PT100045B - Poliamina-tiois com accao radioprotectora e processo para a sua preparacao e sua utilizacao na preparacao de composicoes farmaceuticas - Google Patents
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Description
POLIAMINA-TIÕIS COM. ACÇÃO RADIOPROTECTORA E PROCESSO
PARA A SUA PREPARAÇÃO
Antecedentes da Invenção
Os agentes conhecidos como agentes radioprotectores são definidos como tal porque protegem as células ou organismos dos efeitos prejudiciais da exposição a radiações ionizantes. Estes efeitos nocivos sobre as células incluem o dano do ADN celular, tal como a ruptura da cadeia de ADN, destruição da função celular, morte da célula, indução de tumor, etc. 0 mecanismo deste efeito protector pode ser pelo menos parcialmente devido a propriedades de captação de radicais dos agentes radioprotectores.
A utilidade potencial destes agentes que protegem contra a exposição á radiação do ambiente, assim como da terapêutica de radiação do cancro, é desde há muito tempo reconhecida. Estes agentes, administrados antes ou durante a exposição, eliminarão ou reduzirão a gravidade dos efeitos nocivos sobre as células cau sados pela exposição ao ambiente com radiação ionizante como, por exemplo, o que resulta de uma exposição nuclear, um derrame de material radioactivo, grande proximidade de material radioac tivo, etc.
Além disso, admite-se que estes agentes proporcionem uma protecção selectiva das células normais e não das células cancerosas durante a terapêutica radioactiva do cancro. Por exemplo, estes agentes, administrados a um doente canceroso, antes ou du rante a terapêutica de radiação, serão absorvidos pelas células
-2normais, não cancerosas, proporcionando um efeito protector. Ccn tudo, os agentes radioprotectores não são absorvidos na mesma quantidade pelas células tumorais devido a pouca vascularidade re lacionada com o tumor. Deste modo, os agentes radioprotectores proporcionarão um efeito protector selectivo sobre as células nor mais quando comparadas com as células de tumor e eliminarão ou reduzirão a gravidade dos efeitos prejudiciais ãs células devidos ã terapêutica radioactiva, sobre as células normais. Além disso, alguns agentes radioprotectores podem actuar como prõ-fãr macos e requererem activação pelos processos celulares enzimáticos que não são completamente realizados na célula cancerosa . Estes agentes, mesmo quando absorvidos numa concentração similar nas células normais e nas células cancerosas, apenas serão activados nas células com processos enzimãticos normais e não nas cé lulas cancerosas. Estes agentes radioprotectores que são prõ-fãrmacos serão activados para proporcionar um efeito protector selectivo apenas ãs células normais e, deste modo, eliminarão ou reduzirão a gravidade dos efeitos nocivos para as células devidos à terapêutica radioactiva, sobre as células normais.
Além disso, certos agentes radioprotectores proporcionam uma protecção selectiva contra os efeitos celulares prejudiciais nas células normais causados por certos agentes que reagem com ADN como, por exemplo, a cisplatina, ciclofosfamida, dietilnitro soamina, benzo(a)pireno, carboplatina, doxorrubicina, mitomicina—C, etc. Muitos destes agentes que reagem com ADN são agentes quimioterapêuticos aplicados na terapêutica do cancro. Os agentes radioprotectores são utilizáveis para eliminarem ou reduzirem a gravidade dos efeitos nocivos sobre as células normais causados pela exposição a esses agentes que reagem com ADN como, por exem
pio, durante a terapêutica do cancro com agentes quimioterãpios reactivos com ADN.
Além disso, certos agentes radioprotectores proporcionam uma protecção selectiva contra a indução de tumores secundários induzidos pela terapêutica [Ver Grdina et al., Pharmac. Ther. 39 (1988) 21] . A radiação e quimioterapia proporcionam tratamentos eficazes para diversas doenças neoplãsicas. Infelizmente , esses tratamentos em si são frequentemente mutagénicos e/ou car cinogénicos e originam a indução de tumores secundários induzi^ dos pela terapêutica. Por exemplo, os doentes tratados contra a doença de Hodgkin parecem exibir um risco relativamente eleva do para a leucemia miologénica aguda induzida pela terapêutica e linfoma de não-Hodgkin. Os agentes radioprotectores proporcio nam uma protecção selectiva contra os efeitos celulares nocivos, tais como a indução de tumor, causada pela terapêutica de radia ção ou pela quimioterapia com um agente quimioterapêutico reactivo para ADN. Os agentes radioprotectores são, portanto, utilizáveis na eliminação ou redução do risco de indução de tumores secundários provocada pela radioterapia ou pela quimioterapia.
Os agentes radioprotectores são, portanto, utilizáveis para eliminarem ou reduzirem a gravidade dos efeitos celulares prejudiciais sobre as células normais, provocados pela exposição a um ambiente com radiação ionizante, por terapêutica de ra diação de cancro e por tratamento com agentes quimioterapêuticos reactivos com ADN. Ver, na generalidade, Weiss e Simic, Pharmac. Ther. 39 (1988) 1.
prototipo de agente radioprotector, desenvolvido pelo Antiradiation Drug Develop Program no Walter Reed Army Institute of Research é o WR-2721 ou ácido S-2-(3-aminopropilamino)-etilfosforotióico que apresenta a fórmula de estrutura
H2N-(CH2)3“NH-(CH2)2-S-PO3H2 WR-2721
Outros agentes radioprotectores conhecidos são WR-1065, que se considera ser o metabolito do WR-2721 que tem a fórmula de estrutura
H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-SH WR-1065, e WR-151327 que tem a fórmula de estrutura
CH3NH-(CH2)3-NH-(CH2)3-SPO3H2 WR-151327
Sumário da Invenção
A presente invenção proporciona novos agentes radioprotectores de fórmula geral
na qual n representa zero^ou um número inteiro de 1 a 3, m representa um número inteiro de 4 a 9,
Z representa um grupo alquileno C2~Cg,
A representa um átomo de hidrogénio, um grupo -SH ou -SPO3h2 ou um grupo de fórmula geral -Ν-(ΟΗ2)^-δΗ ou N q“SPO3H2ι em que 4 representa um número in-5, teiro de 2 a 4, e
B1 e B2 representam, cada um, independentemente, um áto mo de hidrogénio, um grupo de fórmula geral -(CH2)g-SH ou -(CH2)qSPO3H2, com a condição de pelo menos um de entre A, e B2 não representar um átomo de hidrogénio.
A presente invenção proporciona ainda novos agentes radioprotectores de fórmula geral
na qual (2) representa zero ou um número inteiro de 1 a 3, representa um representa um grupo alquileno C2~Cg, átomo de hidrogénio, um grupo -SH ou
-SPO3H2 ou um grupo de fórmula geral -N-(CH„) -SH ou z q
-N-(CH2)q-SPO3H2, em que q representa um número inteiro de 2 a 4, e
B^ e B2 representam, cada um, independentemente, um áto mo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -(CH2)q-SH ou -(CH2)q-SPO3H2, com a condição de pelo menos um de entre A, B1 e B2 não represen tar um átomo de hidrogénio.
Além disso, a presente invenção proporciona um método de protecção de células de mamíferos dos efeitos celulares prejudi ciais provocados pela exposição.a radiações ionizantes ou a um agente que reage com o ADN, que consiste em fazer contactar as referidas células com uma quantidade protectora de um composto
-6-j de fórmula geral (1) ou (2).
A presente invenção também proporciona um método de pro tecção de células não cancerosas de um ser humano, contra os efeitos celulares prejudiciais provocados pela exposição a radia ção ionizante ou exposição a um agente reactivo com ADN, que con siste em administrar a esse ser humano uma quantidade protectora de um composto de fórmula geral (1) ou (2).
A presente invenção proporciona ainda um método de tratamento de um doente necessitado de terapêutica radioactiva ou necessitado de quimioterapêutica com um agente quimioterapêutico reactivo com ADN, que consiste em administrar ao referido doente uma quantidade protectora de um composto de fórmula geral (1) ou (2).
Descrição Pormenorizada da Invenção
Tal como aqui se utiliza, os termos têm os significados que a seguir se indicam:
1) A designação alquileno C^-Cg refere-se a um radical hidrocarbileno com 2 a 6 átomos de carbono de configuração em cadeia linear. Incluem-se especificamente no âmbito desta designação os radicais -CE^CI^···, -CH^CH^CH^-,
-ch2 (ch2) 2ch2-, -ch2 (ch2) 3ch2-, -ch2 (ch2) 4ch2-,·
2) 0 termo halogeno ou o termo halogéneo referem-se a um ãtomo de cloro, bromo ou iodo;
3) A designação Pg refere-se a um grupo protector tiol como, por exemplo, S-metilo;
4) A designação Ms refere-se a uma função mesilato de fórmula:
II
-S—CH, ;
II 3
5)
A designação Ts refere-se a uma função tosilato de fórmu la:
6)
A designação
refere-se a uma função benzoílo de fórmula:
7)
A designação BOC refere-se a um grupo t-butiloxicarbonilo de fórmula:
| 0 II | |
| --c- | -0 |
Os compostos de fórmulas gerais (1) e (2) podem ser preparados de acordo com procedimentos e técnicas convencionais.
Os compostos de fórmulas gerais (1) na qual represen ta um átomo de hidrogénio e B2 representa um grupo de fórmula geral -(CH2)g”SH ou - (CH2) ^-SPO.^, A representa um átomo de hi drogénio e n representa o número 1, 2 ou 3 podem ser preparados
de acordo com o esquema geral de síntese designado em seguida como Esquema A em que todos os substituintes, a menos que de ou tro modo indicados, têm os significados definidos antes.
Esquema A d’) passo a
------->
(2')
| 0 If | 0 || | ||||
| passo b | II nc-z'-n-c-(chj 1 2 | 1 o m-2 | 11 -C-N-Z'-CN | passo c | |
| 0 11 | 0 11 | ||||
| OH | (4) | OH | |||
| HOC-(CH2>m-2 | -C-OH | (3) |
(6)
OH
OH (7)
Esquema A (cont.)
| o | ..A' v | |
| n' | r Passo f | |
| facultativo |
Z 1 = Z menos
A' = H n' =1, 2 ou 3
No passo A, efectua-se a alquilaçao da função azoto de uma alcanolamina apropriada de estrutura (1') para se obter o (hidroxialquilamino)-alquilnitrilo apropriado de fórmula (21). Os agentes de alquilaçao apropriados serão aqueles que contêm uma função nitrilo. Por exemplo, se o composto de fórmula geral (1) pretendido for um composto em que Z representa um grupo alquileno C3, o agente de alquilaçao apropriado será o acriloni trilo. Se se pretender um composto de fórmula geral (1) na qual Z represente um grupo C? ou um grupo alquileno C^-C^, os agentes de alquilaçao apropriados serão os correspondentes halogenoalquilnitrilos.
Por exemplo, faz-se reagir uma alcanolamina apropriada de estrutura (!') com um equivalente molar de um agente de alqui.
0J .* lação apropriado. Os reagentes contactam habitualmente no seio de um dissolvente orgânico prõtico como, por exemplo, etanol . Os reagentes são usualmente agitados em conjunto durante um período que varia entre 5 e 24 horas e uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo . Recolhe-se o (hidroxialquilamino)-alquilnitrilo de estrutura (2’), da zona de reacçao, mediante evaporação do dissolvente. O produto pode ser purificado por destilação ou por cromatografia em gel de sílica.
No passo b, efectua-se a amidação da função azoto do (hi droxialquilamino)-alquilnitrilo apropriado de estrutura (2') com um ácido dicarboxílico apropriado de estrutura (3) para se obter a amida Ν,Ν-bis(hidroxialquil)-Ν,Ν-bis(cianoalquil)-dicarboxílica apropriada de estrutura (4),
Por exemplo, faz-se reagir o (hidroxialquilamino)-alquil nitrilo apropriado de estrutura (2') equivalente molar do ácido dicarboxílico apropriado de estrutura (3) e um equivalente molar de um agente de amidação, tal como N-etoxicarbonil-2-etoxi-l,2-di-hidroquinolina (EEDQ). Habitualmente, faz-se contactar os reagentes no seio de um dissolvente orgânico apropriado, tal como o tetra-hidrofurano. Os reagentes são usualmente agitados em conjunto durante um período que varia entre 2 e 24 horas e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a tem peratura de refluxo. A amida Ν,Ν-bis(hidroxialquil)-Ν,Ν-bis(cianoalquil) -dicarboxílica de estrutura (4) é recolhida da zona de reacçao mediante evaporação do dissolvente. 0 produto pode ser purificado por cromatografia em gel de sílica.
No passo c, efectua-se a redução de ambas as funções, ni. trilo e amida, da amida Ν,Ν-bis(hidroxialquil)-Ν,Ν-bis(cianoal-
quil)-dicarboxílica apropriada de estrutura (4) para se obter o correspondente bis(hidroxialquil)-tetra-aza-alcano de estrutura (5) .
Por exemplo, faz-se reagir a amida Ν,Ν-bis(hidroxialquil)-Ν,Ν-bis(cianoalquil)-dicarboxílica apropriada de estrutura (4) com um excesso molar de um agente redutor como, por exemplo, o hidreto de alumínio e lítio. Habitualmente, faz-se contactar os reagentes no seio de um dissolvente orgânico apropriado como, por exemplo, o éter dietílico. Normalmente, agitam-se os reagen tes em conjunto à temperatura ambiente durante um período que va. ria entre 2 e 24 horas. 0 bis(hidroxialquil)-tetra-aza-alcano de estrutura (5) é recolhido da zona de reacçao por métodos de extracção convencionais. Pode purificar-se o produto por cromatografia em gel de sílica.
No passo d, efectua-se a alquilação relativa das funções amino terminais do bis(hidroxialquil)-tetra-aza-alcano de estrutura (5) apropriado com o fenilalquilaldeído apropriado de estru tura (6) para se obter o correspondente bis[(fenil)-alquil]-bis(hidroxialquil)-tetra-azo-alcano de estrutura (7).
Por exemplo, faz-se reagir o bis(hidroxialquil)-tetra-azoalcano (5) com 2 equivalentes molares de um fenilalquilaldeído apropriado de estrutura (6) , um excesso molar de ciano.-. boro-hidreto de sódio e uma quantidade catalítica de um indica dor ácido-base como, por exemplo, verde de bromocresol. UsuajL mente, fazem-se contactar os reagentes no seio de um dissolvente orgânico prõtico apropriado, tal como o etanol. Habitualmen te, agitam-se os reagentes em conjunto enquanto se adiciona um ácido apropriado como, por exemplo, o ácido clorídrico, a fim de manter o meio ligeiramente ácido, o que é indicado por uma cor
amarela. Usualmente agitam-se os reagentes à temperatura ambien te durante um período necessário para que a cor permaneça amarela. Recolhe-se o bis[(fenil)-alquil]-bis(hidroxialquil)-tetra-azoalcano de estrutura (7) da zona de reacção por métodos de ex tracção convencionais. Pode purificar-se o produto por cromatografia em gel de sílica.
No passo e, converteu-se as funções hidroxi do bis[(fenil)-alquil]-bis(hidroxialquil)-tetra-azoalcano de estrutura (7) nas correspondentes funções tiol para se obter o bis[(fenil)-alquil] -bis (alquiltiol) -tetra-azoalcano apropriado de estrutura (8) .
por exemplo, faz-se reagir o bis([fenil)-alquil]-bis(hidroxialquil) -tetra-azoalcano apropriado de estrutura (7) com uma quantidade molar inferior de penta-sulfureto de fósforo. Usualmente, fazem-se contactar os reagentes no seio de uma base orgânica apropriada como, por exemplo, a piridina. Agitam-se os reagentes em conjunto normalmente durante um período de 2 a 24 ho ras e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambien te e a temperatura de refluxo. Recolhe-se o bis[(fenil)-alquil]
-bis(alquiltiol)-tetra-azoalcano de estrutura (8) da zona de reac ção mediante evaporação do dissolvente. Pode purificar-se o pro duto por cromatografia em gel de sílica.
No passo f, facultativo, as funções tiol do composto apro priado de fórmula geral (1) na qual A e representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio e B2 representa um grupo de fórmula geral
podem ser convertidos nos
atos correspondentes para se obterem os compostos de fórmula ge
representa representam, cada um, um átomo de hidro-
geral -(CH2)g-SPO3H2 #·
(estrutura 9).
Por exemplo, faz-se reagir, primeiro o composto de fõrmu la geral (1) na qual A e B^ representam, cada um, um átomo de hi drogénio e B2 representa um grupo de fórmula geral -(CH2)g-SH (estrutura 8) com 4 equivalentes molares de fosfito de trietilo e 2 equivalentes molares de bromotriclorometano. Habitualmente, agitam-se os reagentes em conjunto durante um período que varia entre 1 e 3 horas e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 0 composto inter médio correspondente bis(dietilfosforotioato) é recolhido da zo na de reacção mediante evaporação dos produtos voláteis. Pode purificar-se por cromatografia em gel de silica.
Em seguida, cinde-se a função bis(dietilfosfonato) do bis(dietilfosforotioato) intermédio para se obter o corresponden te composto de fórmula geral (1) na qual A e representam, cada um, um átomo de hidrogénio e B2 representa um grupo de fórmula geral - (CH2) ^-SPO^^ (estrutura 9).
Por exemplo, faz-se contactar o bis(dietilfosforotioato) intermédio apropriado com um excesso molar de brometo de trime tilsililo. Usualmente, fazem-se contactar os reagentes no seio de um dissolvente orgânico apropriado como, por exemplo, o cloreto de metileno. Normalmente, agitam-se os reagentes conjunta mente durante 2 a 24 horas a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 0 composto de fórmula geral (1) na qual A e representam, cada um, um áto mo de hidrogénio e B2 representa um grupo de fórmula geral
-(CH2)q-SPO3H2 (estrutura 9) pode ser recolhido da zona de reac ção mediante evaporação do dissolvente. Pode purificar-se por cromatografia em gel de sílica.
-λ < Λ
Os compostos iniciais para utilização nos procedimentos gerais de síntese descritos no Esquema A são de fácil obtenção por um técnico.
exemplo que se segue apresenta uma síntese tal como é descrita no Esquema A. Este exemplo entende-se como ilustra tivo apenas e não como limitativo do âmbito da presente invenção, em qualquer sentido. Tal como aqui se utilizam, os termos seguintes têm os significados indicados: g refere-se a gramas; mmole refere-se a milimoles; ml refere-se a milili^ tros; pe refere-se a ponto de ebulição; ,(DC refere-se a graus Celsius; mmHg refere-se a milímetros de mercúrio; jal refere-se a microlitros; yig refere-se a microgramas; e |im refere-se a micromoles.
