12) 4-fluoro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1- 105

b]quinazolina, Sal de HC1, p.f. 254°C-256°C (dec). 13) 1-(trifluorometil)-6,7,8,9,10,12-hexabidroazepino[2,1-b]-quinazolina 14) 2-(trifluorometil)-6,7,8,9,10,12-hexabidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 15) 3-(trifluorometil)-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepinoj; 2,1-b]-quinazolina 16) 4-(trifluorometil)-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina 17) 1,2—dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-B]-quinazolina, sal de HCl, p.f. 300°C-303°C (dec). 18) 1,3-dÍCloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, Sal de HCl, p.f. 318 °C-319 °C (dec). 19) l,4-dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroaze-

pino[2,1-b]-quinazolina, Sal de HCl, p.f. 275°C-276°C (dec). 20) 2,3-dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroaze-

pino[2,1-b]-quinazolina, Sal de HCl, p.f. 323°C-325°C (dec). 21) 2,4-dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroaze-

pino[2,1-b]-quinazolina, Sal de HCl, p.f. 2940C-295°C (dec). 22) 3,4-dicloro-6,7,8,9,10,12-hexaíiidroaze- pino[2,1-b]-quinazolina, Sal de HCl, p.f. 298^-300^0 (dec). 106

23) 2,3-dimetoxi-6,7,8,9,10,12-h.exahidroaze-pino[2,l-b3-quinazolina, Sal de HC1, p.f. 233°C-235°C (dec). 24) 2,4-dimetoxi-6,7,8,9,l0,l2-hexahidroaze-pino[2,l-b]-quinazolina, 25) 3, 4-dimetoxi-õ,7,8,9,10 f12-hexahidroaze-pino[2,l-b]-quinazolina, 26) 1,2-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroaze-pino[2,l-b]-quinazolina, 27) 1,3-dimetil-6,7,8,9,10/12-hexahidroaze-pino[2,l-b]-quinazolina, 28) 1,4-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroaze-pino[2,l-b 3-quinazolina, 29) 2,3-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroaze-pino[2,l-b 3-quinazolina, 30) 2,4-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroaze-pino[2,l-b3-quinazolina, Sal de HC1, p.f. >266°C (dec). 31) 3,4-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroaze-pino[2,l-b 3-quinazolina, 32) 2-etil-6,7,8,9,10,12-hexahidroaze-pino[2,l-b]-quinazolina. Sal de HC1, p.f. 260eC-261°C (dec). 33) 2-(metilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,l-b 3-quinazolina, 34) 2-(heptilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,l-b 3-quinazolina, 35) l-cloro-2-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroaze- 107 -

pino[2,1-b]-quinazolina, 36) l-cloro-3-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroaze-pino[2,1-b]-quinazolina, 37) l-cloro-4-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroaze-pino[2,1-b]-quinazolina, 38) 2-cloro-l-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroaze-pino[2,l-b]-quinazolina, Sal de HC1, p.f. 288°C-291°C (dec). 39) 3-cloro-l-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroaze-pino[2,1-b]-quinazolina, 40) 4-cloro-l-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroaze-pino[2,1-b]-quinazolina, 41) 3-cloro-l-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroaze-pino[2,1-b]-quinazolina, 42) 3-cloro-2-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroaze-pino[2,1-b]-quinazolina, 43) 3-cloro-4-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroaze-pino[2,1-b]-quinazolina, 44) 4-cloro-l-metil-6,7,8,9,10,12-íiexahidroaze-pino[2,l-b]-quinazolina, 45) 4-cloro-2-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroaze-pino[2,l-b]-quinazolina, Sal de HC1, p.f. 271°C-273°C (dec). 46) 4-cloro-3-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroaze-pino[2,1-b]-quinazolina, 47) 3-cloro“2,4-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidro-azepino[2,1-b]-quinazolina, 108 48) 1,3-dicloro-2-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepi.no [ 2,1-b ] -quinazolina, 49) 1,3-dicloro-4-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 50) 1,3-dicloro-2,4-metÍl-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b 3-quinazolina, 51) l-cloro-7,7-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 52) 3-cloro-7,7-dimetil-õ,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 53) l-cloro-9,9-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 54) 3-cloro-9,9-dimetil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 55) 1,3-dicloro-7,7-dimetil-õ,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 56) 1,3-dicloro-9,9-dimetil-õ,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 57) 1,3-dicloro-7,7,9,9-tetrametil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino-[2,l-b]-quinazolina, Sal de HC1, p.f. 320°C-330°C (dec). 58) 5-cloro-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 59) 6-cloro-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 60) 7-cloro-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 109 61) 8-cloro-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 62) 6,8-dicloro-l,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,l-b]-quinazolina, Sal de HCl, p.f. >305°C (dec). 63) 5,7-dicloro-l,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]-quinazolina, 64) 5,8-dicloro-l,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]-quinazolina, 65) 2-fenil-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b) -quinazolina, 66) 6-cloro-2-fenil-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]-quinazolina, 67) 6,8-dicloro-2-fenil-l,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b)-quinazolina, 68) l-cloro-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 69) 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-piri-do[2,1-b]-quinazolina, 70) 1,3-dicloro-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina, Sal de HCl, p.f. >300°C (dec). 71) 8,8-difenil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 72) l-cloro-8,8-difenil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 73) 3-cloro-8,8-difenil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b]-quinazolina, Sal de HCl, p.f. 302°C-305eC (dec). lio

74) l-cloro-8,8-difenil-7-oxa-6,7,8,9-tetra-hidro-HH-pirido [ 2, 1-b ] -quinazolina, 75) 3-cloro-8,8-difenil-7-oxa-6,7,8,9-tetra-hidro-HH-pirido [ 2,1-b] -quinazolina, 76) 8,8-difenil-7-oxa-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido-[2,1- b]-quinazolina, 77) 1,3-dicloro-8,8-difenil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, Sal de HC1, p.f. >307°C (dec). 78) 1,3-dicloro-8,8-difenil-7-oxa-6,7,8,9-tetrahidro-HH-pirido [ 2,1-b] -quinazolina, 79) 8,8-difenil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 80) l-cloro-8,8-difenil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 81) 3-cloro-8,8-difenil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 82) 1,3-dicloro-8,8-difenil-6,7,8,9-tetrahidro-HH-pirido[2,1-b]-quinazolina, 83) 3-cloro-6,7,8,9,10,l2-hexahidro-6,9-Taetanoazepino [ 2, l-b] -quinazolina, 84) 1,3-dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidro-6,9-metanoazepino[2,1-b]-quinazolina, 85) 2,4-dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidro-6,9-metanoazepino[2,1-b]-quinazolina, 86) 1,4-dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidro-6,9-metanoazepino[2,1-b]-quinazolina, 111

87) 3-cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidro-7,10-metanoazepino[2,1-b]-quinazolina; (±) Sal de HC1, p.f. 264°C-265°C (dec). 88) 1,3-dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidro-7,10-metanoazepino[2,1-b]-quinazolina, 89) 2,4-dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidro-7,10-metanoazepino[2,1-b]-quinazolina, 90) 1,4-dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidro-7,10-metanoazepino[2,1-b]-quinazolina, 91) 3-cloro-6,7,8,9,10,12-hexahídro-7,10-metanoazepino[2,1-b]-quinazolina, 92) i,3-dicloro-6,7,8,9,10,l2-hexahidro-6,10-metanoazepino[2,l-b]-quinazolina; Sal de HC1, p.f. 265°C-268°C (dec). 93) 2,4-dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidro-6,10-metanoazepino[2,1-b]-quinazolina; 94) 1,4-dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidro-6,10-metanoazepino[2,1-b]-quinazolina; 95) 1,3-dicloro-6,7,8,9,10,12-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido-[2,l-b]-quinazolina, (±) Sal de HC1, p.f. 261°C (dec). 96) 1,3-dibromo-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino-[2,l-b]-quinazolina, 97) 3-bromo-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina, 98) 8,10-dicloro-l,2,5,ll-tetrahidro-4H-[1,4]-tiazepino[5,4-b]quinazolina, 112 99) 8,10-dicloro-l,2,5,ll-tetrahidro-4H-[1,4]-oxazepino[5,4-b]quinazolina, 100) 1,3-dicloro-6,9-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolina, e 101) 1,3-dicloro-2-metil-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,l-b]quinazolina, Sal de HC1, p.f. 269eC-272°C. EXEMPLO 10