Exemplo 1
1,19-bis[(fenil)-metil]-6,14-bis(etanotiol)-1,6,14,19-tetra-aza-nonadecano
Passo a; 4N-(2-hidroxietilamino)-butironitrilo
Dissolveram-se 11,3 g (0,185 mole) de etanolamina e 32,6 g (0,22 mole) de 4-bromobutironitrilo em 700 ml de etanol e aqueceu-se sob refluxo durante 18 horas. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se por destilação para se obter o composto em título.
Passo b; Ν,Ν-bis(2-hidroxietil)-Ν,Ν-bis(3-cianopropil)-pimelamida
Dissolveram-se 384 mg (3 mmoles) de 4N-(2-hidroxietilami
15<7 no)-butironitrilo em 240 mg (1,5 mmole) de ácido pimélico em ml de tetrahidrofurano). Adicionaram-se 791 mg (3,2 mmoles) de N-etoxicarbonil-2-etoxi-l,2-di-hidroquinolina (EEDQ) e agitou-se à temperatura ambiente durante várias horas. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Passo C: 6,14-bis(2-hidroxietil)-1,6,14,19-tetra-azononadecano
Fez-se uma suspensão de 2,1 g (0,054 mole ) de hidreto de alumínio e lítio em 250 ml de éter dietílico. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 7,3 g (0,054 mole ) de cloreto de alumínio em 250 ml de éter dietílico. Agitou-se durante 20 minutos e adicionou-se uma solução de 5,13 g (0,0135 mole ) de Ν,Ν-bis(2-hidroxietil)-Ν,Ν-bis(3-cianopropil)-pimelamida em 25 ml de éter dietílico. Agitou-se ã temperatura ambiente durante 18 horas. Efectuou-se a decomposição do agente redutor mediante adição cuidadosa de 20 ml de ãgua e 100 ml de solução aquosa de hidróxido de potássio a 30%. Filtrou-se e evaporou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Passo d: 1,19-bis [ (fenil) -metil] -1,19-bis (hidr.oxietil-1,6,14,19-χ -tetra-azononadecano
Dissolveram-se 1,8 g (0,005 mole) de 6,14-bis (2-hidroxà. etil)-1,6,14,19-tetra-azononadecano em 50 ml de metanol (destilado com magnésio) e adicionaram-se 1,06 g (0,01 mole) de benzaldeído, 0,62 g (0,010 mole) de cianoboro-hidreto de sódio e
uma gota de verde de bromocresol a 1% em etanol. Manteve-se o pH da reacçao com ácido clorídrico 1N em metanol até o indicador já não mudar de cor. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e partilhou-se o resíduo entre 50 ml de hidróxido de sódio IN e 100 ml de acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Passo e; 1,19-bis[(fenil)-metil]-1,19-bis(etanotiol)-1,6,1419-tetra-azononadecano
Dissolveram-se 1,10 g (2,02 mmoles) de 1,19-bis[(fenil)-metil]-1,19-bis(hidroxietil)-1,6,14,19-tetra-azononadecano e 1 g (4,5 mmoles) de penta-sulfureto de fósforo em 30 ml de piridina. Submeteu-se a refluxo durante várias horas e verteu-se em 50 ml de água quente.
Arrefeceu-se e extraíu-se com acetato de etilo. Secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se ob ter o composto em titulo.
Os compostos seguintes podem ser preparados de uma forma análoga ã descrita no Exemplo 1:
1.19- bis[(fenil)-metil]-6,14-bis(etanotiol)-1,6,14,19-tetra-azononadecano;
1.19- bis[(fenil)-propil]-6,14-bis(etanotiol)-1,6,14,19-tetra-
-azononadecano;
1,17-bis[(fenil)-metil]-5,13-bis(etanotiol)-1,5,13,17-tetra-azo
nonadecano;
1,19-bis[(fenil)-metil]-6,14-bis(etilfosforotioato)-1,6,14,19-tetra-azononadecano.
Os compostos de fórmula geral (1) na qual representa um grupo de fórmula geral -(CH2)g-SH ou -(CH2)g-SPO^I^, B2 representa um átomo de hidrogénio. A representa um átomo de hi drogénio e n representa 1, 2 ou 3 podem ser preparados de acordo com o esquema geral de síntese indicada no Esquema B em que todos os substituintes têm os significados definidos antes, a menos que indicado de outro modo.
Esquema B
| Ts-NH-BOC | HO-Z-Hal | (11) y | Ts-N-Z-Hal | Bz-NH-(CHn) -NHBz 2'm | (13) |
| (10) | passo a | 1 BOC | F | ||
| passo b | |||||
| (12) |
Bz Bz
I I
Ts-N-Z-N- CHO) -N-Z-N-Ts i 2 m I
BOC (14)
BOC
Bz Bz
I 1
Ts-NH-Z-N-(CH~) -N-Z-NH-Ts in >
passo c (15)
(17)
Α <CH2’q (19>
------► passo f
(22)
A’ = Η η’ = 1,2 ou 3
No passo a, efectua-se a alquilaçao da N-(t-butiloxicar bonil)-N-[(4-metilfenil)-sulfonamida] (10) com um halogenoalcanol apropriado de estrutura (11) para se obter a N-(t-butiloxicarbonil) -N- [ (4-metilfenil) -sulfonil] -halogenoalquilamina corres^ pondente de estrutura (12).
Por exemplo, faz-se reagir a N-(t-butiloxicarbonil)-N-[(metilfenil)-sulfonamida] (10) com um equivalente molar de tr_i fenilfosfina, um equivalente molar de halogenoalcanol apropriado de estrutura (11) e um equivalente molar de azodicarboxilato de dietilo. Habitualmente fazem-se contactar os reagentes no seio de um dissolvente orgânico apropriado como, por exemplo, o tetra-hidrofurano. Normalmente, agitam-se os reagentes em conjunto ã temperatura ambiente durante um período que varia entre 2 e 24 horas. Recolhe-se a N-(t-butiloxicarbonil)-N[(metilfenil)-sulfo nil]-halogenoalquilamina de estrutura (12) da zona de reacção mediante evaporação do dissolvente. Pode verificar-se por croma tografia em gel de sílica.
No passo b, efectua-se a aminação da função halogeneto de alquilo da N-t-butiloxicarbonil)-N-[(4-metilfenil)-sulfonil]
0-halogenoalquilamina de apropriada estrutura (12), com o bis(ben zoil)-di-aza-alcano de apropriada estrutura (13), para se obter o correspondente bis(t-butiloxicarbonil)-bis[(4-metilfenil)-sul fonil]-bis(benzoil)-tetra-azoalcano de estrutura (14).
Por exemplo, faz-se reagir o bis(benzoil)-di-aza-alcano apropriado de estrutura (13), com dois equivalentes molares de uma base não nucleófila como, por exemplo, o hidreto de sódio. Normalmente, fazem-se contactar os reagentes no seio de um dissolvente orgânico apropriado como, por exemplo, a dimetilformamida. Usualmente, agitam-se os reagentes em conjunto até cessar a libertação de hidrogénio, a uma temperatura comprendida entre 0°C e a temperatura ambiente. Em seguida, adiciona-se à mistura reaccional a N-(t-butiloxicarbonil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]-halogenoalquilamina apropriada de estrutura (12). Habitualmente, agitam-se os reagentes em conjunto durante 2 a 24 horas e a uma temperatura compreendida entre 0° e 50°C. Recolhe-se o bis(t-butiloxicarbonil)-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-bis(benzoil)-tetra-azoalcano de estrutura (14) da zona de reacção, por métodos de extracção convencionais. Pode purificar-se por cromatografia em gel de sílica.
No passo c, hidrolisam-se as funções t-butiloxicarbonilo do bis(t-butiloxicarbonil)-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-bis(benzoil) -tetra-azoalcano apropriado de estrutura (14), para se obter o correspondente bis[(4-metilfenil)-sulfonil-bis(benzoil)-tetra-azoalcano de estrutura (15).
Por exemplo, faz-se reagir o bis(t-butiloxicarbonil)-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-bis(benzoil)-tetra-azoalcano apro priado de estrutura (14) com um excesso molar de um ácido anidro como, por exemplo, o ácido clorídrico. Habitualmente fazem
-21-se contactar os reagentes no seio de um dissolvente aprótico apropriado como, por exemplo, o éter dietilico. Usualmente , agitam-se os reagentes em conjunto durante 2 a 24 horas, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente . 0 bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-bis(benzoil)-tetra-azoalcano de estrutura (15) ê recolhido na zona de reacção, por métodos de extracção convencionais. Pode purificar-se por cromatografia em gel de sílica.
No passo d, efectua-se a alquilação das funções bis[(4-metilfenil)-sulfonilo] do bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-bis(ben zoil)-tetra-azoalcano apropriado de estrutura (15), com o halogeneto de fenilalquilo apropriado de estrutura (16) para se obter o bis[(fenil)-alquil]-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-bis(benzoil) -tetra-azoalcano de estrutura (17).
Por exemplo, faz-se primeiramente reagir o bis[(4-metil fenil)-sulfonil]-bis(benzoil)-tetra-azoalcano apropriado de estrutura (15) com 2 equivalentes molares de uma base não nucleõfila apropriada como, por exemplo, hidreto de sõdio. usualmente, fazem-se contactar os reagentes no seio de um dissolvente orgânico apropriado como, por exemplo, a dimetilformamida. Habitualmente, agitam-se os reagentes em conjunto, a uma tempera tura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente, até cessar a libertação de hidrogénio. Em seguida, adiciona-se um ha logeneto de fenilalquilo apropriado de estrutura (16), ã mistu ra.reaccional. Tipicamente, agitam-se os reagentes em conjunto durante 2 a 24 horas, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Recolhe-se o bis[(fenil)-alquil]-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-bis(benzoil)-tetra-azoalcano de estrutura (17) na zona de reacção por méto
dos de extracção convencionais. Pode purificar-se por cromatografia em gel de sílica.
No passo e, efectua-se a cisão das funções sulfonamidas do bis [ (fenil) -alquil] -bis[(4-metilfenil) -sulfonil] -bis (benzoil) -tetra-azoalcano apropriado de estrutura (17), para se obter o bis[(fenil)-alquil]-bis(benzoil)-tetra-azoalcano apropriado de estrutura (18).
Por exemplo, faz-se reagir o bis[(fenil)-alquil]-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-bis(benzoil)-tetra-azoalcano apropriado de estrutura (17) , com um excesso molar de sódio em amoníaco lí. quido. Normalmente, agitam-se os reagentes a uma temperatura compreendida entre -60°C e -20°C durante 1 a 10 horas. Recolhe-se o bis[(fenil)-alquil]-bis(benzoil)-tetra-azoalcano de estrutura (18) da zona de reacção mediante evaporação do amoníaco. Po de purificar-se o produto por cromatografia em gel de sílica.
No passo f, alquilam-se as funções bis[(fenil-alquil]amina do bis[(fenil)-alquil]-bis(benzoil)-tetra-azoalcano apropriado de estrutura (18), com um agente de tioalquilação apropriado de estrutura (19), para se obter o correspondente bis[(fenil)-alquil]-bis(alquiltio)-bis(benzoil)-tetra-azoalcano de estrutura (20) .
Por exemplo, faz-se reagir o bis[(fenil)-alquil]-bis(ben zoil)-tetra-azoalcano apropriado de estrutura (18) com um excesso molar de um agente de tioalquilação apropriado de estrutura (19). Habitualmente, fazem-se contactar os reagentes no seio de um dissolvente orgânico apropriado como, por exemplo, o benze no. Tipicamente, agitam-se os reagentes durante 2 a 10 horas , a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Recolhe-se o bis[(Fenil)-alquil]-bis(al
quiltio)-bis(benzoil)-tetra-azoalcano de estrutura (20) da zona de reacção mediante evaporação do dissolvente. Pode purificar-se o produto por cromatografia em gel de sílica.
No passo g, hidrolisam-se as funções bis(benzoilo) do bis[(fenil)-alquil]-bis(alquiltiol)-bis(benzoil)-tetra-azoalcano apropriado de estrutura (20), para se obter o correspondente bis[(fenil)-alquil]-bis(alquiltiol)-tetra-azoalcano de estrutura (21) .
Por exemplo, faz-se reagir um bis [ (fenil)-alquil]-bis (a_l quiltiol)-bis(benzoil)-tetra-azoalcano apropriado de estrutura (20) com um excesso molar de um ácido como, por exemplo, o acido clorídrico. Habitualmente, agitam-se os reagentes em conjun to durante 2 a 24 horas, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Recolhe-se o bis[(fenil)-alquil]-bis(alquiltiol)-tetra-azoalcano de estrutura (21), da zona de reacção por métodos de extracção convencionais. Pode purificar-se por cromatografia em gel de sílica.
No passo h, facultativo, pode converter-se as funções tiol dos compostos apropriados de fórmula geral (1), na qual A e B2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e um grupo de fórmula geral -(CH9) -SH (estrutura 21), nos fosforotioatos correspondentes, para se obterem os compostos de fórmula geral (1) na qual A e B2 representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio e representa um grupo de fórmula geral -(CH2)g-SPO2H2 (estru tura (22)), como anteriormente se descreveu no passo f, faculta tivo do Esquema A.
Os compostos iniciais para utilização no Esquema B são de fácil obtenção por um técnico. Por exemplo, está descrito em
Tetrahedron Lett., 30 (1989) 5709-5712, a N-(tert-butiloxicar
-24bonil)-N-[(4-metilfenil)-sulfonamida].
exemplo seguinte representa uma síntese típica de acor do com o Esquema B. Este Exemplo é apenas ilustrativo e não se entende como limitativo no âmbito da presente invenção, em qual, quer sentido.
Exemplo 2
1,19-bis[(fenil)-metil]-1,19-bis(etanotiol)-1,6,14,19-tetra-azo nonadecano
Passo a: N-(tert-butiloxicarbonil)-N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-4-clorobutilamina
Dissolveram-se 88 mg (0,322 mmole ) de N-(tert-butiloxi carbonil)-N-[(metilfenil)-sulfonamida] em 3 ml de tetra-hidrofu rano anidro e adicionaram-se 168 mg (0,645 mmole) de trifenilfosfina. Agitou-se sob atmosfera de azoto e adicionaram-se 23,3 mg (0,215 mmole) de 4-cloro-l-butanol seguidos de 0,83 ml (0,530 mmole) de azodicarboxilato de dietilo. Agitou-se à temperatura ambiente durante varias horas e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se por cromatografia em gel de síli ca para se obter o composto em título.
Passo b: 1,19-bis(tert-butiloxicarbonil)-1,19-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-6,14,19-tetra-azononadecano
Dissolveram-se 13 g (0,1 mole ) de 1,9-diaza-nonano em 200 ml de piridina e arrefeceu-se até ã temperatura de 0°C. Adicionou-se, gota a gota, 31 g (0,22 mole ) de cloreto de benzoílo e agitou-se durante a noite.
-25Λ '-τ' *
Extraíu-se com clorofórmio, lavou-se com ãgua, ácido clorídrico a 5%, hidróxido de sódio a 5% e com ãgua e secou-se com sul. fato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica para se obter 1,9-bis(benzoil)-1,9-diazononano.
Fez-se uma suspensão de 4,8 g (0,2 mole ) de hidreto de sódio em 100 ml de dimetilformamida anidra, arrefeceu-se até ã temperatura de 0°C e colocou-se sob atmosfera de azoto. Adicio naram-se, gota a gota, uma solução de 33,8 g (0,1 mole ) de 1,9-bis(benzoil)-1,9-diazononano em dimetilformamida. Agitou-se até cessar a libertação de hidrogénio gasoso. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 72,4 g (0,2 mole ) de N-(tert-butoxicarbonil)-N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-4-clorobutilamina em 100 ml de dimetilformamida. Agitou-se durante a noite ã temperatura ambiente e em seguida diluiu-se cuidadosamente com cloreto de amó nio saturado. Extraíu-se com acetato de etilo, secou-se com sul. fato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o compos^ to em titulo.
Passo c: 1,9-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-6,14-bis(benzoil)-1,6,14,19-tetra-azoalcano
Dissolveram-se 9,76 g (10 mmoles) de 1,19-bis(tert-butilo xicarbonil)-1,19-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-6,14-bis(benzoil)-1,14,19-tetra-azononadecano em 100 ml de ãcido clorídrico metanõlico saturado. Agitou-se durante vãrias horas e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em água e neutralizou-se com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e
-26f λ extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se com sulfato de magné sio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Passo d: 1,19-bis[(fenil)-metil]-1,19-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-6,14-bis(benzoil)-1,6,14,19-tetra-azononadecano
Arrefeceu-se até à temperatura de 0°C uma suspensão de mg (2 mmoles) de hidreto de sódio em 2 ml de dimetilformamida e colocou-se sob atmosfera de azoto. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 78 mg (1 mmole) de l,19-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-6,14-bis(benzoil)-1,6,14,19-tetra-azononadecano em 2 ml de dimetilformamida. Agitou-se até cessar a libertação de hidrogénio. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 34 mg (2 mmoles) de brometo de benzilo em 2 ml de dimetilformamida . Agitou-se durante a noite ã temperatura ambiente e em seguida di. luíu-se cuidadosamente com cloreto de amónio saturado. Extraíu-se com acetato de etilo, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em titulo.
Passo e; 1,19-bis[(fenil)-metil]-6,14-bis(benzoil)-1,6,14,19-tetra-azononadecano
Misturaram-se 4 g (4 mmoles) de 1,19-bis[(fenil)-metil]-1,19-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-6,14-bis(benzoil)-1,6,14,19-tetra-azononadecano em 25 ml de amoníaco líquido anidro à temperatura de -40°C. Adicionaram-se pequenos pedaços de sódio até à obtenção de coloração azul permanente. Eliminou-se o excesso
de sódio com cloreto de amónio saturado. Deixou-se evaporar o amoníaco espontaneamente e, em seguida, partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Separou-se a fase orgânica, se cou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Passo f: 1,19-bis[(fenil)-metil]-1,19-bis(etanotiol)-6,14
-bis(benzoil)-1,6,14,19-tetra-azononadecano
Dissolveram-se 1,27 g (1,92 mmoles) de 1,19-bis[(fenil)-metil]-6,14-bis(benzoil)-1,6,14,19-tetra-azononadecano em 20 ml de benzeno anidro. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 242 mg (4 mmoles) de sulfureto de etileno em 10 ml de benzeno anidro, durante várias horas sob refluxo. Manteve-se o refluxo durante mais 2 horas, filtrou-se através de celite e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica.
Passo g: 1,19-bis[(fenil)-metil]-1,19-bis(etanotiol)-1,6,14,19
-tetra-azononadecano
Dissolveram-se 7,8 g (10 mmoles) de 1,19-bis[(fenil)-me til]-1,19-bis(etanotiol)-6,14-bis(benzoil)-1,6,14,19-tetra-azononadecano em ácido clorídrico 6N e aqueceu-se sob refluxo duran te várias horas. Arrefeceu-se até ã temperatura ambiente e neutralizou-se cuidadosamente com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extraíu-se com acetato de etilo e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e puri
28' * ficou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em titulo.
Os compostos seguintes podem ser preparados de um modo análogo ao descrito no Exemplo 2:
1.19- bis[(fenil)-metil]-1,19-bis(etanotiol)-1,6,14,19-tetra-azononadecano;
1.19- bis(fenil)-1,19-bis(propanotiol)-1,6,14,19-tetra-azononadecano;
1.19- bis[(fenil)-propil]-a,19-bis(etanotiol)-1,6,14,19-tetra-azononadecano;
1.19- bis[(fenil)-metil]-1,19-bis(propilfosforotioato)-1,6,14 19-tetra-azononadecano;
Os compostos de fórmula geral (1), na qual e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, A não representa um átomo de hidrogénio e n representa 1, 2 ou 3, podem preparar-se de acordo com o esquema geral de síntese representado no Esquema C , em que todos os substituintes têm os significados definidos antes, a menos que indicado de outro modo.
A
(28)
Esquema C (cont.)
A
(CH2) '-NH-Z-N-(CH2
-N-Z-NH-(CHO m | 2
H
A'1 (29)
A' = -SPg, -N(CH9) -SPg
ÇI
A = -SH, -N-(CH9) -SH z q
A· = -SPO3H2, -N-(CH2)g-SPO3H2 n' =1, 2 ou 3
No passo a, efectua-se a aminação da função halogeneto de alquilo da N-(t-butiloxicarbonil)-N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-halogenoalquilamina apropriada de estrutura (12) com o bis[(4-me tilfenil]-diazoalcano apropriado de estrutura (23) para se obter o correspondente bis(t-butiloxicarbonil)-tetra-[(4-metilfenil)-sulfonil]-tetra-azoalcano apropriado de estrutura (24). As con dições reaccionais são semelhantes ãs descritas anteriormente no passo b do Esquema B.
No passo b, hidrolisam-se as funçõs t-butiloxicarbonilo do bis(t-butiloxicarbonil)-tetra-[(4-metilfenil)-sulfonil]-tetra
-31-azoalcano apropriado, de estrutura (24) para se obter o corre^ pondente tetra-[(4-metilfenil)-sulfonil]-tetra-azoalcano de estrutura (25), do modo descrito anteriormente no passo C do Esquema B.
No passo c, efectua-se a cisão das funções sulfonamida do tetra-[(4-metilfenil)-sulfonil]-tetra-azoalcano apropriado de estrutura (25) , para se obter otetra-azoalcano correspondente de estrutura (26) como anteriormente se descreveu no passo e do Esquema B.
No passo d, efectua-se a alquilação redutora das funções amino terminais do tetra-azoalcano apropriado de estrutura (26) com um [(feniltiol)-alquilaldeído tiol-protegido apropriado de estrutura (27) para se obter o bis[(fenil)-alquil]-tetra-azoal cano tiol protegido de estrutura (28) , como se descreveu anterior mente no passo d do Esquema A.
A função tiol do (feniltiol)-alquildeído de estrutura (27) deve ser protegida devido ãs condições de alquilação redutora. A selecção e utilização dos grupos protectores de tiol apropriados são conhecidas pelos técnicos e estão descritas em Theodora W. Greene, Protection Groups in Organic Synthesis, Wiley 1981.
No passo e, removem-se os grupos protectores das funções tiol do bis [ (fenil)-alquil]-tetra-azoalcano tiol-protegido de es^ trutura (28) para se obter o correspondente bis[(fenil)-alquil]-tetra-azoalcano de estrutura (29) mediante a aplicação de têcni cas e procedimentos convencionais. Purifica-se o bis[(fenil)-a_l· quil]-tetra-azoalcano de estrutura (29) convertendo o primeiro as funções amino livres nas suas correspondentes t-butiloxicarbonamidas com 4 equivalentes molares de dicarbonato de di-t-butilo.
Habitualmente, fazem-se contactar os reagentes no seio de uma mistura de um dissolvente orgânico miscivel com uma base aquosa, tal como dioxano/hidrõxido de sódio. Normalmente, agitam-se os reagentes em conjunto, ã temperatura ambiente durante 1 a 10 horas. Recolhe-se o bis[(fenil)-alquil]-bis(t-butiloxicar bonil)-tetra-azoalcano da zona da reacção, por aplicação de métodos de extracção convencionais. Pode purificar-se por cromatografia em gel de silica. Em seguida, hidrolisam-se as funções t-butiloxicarbonamida do bis[(fenil)-alquil]-bis(t-butiloxicarbo nil)-tetra-azoalcano, purificado, com ácido clorídrico metanóli co para se obter o bis[(fenil)-alquil]-tetra-azoalcano de estrutura (29) sob a forma do correspondente tetracloridrato.
No passo f, facultativo, podem converter-se as funções tiol dos compostos apropriados de fórmula geral (1) na qual A representa
geral -N-(CH2) -SH, B1 e B2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e n represen ta 1, 2 ou 3 estrutura (29), nos fosforotioatos correspondentes apôs desprotec ção, para se obterem os compostos de formula geral (1) na qual A representa um grupo -SPO3H2 ou um grupo de fórmula geral
-N-(CH2)g-SPO^E^, e B2 representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio e n representa 1, 2 ou 3 (estrutura (30)), tal como se descreveu anteriormente no passo f do Esquema A.
Os compostos iniciais para utilização nos procedimentos gerais de síntese representados no Esquema C são de fãcil obtenção por um técnico. Por exemplo, a N-(tert-butiloxicarbonil)-N-[(4-metilfenil)-sulfonamida está descrita em Tetrahedron Lett., 30, (1989) 5709-5712.
exemplo seguinte apresenta uma síntese típica de acordo com o Esquema C. Considera-se este exemplo como sendo apenas ilustrativo e não como limitativo da presente invenção, em qual quer sentido.
Exemplo 3
Tetracloridrato de 1,19-bis[(mercaptofenil)-metil]-1,6,14,19-tetra-azononadecano
Passo a; 1,19-bis(t-butiloxicarbonil)-1,6,14,19-tetra-[(4-metilfenil)-sulfonil]-1,6,14,19-tetra-azononadecano
Dissolveram-se 13 g (0,1 mole) de 1,9-di-azononano em 7,9 g (0,1 mole) de piridina e arrefeceu-se até ã temperatura de 0°C. Adicionaram-se, gota a gota, 401,9 g (0,22 mole) de cloreto de p-toluenossulfonilo e agitou-se durante a noite. Ex traiu-se com clorofórmio, lavou-se com ãgua, ácido clorídrico a 5%, hidróxido de sódio a 5% e com ãgua e secou-se a fase orgânjL ca com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter
1,19-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-1,9-azononano.
Fez-se uma suspensão de 4,8 g (0,2 mole) de hidreto de sódio em 100 ml de dimetilformamida anidra e arrefeceu-se até ã temperatura de 0°C e colocou-se sob atmosfera de azoto. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 43,8 g (0,1 mole) de 1,9-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-1,9-diazononano em dimetilformami da. Agitou-se até cessar a libertação de hidrogénio. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 72,4 g (0,2 mole) de N-[(t-butiloxicarbonil)-N-(4-metilfenil)-sulfonil]-4-clorobutilamina em 100 ml de dimetilformamida. Agitou-se durante a noite ã tempera tura ambiente e em seguida diluiu-se cuidadosamente com cloreto
de amónio saturado. Extraiu-se com acetato de etilo, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio . Purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Passo b; 1,6,14,19-tetra-[(4-metilfenil)-sulfonil]-1,6,14,19-tetra-azononadecano
Dissolveram-se 11,7 g (10 mmolés) de 1,19-bis(t-butilo xicarbonil)-1,6,14,19-tetra-[(4-metilfenil)-sulfonil]-1,6,14,19-tetra-azononadecano em 100 ml de ácido clorídrico metanólico saturado. Agitou-se durante várias horas e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em água e neutrali. zou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraíu-se com acetato de etilo. Secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se por cromatografia em gel de silica para se obter o composto em titulo.
Passo c; 1,6,14,19-tetra-azononadecano
Misturaram-se 3,9 g (4 mmolés) de 1,6,14,19-tetra-[(4-me tilfenil)-sulfonil]-1,6,14,19-tetra-azononadecano em 25 ml de amoníaco líquido anidro à temperatura de -40°C. Adicionaram-se pequenos pedaços de sódio até ã obtenção de coloração azul permanente. Eliminou-se o excesso de sódio com solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Deixou-se o amoníaco evaporar-se espontaneamente e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Separou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de mag
nésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o re siduo por cromatografia em gel de sílica para se obter o compojs to em título.
Passo d: 1,19-bis[(4-metilmercaptofenil)-metil]-1,6,14,19-tetra-azononadecano
Dissolveram-se 1,35 g (0,005 mole ) de 1,6,14,19-tetra-azononadecano em 50 ml de metanol (destilado com magnésio) e adicionaram-se 1,52 g (0,01 mole ) de (dimetiltio)-benzaldeído,
| 0,62 g ((0,0010 mole | ) de cianoboro-hidreto de sódio e uma gota |
| de verde bromocresol | a 1% em etanol. Manteve-se o pH da reacção |
| com ãcido clorídrico | 1N em metanol até o indicador já não mudar |
| de cor. Evaporou-se | o dissolvente sob vazio e partilhou-se o |
resíduo entre 50 ml de hidróxido de sódio 1N e 100 ml de acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obter o composto em titulo.
Passo e: 1,19-bis[(4-mercaptofenil)-metil]-1,6,14,19-tetra-azo nonadecano
Dissolveram-se 2,94 g (5 mmoles) de l,19-bis[(4-metilmercaptofenil)-metil]-1,6,14,19-tetra-azononadecano em 20 ml de clorofórmio e tratou-se com 863 mg (5 mmoles) de ãcido meta-cloroperbenzõico. Adicionaram-se 556 mg (7,5 mmoles) de hidróxido de cálcio e agitou-se durante 15 minutos. Filtrou-se e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de anidrido trifluoroacético e aqueceu-se sob refluxo durante
minutos. Evaporaram-se os produtos voláteis sob vazio e dis solveu-se o resíduo em 100 ml de uma mistura a 1:1 de metanol-trietilamina e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio, lavou-se com uma solução aquosa de cloreto de amónio e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obter o composto em título não purificado.
Dissolveu-se 2,80 g (5 mmoles) de l,19-bis[(4-mercaptofenil)-metil]-1,6,14,19-tetra-azononadecano não purificado em 25 ml de dioxano/ãgua a 50:50 e tamponou-se até pH 10 com hidróxido de sódio 1N. Adicionou-se, gota a gota, um solução em éter dietílico ou dicarbonato de di-t-butilo (4,8 g, 22 mmoles) ã tem peratura de 10°C. Deixou-se a retomar a temperatura ambiente e adicionou-se ocasionalmente tampão para manter o pH 10. Acidifi cou-se com tampão de citrato de sõdio/ãcido cítrico até pH 5, ex traíu-se por três vezes com éter dietílico, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica para se obter 1,19-bis[(4-mercaptofenil)-metil]-1,6,14,19-tetra-(t-butiloxicarbonil)-1,6,14,19-tetra-azononadecano.
Dissolveram-se 9,60 g (10 mmoles) de 1,19-bis[(4-mercaptofenil) -metil]-1,6,14,19-tetra-(t-butiloxicarbonil)-1,6-14-19-tetra-azononadecano em 100 ml de ácido clorídrico metanólico sa turado. Agitou-se durante várias horas e evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obter o composto em título.
Os compostos seguintes podem ser preparados de um modo análogo ao descrito no Exemplo 3;
1,19-bis[(4-tioetilanilinil)-metil]-1,6,14,19-tetra-azononadecano;
-37Λ
1,12-bis[(4-mercaptofenil)-metil]-1,4,9,12-tetra-azononadecano;
1,19-bis[(4-mercaptofenil)-propil]-1,5,13,19-tetra-azononadecano;
1,18-bis[(4-mercaptofenil)-etil]-1,5,14,18-tetra-azononadecano.
Os compostos de fórmula geral (1) na qual e repre sentam, cada um, um átomo de hidrogénio, A não representa um ãto mo de hidrogénio e n representa zero, podem ser preparados de acordo como o esquema geral de síntese indicado a seguir no Esquema D, em que todos os substituintes tem os significados defi^ nidos antes, a menos que indicado de outro modo.
Esquema D
(32)
(34) (33)
(36)
Esquema D (cont.)
------>
passo e
H
I
N-Z-N-(CH9) I
H
(37)
-------->
passo f
passo g facultativo
------------►
(39)
A* = -SPg, -N(CH2)g-SPg
A = -SH, -N-(CH9) -SH z q
A' = -SPO3H2, -N-(CH2)q-SPO3H2 Z' = Z menos CH2
No passo a, efectua-se a alquilação da função azoto de uma (mer capto)-anilina tiol-protegida apropriada de estrutura (31), para se obter a N-alquilnitrilo-(mercapto)-anilina tiol-protegida correspondente de estrutura (32), tal como se descreveu anterior mente no passo a do Esquema A.
No passo B, reduz-se a função nitrilo da N-alquilnitrilo- (mercapto) -anilina tiol-protegida apropriada de estrutura (32)
-39para se obter o N-(mercaptofenil)-diazoalcano tiol-protegido de estrutura (33), tal como se descreveu antes no passo c do Esquema A.
No passo c, protegem-se as funções amino do N-(mercapto fenil)-diazoalcano tiol-protegido de estrutura (33) como deriva dos de t-butiloxicarbonilo para se obter o correspondente N-(mer captofenil)-bis(t-butiloxicarbonil)-diazoalcano tiol-protegido de estrutura (34).
Por exemplo, faz-se reagir o N-(mercaptofenil)-diazoal cano tiol-protegido apropriado de estrutura (33) com 2 equivalen tes molares de um agente de t-butiloxicarbonilação apropriado , tal como o dicarbonato de di-t-butilo. Habitualmente fazem-se contactar os reagentes no seio de uma mistura dissolvente orgânico miscível/base aquosa miscível como, por exemplo, dioxano/hidrõxido de sódio. Naturalmente, agitam-se os reagentes ã temperatura ambiente durante 1 a 10 horas. Recolhe-se o N-mercaptofenil)-bis(t-butiloxicarbonil)-diazoalcano tiol-protegido apropriado de estrutura (34) da zona de reacção, por métodos de extracção convencionais. Pode purificar-se por cromatografia em gel de sílica.
No passo d, efectua-se a alquilaçao da função t-butiloxi carbamida terminal do N-(mercaptofenil)-bis(t-butiloxicarbonil)-diazoalcano tiol-protegido apropriado de estrutura (34) com um di-halogenoalcano apropriado de estrutura (35) para se obter o correspondente bis(mercaptofenil)-tetra-(t-butiloxicarbonil)-te tra-azoalcano tiol-protegido de estrutura (36) .
Por exemplo, faz-se contactar o N-(mercaptofenil)-bis(t-butiloxicarbonil)-diazoalcano tiol-protegido apropriado (34) com 2 equivalentes molares de uma base não nucleófila como, por exemplo, o hidreto de sódio. Habitualmente, fazem-se contactar
% os reagentes no seio de um dissolvente orgânico apropriado como por exemplo, a dimetilformamida. Usualmente, agitam-se os reagentes em conjunto a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente, até cessar a libertação de hidrogénio. Em seguida, adiciona-se o di-halogenoalcano apropriado de estru tura (35) à mistura reaccional. Tipicamente agitam-se os reagen tes durante 2 a 24 horas a uma temperatura entre 0°C e a tempera tura ambiente. Recolhe-se o bis(mercaptofenil)-tetra-(t-butiloxicarbonil) -tetra-azoalcano tiol-protegido apropriado de estrutura (36) da zona de reacção, por métodos de extracção conhecidos pelos especialistas na matéria. 0 produto pode ser purifi cado por cromatografia em gel de sílica.
No passo e, hidrolisam-se as funções t-butoxicarbonamid a do bis (mercaptofenil) -tetra- (t-butiloxicarbonil) -tetra-azoal_ cano tiol-protegido apropriado de estrutura (36) para se obter o correspondente bis(mercaptofenil)-tetra-azoalcano tiol-protegido de estrutura (37) tal como se descreveu antes no passo c do Esquema B.
No passo f, removem-se os grupos protectores de tiol do bis(mercaptofenil)-tetra-azoalcano de estrutura (37) tiol-prote gido, apropriado, para se obterem os correspondentes bis(mercap tofenil)-tetra-azoalcanos de estrutura (38) mediante a aplicação de técnicas e procedimentos convencionais.
No passo g, facultativo, podem converter-se as funções tiol dos compostos apropriados de fórmula geral (1), na qual A representa um grupo -SH ou um grupo de fórmula geral -N-(CE^)g-SH, e B2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e n representa zero (estrutura (38), nos fosforotioatos correspondentes para se obterem os compostos de formula geral (1) na qual A re-41 presenta um grupo -SPO3H2 ou um grupo de formula geral -N-(CH -SPO^H^, e B2 representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio
e n representa zero (estrutura (39)) tal como anteriormente se descreveu no passo f, facultativo do Esquema A.
Os compostos iniciais para utilização no Esquema D são de fãcil obtenção por qualquer especialista na matéria.
exemplo seguinte apresenta uma síntese típica tal como é descrita no Esquema D. Deve considerar-se este exemplo co mo sendo apenas ilustrativo e não como limitativo do âmbito da presente invenção, em qualquer sentido.
Exemplo 4
1,15-bis(4-tiofenil)-1,5,11,15-tetra-azopentadecano
Passo a; 3N-(4-metiltiofenil)-propionitrilo
Dissolveram-se 25,7 g (0,185 mole ) de 4-(metilmercapto)-anilina e 11,7 g (0,22 mole) de acetonitrilo em 700 ml de etanol e aqueceu-se sob refluxo durante 18 horas. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se por destilação para se obter o composto em título.
Passo b: 1-(4-metiltiofenil)-1,5-di-azopentano
Fez-se uma suspensão de 2,1 g (0,054 mole) de hidreto de alumínio e lítio em 250 ml de éter dietilico. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 7,3 g (0,054 mole) de cloreto de alu mínio em 250 ml de éter dietilico. Agitou-se durante 20 minutos e adicionou-se uma solução de 10,4 g (0,054 mole) de 3N-(4-metil.
tiofenil)-propionitrilo em 25 ml de éter dietílico. Agitou-se ã temperatura ambiente durante 18 horas. Decompôs-se o agente redutor por adição cuidadosa de 20 ml de ãgua e 100 ml de solução gasosa de hidróxido de potássio a 30%. Filtrou-se e eva porou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se por cromatogra fia em gel de silica para se obter o composto em título.