Foi aquecida em árgon a 150°C durante 48 horas uma mistura de 10 mmol de antranilonitrilo e 20 mmol de 1-aza-2-metoxi-l-ciclohepteno (1). Em seguida o excesso (1) foi separado por destilação em vazio (1463 Pa) e o resíduo foi cromatografado em gel de sílica. Foi adicionado HC1 4N a uma solução básica em etanol absoluto para se obter o cloridrato correspondente com 90% de rendimento. Este procedimento foi utilizado para sintetizar os seguintes derivados utilizando o antranilonitrilo e iminoéter substituído adequados. a) l-cloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolin-12(6H)-imina, b) 2-cloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b}-quinazolina-12-(6H)-imina,

c) 3-cloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolin-12(6H)-imina, p.f. 128°C-130°C d) 4-cloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]- 113

quinazolin-12(6H)-imina, e) l-metil-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolin-12(6H)-imina, f) 2-metil-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolin-12(6H)-imina, g) 3-metil-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolin-l2(6H)-imina, h) 4-metil-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolin-12(6H)-imina, i) 1-fluoro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolin-12(6H)-imina, j) 2-fluoro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quina zolin-12(6H)-imina, k) 3-fluoro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolin-12(6H)-imina, l) 4-fluoro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolin-12(6H)-imina, m) 1,3-dicloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino-[2,1-b]-quinazolin-12(6H)-imina, η) 1,2-dicloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino-[2,1-b]-quinazolin-12(6H)-imina, o) 2,3-dicloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino-[2,1-b]-quinazolin-12(6H)-imina, p) 1,4-dicloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino-[2,1-b]-quinazolin-12(6H)-imina, q) 2,4-dicloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino-[2,1-b]-quinazolin-12(6H)-imina, 114 r) 3-cloro-l-metil-7/8,9,10- tetrahidroazepino[2,1-b]-quinazolin-12(6H)-imina, s) 1,3-dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido-[2,l-b]-quinazolin-ll-imina, t) 3-cloro-õ,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolin-ll-imina, u) l-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolin-ll-imina, v) 6,8-dicloro-2,3-dikidropirrolo[2,l-b]-quinazolin-9(1H)-imina, w) 6-cloro-2,3-dihidropirrolo[2,l-b]-quinazolin-9(1H)-imina, x) 8-cloro-2,3-dihidropirrolo[2,l-b]-quinazolin-9(1H)-imina, y) 3-(trifluorometil)-7,8,9,10- tetrahidroazepino[2,l-b]-quinazolin-12(6H)-imina, p.f. 101°C—102°C. EXEMPLO 11 lf3-dicloro-llH-piridof 2.1-blquinazolin-ll-imina

Foram dissolvidos dez gramas de 4,6-dicloro-2-nitroanilina (Aldrich Chemical Co.) em 100 ml de éter dietílico anidro e arrefeceu-se a mistura num banho de gelo de modo a que a temperatura interna da reacção fosse de 5°C-10°C. A esta solução amarela foram adicionados 15 ml de ácido tetrafluorobórico a 60% (Aldrich Chemical Co.) e a esta solução vigorosamente agitada foram adicionados em

pequenas porções 18 g de ácido nitrosilsulfúrico sólido num período de 4 horas. Em seguida foram adicionados 10 ml de etanol absoluto e o sólido branco cristalino de sal de diazónio foi separado por filtração com sucção e lavado por duas vezes com 60 ml de éter dietílico e todo o solvente foi removido por sucção no funil de Buchner. O bolo de filtrado foi imediatamente molhado com 10 ml de solução aquosa saturada de tetrafluoroborato de sódio. Esta pasta foi em seguida adicionada em pequenas porções a uma mistura vigorosamente agitada de 35 g de cianeto de cobre e 22 g de cianeto de potássio em 300 ml de água. Após a reacção exotérmica ter terminada, a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e levemente aquecida a 60°C. Em seguida a mistura foi filtrada e os sólidos bem como o filtrado foram extraídos com clorofórmio 4 x 100 ml. O extracto foi seco com sulfato de magnésio anidro e concentrado em vazio para se obterem 6,8 g de sólido castanho claro de 2-nitro-4,6-diclorobenzonitrilo, razoavelmente puro para a transformação seguinte. A cromatografia numa mistura 4:1 de clorofórmio/hexano seguida por recristalização de éter dietílico originou o 4,6-dicloro-2-nitrobenzonitrilo puro, com um p.f. de 102-103°C. (A diazotização de 4,6-dicloro-2-nitroanilina em grande excesso de ácido sulfúrico, seguida por reacção com CuCN/KCN em meio aquoso pelo processo descrito por Atkinson, C. M. e Simpson, J.C.E., J*. Chem. Soc.. 1947:232, 116 * »

deu apenas resultados muito erráticos. Foi preparado por redução o 4,6-dicloro-2-aminobenzonitrilo a partir do composto acima referido 2-nitro-4,6-dicloro-benzonitrilo com cloreto estanoso utilizando condições análogas às descritas por R. L. Mckee, Μ. K. Mckee, e R. W. Bost em J. Am. Chem. Soc. 69:940 (1947), e revelou ter um p.f. de 140-141°C. Foram aquecidos até ao ponto de ebulição cinco gramas de 4,6-dicloro-2-aminobenzonitrilo e 6 ml de 2-cloropiridina em 20 ml de clorobenzeno até a reacção revelar estar completa pelo ensaio de TLC (mistura 300:20:1 de clorofórmio/metanol/amoníaco aquoso). 0 excesso de solvente foi removido em vazio e o resíduo foi repartido entre 100 ml de carbonato de sódio aquoso a 10% e clorofórmio. A fase de clorofórmio foi seca com carbonato de potássio anidro, filtrada, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em gel de sílica, utilizando o solvente anterior como eluente. A concentração das fracções correspondentes originou a 1,3-dicloro-llH-pirido[2,l-b)quinazolin-ll-imina sob a forma de um sólido amarelo. · A metodologia anterior é utilizada para preparar os seguintes compostos por aquecimento dos derivados de 2-aminobenzonitrilo adequadamente substituídos com o derivado de 2-cloro- (ou 2-fluoro- ou 2-bromopiridina) adequadamente substituído na presença ou na ausência de um solvente tal como tolueno, clorobenzeno, o-diclorobenzeno, anisole, 1,3-dimetoxibenzeno, fenol e produtos semelhantes: 117 11-imina, 11-imina, 11-imina, 11-imina, mna,