Passo c; 1-(4-metiltiofenil)-1,5-bis(t-butiloxicarbonil)-1,5-diazopentano
Dissolveram-se 980 mg (5 mmoles) de 1-(4-metiltiofenil)-1,5-diazopentano em 25 ml de dioxano/ãgua a 50:50 e tamponou-se a pH 10 com hidróxido de sódio 1N. Adicionou-se, gota a gota, uma solução etérea de 2,4 g (11 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo, à temperatura de 10°C. Deixou-se retomar a temperatura ambiente e tamponou-se ocasionalmente para manter o pH 10. Acidificou-se com tampão de citrato de sódio/ãcido cítrico até pH 5, extraíu-se por três vezes com éter dietílico, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Puri ficou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Passo d: 1,15-bis(4-metiltiofenil)-1,5,11,15-tetra-(t-butiloxicarbonil)-1,5,11,15-tetra-azopentadecano
Fez-se uma suspensão de 48 mg (2 mmoles) de hidreto de sódio em 2 ml de dimetilformamida anidra, arrefeceu-se até ã tem peratura de 0°C e colocou-se sob atmosfera de azoto. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,58 g (4 mmoles) de l-(4-metil
tiofenil)-1,5-bis(t-butiloxicarbonil)-1,5-diazopentano em 2 ml de dimetilformamida. Agitou-se até cessar a libertação de hidrogénio. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 460 mg (2 mmoles) de 1,5-dibromopentano em 2 ml de dimetilformamida. Agitou-se durante a noite ã temperatura ambiente e, em seguida, diluiu-se cuidadosamente com solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Extraiu-se com acetato de etilo, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Passo e: 1,15-bis(4-metiltiofenil)-1,5,11,15-tetra-azopentadecano
Dissolveram-se 8,60 g (10 mmoles) de 1,15-bis(4-metiltiofenil) -1,5,11,15-tetra-(t-butiloxicarbonil)-1,5,11,15-tetra-azopentadecano em 100 ml de ácido clorídrico metanõlico satura do. Agitou-se durante várias horas e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Partilhou-se o resíduo entre solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obter o composto em títu lo.
Passo f: 1,15-bis(4-tiofenil)-1,5,11,15-tetra-azopentadecano
Dissolveram-se 2,3 g (5 mmoles) de 1,15-bis(4-metiltio fenil)-1,5,11,15-tetra-azopentadecano em 20 ml de clorofórmio e tratou-se com 863 mg (5 mmoles) de ácido meta-cloroperbenzóico.
Adicionaram-se 556 mg (7,5 mmoles) de hidróxido de cálcio e agitou-se durante 15 minutos. Filtrou-se e evaporou-se o dissolven te sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de anidrido trifluoroacético e aqueceu-se sob refluxo durante 30 minutos. Evaporaram-se os produtos voláteis sob vazio e dissolveu-se o resí. duo em 100 ml de uma mistura de metanol-trietilamina a 1:1 e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissol_ vente sob vazio para se obter o composto em título.
Os compostos seguintes podem ser preparados de um modo análogo ao descrito no Exemplo 4:
1,12-bis(4-tiofenil)-1,4,9,12-tetra-azododecano;
1,19-bis(4-tiofenil)-1,5,13,19-tetra-azononadecano;
1,18-bis(4-tiofenil)-1,5,14,18-tetra-azooctadecano.
A repreum grupo
Os compostos de fórmula geral (1) na qual e sentam, cada um, um átomo de hidrogénio, representa de fórmula geral -(CE^g-SH ou - (CE^) -SPO^E^ e n representa ze ro, podem ser preparados de acordo com o esquema geral de sínte se representado no Esquema E, em que todos os substituintes têm os significados definidos antes, a menos que indicado de outro modo.
-------> A passo a
NH-Ts
| (40) | (41) | ||
| A * —N-Z'-CN · | --------> A* — | <Õ> | —N-Z-NH„ 1 |
| Ts | passo c | Ts | |
| (42) | (43) |
(45) t
A
BOC
I
N-Z-N-(CH2
BOC
---->
passo b
------>
passo d (19)
(46)
46Esquema E (Cont.)
A'
H
--------->
passo h (48)
---------->
passo i facultativo
SH
H
SPQ0H0 SPOqHo (49)
A = H
Z' = Z menos CH2
No passo a, converte-se a anilina apropriada de estrutu ra (40) na correspondente N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-anilina de estrutura (41).
r β
Por exemplo, faz-se reagir a anilina apropriada de estru tura (40) com um ligeiro excesso molar de cloreto de £-toluenossulfonilo. Normalmente fazem-se contactar os reagentes no seio de uma base orgânica como, por exemplo, a piridina anidra. Tipi camente, agitam-se os reagentes em conjunto durante 2 a 24 horas a uma temperatura compreendida entre 5°C e a temperatura ambiente. Recolhe-se a N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-anilina de estrutu ra (41) da zona de reacção por métodos de extracção convencionais. Pode purificar-se por cromatografia em gel de sílica.
No passo b, efectua-se a alquilação da função azotada de N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-anilina apropriada de estrutura (41) para se obter a correspondente N-alquilnitrilo-N-[(4-metilfenil)sulfonil]-anilina de estrutura (42), tal como se descreveu antes no passo a do Esquema A.
No passo c, reduz-se a função nitrilo da N-alquilnitrilo-N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-anilina apropriada de estrutura (42) para se obter o N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-N-fenil-diazoalcano de estrutura (43), tal como anteriormente se descreveu no passo c, do Esquema A.
No passo d, protege-se a função amino primária do N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-N-fenil-diazoalcano apropriada de estrutu ra (43) como o derivado de t-butiloxicarbonilo para se obter o correspondente N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-N-fenil-N'-(t-butiloxicarbonil) -diazoalcano de estrutura (44), tal como anteriormente se descreveu no passo c do Esquema D.
No passo e, efectua-se a alquilação da função butiloxicarbamida terminal do N-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-fenil-N'-(t-bu tiloxicarbonil)-diazoalcano apropriado de estrutura (44) com um di-halogenoalcano apropriado de estrutura (35) para se obter o bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-bis(fenil)-bis(t-butiloxicarbonil)-tetra-azoalcano de estrutura (45) , tal como se descreveu anteriormente no passo d do Esquema D.
No passo f, efectua-se a cisão das funções sulfonamida do bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-bis(fenil)-bis(t-butiloxicarbo nil)-tetra-azoalcano apropriado de estrutura (45) para se obter o correspondente bis(fenil)-bis(t-butiloxicarbonil)-tetra-azoal cano de estrutura (46) tal, como anteriormente se descreveu no passo e do Esquema B.
No passo g, efectua-se a alquilação das funções amina terminais do bis(fenil)-bis(t-butiloxicarbonil)-tetra-azoalcano apropriado de estrutura (46) com um agente de tioalquilação apropriado de estrutura (19), para se obter o correspondente bis(fenil)-bis(alquiltio)-bis(t-butiloxicarbonil)-tetra-azoalca no de estrutura (47) , tal como se descreveu anteriormente no pa£ so f, do Esquema B.
No passo h, hidrolisou-se as funções t-butiloxicarbona mida do bis(fenil)-bis(alquiltiol)-bis(t-butiloxicarbonil)-tetra-azoalcano apropriado de estrutura (47) para se obter o correspondente Ν,Ν-bis(fenil)-Ν,Ν-bis(alquiltiol)-tetra-azoalcano de estrutura (48) , como anteriormente se descreveu no passo c do Esquema B.
No passo i, ..facultativo, podem converter-se as funções tiol dos compostos apropriados de fórmula geral (1) na qual representa um grupo de fórmula geral -(CH2)g-SH, A e B2 repre-49-
sentam, cada um, um átomo de hidrogénio e n representa zero (estrutura (48)), nos correspondentes fosforotioatos para se obterem compostos de fórmula geral (1) na qual representa um grupo de fórmula geral -(CE^)g-SPO^E^, A e representam , cada um, um átomo de hidrogénio e n representa zero (estrutura (49)) tal como se descreveu anteriormente no passo f facultati vo do Esquema A.
Os compostos iniciais para utilização no Esquema E são de fácil obtenção para qualquer especialista na matéria.
exemplo seguinte apresenta uma síntese típica tal co mo é descrita no Esquema E. Deve considerar-se este exemplo co mo sendo apenas ilustrativo e não como limitativo da presente invenção, em qualquer sentido.
Exemplo 5
Tetracloridrato de 1,15-bis[(fenil)-1,15-Bis(etanotiol)]-1,5,11, 15-tetra-azopentadecano
Passo a: N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-anilina
Dissolveram-se 930 mg de anilina (10 mmoles) de 25 ml de piridina anidra e arrefeceu-se até à temperatura de 5°C. Adi cionou-se, gota a gota, 2,1 g (11 mmoles) de cloreto de p-tolue nossulfonilo e agitou-se durante a noite. Partilhou-se entre água e acetato de etilo e separou-se a fase orgânica que se la vou com acido clorídrico 1N arrefecido, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa concentrada de cloreto de sódio. Secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obter o composto em título.
-50Passo b; N-fenil-N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-3-aminopropionitrilo
Dissolveram-se 45,7 g (0,185 mole) de N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-anilina e 11,7 g (0,22 mole) de acrilonitrilo em 700 ml de etanol e aqueceu-se sob refluxo durante 18 horas. Eva porou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se por destilação para se obter o composto em título.
Passo c: 1-fenil-l-[(4-metilfenil)-sulfonil]-1,5-di-azopentano
Fez-se uma suspensão de 2,1 g (0,054 mole) de hidreto de alumínio e lítio em 250 ml de éter dietílico. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 7,3 g (0,054 mole) de cloreto de alumínio em 250 ml de éter dietilico. Agitou-se durante 20 minutos e adicionou-se uma solução de 16,2 g (0,054 mole) de N-fenil-N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-3-aminopropionitrilo em 25 ml de éter dietilico. Agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Com a adição cuidadosa de 20 ml de ãgua e de 100 ml de solução aquosa de hidróxido de potássio a 30% decompõe-se o agente redutor. Filtrou-se e evaporou-se o dissolvente sob va zio e purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em titulo.
Passo d: 1-fenil-l-[(4-metilfenil)-sulfonil]-5-(t-butiloxicarbonil)-1,5-di-azopentano
Dissolveram-se 1,52 g (5 mmolés) de 1-fenil-l-[(4-metil
-51fenil)-sulfonil]-1,5-di-azopentano em 25 ml de uma mistura de dioxano/água a 50:50 e tamponou-se até pH 10 com hidróxido de sódio 1N. Adicionou-se, gota a gota, uma solução etérea de 2,4 g (11 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo ã temperatura de 10°C. Deixou-se retomar a temperatura ambiente e tamponou-se ocasionalmente para manter o pH 10. Acidificou-se com tam pão de citrato de sódio/ácido cítrico até pH 5, extraiu-se por três vezes com éter dietílico, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica para se obter o compo&to em título.
Passo e;____1,15-bis [fenil] -1,15-bis [4-metilfe~nil) -sulfonil] -5,11-bis(t-butiloxicarbonil)-1,5,11,15-tetra-azopentadecano
Fez-se uma suspensão de 48 mg (2 mmoles) de hidreto de sódio em 2 ml de dimetilformamida anidra, arrefeceu-se até à temperatura de 0°C e colocou-se sobtatmosfera de azoto. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,61 g (4 mmoles) de 1-fe nil-1-[(4-metilfenil)-sulfonil]-5-(t-butiloxicarbonil)-1,5-di-azopentano em 2 ml de dimetilformamida. Agitou-se até cessar a libertação de hidrogénio. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 460 mg (2 mmoles) de 1,5-dibromopentano em 2 ml de dimetilformamida. Agitou-se durante a noite à temperatura ambien te e em seguida diluíu-se cuidadosamente com uma solução aquosa de cloreto de amónio. Extraíu-se com acetato de etilo, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.
-52Passo f:
-tetra-azopentadecano
Agitaram-se 874 mg (1 mmole) de 1,15-bis[fenil]-1,15-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-5,11-bis(t-butiloxicarbonil)-1,5,11,15-tetra-azopentadecano em 25 ml de amoníaco líquido anidro ã temperatura de -40°C. Adicionaram-se pequenos pedaços de sõdio até se obter uma coloração azul permanente. Eliminou-se o excesso de sódio com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Deixou-se o amoníaco evaporar espontaneamente e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Separou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se por cromatografia com gel de sílica para se obter o composto em título.
Passo g; 1,15-bis[fenil]-1,15-bis(etanotiol)-5,11-bis(t-butiloxicarbonil) -1,5,11,15-tetra-azopentadecano
Dissolveram-se 1,09 g (1,92 mmoles) de 1,15-bis[fenil]-1,15-bis[(4-metilsulfonil)-5,11-bis(t-butiloxicarbonil)-1,5,11,15-tetra-azopentadecano em 20 ml de benzeno anidro. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 242 mg (4 mmoles) de sulfureto de etã. leno em 10 ml de benzeno anidro durante várias horas sob refluxo. Submeteu-se a refluxo durante mais 2 horas, filtrou-se através de celite e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica.
Passo h: Tetracloridrato de 1,15-bis[(fenil)]-1,15-bis(etanotiol) 1,5,11,15-tetra-azopentadecano
-53Dissolveram-se 6,86 g (10 mmoles) de 1,15-bis[fenil]-1,15-bis(etanotiol)-5,11-bis(t-butiloxicarbonil)-1,5,11,15-tetra-azopentadecano em 100 ml ácido clorídrico metanólico sa turado. Agitou-se durante várias horas e evaporou-se o disso^L vente sob vazio para se obter o composto em título.
Os compostos seguintes podem ser preparados de um modo análogo ao descrito no Exemplo 5:
Tetracloridrato de 1,19-bis[(fenil)]-1,19-bis(etanotiol)-1,6, 14,19-tetra-azononadecano;
Tetracloridrato de 1,17-bis[(fenil)]-1,17-bis(etilfosforotioato)-1,5,13,17-tetra-azononadecano;
Os compostos de fórmula geral (1) na qual B^ e A representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, B^ representa um grupo
zero, podem ser preparados de acordo como o esquema geral de sín tese indicado no Esquema F, em que todos os substituintes têm os significados definidos antes, a menos que indicado de outro modo.
Esquema F
BOC
Ts
N-Z-N-(CH-) -N-Z-N ι 2 m ι passo a
(45)
-54Esquema F (Cont.)
(50)
A <CH2>q (19) passo b
| Ts Ts | |
| | | α'-^Τ^Ν-Ζ-Ν-ΙΟ^-Ν-Ζ-Ν —(Õ/-A· | |
| <™2>q <®2>q | passo c |
| SH SH | |
| (51) |
----------->
passo de facul tativo
A
(çh2)
H
I
N-Z-N-(CH„)
I 2
A’ (53)
A' = H
SPO3H2 SPO3H2
No passo a, hidrolisam-se as funções t-butiloxicarbonami da do bis [(4-metilfenil)-sulfonil]-bis(fenil)-bis(t-butiloxicar bonil)-tetra-azoalcano apropriado de estrutura (45) para se obter o correspondente bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-bis(fenil)-tetra-azoalcano de estrutura (50), como se descreveu anteriormente no passo e do Esquema B.
No passo b, efectua-se a alquilação das funções bis(fe nil)-amina do bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-bis(fenil)tetra-azoalcano apropriado de estrutura (50) com um agente de tioalquilação apropriado de estrutura (19) para se obter o correspondente bis(alquiltiol)-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-tetra-azoalcano de estrutura (51), como se descreveu anteriormente no passo f do Esquema B.
No passo c, efectua-se a cisão das funções sulfonamida do bis(alquiltiol)-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-tetra-azoalcano apropriado de estrutura (51) para se obter o correspondente bis(fenil)-bis(etanotiol)-tetra-azoalcano de estrutura (52), co mo se descreveu no passo e do Esquema B.
No passo d, facultativo, podem converter-se as funções tiol dos compostos apropriados de fórmula geral (1) na qual B2 representa um grupo de fórmula geral -(CH„) -SH, A e Bq representam, cada um, um átomo de hidrogénio e n representa zero (estrutura (52)), nos correspondentes fosforotioatos para se ob terem os compostos de fórmula geral (1) na qual B^ representa um grupo de fórmula geral -(CE^) -SPO^E^, A e B^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e n representa zero (estrutura (53) como se descreveu anteriormente no passo f, facultativo do
-56Os compostos iniciais para utilização no Esquema F são
Esquema A.
de fãcil obtenção para qualquer especialista na matéria.
exemplo seguinte apresenta uma síntese típica tal como é descrita no Esquema F. Considera-se este exemplo como sen do apenas ilustrativo e nao como limitativo do âmbito da presen te invenção, em qualquer sentido.
Exemplo 6
Tetracloridrato de 1,15-bis[(fenil)-5,11-bis-etanotiol)-1,5,1115-tetra-azopentadecano
Passo a; 1,15-bis[(fenil)-1,15-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-1,5,11,15-tetra-azopentadecano
Dissolveram-se 8,74 g (10 mmoles) de 1,15-bis[fenil]-1,15-bis(4-metilfenil)-sulfonil]-5,11-bis(t-butiloxicarbonil)-1,5,11,15-tetra-azopentadecano em 100 ml de ãcido clorídrico metanólico saturado. Agitou-se durante vãrias horas e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Tratou-se o resíduo cuidadosa mente com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com éter dietilico. Secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obter o com posto em título.
Passo b; 1,15-bis[(fenil)-5,11-bis(etanotiol)-1,15-bis[4-metilfenil)-sulfonil]-1,5,11,15-tetra-azopentadecano
-57ς
Dissolveram-se 1,29 g (1,92 mmoles) de 1,15-bis[fenil?-1,15-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-1,5,11,15-tetra-azopentadecano em 20 ml de benzeno anidro. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 242 mg (4 mmoles) de sulfureto de etileno em 10 ml de benzeno anidro, durante várias horas, sob refluxo. Sub meteu-se a refluxo durante mais 2 horas, filtrou-se através de celite e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica.
Passo c: l,15-bis[ (fenil)]-5,11-bis (etanotiol) -1,5,11,15-tetra-azopentadecano
Misturaram-se 794 mg (1 mmole) de 1,15-bis(fenil)-5,11-bis(etanotiol)-1,15-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-1,5,11,15-te tra-azopentadecano em 25 ml de amoníaco líquido anidro ã tempe ratura de -40°C. Adicionaram-se pequenos pedaços de sódio até à obtenção de uma coloração* azul permanente. Eliminou-se o excesso de sódio com solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Deixou-se evaporar espontaneamente o amoníaco e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Separou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Os compostos seguintes podem ser preparados de um modo análogo ao descrito no Exemplo 6:
Tetracloridrato de 1,19-bis[(fenil)]-6,14-bis(etanotiol)-1,6,14,19 -tetra-azononadecano;
Tetracloridrato de 1,17-bis[(fenil)]-5,13-bis(etilfosforotioato)-58-
-1,5,13,17-tetra-azononadecano;
Os compostos de fórmula geral (2) na qual e A repre sentam, cada um, um átomo de hidrogénio, B2 representa um grupo de fórmula geral -(CH2)q-SH ou -(CH2)q-SPO3H2 e n representa 1, 2 ou 3, podem ser preparados de acordo com o esquema geral de síntese indicado no Esquema G, em que todos os substituin tes tem os significados definidos antes, a menos que indicado de outro modo.
Esquema G
HO-Z-N-OH
I
BOC (54)
(55) passo a
0
BOC 0 (56)
(58)
------¥ passo d
(59)
passo e
| aL | w- | — (CEL) '-NH-Z-N-Z-NH-(CH„) 2 n | 2 n | <õ> | — A |
| SH (60) |
------>
passo f facultativo
A' = H n' = 1, 2 ou 3
-60,
No passo a, faz-se reagir a bis(hidroxialquil)-t-butil carboxamida apropriada de estrutura (54) com ftalimida (55), sob as condições de Mitsunobu, para se obter a correspondente bis (3-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)]-t-butiloxicarbamida de estrutura (56).
Por exemplo, faz-se reagir a bis (hidroxialquil)-t-butil.
' carboxamida de estrutura (54) com 2 equivalentes molares de fta limida (55), 1 equivalente molar de trifenilfosfina e 1 equiva« lentè molar de azodicarboxilato de dietilo. Habitualmente, fazem-se contactar os reagentes no seio de um dissolvente orgânico apropriado como, por exemplo, tetra-hidrofurano. Normalmente, agitam-se reagentes durante um período compreendido entre 10 minutos e 5 horas. A bis[(3-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoin dol-2-il)]-t-butiloxicarbamida de estrutura (56) é recolhida da zona de reacção por evaporação do dissolvente; O produto pode ser purificado por cromatografia em gel de sílica.
imo passo b, hidrolisa-se a função de t-butiloxicarboni lo da bis[(3-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)]-t-butiloxicarbamida apropriada, de estrutura (56) , para se obter a correspondente bis[(3-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)]-amina de estrutura (57), como se descreveu anteriormente no passo c do Esquema B.
No passo c, efectua-se a alquilação da função amina da bis[(3-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il) ]-amina apropriada de estrutura (57) , com um agente de tioalquilação apropriado de e_s trutura (19) para se obter a correspondente bis[(3-(1,3-di-hidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)]-alcanotiolamina de estrutura (58), como se descreveu anteriormente no passo f do Esquema B.
No passo d, removeu-se as funções ftalimida da bis[(3-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)]-alcanotiolamina apropriada de estrutura (58) para se obter o correspondente alcanotio-triazoalcano de estrutura (59).
Por exemplo, faz-se reagir a bis[(3-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)]-alcanotiolamina apropriada de estrutura (58), com 2 equivalentes molares de hidrazina. Habitualmente fazem-se contactar os reagentes no seio de um dissolvente orgânico prótico como, por exemplo, metanol. Usualmente, agitam-se os reagentes em conjunto, ã temperatura de refluxo du rante um período compreendido entre 2 e 24 horas. Recolhe-se o alcanotio-triazoalcano de estrutura (59) da zona de reacção por meio de métodos de extracção convencionais. 0 produto pode ser purificado por cromatografia em gel de sílica.
No passo e, efectua-se a aminação redutora das funções amino terminais do alcanotio-triazoalcano apropriado de estrutura (59) com o fenilalquilaldeído apropriado de estrutura (6) para se obter o correspondente bis[(fenil)-alquil]-alcanotiol-triazoalcano de estrutura (60), tal como se descreve anterior mente no passo d, do Esquema A.
No passo f, facultativo, pode converter-se a função tiol dos compostos apropriados de formula geral (2) na/qual Ae representam cada'um, um átomo de hidrogénio, B2 representa um grupo de fórmula geral -(CH0) -SH e n representa 1, 2 ou 3 (estrutura z q (60) ) no correspondente fosforotioato para se obterem os compo_s tos de fórmula geral (2) na qual A e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, B2 representa um grupo de fórmula geral
2-(CH2)g-SPO^E^ e n representa anteriormente se descreveu no
1, 2 ou 3 (estrutura (61)), como * passo f, facultativo, do Esquema
Α.
Os compostos iniciais para utilização nos procedimentos gerais de síntese representados no Esquema G são de fácil obten ção para qualquer especialista na matéria.
exemplo seguinte apresenta uma síntese típica tal co mo é descrita no Esquema G. Considera-se este exemplo apenas ilustrativo não devendo ser entendido como limitativo do âmbito da presente invenção, em qualquer sentido.
Exemplo 7
1,9-bis[(fenil)-metil]-5-etanotiol-l,5,9-triazononano
Passo a: Bis[3-(l,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)]-t-butiloxicarbamida
Dissolveram-se 1,33 g (10 mmoles) de bis[3-hidroxipropil]-amina em 25 ml-de dioxano/ãgua a 50:50 e tamponou-se até pH 10 com hidróxido de sódio 1N. Adicionou-se , gota a gota, uma so lução em éter etílico de 1,58 g (11 mmoles) de azidoformato de t-butilo, à temperatura de 10°C. Deixou-se a retomar a temperatura ambiente e tamponou-se ocasionalmente para se manter o valor de pH 10. Acidificou-se com tampão de citrato de sódio/ /ãcido cítrico até pH 5, extraíu-se por três vezes com éter dietílico, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica para se obter bis (3-hidroxipropil)-t-butiloxi^
-63= carbamida.
Dissolveram-se 410 mg (1,76 mmoles) de bis(3-hidroxipro pil)-t-butiloxicarbamida em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro. Adicionaram-se 521 mg (3,52 mmoles) de ftalimida, 929 mg (3,52 mmoles) de trifenilfosfina e 613 mg (3,52 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo, à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente e, em seguida, evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Passo b: Bis[3-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-amina
Misturaram-se 4,43 g (10 mmoles) de bis[3-(1,3-di-hidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)]-t-butiloxicarbamida em 50 ml de ácido clorídrico 1N e agitou-se sob atmosfera de azoto, à tem peratura ambiente, durante 4 horas. Verteu-se a mistura reaccional em éter dietílico e separou-se a fase aquosa. Lavou-se a fase aquosa por duas vezes com éter dietílico e, em seguida, neutralizou-se com hidróxido de sódio 5N. Extraíu-se com acetato de etilo, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se por cromatografia em gel de sílcia para se obter o composto em título.
Passo c: bis[3-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)]-etanotiolamina
Dissolveram-se 659 mg (1,92 mmoles) de bis[3-(l,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)]-amina em 20 ml de benzeno anidro. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 116 mg (1,92 mmole) de sulfureto de etileno em 10 ml de benzeno anidro, durante várias horas, sob refluxo. Submeteu-se a refluxo durante mais 2 horas, filtrou-se através de celite e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica.
Passo d; 5-mercaptoetil-l,5,9-triazonano
Misturaram-se 1,36 g (3,38 mmoles) de bis[3-(l,3-di-hidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)]-etanotiolamina, 389 mg (7,7 mmoles) de mono-hidrato de hidrazina e 38 ml de metanol, sob atmosfera de azoto. Aqueceu-se sob refluxo durante 5 horas. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente e filtrou-se para se re mover a ftaloil-hidrazida. Evaporou-se o filtrado sob vazio pa ra se obter um resíduo com o qual se preparou uma pasta com 60 ml de clorofórmio. Removeu-se a ftaloil-hidrazida insolúvel por filtração e lavou-se com 4x20 ml de clorofórmio. Lavou-se o filtrado com 4x50 ml de âgua, secou-se com sulfato de magnésio e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado sob vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Passo e; 1,9-bis[(fenil)-metil]-5-etanotiol-l,5,9-triazononano
Dissolveram-se 955 mg (0,005 mole) de 5-mercaptoetil-1,5,9-triazononano em 50 ml de metanol (destilado com magnésio) e adicionou-se 1,06 g (0,01 mole) de benzaldeído, 0,62 g (0,010 mole) de cianoboro-hidreto de sódio e uma gota de verde de bromo cresol a 1% em etanol. Manteve-se o pH da reacçao com ácido cio rídrico 1N em metanol atê o indicador já não mudar de cor. Eva
-65porou-se o dissolvente sob vazio e partilhou-se o resíduo en-
tre 50 ml de hidróxido de sódio 1N e 100 ml de acetato de eti lo. Separou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de magné sio, evaporou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em tí. tulo.
Os compostos seguintes podem ser preparados de um modo análogo ao descrito no Exemplo 7.
1,9-bis[(fenil)-metil]-5-etilfosforotioato-l,5,9-triazononano;
1,11-bis[(fenil)-metil]-6-etanotiol-l,6,11-triazoundecano.
Os compostos de fórmula geral (2) na qual B
representa um grupo de fórmula geral -(CH2)q-SH ou -(CH2)q-SPO3H2, B2 e A representam, cada um, um átomo de hidrogénio, e n representa 1, 2 ou 3, podem ser preparados de acordo com o esquema geral de síntese, indicado no Esquema H, em que todos os substituintes têm os significados definidos antes, a menos que indicado de ou tro modo.
Esquema H
Ts-NH-(CHn) .
n
A*
HO-Z-N-Z-OH
I
BOC
-----> MsO-Z-N-Z-OMs
I passo a BOC (63)
------>
passo b (54) (62)
Esquema H (cont.)
Ts
I (CH„) 1-N-Z-N-Z 2' η ι
A'
A
---->
passo c (64)
A'
I
A
I
A
I
A
I
A
Π'
A'
A'
A'
A'
1, 2 ou 3
A (CH2)q (19) passo d
----->
passo e passo f facultativo
No paso a, converte-se a bis (hidroxialquil)-t-butiloxi_ carbamida apropriada de estrutura (54) na correspondente bis[3-metanossulfonilato)-alquil]-t-butiloxicarbamida de estru tura (62).
Por exemplo, faz-se reagir a bis(hidroxialquil)-t-butiloxicarbamida apropriada de estrutura (54) com 2 equivalentes molares de cloreto de metanossulfonilo.
Habitualmente, fa zem- se contactar os reagentes no seio de uma base orgânica como, por exemplo, a piridina. Usualmente, agitam-se os reagentes em conjunto durante um período que varia entre 2 e 24 horas, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente. Recolhe-se a bis[3-(metanossulfonilato)-alquil]-t-butiloxicarbamida de estrutura (62) da zona de reacção por mé todos de extracção convencionais.
No passo b, deslocam-se as funções bis[3-(metanossulfonilato)-alquilo da bis[3-(metanossulfonilato)-alquil]-t-butiloxicarbamida apropriada de estrutura (62) com uma (fenil)-alquil-(4-metilfenil)-sulfonamida apropriada de estrutura (63) para se obter o correspondente bis[(fenil)-alquil]-bis[(4-metilfenil)-sulfonil)]-(t-butiloxicarbonil)-triazoalcano de estrutura (64), tal como se descreveu anteriormente no passo b do Esquema B.
No passo c, removem-se as funções bis [ (4-metilfenil)-sul.
fonilo] do bis[(fenil)-alquil]-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]- (t-butiloxicarbonil)-triazoalcano apropriado de estrutura (64) , para se obter a correspondente bis[(fenil)-alquil]-(t-butiloxicarbonil) -triazoalcano de estrutura (65), como anteriormente se descreveu no passo e, do Esquema B.
No passo d, efectua-se a alquilação das funções bis[(fe nil)-alquil]-amina do bis[(fenil)-alquil]-(t-butiloxicarbonil)-triazoalcano apropriado de estrutura (65) , com um agente de tioalquilação apropriado de estrutura (19), para se obter o cor respondente bis[(fenil)-alquil]-bis(alquiltiol)-(t-butiloxicarbonil) -triazoalcano de estrutura (66), como se descreveu anteriormente no passo f do Esquema B.
No passo e, remove-se a função t-butiloxicarbonilo do bis[(fenil)-alquil]-bis(alquiltiol)-(t-butiloxicarbonil)-triazo alcano apropriado de estrutura (66) para se obter o correspondente bis[(fenil)-alquil]-bis(alquiltiol)-triazoalcano de estrutura (67) , como se descreveu anteriormente no passo c do E_s quema B.
No passo f, facultativo, podem converter-se a função tiol ou as funções dos compostos apropriados de fórmula geral (2) na qual A e B? representam, cada um, um átomo de hidrogénio, B^ representa um grupo de fórmula geral -(CH2)^-SH e n represen ta 1, 2 ou 3 (estrutura (67)) nos correspondentes fosforotioatos, para se obterem os compostos de fórmula geral (2) na qual A e B2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, B1 represen ta um grupo de fórmula geral -(CH2)^-SPO3H2 e n representa 1, 2 ou 3 (estrutura (68)), como anteriormente se descreveu no passo f, facultativo do Esquema A.
Os compostos iniciais para utilização nos procedimentos representados no Esquema H são de fácil obtenção para qualquer especialista na matéria. Por exemplo, está descrito em J. Am. Chem. Soc., 85 (1964), 1152, a (fenil) -metil- (4-metilfe'nil) -69
-sulfonamida.
exemplo seguinte apresenta uma síntese típica tal co mo é descrita no Esquema H. Este exemplo é apenas ilustrativo , não devendo ser entendido como limitativo do âmbito da presente invenção, em qualquer sentido.
Exemplo 8
1,9-bis[(fenil)-metil]-1,9-bis(etanotiol)-1,5,9-triazononano
Passo a: bis[3-(metanossulfonilato)-propil]-t-butiloxicarbamida
Dissolveram-se 2,33 g (10 mmoles) de bis(3-hidroxipropil)-t-butiloxicarbamida em 25 ml de piridina anidra e arrefeceu-se até ã temperatura de 5°C. Adicionaram-se, gota a gota, 2,53 g (22 mmoles) de cloreto de metanossulfonilo e agitou-se durante a noite. Partilhou-se entre água e acetato de etilo e separou-se a fase orgânica. Lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 1N arrefecido, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa concentrada de cloreto de sódio. Secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissol vente sob vazio, para se obter o composto em título.
Passo B. l,9-bis[(fenil)-metil]-1,9-bis[(4-metilfenil)-sulfonil] -5-(t-butiloxicarbonil)-1,5,9-triazononano
Fez-se uma suspensão de 4,8 g (0,2 mole) de hidreto de sódio em 100 ml de dimetilformamida anidra, arrefeceu-se até ã temperatura de 0°C e colocou-se sob atmosfera de azoto. Adicio nou-se, gota a gota, uma solução de 26,1 g (0,1 mole ) de (fenil) -metil- (4-metilfenil) -sulfonamida em dimetilformamida. Agi tou-se até cessar a libertação de hidrogénio. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 78 g (0,2 mole) de bis [3- (metanojs sulfonilato)-propil]-t-butiloxicarbamida em 200 ml de dimetilformamida. Agitou-se durante a noite ã temperatura ambiente e, em seguida, diluiu-se cuidadosamente com solução aquosa satura da de cloreto de amónio. Extraiu-se com acetato de etilo, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia em gel de sili ca para se obter . o composto em titulo.
Passo c: 1,9-bis[(fenil)-metil]-5-(t-butiloxicarbonil)-1,5-9-triazononano
Misturaram-se 720 g (1 mmole) de 1,9-bis[(fenil)-metil]-1,9-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-5-(t-butiloxicarbonil)-1,5,9-triazononano em 25ml de amoníaco líquido anidro, ã temperatura de -40°C. Adicionaram-se pequenos pedaços de sódio até à obtenção de coloração azul permanente. Eliminou-se o excesso de sódio com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Dei_ xou-se evaporar espontaneamente o amoníaco e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Separou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Passo d; 1,9-bis[(fenil)-metil]-1,9-bis(etanotiol)-5-(t-butiloxicarbonil)-1,5,9-triazononano
-71Dissolveram-se 789 mg (1,92 mmoles) de l,9-bis[(fenil)-metil]-5-(t-butiloxicarbonil)-1,5,9-triazononano em 20 ml de benzeno anidro. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 232 mg (3,84 mmoles) de sulfureto de etileno em 10 ml de benzeno anidro, durante várias horas, sob refluxo. Manteve-se o refluxo durante mais 2 horas, fíltrou-se através de celite e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica.
Passo e: 1,9-bis[(fenil)-metil]-1,9-bis(etanotiol)-1,5,9-triazonano
Dissolveram-se 531 mg (1 mmole) de 1,9-bis[(fenil)-metil] -1,9-bis(etanotiol)-5-(t-butiloxicarbonil)-1,5,9-triazononano em ácido clorídrico metanólico saturado (excesso molar). Agitou-se durante várias horas e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Diss solveu-se o resíduo em água e neutralizou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Os compostos seguintes podem ser preparados de um modo análogo ao descrito no Exemplo 8:
1,9-bis[(fenil)-metil]-1,9-bis(propanotiol)-1,5,9-triazononano;
1,11-bis[(fenil)-metil]-1,11-(etanotiol)-1,6,11-triazoundecano;
1,9-bis[(fenil)-metil]-1,9-bis(etanotiol)-1,5,9-triazononano.
72» >
Os compostos de fórmula geral (2) na qual e B2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, A não representa um átomo de hidrogénio e n representa 1, 2 ou 3, podem ser pre parados de acordo com o esquema geral de síntese indicado no Esquema I, em que todos os substituintes têm os significados definidos antes, a menos que indicado de outro modo.
Esquema I
------> h2n-z-nh-z-nh2 passo a (69) (57)
(CH„) ' t-CHO η -1 (27)
-NH-Z-NH-Z-NH-(CH2 passo b (70)
-NH-Z-NH-Z-NH-(CH2
passo c (71)
73Esquema I (Cont.)
------->
passo d
-NH-Z-NH-Z-NH-(CH2
facultativo (72)
| A ' | =-SPg, -N(CH2)g-SPg | |
| A | = -SH, -N-(CH„) -SH 2 q | |
| A' | = -SPO3H2, -N-(CH2)q-SPO3H2 | n1 = 1, 2 ou 3 |
| No passo a, removem-se as | funções ftalimida da bis [ |
-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)]-amina, apropriada, de estrutura (57) , para se obter o correspondente triazoalcano de estrutura (69), como se descreveu anteriormente no passo d do Esquema G.
No passo b, efectua-se a aminação redutora das funções amino terminais triazoalcano apropriado de estrutura (69) com o (feniltio)-alquilaldeído tiol-protegido apropriado de estrutura (27) para se obter o bis[(fenil)-alquil]-triazoalcano tiol-protegido correspondente de estrutura (7QJ , como se descreveu ante riormente no passo d do Esquema A.