1- metil-HH-pirido[ 2, 1-b]quinazolin-ll-imina, 2- metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-ll-imina, 3- metil-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll-imina, 4- metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-ll-imina, 1- cloro-llH-pirido[2;1-b]quinazolin-ll-imina, 2- cloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-ll-imina, 3- cloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-ll-imina, 4- cloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-ll-imina, 1- f luoro-HH-pirido [ 2,1-b ] quinazolin-ll-imina, 2- fluoro—1lH-pirido[2,1-b]quinazolin-ll-imina, 3- fluoro-1ΙΗ-pirido[2,1-b]quinazolin-ll-imina, 4- fluoro-HH—pirido [ 2,1-b ] quinazolin-ll-imina, 1- bromo-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-ll-imina, 2- bromo-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-ll-imina, 3- bromo-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-ll-imina, 4- bromo-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll-imina, 1- (trif luorometil) -HH-pirido [ 2,1-b ] quinazolin- 2- (trif luorometil) -HH-pirido [ 2 7 l-b]quinazolin- 3- (trifluorometil)-ΙΙΗ-pirido[2,1-b]quinazolin- 4- (trifluorometil)-llH-pirido[2,l-b]quinazolin- 1- (metiltio) -HH-pirido [ 2, l-b]quinazolin-ll- 2- (metiltio)-ΙΙΗ-pirido[2,1-b]quinazolin-ll- 118 imina, imina, imina, imina, imina, imina, imina, imina, imina, imina, imina, imina, imina, imina,

3- (metiltio) -HH-pirido [ 2,1-b ] quinazolin-11- 4- (metiltio) -HH-pirido [ 2,1-b ] quinazolin-11- 1,2-dicloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-11- 1,3-dicloro-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll- 1,4-dicloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-11- 2,3-dicloro-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll- 2,4-dicloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-ll- 3,4-dicloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-11- 1,3-dimetoxi-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-11- 2,3-dimetoxi-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll- 214-dimetoxi-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-ll 3,4-dimetoxi-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-ll- 1,2-dimetil-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-11- 119 Λ,

1,3-dimetil-llH-pirido [ 2,1-b ] quinazolin-11-imina, 1,4-dimetil-llH-pirido[2, l-b]quinazolin-ll-imina, 2,3-dimetil-llH-pirido[2, l-b]quinazolin-ll-imina, 2,4-dimetil-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-11-imina, 3,4-dimetil-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-11-imina, 2- (metilcarbamoiloxi)-llH-pirido[2,l-b]quina-zolin-ll-imina, l-cloro-2-(metilcarbamoiloxi)-ΙΙΗ-pirido[2,1-b]-quinazolin-ll-imina, 3- cloro-2-(metilcarbamoiloxi)-HH-pirido[2,1-b] -quinazolin-ll-imina, 1- cloro-3- (metilcarbamoiloxi) -HH-pirido [ 2,1-b ] -quinazolin-ll-imina, 2- (heptilcarbamoiloxi)-ΙΙΗ-pirido[2,1-b]quinazolin-ll-imina , 3- (heptilcarbamoiloxi) -HH-pirido [ 2,1-b] quinazolin-ll-imina , l-cloro-3- (heptilcarbamoiloxi) -HH-pirido-(2,l-b]quinazolin-ll-imina, 3-cloro-2- (heptilcarbamoiloxi) -HH-pirido-[2,l-b]quinazolin-ll-imina, 1,3-dicloro-2-(heptilcarbamoiloxi)-HH-pirido- 120

J

[2,l-b]quinazolin-ll-imina, l-cloro-3-metil-llH-pirido-[2,l-b]quina-zolin-ll-imina, l-metil-3-cloro-llH-pirido-[2,l-b]quina-zolin-ll-imina, 1-dicloro-llH-pirido-[2,l-b]quinazolin-ll-imina, 1.3- dicloro-llH-pirido-[2 fl-b]quinazolin-11-(2-feniletil)-imina, 1.3- difluoro-llH-pirido-[2,l-b]quinazolin-ll- imina, l-fluoro-3-bromo-llH-pirido-[2,l-b]quina-zolin-ll-imina, l-fluoro-3-iodo-llH-pirido-[2,l-b]quinazolin-ll- imina, l-cloro-3-fluoro-llH-pirido-[2,l-b]quina-zolin-ll-imina, l-cloro-3-bromo-llH-pirido-[2,l-b]quinazolin-ll- imina, l-cloro-3-iodo-llH-pirido-[2,l-b]quinazolin-ll- imina, l-bromo-3-fluoro-llH-pirido- [ 2, l-b]quina-zolin-ll-imina, l-bromo-3-cloro-HH-pirido-[2,l-b]quinazolin-ll- imina, l-bromo-3-iodo-llH-pirido-[2,l-b]quinazolin-11- imina, 1,3-dibromo-llH-pirido-[2,l-b]quinazolin-ll- 121

imina, l-iodo-3-fluoro-HH-pirido-[2,l-b]quinazolin-ll- imina , l-iodo-3-cloro-HH-pirido-[2,l-b]quinazolin-ll- imina, l-iodo-3-bromo-llH-pirido-[2,l-b]quinazolin-ll- imina , 1.3- diiodo-llH-pirido-[2,l-b]quinazolin-ll- imina , 1.3- dicloro-6-metil-3-bromo-llH-pirido-[2,l-b]quinazolin-ll-imina, 1.3- dicloro-7-metil-llH-pirido[2,l-b]quinazolin- ll-imina , 1.3- dicloro-8-metil-llH-pirido[2,l-b]quinazolin- ll-imina/ 1.3- dicloro-9-metil-llH-pirido[2,l-b]quinazolin- ll-imina/ 1.3- dicloro-6-f lúoro-HH-pirido [ 2, l-b ]quina-zolin-ll-imina, 1.3- dicloro-7-f luoro-HH-pirido [ 2, l-b ] quinazolin-ll-imina / 1.3- dicloro-8-f luoro-HH-pir ido [ 2, l-b ] quinazolin-ll-imina , 1 / 3-dicloro-9-f luoro-HH-pirido [ 2, l-b]quina-zolin-ll-imina, l,3,6-tricloro-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll- imina , 122

1,3,8-tricloro-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll-imina, ou 1,3,9-tricloro-HH-pirido[2,1-b]quinazolin-ll imina, EXEMPLO 12 1r3-dicloro-6.7,8,9,10,11,12. 14-octahldro-6.10;8.12-dimetanoazoninor2,1-blquinazolina

Foram adicionados 50 g de cloridrato de hidroxilamina e 92 g de acetato de sódio trihidratado a 30 g de 2-adamantanona (Aldrich Chem. Co.) em 100 ml de metanol e a mistura foi refluxada durante 2 horas. A mistura foi concentrada em vazio, e o residuo foi repartido entre 250 ml de diclorometano e 50 ml de água. A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de magnésio e concentrada em vazio para se obterem 30 g de 2-adamantanona oxima bruta. Este composto foi dissolvido em 100 ml de clorofórmio e foram adicionados lentamente 135 g de PPE (éster de polifosfato, preparado por refluxo de pentóxido de fósforo com éter dietílico em clorofórmio, como descrito por G. Schramm, H. Groetsch, e W. Pollmann, Angew. Chem., Internat. Ed., 1,1 (1962)). Quando a reacção exotérmica terminou, a mistura foi refluxada durante 5 minutos. Em seguida a mistura foi arrefecida em gelo, diluída com 500 ml de água e agitada durante a noite. A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de magnésio e concentrada em 123

vazio para se obterem 16,6 g cio produto de lactama bruto. Este produto foi dissolvido em 250 ml de clorofórmio e foram adicionados gota a gota 11 ml de oxicloreto de fósforo durante 30 minutos. A esta mistura, foi em seguida adicionada uma solução de 15 g de ácido 4,6-dicloroantranílico e 4 ml de trietilamina em 150 ml de clorofórmio em 25 minutos à temperatura ambiente. Em seguida a mistura foi refluxada durante 16 horas. Submeteu-se a cromatografia de coluna utilizando uma mistura 50:1 a 25 :i de clorofórmio:metanol em gel de sílica originando 16 g de 1,3-dicloro-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetano-azonino[2,l-b]quinazolin-14(6H)-ona sob a forma de cristais grandes. Em seguida este composto foi reduzido com zinco e ácido clorídrico para l,3-dicloro-6,7,8,9,10,ll,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino-[2,l-b]quinazolina pelo mesmo procedimento descrito no Exemplo 2 para se obter, após o tratamento com 1 equivalente de HC1 e recristalização de álcool absoluto/acetato de etilo, o monocloridrato de l,3-dicloro-6,7,8,9,io,n,i2,i4-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino-[2,l-b]quinazolina sob a forma de um sólido branco cristalino, com p.f. 310°c (dec.).