No passo c, removem-se os grupos protectores das funções tiol do bis[(fenil)-alquil]-triazoalcano tiol-protegido apropria do de estrutura (70), para se obter o correspondente bis[(fenil)-alquil]-triazoalcano de estrutura (71), mediante aplicação de técnicas e procedimentos convencionais, como se descreveu anter ~No passo d, facultativo, podem converter-se as funções riormente no passo e do Esquema C.
tiol dos compostos apropriados de fórmula geral (2) na qual A representa um grupo -SH ou de um grupo fórmula geral -N-(CH„) z q
-SH, e B2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e n representa 1, 2 ou 3 (estrutura (71)) nos correspondentes fosfo rotioatos, para se obterem os compostos de fórmula geral (2) na qual A representa um grupo -SPO^^ ou um grupo de fórmula ge ral -N-(CHpg-SPO^^, e B2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e n representa 1, 2 ou 3 (estrutura (72)), como anteriormente se descreveu no passo f, facultativo do Esquema
A.
Os compostos iniciais para utilização nos procedimentos representados no Esquema I são de fácil obtenção para qualquer especialista na matéria.
exemplo seguinte apresenta uma síntese típica tal como é descrita no Esquema I.
Esquema 9
Tricloridrato de 1,9-bis[(4-mercaptofenil)-metil]-1,5,9-triazonano
Passo a?____1,5,9-triazonano
Misturaram-se 1,24 g (3,38 mmoles) de bis[3-(l,3-di-hidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il]-amina, 389 mg (7,7 mmoles) de mono-hidrato de hidrazina e 38 ml de metanol sob atmosfera de
azoto. Aqueceu-se sob refluxo durante 5 horas, arrefeceu-se até ã temperatura ambiente e filtrou-se para remover a ftaloil-hidrazida. Evaporou-se o filtrado sob vazio, obtendo-se um resíduo com o qual se formou uma pasta com 60 ml de clorofórmio. Removeu-se por filtração a ftaloil-hidrazida insolúvel e lavou-, -se com 4x20 ml de clorofórmio. Lavou-se o filtrado com 4x50 ml de ãgua, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se o filtrado sob vazio, purificando-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Passo b: 1,9-bis[(4-metil-mercaptofenil)-metil]-1,5,9-triazonano
Dissolveram-se 655 mg (0,005 mole) de 1,5,9-triazonano em 50 ml de metanol (destilado sob magnésio ) e adicionaram-se 1,52 g (0,01 mole) de (metiltio)-benzaldeído, 0,62 g (0,010 mole ) de cianoboro-hidreto de sódio e uma gota de verde de bromocresol em etanol a 1%. Manteve-se o pH da reacção com ácido clorídrico IN em metanol até o indicador já não mudar de cor. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e partilhou-se o resíduo entre 50 ml de hidróxido de sódio 1N e 100 ml de acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio purificando-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Passo c; Tricloridrato de 1,9-bis[(4-mercaptofenil)-metil]
-1,5,9-triazonano
Dissolveram-se 2,02 g (5 mmoles) de 1,9-bis[(4-mercapto fenil))-metil]-1,5,9-triazononano em 20 ml de clorofórmio e tra tou-se com 863 mg (5 mmoles) de ácido meta-cloroperbenzóico . Adicionaram-se 556 mg (7,5 mmoles) de hidróxido de sódio e agi. tou-se durante 15 minutos. Filtrou-se e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de anidrido trifluoroacético e aqueceu-se sob refluxo durante 30 minutos . Evaporaram-se os produtos voláteis sob vazio e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de metanol-trietilamina a 1:1 e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio, lavou-se com cloreto de amónio saturado e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obter
1.9- bis[(4-mercaptofenil)-metil]-1,5,9-triazononano não purificado .
Dissolveram-se 1,88 g (5 mmoles) de 1,9-bis[(mercaptofenil)-metil]-1,5,9-triazononano não purificado em 25 ml de uma mistura de dioxano/água a 50:50, e tamponou-se até pH 10 com hi dróxido de sódio 1N. Adicionaram-se, gota a gota, 4,8 g (22 mmo les) de dicarbonato de di-t-butilo em solução etérea, à temperatura de 10°C. Deixou-se retomar a temperatura ambiente e tamponou-se ocasionalmente para se manter o pH 10. Acidificou-se com tampão de citrato de sódio/ácido cítrico até pH 5, extraíu-se por 3 vezes com éter dietílico, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o re síduo por cromatografia em gel de sílica para se obter
1.9- bis[(4-mercaptofenil)-metil]-tri-(t-butiloxicarbonil)-1,5,9-triazononano.
Dissolveram-se 4,75 g (10 mmoles) de 1,9-bis[(mercapto fenil)-metil]-trMt-butiloxicarbonil)-1,5,9-triazononano em 100 ml
-ΊΊde ácido clorídrico metanólico saturado. Agitou-se durante várias horas e evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obter o composto em título.
Os compostos seguintes podem ser preparados de um modo análogo ao descrito no Exemplo 9.
Tricloridrato de 1,11-bis[(4-mercaptofenil)-metil]-1,6,11-tria zoundecano;
Tricloridrato de 1,9-bis[(4-(2-tioetilanilinil)-metil]-1,5,9-triazononadecano;
Tricloridrato de 1,9-bis[(4-(2-etilfosforotioatoanilinil)-metil]-1,5,9-triazononadecano.
Os compostos de fórmula geral (2) na qual A e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, B2 representa um grupo de fórmula geral -(CH2)g-SH ou - (CH2) g-SPO^E^ e n representa zero, podem ser preparados de acordo com o esquema geral de síntese indicado no Esquema J, em que todos os substituintes têm os significados definidos antes, a menos que indicado de outro modo.
-78Esquema J
(CHn) passo e facultativo (77)
/ \ (ch2)
A*
No passo a, efectua-se a alquilaçao da N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-anilina apropriada de estrutura (41) com uma bis(hidroxialquil)-t-butoxicarbamida apropriada de estrutura (54) para se obter o correspondente bis[fenil]-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-(t-butiloxicarbonil)-triazoalcano de estrutura (73) .
Por exemplo, faz-se reagir a N-[(4-metilfenil)-sulfonil] -anilina apropriada de estrutura (41) com um exceso molar de trifenilfosfina, uma quantidade inferior molar da bis(hidroalquil)-t-butiloxicarbamida apropriada de estrutura (54) e um excesso molar de azodicarboxilato de dietilo. Fazem-se contactar habitualmente os reagentes no seio de um dissolvente orgânico adequado como , por exemplo, tetra-hidrofurano. Normalmente, agitam-se os reagentes em conjunto ã temperatura ambien te durante um período compreendido entre 2 e 24 horas. Recolhe-se o bis[fenil]-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-(t-butiloxicarbonil) -triazoalcano de estrutura (73) da zona de reacção por evaporação do dissolvente. Pode purificar-se o produto por cro matografia em gel de sílica.
No passo b, hidrolisa-se a função tert-butiloxicarbonilo do bis[fenil]-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-(t-butiloxicarbonil)-triazoalcano apropriado de estrutura (73), para se obter o correspondente bis[fenil]-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-triazoalcano de estrutura (74) como se descreveu antes no passo c do Esquema B.
No passo c, efectua-se a alquilação da função amina do bis[fenil]-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-triazoalcano apropriado de estrutura (74), com um agente de tioalquilação apropria-
do de estrutura (19) para se obter o correspondente bis[fenil]
-bis(alquiltiol)-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-triazoalcano de estrutura (75), como se descreveu anteriormente no passo f do
Esquema B.
No passo d, efectua-se a cisão das funções sulfonamida do bis[fenil]-bis(alquiltiol)-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-triazoalcano apropriado de estrutura (75) , para se obter o correspondente bis[fenil[-(alquiltiol)-triazoalcano de estrutu ra (76), tal como se descreveu anteriormente no passo e do Esquema B.
No passo e, facultativo, pode converter-se a função tiol dos compostos apropriados de fórmula geral (2) na qual B2 de fórmula geral -(CH2)g-SH, A e repreátomo de hidrogénio e n representa zero representa um grupo sentam, cada um, um no correspondente fosforotioato para se obterem os compostos de fórmula geral (2) na qual B2 representa um grupo de fórmula da um, geral -(CH2)g-SPO3H2, A e E^ representam, ca um ãtomo de hidrogénio e n representa zero (estrutura como anteriormente se descreveu no passo f, facultativo, do
Esquema A.
Os compostos iniciais para utilização nos procedimentos representados no Esquema J são de fácil obtenção para qualquer especialista na matéria.
exemplo seguinte apresenta uma síntese típica tal como é representada no Esquema J. Este exemplo é apenas ilustrativo e não deve ser entendido como limitativo do âmbito da pre
-81sente invenção, em qualquer sentido.
Exemplo 10
Tricloridrato de 1,9-bis[(fenil)-5-(etanotiol)-1,5,9-triazononano
Passo a; 1,9-bis[fenil]-1,9-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-5-(t-butiloxicarbonil)-1,5,9-triazononano
Dissolveu-se 1,33 g (10 mmoles) de bis(3-hidroxipropil)-amina em 25 ml de dioxano/ãgua a 50:50 e tamponou-se até pH 10 com hidróxido de sódio 1N. Adicionou-se, gota a gota, uma solução etérea de 1,58 g (11 mmoles) de azidoformato de t-butilo, à temperatura de 10°C. Deixou-se retomar a temperatura ambien te e tamponou-se, eventualmente, para se manter o pH 10. Acidificou-se com tampão de citrato de sódio/ácido cítrico até pH 5, extraíu-se por 3 vezes com éter dietílico, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica para se obter bis(3-hidroxipropil)-t-butiloxicarbamida.
Dissolveram-se 106 mg (0,43 mmole) de N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-anilina em 3 ml de tetra-hidrofurano anidro e adicionaram-se 168 mg (0,645 mmole) de trifenilfosfina. Agitou-se sob atmosfera de azoto e adicionou-se bis(3-hidroxipropil)-t-butiloxicarbamida (83,6 mg, 0,215 mmole) seguida de 0,083 ml (0,530 mmole) de azodicarboxilato de dietilo. Agitou-se ã temperatura ambiente durante várias horas e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Passo b: 1,9-bis[fenil]-1,9-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]
-1,5,9-triazononano
Dissolveram-se 691 mg (1 mmole) de 1.,9-bis [fenil]-1,9-bis [ (4-metilfenilj -sulfonil] -5- (t-butiloxicarbonil) -1,5,9-triazononano em 10 ml de ácido clorídrico metanôlico saturado. Agitou-se durante várias horas e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em água e neutralizou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraíu-se com acetato de etilo. Secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em títu lo.
Passo c; 1,9-bis [fenil]-1,9-bis [ (4-metilfenil/-sulfonil]-5-(etanotiol)-1,5,9-triazononano
Dissolveram-se 1,13 g (1,92 mmole) de 1,9-bis[fenil]-1,9-bis [ (4-metilfenil);-sulfonil]-1,5,9-triazononano em 20 ml de benzeno anidro. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 242m g (4 mmoles) de sulfureto de etileno em 10 ml de benzeno anidro, durante várias horas, sob refluxo. Manteve-se o reflu xo durante mais 2 horas, filtrou-se o dissolvente através de celite e evaporou-se sob vazio. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica.
Passo d: 1,9-bis[fenil]-5-(etanotiol)-1,5,9-triazononano
Misturaram-se 651 mg (1 mmole) de 1,9-bis[fenil]-1,9-
-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-5-(etanotiol)-1,5,9-triazononano em 25 ml de amoníaco líquido anidro, ã temperatura de -40°C. Adicionaram-se pequenos pedaços de sódio até permanecer a cor azul. Eliminou-se o excesso de sódio com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Deixou-se evaporar espontaneamente o amoníaco e partilhou-se o resíduo entre acetato de eti lo e água. Separou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Os compostos seguintes podem ser preparados de um modo análogo ao descrito no Exemplo 10.
1,11-bis[fenil]-6-(propanotiol)-1,5,11-triazoundecano;
1,9-bis[fenil[-5-(etilfosforotioato)-1,5,9-triazononadecano.
Os compostos de fórmula geral (2) na qual A e B^ repre sentam, cada um, um átomo de hidrogénio, representa um grupo de fórmula geral -(CH2)q-SH ou -(CH2)q-SPO3H2 e n representa zero, podem ser preparados de acordo com o esquema geral de síntese representado no Esquema K, em que todos os substituintes têm os significados definidos antes, a menos que indicado de outro modo.
Esquema K
(73)
------>
passo a
(78)
A (CH„)
2' q (19)
-->
passo b
| BOC | H |
| A'^Qy.N-Z-N-Z-N_/Qy_ A’ A'_ | <Õ>- A |
| Wg Wg | Wg ‘?H2>q |
| 1 1 passo c | 1 1 * |
| SH SH | SH SH |
| (79) | (80) |
A'
--------->
passo de facultativo
(81)
No passo a, efectua-se a cisão das funções sulfonamida do bis[fenil]-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-(t-butiloxicarbonil)-triazoalcano apropriado de estrutura (73), para se obter o correspondente bis[fenil]-(t-butiloxicarbonil)-triazoal cano de estrutura (78), como se descreveu anteriormente no pas so e do Esquema B.
No passo b, efectua-se a alquilação das funções amina do bis[fenil]-(t-butiloxicarbonil)-triazoalcano apropriado de estrutura (78), com um agente de tioalquilação apropriado de estrutura (19) para se obter o correspondente bis[fenil]-bis(alquiltio)-(t-butiloxicarbonil)-triazoalcano de estrutura (79) como se descreveu anteriormente no passo f do Esquema B.
No passo c, hidrolisa-se a função tert-butiloxicarbonilo do bis[fenil]-bis(alquiltiol)-(t-butiloxicarbonil)-triazoalcano apropriado de estrutura (79) para se obter o corresponden te bis[fenil]-bis(alquiltiol)-triazoalcano de estrutura (80) como se descreveu anteriormente no passo c do Esquema B.
No passo d, facultativo, podem converter-se as funções tiol dos compostos apropriados de fórmula geral (2) na qual B^ representa um grupo de fórmula geral -(CH^Íg-SH, A e B^ representam, cada um, um átomo. , de hidrogénio e n representa zero (estrutura (80)), nos correspondentes fosforotioatos para se obterem os compostos de fórmula geral (2) na qual B^ representa um grupo de fórmula geral -(CH2)g-SPOgE^, A e B2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e n representa zero (estrutura (80)), como se descreveu anteriormente no passo f, facultativo, do Esquema A.
-86Os compostos iniciais para utilização nos procedimentos representados no Esquema K são de fácil obtenção para qualquer especialista na matéria.
exemplo seguinte apresenta uma síntese típica representada no Esquema K. Este exemplo apenas é ilustrativo e não deve ser entendido como limitativo do âmbito da presente inven ção em qualquer sentido.
Exemplo 11
Tricloridrato de 1,9-bis[fenil]-1,9-bis(mercaptoetil)-1,5,9-triazononano
Passo a: 1,9-bis[fenil]-5-(t-butiloxicarbonil)-1,5,9-triazononano
Misturaram-se 691 mg (1 mmole) de 1,9-bis[fenil]-1,9-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-5-(t-butiloxicarbonil)-1,5,9-triazononano em 25 ml de amoníaco líquido anidro, à temperatura de -40°C. Adicionaram-se pequenos pedaços de sódio até ã obtenção de uma cor azul permanente. Eliminou-se o excesso de sódio com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Dei xou-se evaporar espontaneamente o amoníaco e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Separou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica para obter o composto em título.
Passo b; 1,9-bis[fenil]-1,9-bis[(mercaptoetil)-5-(t-butiloxicarbonil·) -1,5,9-triazononano
Dissolveram-se 735 mg (1,92 mmoles) de l,9-bis[fenil]-5-(t-butiloxicarbonil)-1,5,9-triazononano em 20 ml de benzeno anidro. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 242 mg (4 mmoles) de sulfureto de etileno em 10 ml de benzeno anidro, durante várias horas sob refluxo. Manteve-se o refluxo durante mais 2 horas, filtrou-se através de celite e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica.
Passo c; Tricloridrato de 1,9-bis[fenil]-1,9-bis(mercaptoetil)-1,5,9-triazononano
Dissolveram-se 711 mg (1 mmole) de 1,9-bis[fenil]-1,9-bis(mercaptoetil)-5-(t-butiloxicarbonil)-1,5,9-triazononano em ácido clorídrico metanólico saturada (excesso molar). Agitou-se duran te várias horas e evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obter o composto em título.
Os compostos seguintes podem ser preparados de um modo análogo ao descrito no Exemplo 11:
Tricloridrato de 1,11-bis[fenil]-1,11-bis(mercaptopropil)-1,6,11-triazoundecano;
Tricloridrato de 1,9-bis[fenil]-1,9-bis(etilfosforotioato)-1,5,9-triazononadecano.
Os compostos de fórmula geral (2) na qual B^ e B2 re-88presentam, cada um, um atomo de hidrogénio, A nao representar % um átomo de hidrogénio e n representa zero, podem ser preparados de acordo com o esquema geral de síntese representaao em seguida co mo Esquema L, em que todos os substituintes têm os significados definidos antes, a menos que indicado de outro modo.
Esquema L
| A “(Õ)--NH2 | A '--__ΝΗ_τθ (82) | |
| F passo a |
| HO-Z-N-OH 1 (54) BOC | Ts | Ts |
| w. | A—”-z· | -N-Z-N ~/C)\— A' ________> |
| ............ | ||
| passo b | BOC passo c | |
| H A\_N-Z-N- | H Z-N—(0\-A' | (83) - W. |
| r | ||
| H | (84) | passo d |
| H | H | |
| A __N-Z-N-Z H | -n-h(Õ)—A | |
| passo e | ||
| (85) | opcional |
Esquema L (cont.)
Η H
H (86)
A' = -SPg, -N(CH„) -SPg z q
A = -SH, -N-(CH2)g-SH
A' = -SPO3H2, -N-(CH2)g-SPO3H2
No passo a, converte-se a (mercapto)-anilina tiol-protegida apropriada de estrutura (31) na correspondente N—[(4— -metilfenil)-sulfonil]-(mercaptofenil)-amina tiol-protegida de estrutura (82) como se descreveu anteriormente no passo a do Esquema E.
No passo b, efectua-se a alquilaçao da N-[(4-metilfenil) -sulfonil] - (mercaptofenil) -amina tiol-protegida apropria da de estrutura (82), com uma bis(hidroxialquil)-t-butiloxicarbamida apropriada de estrutura (54), para se obter o correspondente bis[mercaptofenil]-bis[(metilfenil)-sulfonil]-(t-butiloxicarbonil)-triazoalcano tiol-protegido de estrutura (83) como se representou anteriormente no passo a do Esquema J.