Os compostos seguintes são preparados pelo procedimento acima referido: 1- metil-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino [2,l-b]quinazolina, 2- metil-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12- 124

dimetanoazonino [ 2,1-b ]quinazolina, 3- metil-6,7/8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 4- metil-6,7,8,9,10,12,14-octaMdro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 1- cloro-6,7,8,9,10,12,14-octallidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 2- cloro-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 3- cloro-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 4- cloro-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 1- fluoro-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, 2- fluoro-6,7,8,9,10,12,14-Octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 3- fluoro-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 4- fluoro-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 1- bromo-6,7,8,9,10,12,14-octaliidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 2- bromo-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 3- bromo-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, - 125 - 4-bromo-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino [ 2,1-b]quinazolina-1-(trifluorometil)-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 2- (trifluorometil)-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 3- (trifluorometil)-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, 4- (trifluorometil)-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 1.2- dicloro-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 1.4- dicloro-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 2.3- dicloro-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 2.4- dicloro-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 3.4- dicloro-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 2,3-dicloro-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 2 —(metilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, l-cloro-2-(metilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,12,14- 126

octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 3-cloro-2-(metilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-bJquinazolina, 1- cloro-3-(metilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 2- (heptilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 3- (heptilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, l-cloro-3-(heptilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,12,14' octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 3-cloro-2-(heptilcarbamoiloxi)-6,7,8,9,10,12,14· octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, 1.3- dicloro-4-metil-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-2,4-dimetil-llH-pirido[2,l-b]quina- zolina, 1,3-difluoro-llH-metil-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 1-fluoro-3-cloro-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolina, 1-fluoro-3-bromo-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 1-fluoro-3-iodo-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, l-cloro-3-fluoro-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 127

l-cloro-3-bromo-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, l-cloro-3-iodo-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, l-bromo-3-fluoro-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, l-bromo-3-cloro-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, l-bromo-3-iodo-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, 1.3- dibromo-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, l-iodo-3-fluoro-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, l-iodo-3-cloro-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, l-iodo-3-bromo-6,7,8,9,10,12,14-octahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina, e 1.3- diiodo-3-cloro-6,7,8,9,10,12,14-octahidro 6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolina. EXEMPLO 13 1.3-dicloro-7,8.9.10 r11f12-hexahidro-6.10:8,12-dimetanoazonino Γ 2.1-bΊquinazolin-l-feH^-imina

Foram adicionados 50 g de cloridrato de hidroxilamina e 92 g de acetato de sódio trihidratado a 30 g de 2-adamantanona (Aldrich Chem. Co.) em 100 ml de 128

metanol e a mistura foi refluxada durante 2 horas. A mistura foi concentrada em vazio, e o resíduo foi repartido entre 250 ml de diclorometano e 50 ml de água. A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de magnésio e concentrada em vazio para se obter 30 g de 2-adamantanona oxima bruta. Este composto foi dissolvido em 100 ml de clorofórmio e foram adicionados lentamente 135 g de PPE (éster de polifosfato, preparado por refluxo de pentóxido de fósforo com éter dietílico em clorofórmio, como descrito por G. Schramm, H. Groetsch, e W. Pollmann, Angew. Chem., Internat. Ed., 1,1 (1962)). Quando a reacção exotérmica terminou, a mistura foi refluxada durante 5 minutos. Em seguida a mistura foi arrefecida em gelo, diluída com 500 ml de água e agitada durante a noite. A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de magnésio e concentrada em vazio para se obterem 16,6 g do produto de lactama bruto. Este produto foi dissolvido em 250 ml de clorofórmio e foram adicionados gota a gota 11 ml de oxicloreto de fósforo durante 30 minutos. Após agitação por mais 1 hora à temperatura ambiente foram adicionados 25 ml de trietilamina e uma solução de 16 g de 4,6-dicloro-2-aminobenzonitrilo (4,6-dicloroantranilonitrilo) que foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 11. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas, seguida por refluxo durante 24 horas. Em seguida a mistura foi tratada com 500 ml de carbonato de potássio aquoso a 15%, a fase orgânica foi 129 separada, seca com carbonato de potássio anidro e concentrada em vazio. 0 resíduo castanho escuro foi submetido a cromatografia de coluna utilizando uma mistura 300:25:1 de clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% em gel de sílica. As fracções correspondentes originaram a 1,3-dicloro-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetano-azonino[2,l-b]quinazolin-14(6H)-imina sob a forma de um sólido castanho claro.

Os compostos seguintes são preparados pelo procedimento acima referido: 1- metil-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina 2- metil-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolin-14(6H)-irnina 3- metil-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolin-14(6H)-irnina 4- metil-7,8,9,10,11,12-hexahidro-õ,10:8,12-dimetanoazoninof 2,l-b]quinazolin-14(6H)-imina 1- cloro-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 2- cloro-7,8,9,10,11,l2-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino [ 2,1-b ] quina2olin-14 (6H) -imina, 3- cloro-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 4- cloro-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 1-fluoro-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12- 130

dimetanoazonino [ 2, l-b]quinazolin--14 (6H) -imina, 2- f luoro-7,8,9,10,11 , 12-hexatiidro-6,10:8,12-dimetanoazonino [2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 3- f luoro-7,8,9,10,11,12-hexaliidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 4- fluoro-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 1- bromo-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 2- bromo-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 3- bromo-7,8,9,10,11,12-3iexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 4- bromo-7,8,9,10,11,l2-bexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 1- (trifluorometil)-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 2- (trifluorometil)-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 3- (trifluorometil)-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 4- (trifluorometil)-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b)quinazolin-14(6H)-imina, 1.2- dicloro-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino [ 2 ,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 1.3- dicloro-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino [2,1-b]quinazolinal4(6H)-imina, 131 - ft

1,4-dicloro-7,8/9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino [2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 2.3- dicloro-7,8,9,10,11,l2-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino [2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 2.4- dicloro-6,7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 3.4- dicloro-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino [2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 2,3-dimetoxi-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino [2,l-b]quinazolin-14(6H)-imina, 2- (metilcarbamoiloxi )-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, l-cloro-2-(metilcarbamoiloxi)-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14 (6H)-imina, 3- cloro-2-(metilcarbamoiloxi)-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin- 14 (6H) -imina, 1- cloro-3-(metilcarbamoiloxi)-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin- 14 (6H)-imina, 2- (heptilcarbamoiloxi)-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 3- (heptilcarbamoiloxi)-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, l-cloro-3-(heptilcarbamoiloxi)-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin- 132 1 14(6Η)-imina, 3-cloro-2-(heptilcarbamoiloxi)-7,8,9,10,11,12-frexaliidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[ 2, l-b]quinazolin-14(6H)-imina, 1.3- dicloro-4-metil-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 1.3- difluoro-llH-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino [ 2,1-b ] quinazolin-14 (6H) -imina, 1-fluoro-3-cloro-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolin-14(6H)-imina, 1-fluoro-3-bromo-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 1-fluoro-3-iodo-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, l-cloro-3-fluoro-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, l-cloro-3-bromo-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, l-cloro-3-iodo-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, l-bromo-3-fluoro-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, l-bromo-3-cloro-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino [ 2,1-b ] quinazolin-14 (6H) -imina, l-bromo-3-iodo-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, 1.3- dibromo-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12- 133

dimetanoazonino[2,l-b]quinazolin-14(6H)-imina, l-iodo-3-fluoro-7,8,9,10,11/12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,l-b]quinazolin-14(6H)-imina, l-iodo-3-cloro-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, l-iodo-3-bromo-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, e 1,3-diiodo-3-cloro-7,8,9,10,11,12-hexahidro-6,10:8,12-dimetanoazonino[2,1-b]quinazolin-14(6H)-imina, EXEMPLO 14 1,3-dicloro-llH-pirido Γ 2,1-b 1 cruinazolina