No passo g, hidrolisam-se os grupos protectores do bis[mercaptofenil]-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-(t-butiloxicar
0bonil)-triazoalcano tiol-protegido apropriado, de estrutura (83), para se obter o correspondente bis[mercaptofenil]-triazo alcano tiol-protegido de estrutura (84).
Por exemplo, faz-se reagir o bis[mercaptofenil]-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-(t-butiloxicarbonil)-triazoalcano tiol-protegido apropriado de estrutura (83) com um excesso molar de um ácido apropriado como, por exemplo, o ácido bromidrico. Habitualmente, fazem-se contactar os reagentes durante um período que varia entre 2 e 24 horas, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. O bis[mercaptofenil]-triazoalcano tiol-protegido de estru tura (84) é recuperado da zona de reacção por métodos de extrac ção conhecidos. Pode purificar-se por cromatografia em gel de sílica.
No passo d, removem-se os grupos protectores de tiol do bis[mercaptofenil]-triazoalcano tiol-protegido apropriado, de estrutura (84), para se obter o correspondente bis[mercaptofenil]-triazoalcano de estrutura (85), aplicando-se técnicas e procedimentos convencionais.
No passo e, facultativo, podem converter-se as funções tiol dos compostos apropriados de fórmula geral (2) na qual A representa um grupo -SH ou um grupo de fórmula geral -N-(CH9) z q
-SH, B^ e B2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e n representa zero (estrutura (85)) nos correspondentes fosforotioatos para se obtenem os compostos de fórmula geral (2) na qual A representa um grupo
-SPO^S^ ou um grupo de fórmula ge ral -N-(CH2)q-SPOgSH2 , B^ e B2 representam, cada um, um átomo
de hidrogénio e n representa zero (estrutura (86)), como ante riormente se descreveu no passo f, facultativo do Esquema A.
Os compostos iniciais para utilização nos procedimentos representados no Esquema L são de fácil obtenção para qualquer especialista na matéria.
exemplo seguinte apresenta uma síntese típica representada no Esquema L. Este exemplo apenas é ilustrativo e não deve ser entendido como limitativo do âmbito da presente inven ção, em qualquer sentido.
Exemplo 12 bis(4-mercaptofenil)-1,5,9-triazononano
Passo a; N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-(4-mercaptofenil)-amina
Dissolveram-se 1,39 g (10 mmoles) de 4-(metilmercapto)-anilina em 25 ml de piridina anidra e arrefeceu-se até ã temperatura de 5°C. Adicionaram-se, gota agota, 2,1 g (11 mmoles) de cloreto de p-toluenossulfonilo e agitou-se durante a noite. Partilhou-se entre ãgua e acetato de etilo e separou-se a fase orgânica. Lavou-se a fase orgânica com ãcido clorídrico 1N arrefecido, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com solução aquosa concentrada de cloreto de sódio. Se cou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obter o composto em título.
Ο
Passo b: 1,9-bis(4-metilmercaptofenil)-1,9-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-5-(t-butiloxicarbonil)-1,5,9-triazononano
Dissolveram-se 126 mg (0,43 mmole) de N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-(4-metilmercaptofenil)-amina em 3 ml de tetra-hidrofurano anidro e adicionaram-se 168 mg (0,654 mmole ) de trifenilfosfina. Agitou-se sob atmosfera de azoto e adicionaram-se
83,6 mg (0,215 mmole) de bis(3-hidroxipropil)-t-butiloxicarba- ri.
mida seguidos de 0,083 ml (0,530mmole) de azodicarboxilato de dietilo. Agitou-se ã temperatura ambiente durante várias horas e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para se obter o composto em título.
Passo c: 1,9-bis[4-metilmercaptofenil]-1,5,9-triazononano
Dissolveram-se 783 mg (1 mmole) de .1,9-bis (4-metilmercaptofenil) -1,9-bis[(4-metilfenil)-sulfonil]-5-(t-butiloxicarbonil) -1,5, 9—triazononano em ácido bromídrico a 48% (excesso molar). Agitou-se durante várias horas e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em ãgua e neutralizou-se com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se por cromatogra fia em gel de sílica para se obter o composto em título.
Passo d: tricloridrato de 1,9-bis[4-metilmercaptofenil]-1,5,9-triazononano
3* .¼
Dissolveram-se 1,88 g (5 mmoles) de 1,9-bis[4-metilmer captofenil]-1,5,9-triazononano em 20 ml de clorofórmio e trata ram-se com 863 mg (5 mmoles) de ácido meta-cloroperbenzóico . Adicionaram-se 556 mg (7,5 mmoles) de hidróxido de cálcio e agi tou-se durante 15 minutos. Filtrou-se e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo com 10 ml de anidrido trifluoroacético e aqueceu-se sob refluxo durante 30 minutos. Evaporaram-se os produtos voláteis sob vazio e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de uma mistura de metanol-trietilamina a 1:1, e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cio reto de amónio e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obter 1,9-bis[4-metilmercaptofe nil]-1,5,9-triazononano.
Dissolveu-se o 1,9-bis[4-metilmercaptofenil]-1,5,9-triazononano não purificado (1,74 g, 5 mmoles), em 25 ml de dioxano/água a 50:50 e tamponou-se até pH 10 com hidróxido de sódio 1N. Adicionou-se, gota a gota, uma solução etérea de 4,8 g (22 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo, ã temperatura de 10°C. Deixou-se retomar a temperatura ambiente e adicionou-se o tampão, eventualmente, para manter o pH no valor de 10. Aci dificou-se com tampão de citrato de sódio/ácido cítrico até pH 10, extraiu-se com éter por 3 vezes e secou-se com sulfato de magnésio, evaporando-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica para se obter 1,9-bis[(4-mercaptofenil)]-1,5,9-tri(t-butiloxicarbonil)-1,5,9-triazononano.
Dissolveram-se 6,48 g (10 mmoles) de 1,9-bis[(4-mercapto fenil)]-1,5,9-tri(t-butiloxicarbonil)-1,5,9-triazononano em 100 ml
de ácido clorídrico metanõlico saturado. Agitou-se durante vá rias horas e evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obter o composto em título. Os compostos seguintes podem ser preparados de um modo análogo ao descrito no Exemplo 12.
Tricloridrato de 1,9-bis[4-(2-tioetilanilina)-1,5,9-triazonona no;
Tricloridrato de 1,11-bis[4-(2-etilfosforotioato-anilinil)]-1,6,11-triazononano;
Tricloridrato de 1,11-bis[(4-mercaptofenil)]-1,6,11-triazounde cano.
A presente invenção proporciona um método de protecção das células contra os efeitos nocivos sobre as células causados pela exposição a radiações ionizantes ou por exposição a agentes que reagem com o ADN.
A radiação ionizante é uma radiação de grande energia como, por exemplo, os raios X ou os raios gama que actuam para produzirem pares de iões na matéria. A exposição ã radiação ionizante pode ocorrer como resultado da radiação do ambiente como, por exemplo, a que é resultante de explosão nuclear, uma fuga de material radioactivo, grande proximidade de material radioactivo, etc. Mais correntemente, a exposição às radiações ionizantes ocorre como resultado de técnicas radiológicas em medicina como, por exemplo, a terapêutica de radiação para vãrios tipos de cancro.
Os agentes que reagem com o ADN são agentes como, por exemplo, os agentes alquilantes, agentes de ligação cruzada e agentes que se intercalam no ADN, os quais interactuam de forma covalente ou não covalente com o ADN celular causando certos efeitos prejudiciais à célula. Por exemplo, os agentes que reagem com o ADN incluem a cisplatina, ciclofosfamida, dietil. nitrosamina, benzo(a)pireno, carboplatina, doxorrubicina, mitomicina-C, etc. Muitos destes agentes que reagem com o ADN, tais como a cisplatina, ciclofosfamida, doxorrubicina e a mitomicina-C são utilizáveis na terapêutica do cancro como agen tes quimioterapêuticos que reagem com o ADN.
Os efeitos nocivos celulares causados pela exposição a radiação ionizante ou a um agente que reaja com o ADN, incluem o dano do ADN celular como, por exemplo, a quebra de ca deia de ADN, a destruição da função celular como, por exemplo, da função do ADN, a morte da célula, a indução de tumor, como por exemplo a indução de um tumor secundário induzido pela te rapêutica, etc. Estes efeitos nocivos sobre a célula podem conduzir a tumores secundários, supressão damedula óssea, danos no- rim , danos nos nervos periféricos, dano gastrintestinal. Por exemplo, na terapêutica de radiação do cancro , a exposição à radiação destina-se a causar a morte das células cancerosas. Infelizmente, uma grande parte dos efeitos in desejados associados à terapêutica são causados por estes efejL tos celulares nocivos de radiação sobre as células normais em oposição ãs células cancerosas.
A presente invenção proporciona um método pelo qual as células são protegidas dos efeitos celulares nocivos, impedindo ou eliminando estes efeitos ou reduzindo a sua gravidade. De acordo com apresente invenção fazem-se contactar as células a proteger por um composto de fórmula geral (1) ou (2), antes ou durante a exposição da célula à radiação ionizante ou aos
agentes que reagem com ADN. Pode fazer-se contactar as células dírectamente como, por exemplo, mediante aplicação de uma solução de um composto da presente invenção nas células ou mediante administração de um composto da presente invenção a um mamífero. Os compostos da presente invenção, proporcionam assim um efeito protector da célula que elimina ou reduz a gravidade dos efeitos celulares nocivos que de outro modo, serão provocados pela exposição. Mais particularmente, a presente invenção proporciona um método de protecção das células não cancerosas ou normais, em um mamífero, dos efeitos celulares prejudiciais causados pela exposição do mamífero a radiação ionizante ou a um agente que reaja com o ADN. Tal como aqui se utiliza, a de signação mamífero refere-se a animais de sangue quente como, por exemplo, murganhos, ratos, cães e seres humanos. Os compos_ tos da presente invenção proporcionam uma protecção selectiva das células normais e não das células cancerosas, durante a te rapêutica da radiação do cancro ou durante a quimioterapia com um agente quimioterapêutico relativo com o ADN. De acordo com a presente invenção os compsotos desta invenção administram-se a um mamífero antes ou durante a exposição ã radiação ionizante ou a um agente reactivo com o ADN. A presenue invenção proporciona um método através do qual os efeitos nocivos sobre as células em células não cancerosas, causados pela exposição do mamíferos ã radiação ionizante ou a um agente reactivo com o ADN, são eliminados ou reduzidos na sua gravidade e extensão.
Além disso, a presente invenção proporciona um método de tratamento de um doente necessitado de terapêutica de radiação ou com necessidade de quimioterapia com um agente quimioterapêutico reactivo com o ADN. Como aqui se utiliza, a designa / -97
çao de doente refere-se a um mamífero, incluindDmurganhos , ratos, cães e seres humanos, que sofra de um estado de doença neoplásica ou de cancro de tal modo que necessite de terapêuti ca de radiação do cancro ou de quimioterapia com um agente qui. mioterapêutico reactivo com o ADN. A designação de estado neoplãsico aqui utilizada refere-se a um estado anormal ou a uma situação caracterizada por desenvolvimento de células em proliferação rápida ou neoplasia.
Os estados de doença neoplãsicos para os quais o tratamento com um compostos de fórmula geral (1) ou (2) será par ticularmente útil em conjunto com terapêutica radioactiva ou com quimioterapia com um agente quimioterapêutico reactivo com o ADN incluem: leucemias como, por exemplo, mas não limitado a, leucemia linfoblãstica aguda, leucemia mielogénica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloblástica aguda e leucemia mielocítica crónica; carcinomas, tais como, mas não lõ. mitado a, carcinomas da cerviz, esófago, estômago, pâncreas, mama, ovário, intestino delgado, cólon e pulmões; sarcomas, tais como, mas não limitado a, osteossarcoma, lipoma, lipossarcoma , hemangioma e hemangiossarcoma; melanomas, incluindo melanoma amelanótico e melanoma melanótico; e tipos mistos de neoplasias como, por exemplo, mas não limitado a, carcinossarcoma, neoplasia do tipo do tecido linfóide, neoplasia do retículo folicular sarcoma da célula, doença de Hodgkin e linfoma não Hodgkin. As doenças neoplásicas para as quais o tratamento com um composto de fórmula geral (1) ou (2) será particularmente preferido em conjunto com terapêutica de radiação ou quimioterapia incluem a doença de Hodgkin, qarcinoma do;pâncreas, carcinoma em estado avan çado, cancros da mama, cancro do ovário, cancros do cólon, etc.
Além disso, o tratamento com um composto da presente in98/ * venção proporciona uma protecção selectiva contra os efeitos celulares prejudiciais, tais como os tumores secundários induzidos pela terapêutica, causados pela terapêutica de radia ção ou por quimioterapia com agente quimioterapêutico reactivo com o ADN. O tratamento com um composto da presente inven ção é, portanto, utilizável para eliminar ou reduzir o risco de indução de tumor secundário como, por exemplo, a leucemia mielogénica aguda induzida pela terapêutica e o linfoma não Hodgkin resultante de radioterapia ou quimioterapia para tratamento da doença de Hodgkin.
De acordo com a presente invenção, a administração de um composto de fórmula (1) ou (2), a um doente antes ou duran te a terapêutica de radiação da quimioterapia com um agente quimioterapêutico reactivo com o ADN, proporcionará uma protec ção selectiva das células não· cancerosas do doente mas não das células cancerosas. Os efeitos celulares nocivos sobre as células não cancerosas, causados pelo tratamento do doente com uma radiação ionizante ou com um agente quimioterapêutico reac tivo com o ADN são, deste modo, eliminados ou reduzida a sua gravidade ou extensão.
A quantidade protectora de um composto de fórmula geral (1) ou (2) refere-se a uma quantidade que é eficaz, após administração de dose única ou múltipla a um mamífero ou doente , na eliminação ou redução da gravidade ou extensão dos efeitos celulares nocivos causados pela exposição ionizante ou com um agente reactivo com o ADN. Uma quantidade protectora de um com posto de fórmula geral (1) ou (2) refere-se também àquela quan tidade que é eficaz após administração de dose única ou múltipla a uma célula, na eliminação ou redução da gravidade ou extensão dos efeitos celulares nocivos causados pela exposição a radiação ionizante ou a um agente reactivo com o ADN.
A quantidade protectora para administração a um mamífe ro ou a um doente pode ser facilmente determinada pelo médico assistente, como especialista na matéria, pela utilização de técnicas conhecidas e observação dos resultados obtidos em cir cunstâncias análogas. Na determinação da quantidade ou dose protectora, o clínico assistente considera numerosos factores incluindo, mas não limitados a : espécie do mamífero; estatura, idade e saúde geral; doença específica em causa; grau ou envolvimento ou gravidade da doença; reacção individual; compos_ to em particular administrado; forma de administração; característica de biodisponibilidade da preparação administrada; pò.solo gia escolhida, uso de medicação concomitante e outras substâncias importantes.
Os compostos de fórmula geral (1) ou (2) podem ser admi nistrados sob a forma de dose única ou doses múltiplas e, habitualmente, são administrados antes para e/ou durante a exposição à radiação ionizante ou ao agente reactivo com o ADN. De um modo geral, quando se administra um composto da presente invenção, conjuntamente com terapêutica radioactiva, o composto desta invenção será administrado em doses únicas ou múltiplas an tes da terapêutica radioactiva seguindo-se um esquema calculado para proporcionar um efeito protector selectivo máximo durante a terapêutica radioactiva. Geralmente, quando um compos-to da presente invenção é administrado conjuntamente com um agente quimioterapêutico reactivo com o ADN, o composto da presente invenção será administrado em doses única ou múltiplas antes e durante a quimioterapia, obedecendo a um esquema calculado para proporcionar um efeito protector selectivo máximo durante a qui mioterapia.
Os pormenores do esquema posológico para os compostos da presente invenção necessários para proporcionar um efeito protector selectivo máximo após exposição ã radiação ionizante ou a um agente que reaja com o ADN pode ser facilmente determinado pelo médico assistente, como um perito nesta área, mediante a aplicação de técnicas convencionais ou pela observa ção dos resultados obtidos em circunstâncias análogas.
Uma quantidade protectora de um composto de fórmula ge ral (1) ou (2) para administração a um mamífero ou doente varia rá entre cerca de 5 miligramas por quilograma de massa do corpo e por dia (mg/kg/dia) e cerca de 1000 mg/kg/dia. Prevê-se que as quantidades preferidas variem entre 50 e 500 mg/kg/dia, apro ximadamente.
A quantidade protectora de um composto de fórmula geral (1) ou (2) para contactar com uma célula, estará compreendida entre cerca de 100 micromolar e cerca de 5 milimolar, em concentração.
Um composto de fórmula geral (1) ou (2) pode ser adminijs trado a um mamífero ou doente de qualquer forma que torne o composto biodisponível em quantidades eficazes, incluindo as vias oral e parentêrica. Por exemplo, os compostos de fórmula geral (1) ou (2) podem ser administrados por via oral, subcutânea, intramuscular, endovenosa, transdérmica, intranasal, rectal, etc. De um modo geral, prefere-se a administração oral. Um técnico preparador de formulações pode facilmente escolher a forma e modo de administração adequado, dependendo das características particulares do composto escolhido, do estado da doença a tratar, do estádio da doença e de outras circunstâncias relevantes.
Os compostos podem ser administrados isoladamente ou sob
a forma de composições farmacêuticas em associação com veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico ou com excipientes , cujas proporções e natureza são determinadas de acordo com a solubilidade e propriedades químicas do composto escolhido, da via de administração escolhida e da prática farmacêutica conven cional. Os compostos desta invenção, embora eficazes por si mes mos, podem ser formulados e administrados sob a forma de sais de adição de ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, por razões de estabilidade, conveniência de cristalização, maior solubilidade, etc.
Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona com posições que contêm um composto de fórmula geral (1) ou (2) misturado ou de outra forma associado com um ou mais veículos inertes. Estas composições são utilizáveis, por exemplo, como padrões de doseamento, como meio conveniente de transporte a gra nel, ou como composições farmacêuticas. Uma quantidade doseável de um composto de fórmula geral (1) ou (2) é uma quantidade que é facilmente determinada mediante a aplicação de procedimentos e técnicas de doseamento convencionais. As quantidades doseáveis de um composto de fórmula geral (1) ou (2) variam geralmen te entre cerca de 0,001% e cerca de 75% da composição em peso. Os veículos inertes podem ser qualquer material que não degrade nem de outra forma reaja covalentemente com um composto de fórmula geral (1) ou (2). São exemplos de veículos inertes apropriados a água; tampões aquosos, tais como os geralmente utilizados na análise por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC); dissolventes orgânicos como, por exemplo, acetonitrilo, acetato de etilo, hexano, etc., e veículos ou excipientes acei^ tãveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Mais particularmente, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas que contêm uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral (1) ou (2) em mistura, ou de outra forma associado, com um ou mais veículos ou excipientes aceitáveis em farmácia.
As composições farmacêuticas são preparadas de uma forma convencional. 0 veículo ou excipiente pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que sirva como veículo ou meio para o componente activo. Os veículos ou excipientes apropria dos são bem conhecidos. As composições farmacêuticas podem adaptar-se para administração oral ou parentérica e podem ser administradas a um doente sob a forma de comprimidos, capsulas, supositórios, soluções, suspensões, etc.
Os compostos da presente invenção podem ser administra dos por via oral, por exemplo, com um dissolvente inerte ou com um veículo comestível. Podem ser incluídos em cápsulas de gela tina ou em comprimidos. Para a administração terapêutica oral, os compostos podem ser incorporados com excipientes e utilizados sob a forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar, etc. Estas pre parações devem conter pelo menos 4% de composto da presente invenção, como componente activo, mas esta quantidade pode variar, dependendo da forma particular, e pode, convenientemente, situar-se entre 4% e cerca de 70% do peso da unidade. A quantidade de composto presente nas composições será tal que se possa obter uma dosagem apropriada. As composições e preparações pre feridas de acordo com a presente invenção são preparadas de for ma a que a forma unitária de dosagem oral contenha 5,0 a 300 mg de um composto desta invenção.
Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e outros podem também incluir um ou mais dos seguintes agentes adjuvan tes: agentes ligantes, tais como a celulose microcristalina, goma tragacanta ou gelatina; excipientes, tais como o amido ou a lactose; agentes de desagregação, tais como ácido algínico , . TM
Primogel , amido de milho, etc.; agentes lubrificantes, tais
- TM como estearato de magnésio ou Sterotex ; agentes deslizantes como o dióxido de silício coloidal; podendo adicionar-se agen tes edulcorantes como a sacarose ou a sacarina e um agente apa ladante como a essência de hortelã-pimenta, o salicilato de me tilo ou o aroma de laranja. Quando a forma unitária de dosagem é uma cápsula, esta pode conter, além dos materiais do t_i po citado anteriormente, um veículo líquido como o polietilenoglicol ou um óleo gordo. Outras formas unitárias de dosagem podem conter outros materiais diversos que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, como revestimentos. Deste modo, os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar, goma laca ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, além dos compostos da presente invenção, sacarose como agente edulcorante e certos agentes conservantes, corantes e aromas. 0 material utilizado para a preparação de_s tas diversas composições deve ser do grau farmacêutico puro e não tóxico nas quantidades utilizadas.
Para a administração terapêutica parentérica, os compojs tos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% de um composto desta invenção, mas esta quantidade pode variar entre 0,1 e cerca de 50% do seu peso. A quantidade do composto da presente invenção nestas composições será tal que se obtenha
-10^uma dosagem apropriada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de forma a que a unidade de dosagem parentérica contenha 5,0 a cerca de 100 mg do composto desta invenção.
As soluções ou suspensões podem incluir um ou mais dos seguintes agentes adjuvantes: dissolventes estéreis como, por exemplo, água para injectáveis, solução de cloreto de sódio, óleos fixos, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros dissolventes sintéticos; agentes antibacterianos como o álcool benzílico ou o metilparabeno; agentes anti-oxidantes co mo o ácido ascórbico ou o bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como o ácido diaminoetilenotetra-acético; tampões co mo os acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para a correcção da tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode ser introduzida em ampolas, seringas descartáveis ou frascos-ampola de dose múltipla, de vidro ou de plástico.
Como qualquer grupo de compostos relacionados estruturalmente que possuem uma utilidade genérica particular, são preferidos certos grupos e configurações para os compostos de fórmula geral (1) ou (2) na sua aplicação final.
Os compostos de fórmula geral (1) na qual n representa 1, m representa 7 e z representa um grupo são os compostos geralmente preferidos. São geralmente preferidos os compostos de fórmula geral (1) na qual A representa um átomo de hidrogénio, um grupo -SH, -NCE^CH^SH ou -NCJ^CE^SPO^i^ · São preferidos os compostos de fórmula geral (1) na qual e representam, cada um, um grupo -CE^CI^SH ou -CI^CH^SPOg^ quando A representa um átomo de hidrogénio. São preferidos os com-
postos de fórmula geral (1) na qual e B2 representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, quando A representa um grupo -SH, -nch2ch2sh ou -nch2ch2spo3h2.
De um modo geral, preferem-se os compostos de fórmula geral (2) na qual n representa 1 e Z representa um grupo -CH2CH2CH2-. São geralmente preferidos os compostos de fórmula geral (2) na qual A representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo -SH, -NCH2CH2SH ou -NCH2CH2SPO3H2. são preferidos os com postos de fórmula geral (2) na qual e B2 representam, cada um, um grupo -CH2CH2SH ou -CH2CH2SPC>3H2 quando A representa um ãtomo de hidrogénio. São preferidos os compostos de fórmula geral (1) na qual e B2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, quando A representa um grupo -SH, -NCH2CH2SH ou -nch2ch2spo3h2.
A utilidade dos compostos desta invenção como agentes protectores da radioactividade, pode ser demonstrada quer in vivo quer in vitro.
Por exemplo, a capacidade de células de cultura para formarem colónias pode ser avaliada como uma função de exposição a uma dose de raios X ou a uma dose química. As células ou não são tratadas com o fármaco ou são tratadas com um agente em ensaio 30 minutos antes da exposição. O grau de retenção de ca pacidade para formar clones após a exposição, em comparação com as células não tratadas, é relacionado directamente com o efeito protector do fãrmaco. Uma experiência típica deste tipo pode realizar-se essencialmente, do modo descrito por Snyder e Lachmann [Radiation Res., 120 (1989) 121],
Alternativamente, pode avaliar-se as quebras da cadeia de ADN após uma exposição a uma dose de raio X ou a uma dose quí
06' * mica. As células ou não são tratadas com o fármaco ou são tra tadas com o agente em ensaio cerca de 30 minutos antes da expo sição. A extensão da fractura da cadeia de ADN após a exposição, em comparação com a das células não tratadas, relaciona-se inversamente com o efeito protector do fármaco. Uma experiência típica deste tipo pode realizar-se essencialmente do modo descrito por Snyder [Int. J. Radiation Biol., 55 (1989) 773] .
Além disso, pode avaliar-se a sobrevivência de murganhos expostos em todo o corpo a irradiação com um agente reac tivo com o ADN. Os animais são pré-tratados com um agente em ensaio ou não são tratados (grupo de controlo) e são expostos a uma radiação que abrange todo o corpo (1500 rads). Admite-se que os animais de controlo não tratados sobrevivam cerca de 12 a 15 dias. O grau de sobrevivência dos animais tratados em com paração com o dos controlos não tratados relaciona-se directamente com o efeito protector do tratamento pelo fármaco. Uma experiência típica deste tipo pode ser realizada essencialmente do modo descrito por Carroll et al. [J. Med. Chem., 33 (1990) 2501].
Pode avaliar-se a produção de quebras na cadeia de ADN nos linfócitos retirados de animais tratados expostos a uma radiação em todo o corpo ou a um agente reactivo com o ADN, em comparação com o controlo não tratado. Alternativamente, a via bilidade e a clonogenicidade de células de medula óssea retiradas de animais tratados expostos em todo o corpo a uma radiação ou a um agente que reaja com o ADN podem ser avaliadas comparativamente a um controlo não tratado do modo descrito por Pike e Robinson [J. Cell Physiol., 76 (1970) 77] .
Claims (28)
- REIVINDICAÇÕES1.- Compostos de fórmula geral3i Bi caracterizados pelo facto de n representar zero ou um número inteiro de 1 a 3 ; m representar um número inteiro de 4 a 9;Z representar um grupo alquilenoA representar um átomo de hidrogénio, um grupo -SH ou -SPO3H2 ou um grupo de fórmula geral -N(CH2)q-SH ou -N(CH2) -SPO3H2, em que q repre senta um número inteiro de 2 a 4; e B1 e B2 representarem, cada um, independentemen te, um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmu la geral -(CH2)q-SH ou -(CH2)q-SPO3H2;com a condição de pelo menos um dos símbolosA, B^ e B2 não representar um átomo de hidrogénio.
- 2.- Compostos de fórmula geral caracterizados pelo facto de n representar zero ou um número inteiro de 1 a 3;Z representar um grupo alquileno C2-6’A representar um átomo de hidrogénio, um grupo -SH ou -SPO^H,; ou um grupo de fórmula geral -N(CH2)q-SH ou -N(CH2)q-SPO3H2, em que q repre. senta um número inteiro de 2 a 4; eB^ e B2 representarem, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo de fõrmu la geral -(CH2)q-SH ou -SPC^;com a condição de pelo menos um dos símbolosA, B^ e B2 não representar um átomo de hidrogénio.
- 3. - Método para a protecção de células de mamíferos dos efeitos celulares prejudiciais provocados por exposição a radiações ionizantes, caracterizado pelo facto de se fazer contactar, diariamente, as células citadas antes com uma quantidade protectora compreendida entre 5 e 1000 mg/kg de peso do corpo do doente, de preferência entre aproximadamente50 e 500 mg, de um composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2.
- 4. - Método para a protecção de células de mamíferos dos efeitos celulares prejudiciais provocados por exposição a um agente capaz de reagir com o ADN, caracterizado pelo facto de se fazer contactar, diariamente, as células citadas antes com uma quantidade protectora compreendida entre 5 e 1000 mg/kg de peso do corpo do doente, de preferência entre aproximadamente 50 e 500 mg, de um composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2.
- 5. - Método para a protecção de células não cancerosas do homem dos efeitos celulares prejudiciais provocados por exposição a radiações ionizantes, caracterizado pelo facto de se administrar, diariamente, ao doente uma quantidade protectora compreendida entre 5 e 1000 mg/kg de peso do corpo do doente, de preferência entre aproximadamente 50 e 500 mg, de um composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2.
- 6. - Método para a protecção de células não cancerosas do homem dos efeitos celulares prejudiciais provocados por exposição a um agente capaz de reagir com o ADN, caracteri zado pelo facto de se administrar, diariamente, ao doente uma quantidade protectora compreendida entre 5 e 1000 mg/kg de peso do corpo do doente, de preferência entre aproximadamente 50 e 500 mg, de um composto de acordo com as reivindicações 1 ou2.
- 7. - Método para o tratamento de um doente sujeito a terapêutica de radiações, caracterizado pelo facto de se administrar ao doente uma quantidade protectora compreendida entre 5 e 1000 mg/kg de peso do corpo do doente, de preferência entre aproximadamente 50 e 500 mg, de um composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2.
- 8. - Método para o tratamento de um doente sujeito a quimioterapia com um agente quimioterapêutico capaz de reagir com o ADN, caracterizado pelo facto de se administrar ao doente uma quantidade protectora compreendida entre 5 e1000 mg/kg de peso do corpo do doente, de preferência entre aproximadamente 50 e 500 mg, de um composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2.
- 9. - Composições, caracterizadas pelo facto de incluírem um composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2 mis. turado ou associado de qualquer outro modo com um veículo iner te.
- 10. - Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo facto de incluírem uma quantidade protectora, compreendida entre aproximadamente 0,001 e 75Σ em peso da composição, de um composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2 misturado ou associado de qualquer outro modo com um ou mais excipiente(s) ou veículo(s) aceitáveis em farmácia.
- 11. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, ca. racterizados pelo facto de n representar o número inteiro 1, m representar o número inteiro 7 e Z representar um grupo -ch2ch2ch2-.
- 12. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, ca racterizados pelo facto de A representar um átomo de hidrogénio ou um grupo -SH, -NCH2CH2SH ou -NCH2CH2SPO2H2.
- 13. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, ca racterizados pelo facto de B^ e B2 representarem, cada um, um átomo de hidrogénio e A representar um grupo -SH, -NC^CI^SH ou -nch2ch2spo3h2.
- 14. - Compostos de acordo com a reivindicação 1, ca racterizados pelo facto de B^ e B2 representarem, cada um, um grupo -CH2CH2SH ou -CH2CH2SP03H2 e A representar um átomo de hidrogénio.
- 15. - Compostos de acordo com a reivindicação 2, ca racterizados pelo facto de n representar o número inteiro 1 e Z representar um grupo -CH2CG2CH2-.
- 16. - Compostos de acordo com a reivindicação 2, ca racterizados pelo facto de A representar um átomo de hidrogénio ou um grupo -SH, -NCH2CH2SH ou -NCH2CH2SPO3H2.
- 17. - Compostos de acordo com a reivindicação 2, ca racterizados pelo facto de B^ e B2 representarem, cada um, um átomo de hidrogénio e A representar um grupo -SH, -NCH2CH2SH ou -NCH2CH2SPO3H2.
- 18. - Compostos de acordo com a reivindicação 2, ca racterizados pelo facto de B^ e B2 representarem, cada um, um grupo -CI^C^SH ou -C^CH^SPO^I^ e A representar um átomo de hidrogénio.
- 19.- Processo para a preparação de compostos de fõr mula geral na qual n representa um número inteiro de 1 a 3; m representa um número inteiro de 4 a 9;Z representa um grupo alquileno ^2-6’A e B^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ·, e representa um grupo de fórmula geral -(CH2)q-SH na qual q representa um número intei ro de 2 a 4;caracterizado pelo facto de se fazer reagir um agente capaz de fornecer átomos de enxofre (agente de tiação) com um cotnpos. to de fórmula geral na qual n, m, Z, q, A e Bp têm os significados defini dos antes; e representa um grupo de fórmula' geral -(CH2)q-0H.
- 20.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3; m representa um número inteiro de 4 a 9;Z representa um grupo alquileno θ2-6;A representa um atomo de hidrogénio; eB^ ou representa um grupo de fórmula geral -(CH2)^-SPO2H2 na qual q representa um número inteiro de 2 a 4;caracterizado pelo facto de se cindir um composto de fórmula geral na qual n, m, Z, q e A têm os significados definidos antes; eB^ ou B£ representa um grupo de fórmula geral -(CH2)q-SP03R.2 na Q^2·! rePresenta 1211 g^rupo alquilo C^.
- 21.· Processo para a preparação de compostos de n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3;m representa um número inteiro de 4 a 9;Z representa um grupo alquilenoA representa um átomo de hidrogénio; eBy ou B£ representa um grupo de fórmula geral ro de 2 a 4;representanumero inteicaracterizado pelo facto de se desproteger um composto de fórmula geral na qual n, m, Z, q e A têm os significados definidos an tes; eB^ ou B2 representa um grupo protector t-butiloxicarbonilo, benzilo ou p-tolueno-sulfonilo.
- 22.- Processo para a preparação de compostos de fór mula geral na qual n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3; m representa um número inteiro de 4 a 9;Z representa um grupo alquileno Co-6;B^ e Β>2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; eA representa um grupo -SH ou um grupo de fórmula geral -N-CCH^)^-SH na qual q representa um número inteiro de 2 a 4;caracterizado pelo facto de se desproteger um composto de fórmula geral na qualA representa um grupo de fórmula geral -SPg ou-N-CC^Jq-SPg em que Pg representa um grupo tector escolhido de um modo apropriado; e pro.n, m, Z, q, e têm os significados definidos antes.
- 23.- Processo para a preparação de compostos de fór mula geral na qual n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3; m representa um número inteiro de 4 a 9;Z representa um grupo alquileno ^-65B^ e Έ>2 representam, cada um, um átomo de h.idr£ génio; eA representa um grupo -SPO^I^ ou um grupo de fõr mula geral -N-(CI^) q-SPOgH^ na qual q representa um número inteiro de 2 a 4;caracterizado pelo facto de se cindir um composto de fórmula geralGy.-N-Z-N-ÍC-Çj-N-Z- N—(Cri,II I ι na qual n, m, Z, q, B^ e B£ têm os significados definidos antes; eA representa um grupo de fórmula geral-SPO3R2 ou *N-(CH2)ci-SP03R2 em 9ue R2 rePreseS. ta um grupo alquilo C^-^·
- 24.- Processo para a preparação de compostos de fõr mula geral na qual n representa um número inteiro de 1 a 3;Z representa um grupo alquileno ^2-6’A. e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ; eΪ&2 representa um grupo de fórmula geral -(CH2)q~SH na qual q representa um número intei ro de 2 a 4;caracterizado pelo facto de se submeter a uma aminaçao redut£ ra um composto de fórmula geral ι 1 l B1 B2 B1 na qualZ, B^ e B2, têm os significados definidos antes;utilizando um aldeído fenilalquílico apropriado de fórmula ge ral na qual n cem os significados definidos antes.
- 25.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual representa zero ou um número inteiro de 1 a 3;Z representa um grupo alquileno C2-6 ’ representa um átomo de hidrogénio; e cada um, um grupo de fõrB^ ou B2 representam, mula geral -(CH2)q-SH na qual q representa um número inteiro de 2 a 4;caracterizado pelo facto de se desproteger um composto de fór- geral na qualA, Z e n têm os significados definidos antes; e ou B2 representam, cada um, um grupo protec- tor t-butiloxicarbonilo ou p-tolueno-sulfonilo.
- 26.- Processo para a preparação de compostos de fór mula geralACH,) -N-Z-N-Z- N-fCHj) na qual n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3;Z representa um grupo alquileno C2_6;A representa um átomo de hidrogénio; eB^ ou B2 representam, cada um, um grupo de fórmula geral na Φ18·! Q representa um número inteiro de 2 a 4;caracterizado pelo facto de se cindir um composto de fórmula geral na qualA, Z e n têm os significados definidos antes; e mula geral - (CH2) -SPO^S^ na qual R2 representa um grupo alquilo
- 27.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral hin representa zero ou um numero inteiro deZ representa um grupo alquileno ^2-6’ B^ e B£ representam, cada um, um átomo de drogénio; eA representa um grupo -SH ou um grupo de fórmula geral -NíCI^q-SH na qual q representa um número inteiro de 2 a 4;caracterizado mula geral pelo facto de se desproteger uin composto de fõr- na qualB^, B2, Z e n têm os significados definidos antes ; eA representa vnn grupo de fórmula geral-Ν(CH2) q-SPg ou -SPg em que Pg representa um gru po protector escolhido de um modo apropriado.
- 28.- Processo para a preparação de compostos de formula geral n representa zero ou um número inteiro de1 a 3;Z representa um grupo alquileno ^2-6 ’’ B^ e B2 representam, cada um, génio; e um ãtomo de hidroA representa um grupo -SPC^H^ mula geral -NCC^Jg-SPOgH na um número inteiro de 2 a 4;ou um grupo de fõr qual q representa' caracterizado pelo facto de se cindir um composto de formula geral —Z—N—Z— N—(CHJA na qualB|, B2, Z e n têm os significados definidos an tes; eA representa um grupo de fórmula geral-SPO3R2 ou -N(CH2) q-SPO3H2;em que representa um grupo alquilo
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