Foram adicionados em porções vinte e cinco gramas de ácido 4,6-dicloroantranílico a 250 ml de metanol, saturado com HC1 anidro a 0°c com agitação vigorosa. A mistura foi depois agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Em seguida a mistura foi agitada a 60°C durante 12 horas. Em seguida o excesso de solvente foi removido em vazio numa ratoeira fria e o resíduo foi repartido entre 100 ml de clorofórmio e 250 ml de carbonato de sódio aquoso a 10%. A fase orgânica foi separada e seca com sulfato de magnésio anidro. Após concentração em vazio o resíduo foi dissolvido em 150 ml de THF anidro e a mistura foi adicionada gota a gota a uma solução de 20 g de hidreto de lítio e alumínio em 500 ml de THF anidro durante 30 minutos a 10°C. Em seguida a mistura foi agitada à temperatura 134

ambiente durante 1 hora e depois arrefecida num banho salino com gelo e foi decomposta com carbonato aquoso de potássio saturado. 0 precipitado foi separado por filtração e o filtrado foi seco com sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado em vazio. 0 resíduo foi adicionado em porções a ácido clorídrico no qual foi feito passar algum cloreto de hidrogénio. A mistura foi aquecida a 60°C. No fim da reacção o sólido que se tinha formado foi recolhido e seco numa corrente de azoto.

Foram aquecidos cinco gramas do sólido anterior cloridrato do cloreto de 4,6-dicloro-2-aminobenzilo com 10 ml de 2-cloropiridina em 25 ml de clorobenzeno. A reacção foi monitorada pelo ensaio de TLC (mistura 300:20:1 de clorofórmio/metanol/amoníaco aquoso a 28%). Quando a reacção estava completa, a mistura reaccional foi concentrada em vazio (ratoeira fria). 0 resíduo foi tornado básico com carbonato de potássio aquoso saturado e repartido entre 50 ml de clorofórmio e 50 ml de água. A fase de clorofórmio foi separada, seca com carbonato de potássio anidro e concentrada em vazio. O resíduo castanho foi cromatografado utilizando o sistema de solventes anterior e as fracções adequadas foram concentradas em vazio para se obter um sólido amarelo. Este produto foi tratado com um equivalente de ácido clorídrico 4N e coevaporado com 50 ml de etanol absoluto. O resíduo foi recristalizado de uma mistura de etanol absoluto-acetato de etilo para se obter o cloridrato de 1,3-dicloro-llH- 135

pir ido [ 2,1-b ] quinazolina. A metodologia anterior é utilizada para preparar os seguintes compostos por aquecimento do derivado de cloridrato de 2-aminobenzilo adequadamente substituído com o derivado de 2-cloro- (ou 2-fluoro- ou 2-bromopiridina) adequadamente substituído na presença ou na ausência de um solvente tal como tolueno, clorobenzeno, diclorobenzeno, anisole, 1,3-dimetoxibenzeno, fenol e produtos semelhantes: 1- metil-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll-imina, 2- metil-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll-imina, 3- metil-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll-imina, 4- metil-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll-imina, 1- cloro-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll-imina, 2- cloro-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll-imina, 3- cloro-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll-imina, 4- cloro-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll-imina/ 1- fluoro-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll-imina, 2- fluoro-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll-iminaf 3- fluoro-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll-imina, 4- fluoro-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll-imina, 1- bromo-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll-imina, 2- bromo-llH-pirido(2,l-b]quinazolin-ll-imina, 3- bromo-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll-imina, 4- bromo-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll-imina, 1- (trifluorometil)-HH-pirido[2,l-b]quinazolin- ll-imina, 2- (tr if luorometil) -HH-pirido [ 2, l-b ] quinazolin- 136 11-imina,

3-(trifluorometil)-ΙΙΗ-pirido[2,1-b]quinazolin- 11-imina, 4- (trif luorometil) -HH-pirido [ 2,1-b ]quinazolin- 11-imina, l-(metiltio)-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll- imina, 2-(metiltio)-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-ll- imina, 3- (metiltio) -HH-pirido [ 2,1-b ] quinazolin-11- imina, 4-(metiltio)-HH-pirido[2,1-b]quinazolin-ll- imina, 1,2-dicloro-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll- imina, 1,3-dicloro-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll- imina, 1,4-dicloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-11- imina, 213-dicloro-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll- imina, 2,4-dicloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-ll- imina, 3,4-dicloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-11- imina, 1,3-dimetoxi-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-11- imina, 137 ímna, nina, lima, nina, mina, xmma j uma, nina, ímna, zolina, 2.3- diinetoxi-llH-pirido [ 2,1-b ]quinazolin-11- 2.4- dimetoxi-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll- 3.4- dimetoxi-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-11- 1.2- dimetil-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll- 1.3- dimetil-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll- 1.4- dimetil-llH-pirido [ 2,1-b ] quinazolin-11- 2.3- dimetil-llH-pirido[2,1-b]quinazolin-11- 2.4- dimetil-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll- 3.4- dimetil-llH-pirido[2,l-b]quinazolin-ll-2-(metilcarbamoiloxi)-llH-pirido[2,l-b]quina- l-cloro-2-(metilcarbamoiloxi)-HH-pirido[2,1-b] quinazolina, 3-cloro-2-(metilcarbamoiloxi)-llH-pirido[2,1-b] quinazolina, 1- cloro-3-(metilcarbamoiloxi) -HH-pirido [ 2,1-b ] quinazolina, 2- (heptilcarbamoiloxi) -HH-pirido [ 2,1-b ] quina- 138 3-(heptilcarbamoiloxi)-HH-pirido[2,1-b]quina zolina, zolina, l-cloro-3- (heptilcarbamoiloxi) -HH-pirido-[2,1-b]quinazolina, 3-cloro-2-(heptilcarbamoiloxi)-llH-pirido-[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-2-(heptilcarbamoiloxi)-HH-pirido-[2,1-b]quinazolina, l-cloro-2-metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, l-cloro-3-metil-HH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1- cloro-4-metil-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, 2- cloro-l-metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 3- cloro-l-metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 4- cloro-l-metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 3-cloro-l-metil-llH-pirido[2,1-b J quinazolina, 3-cloro-2-metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 3- cloro-4-metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 4- cloro-l-metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 4-cloro-2-metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, l-cloro-3-cloro-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, 3-cloro-l,4-dimetil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, l-cloro-3-metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, l-metil-3-cloro-HH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dicloro-2-metil-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 139 zolina, zolina, zolina, zolina, zolina, nazolina, zolina,

1,3-dicloro-4-metil-llH-pirido[2,1-b]quina- 1,3-dicloro-2,4-dimetil-llH-pirido[2,l-b]quina- 1-cloro-ll,ll-diinetil-llH-pirido[2,l-b]quina- 3-cloro-ll,11-âimetil-llH-pirido[2,1-b]quina- 1,3-dicloro-ll-metil-llH-pirido[2,l-b]quina- 1,3-dicloro-ll,11-dimetil-llH-pirido[2,1-b]qui- 3-cloro-ll-metileno-llH-pirido[2,1-b]quina- 1,3-dicloro-ll-isopropilideno-llH-pirido[2,1-b]- quinazolina 1,3-dicloro-ll-inetileno-llH-pirido [ 2,1-b ] quina- zolina, 1,3-dif luoro-HH-pirido [ 2,1-b ] quinazolina, 1-fluoro-3-bromo-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1-fluoro-3-iodo-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, l-cloro-3-f luoro-HH-pirido [ 2,1-b] quinazolina, l-cloro-3-bromo-HH-pirido[2,l-b]quinazolina, l-cloro-3-iodo-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, l-bromo-3-fluoro-HH-pirido[2,1-b]quinazolina, l-bromo-3-cloro-HH-pirido[2,1-b]quinazolina, l-bromo-3-iodo-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 140 zolina, zolina, zolina, zolina, zolina, zolina, zolina,

1.3- dibromo-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, l-iodo-3-fluoro-HH-pirido[2,1-b]quinazolina, l-iodo-3-cloro-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, l-iodo-3-cloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- diiodo-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, l-bromo-3-f luoro-HH-pirido [ 2,1-b J quinazolina, l-bromo-3-cloro-HH-pirido[2,1-b]quinazolina, l-bromo-3-iodo-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- dibromo-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, l-iodo-3-f luoro-HH-pirido [ 2,1-b ] quinazolina, l-iodo-3-cloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, l-iodo-3-bromo-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1.3- diiodo-llH-pirido[2,l-b]quinazolina, 1.3- dicloro-6-metil-llH-pirido[2,l-b]quina- 1.3- dicloro-7-metil-llH-pirido[2,l-b]quina- 1.3- dicloro-8-metil-llH-pirido[2,l-b]quina- 1.3- dicloro-9-metil-llH-pirido[2,l-b]quina- 1.3- dicloro-6-f luoro-HH-pirido [ 2,1-b ] quina- 1.3- dicloro-7-metil-llH-pirido[2,1-b]quina- 1.3- dicloro-8-metil-llH-pirido[2,l-b]quina- 141

1,3-dicloro-9-metil-llH-pirido[2,1-b]quina zolina, 1.3.6- tr icloro-HH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1.3.7- tricloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, 1.3.8- tricloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina, e 1.3.9- tricloro-llH-pirido[2,1-b]quinazolina. EXEMPLO 15

Cloridrato de (±Ί-1.3-dicloro-6.9-dihidro-llH-6 ,9- metanopiridor 2,1-b1quinazolina

Foram tratados dois gramas de ácido 4,6-dicloroantranílico com 6 ml de S0C12 em 25 ml de benzeno e aqueceu-se até ao ponto de ebulição durante 30 minutos. Em seguida todo o material volátil foi separado por destilação em vazio. O resíduo castanho claro foi dissolvido em 25 ml de CC14 e arrefecido num banho com gelo. Foi adicionada gota a gota durante um período de 2 horas uma solução de 1 g de (±)-2-azabiciclo [2,2/l]hept-5-en-3-ona (Aldrich Chem. Co.) em 20 ml de clorofórmio isento de etanol, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Em seguida a mistura reaccional foi brevemente refluxada e concentrada em vazio. 0 resíduo castanho foi cromatografado em gel de sílica utilizando como eluente clorofórmio-acetato de etilo 12:1. As fracções correspondentes foram concentradas em vazio para se obter a (±)-1,3-dicloro-dihidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]quinazolin-ll-ona. Este composto foi dissolvido em 25 ml 142

de ácido acético glacial a 50°c. Foram adicionados dez gramas de pó de zinco e a mistura foi mecanicamente agitada. Em seguida foi adicionado HC1 concentrado gota a gota (aproximadamente 10 ml) durante 7 minutos e o progresso da reacção foi monitorado pelo ensaio de TLC. Passados 10 minutos, o excesso de pedaços de zinco (pirofórico!) foi separado por filtração e o filtrado foi diluído com 200 ml de CHC13 e basifiçado cuidadosamente com NaOH a 20% (arrefecimento com gelo). Após filtração, a fase orgânica foi separada, seca com K2CO3, e concentrada em vazio. O resíduo foi cromatografado utilizando uma mistura 300:25:1 de CHCl3:MeOH:amoníaco aquoso a 28%. As fracções correspondentes foram concentradas em vazio, dissolvidas em 50 ml de etanol absoluto, e tratadas com a quantidade equivalente de HC1 4N. A mistura foi concentrada em vazio e seca por duas vezes coevaporando com 50 ml de EtOH absoluto. 0 resíduo foi recristalizado de álcool etílico-acetato de etilo para se obter o sal cloridrato cristalino branco.

Os ( + ) e (-) enanteómeros foram preparados pelo mesmo processo a partir das lactamas enanteoméricas comercialmente disponíveis. EXEMPLO 16 1f 3-Dicloro-e.7.8.9.10,12-iiexahidroazepino Γ2.1-bl-quinazolin-12-ol

Processo A: A uma solução 2 g de l,3-dicloro-7,8,9,10- 143

tetrahidroazepino[2,l-b]-quinazolin-12(6H)-ona em 100 ml de ácido acético glacial a 50° C foi adicionada uma mistura íntima de 15 g de pó de zinco e 15 g de gel de sílica ( de qualidade para cromatografia de coluna). A esta suspensão mecanicamente agitada foi adicionado gota a gota ácido clorídrico concentrado, enquanto o progresso da reacção era monitorado pelo ensaio de TLC (mistura 20:1 de CHCl3:MeOH, alíquotas basifiçadas, extraídas em clorofórmio). Quando a reacção foi considerada essencialmente completa, o excesso de zinco foi separado por filtração (pirofórico!) e o filtrado foi concentrado em vazio, basificado, extraído com clorofórmio, e o extracto bruto foi cromatografado utilizando como eluente uma mistura 20:1 de clorofórmio:metanol numa coluna de gel de sílica. As fracções correspondentes, após concentração em vazio, deram origem ao l,3-dicloro-6,7,8,9,l0,l2-hexahidroazepino-[2,l-b]-quinazolin-12-ol sob a forma de um sólido branco cristalino.

Processo J3: A uma solução de 1 g de l,3-dicloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,l-b]-quinazolin-12(6H)-ona em 30 ml de trietilsilano quente foram adicionados 5 ml de ácido trifluoroacético e a mistura foi agitada a 100°C-110°C em azoto. Foram adicionados mais trietilsilano e ácido trifluoroacético até a reacção estar substancialmente completa como demonstrado pelo ensaio de TLC (alíquota basifiçada extraídas em CHC13). Em seguida todos os materiais voláteis foram removidos em vazio e o resíduo foi 144

Claims

145 em que n é 1-10, P é uma ligação ou (CH2)m em que m é 0-3, em que um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre pode substituir um grupo metileno no anel A em que o metileno não está adjacente ao radical de quinazolina, e ligado a um átomo de carbono no anel A encontra-se Y, em que Y é hidrogénio, hidroxi, carboxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, ceto, alcoxi inferior carbonilo ou alcanoilo inferior, R M é =S, =NR, ~CRR' ou , em R' que R e R' são cada um independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalquilo inferior, heteroarilo ou heteroarilo inferior e quando tomados em conjunto, podem formar um anel com três a seis elementos contendo opcionalmente um a três heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre, e X está ausente ou é um a quatro substituintes escolhidos de entre halogéneo, alquilo (1-22C), linear ou ramificado, saturado ou alcenilo ou alcinilo se o alquilo com a dimensão adequada puder formar um anel, saturado ou insaturado, contendo ou não contendo heteroátomos escolhidos de entre O, S, N, Se, e P ou um 146 anel aromático ou heteroaromático contendo ou não contendo um ou mais heteroátomos escolliidos de entre 0, S, N, e Se, amino primário, secundário ou terciário, nitro, alquil inferior tio, aril ou heteroariltio, mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi inferior, aril ou heteroariloxi, alquilo (1-22C), aril ou heteroarilsulfinilo, alquilo (1-22C), aril ou heteroarilsulfonilo, perfluoroalquilo (1-22C), perfluoroalcoxi (1-22C), ou perfluoroalquiltio (1-22C), perfluorossulfinilo (1-22C), perfluoralquilsulfonilo (1-22C), alquilo (1-22C), aril ou heteroarilcarbamoilo, ou diacilamino, incluindo imido cíclico, alquilo (1-22C), aril ou heteroarilsulfinilamido, alquilo (1-22C), aril ou heteroarilsulfonilamido, perfluoroalquilo (1-22C) sulfinilamido, perfluoroalquilo (1-22C) sulfonilamido, trialalquilsililo, acilo, perfluoroacilo, acil alquilo inferior, perfluoracil alquilo inferior, alquilo (1-22C), aril ou heteroarilcarbamoiloxi, dialquilo (1-22C), diaril ou diheteroarilcarbamoiloxi, alquilo (1-22C), aril ou heteroarilcarbamoiltio, alquilo (1-22C), aril ou heteroarilcarbamoilalquilo, imidoalquilo, arilo, aril alquilo inferior, heteroarilo e heteroaril alquilo inferior, Z é hidrogénio, halogéneo, alquilo (1-12C), linear ou ramificado, saturado ou alcenilo ou alcinilo se alquilo com a dimensão adequada puder formar um anel, saturado ou insaturado, contendo ou não contendo heteroátomos, escolhidos de entre O, S, N, 147

puder também formar um anel aromático ou heteroaromático contendo ou não contendo um ou mais heteroátomos, escolhidos de entre 0, S e, N, amino primário, secundário ou terciário, alquilo inferior tio-, aril-, heteroariltio, mercapto, hidroxi, carboxi, carbalcoxi em que alquilo é (1-22C), alcoxi inferior, aril, ou heteroariloxi, perfluoroalquilo em que alquilo é (1-22C), perfluoroalcoxi em que a parte de alquilo é (1-22C), alquilo (1-22C), aril ou heteroaril carbamoilo, diacilamino, imido cíclico, ou acilo, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, com a condição de que quando A for

na qual nél3,mé0, Yé hidrogénio, e M é RR' em que R e R' são ambos hidrogénio, X não poder estar ausente nem ser um grupo monohidroxi ou monometoxi. Composto com a fórmula M

na qual A representa ~ 148 -

(CH,)ra (CH;

lia . I

Ilb IIc Z

or

lie IXd na qual n é 1-10, P é uma ligação ou (CH^m em que m é 0-3, em que um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre pode substituir um grupo metileno no anel A em que o metileno não está adjacente ao radical de quinazolina, e ligado a um átomo de carbono no anel A encontra-se Y, em que Y é hidrogénio, hidroxi, carboxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, ceto, alcoxi inferior carbonilo ou alcanoilo inferior, ou em M é =S, =NR, =CRR' que R e R' são cada um independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalquilo inferior, heteroarilo ou heteroarilo inferior e quando tomados em conjunto, podem formar um anel com três a seis elementos contendo opcionalmente um a três heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre, e X está ausente ou é um' a quatro substituintes escolhidos de entre halogéneo, alquilo (1-22C), linear ou ramificado, saturado ou alcenilo ou. alcinilo se alquilo com a dimensão adequada puder formar um anel, saturado ou insaturado, contendo ou não contendo heteroátomos escolhidos de entre 0, S, N, Se, e P ou um 149

anel aromático ou heteroaromático contendo ou não contendo um ou mais heteroátomos escolhidos de entre 0, s, N, e Se, amino primário, secundário ou terciário, nitro, alquil inferior tio, aril ou heteroariltio, mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi inferior, aril ou heteroariloxi, alquilo (1-22C), aril ou heteroarilsulfinilo, alquilo (1-22C), aril ou heteroarilsulfonilo, perfluoroalquilo (1-22C), perfluoroalcoxi (1-22C), ou perfluoroalquiltio (1-22C), perfluorosulfinilo (1-22C), perfluoralquilsulfonilo (1-22C), alquilo (1-22C), aril ou heteroarilcarbamoilo, ou diacilamino, alquilo (1-22C), aril ou heteroarilsulfinilamido, alquilo (1-22C), aril ou heteroarilsulfonilamido, perfluoroalquilo (1-22C) sulfinilamido, perfluoroalquilo (1-22C) sulfonilamido, trialalquilsililo, acilo, perfluoroacilo, acil alquilo inferior, perfluoracil alquilo inferior, alquilo (1-22C), aril ou heteroarilcarbamoiloxi, dialquilo (1-22C), diaril ou diheteroarilcarbamoiloxi, alquilo (1-22C), aril ou heteroarilcarbamoiltio, alquilo (1-22C), aril ou heteroarilcarbamoilalquilo, imidoalquilo, arilo, aril alquilo inferior, heteroarilo e heteroarilo alquilo inferior. Z é hidrogénio, halogéneo, alquilo (1-12C), linear ou ramificado, saturado ou alcenilo ou alcinilo se alquilo com a dimensão adequada puder formar um anel, saturado ou insaturado, contendo ou não contendo um ou mais heteroátomos, escolhidos de entre 150

0, s, Ν, puder também formar um anel aromático ou heteroaromático contendo ou não contendo um ou mais heteroátomos, escolhidos de entre o, S e, N, araino primário, secundário ou terciário alquil inferior- , aril-/ heteroariltio, mercapto, hidroxi, carboxi, carbalcoxi em que alquilo é (1-22C), alcoxi inferior, arilo, ou heteroariloxi, perfluoroalquilo em que alquilo é (1-22C), perfluoroalcoxi em que a parte de alquilo é (1-22C), alquilo (1-22C), aril ou heteroaril carbamoilo, diacilamino, imido cíclico, ou acilo, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, com a condição de que quando A for γ

(CH2)m (CH2) n na qual n é 1-3, m é 0, Y é hidrogénio, e M é RR' em que R e R' são ambos hidrogénio, X não poder estar ausente nem ser um grupo monohidroxi ou monometoxi, e, quando A for o composto com a fórmula Ild, X ser 1,3-dihalogéneo ou 2,4-dihidrogénio. Composto de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por X estar ausente ou ser independentemente até quatro substituintes escolhidos de entre halogéneo, 151

carboxi, mercapto, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, alcoxi inferior perfluorado, tioalcoxi inferior perfluorado, nitro, amino, alcanoil inferior amino, arilo, aril alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril alquilo inferior, trialquilsililo, acilo, perfluoroacilo, acil alquilo inferior, perfluoracilo-alquilo inferior, alquilo (1-12C), aril ou heteroarilcarbamoiloxi, dialquilo (1-12C), diaril ou diheteroarilcarbamoiloxi, alquilo (1-12C), aril ou heteroarilcarbamoiltio, e alquilo (1-12C), aril ou .> * heteroarilcarbamoilalquilo, diacilaminoalquilo, e imidoalquilo cíclico. - 4» - Composto com a fórmula

152

em que n é 1-10, P é uma ligação ou (CH2)m em que m é 0-3, em que um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre pode substituir um grupo metileno no anel A e ligado a um átomo de carbono no anel A encontra-se Y, em que Y é hidrogénio, hidroxi, carboxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, ceto, alcoxi inferior carbonilo ou alcanoilo inferior, R é hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalquilo inferior, heteroarilo ou heteroarilo inferior e X está ausente ou é um a quatro substituintes escolhidos de entre halogéneo, alquilo inferior, alquilo inferior perfluorado, hidroxi, carboxi, mercapto, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, alcoxi inferior perfluorado, tioalcoxi inferior perfluorado, nitro, amino, alcanoilamino inferior, arilo, aril inferior alquilo, heteroarilo, e heteroaril alquilo inferior, Z é hidrogénio, halogéneo, alquilo (1-12C), linear ou ramificado, saturado ou alcenilo ou alcinilo se alquilo com a dimensão adequada puder formar um anel, saturado ou insaturado, contendo ou não contendo um ou mais heteroátomos, escolhidos de entre 0, S, N, puder também formar um anel aromático ou heteroaromático contendo ou não contendo um ou mais heteroátomos, escolhidos de entre 0, S e N, amino primário, 153

secundário ou terciário, alquil inferior tio aril-, heteroariltio, mercapto, hidroxi, carboxi, carbalcoxi em çpie alquilo é (1-22C), alcoxi inferior, aril, ou heteroariloxi, perfluoroalquilo em que alquilo é (1-22C), perfluoroalcoxi em que a parte de alquilo é (1-22C), alquilo (1-22C), aril ou heteroarilcarbamoilo, diacilamino, imido cíclico, ou acilo, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, com a condição de que quando A for o composto com a fórmula Ild, X ser 1,3-dihalogéneo. - 5a - Composto de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por Y ser hidrogénio, hidroxi, carboxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, ceto, alcoxi inferior carbonilo, e alcanoilo inferior, R ser hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior, e X estar ausente ou um a quatro substituintes escolhidos de entre halogéneo, alquilo inferior, alquilo inferior perfluorado, hidroxi, carboxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior perfluorado, nitro, amino, alcanoilo inferior amino e alquil inferior carbamoiloxi. - 6a - Composto de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por Y e R serem hidrogénio. - 7a - 154

155

‘^Ιλι.ΛΕΕηβ,

reivindicação 9 caracterizado por ser nomeadamente a 3-cloro-7,8,9,10-tetrahidroazepino[2,l-b]-quinazolin-12(6H)-imina. - 13 - -

Composto com a fórmula

na qual A representa em que n é 1-10, P é uma ligação ou (CH2)m em que m é 0-3, em que um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre pode substituir um grupo metileno no anel A em que o metileno não está adjacente ao radical de quinazolina, e ligado a um átomo de carbono no anel A encontra-se Y, em que Y é hidrogénio, hidroxi, carboxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, ceto, alcoxi inferior carbonilo ou alcanoilo inferior, R e R' são cada um independentemente hidrogénio, alquilo inferior,- alcenilo inferior, alcinilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, arilo, ariloxi, arilalquilo inferior, heteroarilo ou 156

heteroarilo inferior e quando tomados em conjunto, podem formar um anel com três a seis elementos contendo opcionalmente um a três heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre, e X está ausente ou é um a quatro substituintes escolhidos de entre halogéneo, alquilo inferior, alquilo inferior perfluorado, hidroxi, carboxi, mercapto, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, alcoxi inferior perfluorado, e alquilo (1-12C) carbamoiloxi, Z é hidrogénio, halogéneo, alquilo (1-12C), linear ou ramificado, saturado ou alcenilo ou acinilo se alquilo com a dimensão adequada puder formar um anel, saturado ou insaturado, contendo ou não contendo heteroátomos, escolhidos de entre O, S, N, puder também formar um anel aromático ou heteroaromático contendo ou não contendo um ou mais heteroátomos, escolhidos de entre 0, S e N, amino primário, secundário ou terciário, alquil inferior tio aril-, heteroariltio, mercapto, hidroxi, carboxi, carbalcoxi em que alquilo é (1-22C), alcoxi inferior, aril, ou heteroariloxi, perfluoroalquilo em que alquilo é (1-22C), perfluoroalcoxi em que a parte de alquilo é (1-22C), alquilo (1-22C), aril ou heteroarilcarbamoilo, diacilamino, imido cíclico, ou acilo, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. - 14- - Composto de acordo com a 157

reivindicação 13 caracterizado por Y ser hidrogénio, hidroxi, carboxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, ceto, alcoxi inferior carbonilo, e alcanoilo inferior. - 15a - Composto de acordo com a reivindicação 13 caracterizado por Y ser hidrogénio, metilo ou fenilo, n ser 1-3, P ser (CH2)m em que m é 0-2. - 16a - Composto de acordo com a reivindicação 15 caracterizado por X estar ausente ou ser um a dois substituintes escolhidos de entre cloro, bromo, fluoro, iodo, metilo, metoxi, e trifluorometilo, metoxi, metiltio, metilcarbamoiloxi, heptilcarbamoiloxi, e trifluorometoxi. - 17a - Composto de acordo com a reivindicação 16 caracterizado por ser nomeadamente a 1-cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina. - 18a - Composto de acordo com a reivindicação 16 caracterizado por ser nomeadamente a 3-cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina. - 19a - Composto de acordo com a 158

reivindicação 16 caracterizado por ser nomeadamente a 1,3-dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina. - 20a - Composto de acordo com a reivindicação 16 caracterizado por ser nomeadamente a 6,8-dicloro-1,2,3,9-tetrah.idropirrolo[2,1-b]-quinazolina. - 21a - Composto de acordo com a reivindicação 16 caracterizado por ser nomeadamente a 1,3-dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,1-b]-quinazolina. - 22a - Composto de acordo com a reivindicação 16 caracterizado por ser nomeadamente a 2,4-dicloro-6,7,8,9,10,12-tiexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina. - 23a - Composto de acordo com a reivindicação 16 caracterizado por ser nomeadamente a 1-cloro-3-fluoro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina. - 24a - Composto de acordo com a reivindicação 16 caracterizado por ser nomeadamente a 1-fluaro-3-cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolina. - 25a - 159

Composto de acordo com a reivindicação 16 caracterizado por ser nomeadamente o 1,3-dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-b]-quinazolin-12-ol. - 26a - Composto de acordo com a reivindicação 16 caracterizado por ser nomeadamente a 1,3-dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-llH-6,9-metanopirido[2,1-b]-qui-nazolina. - 27a - Composto de acordo com a reivindicação 16 caracterizado por ser nomeadamente a 1,3-dicloro-6,9-dihidro-llH-metanopirido[2,1-b]-quinazolina. - 28a - Composto de acordo com a reivindicação 16 caracterizado por ser nomeadamente a 1,3-dicloro-HH-pir ido [ 2,1-b ] -quinazolina. - 29a - Composto de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por ser nomeadamente a 1,3-dicloro-HH-pirido[2,1-b]-quinazolin-ll-imina. - 30a - Composto de acordo com a reivindicação 16 caracterizado por ser nomeadamente a 1,3- 160 dicloro-6,7,8,9,ίο,li,12,l4-octahidro-6,10:8,12-dimetano-azonino[2,l-b]-quinazolina. - 31a - Composto de acordo com a reivindicação 16 caracterizado por ser nomeadamente a 3-cloro-8,9-difenil-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido[2,l-b]-qui-nazolina. A requerente reivindica a prioridade dos pedidos norte-americanos apresentados em 29 de Julho de 1991 e 16 de de Julho de 1992, sob os números de série 736,888 e 911,662 respectivamente. Lisboa, 29 de Julho de 1992

161