[go: up one dir, main page]

NO179003B - Polyaminthioler som radiobeskyttende midler, og farmasöytisk preparat inneholdende disse - Google Patents

Polyaminthioler som radiobeskyttende midler, og farmasöytisk preparat inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO179003B
NO179003B NO920283A NO920283A NO179003B NO 179003 B NO179003 B NO 179003B NO 920283 A NO920283 A NO 920283A NO 920283 A NO920283 A NO 920283A NO 179003 B NO179003 B NO 179003B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
agents
dna
compound
formula
exposure
Prior art date
Application number
NO920283A
Other languages
English (en)
Other versions
NO179003C (no
NO920283D0 (no
NO920283L (no
Inventor
Michael Louis Edwards
Ronald Duayne Snyder
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO920283D0 publication Critical patent/NO920283D0/no
Publication of NO920283L publication Critical patent/NO920283L/no
Publication of NO179003B publication Critical patent/NO179003B/no
Publication of NO179003C publication Critical patent/NO179003C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/34—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a mercapto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
    • C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
    • C07F9/1651—Esters of thiophosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Display Devices Of Pinball Game Machines (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Coating Of Shaped Articles Made Of Macromolecular Substances (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Radiobeskyttende midler, også kjent som radio-beskyttere, er definert som midler som beskytter celler eller organismer mot skadelige, cellulære effekter ved eksponering for ioniserende bestråling. Disse skadelige, cellulære effekter innbefatter skade på cellulært DNA, slik som DNA-strengbrudd, sammenbrudd i cellulærfunksjon, celledød, tumorfremkallelse og lignende. Mekanismen for denne beskyttende effekt kan i det minste delvis skyldes radikale utvaskende egenskaper hos de radiobeskyttende midler.
Den potensielle anvendelighet av disse midler når
det gjelder beskyttelse mot eksponering for miljømessig bestråling, så vel som ved cancerstrålebehandling, har lenge vært erkjent. Disse midler vil når de blir administrert før eller under eksponering, eliminere eller redusere strengheten av skadelige, cellulære effekter forårsaket ved eksponering for miljømessig, ioniserende bestråling som et resultat av en kjernekrafteksplosjon, et utslipp av radioaktivt materiale, tilstedeværelse i umiddelbar nærhet av radioaktivt materiale og lignende.
I tillegg er disse midler antatt å tilveiebringe en selektiv beskyttelse av normale celler og ikke av kreftceller under strålebehandling mot kreft. Eksempelvis vil disse midler når de administreres til kreftpasienten før eller under strålebehandling, absorberes av normale, ikke-cancerceller for å tilveiebringe en beskyttende effekt. Imidlertid vil de radiobeskyttende midler ikke absorberes i samme grad av tumorceller på grunn av den dårlige vaskulari-tet assosiert med tumoren. Derfor vil de radiobeskyttende midler tilveiebringe en selektiv beskyttende effekt av de normale celler sammenlignet med tumorceller og vil eliminere eller redusere strengheten av skadelige, cellulære effekter ved strålebehandling av normale celler. Enn videre kan enkelte radiobeskyttende midler virke som prolegemidler og kreve aktivering ved cellulære, enzymatiske prosesser som ikke fullt ut er operative i kreftcellen. Selv om disse midler absorberes i en lignende konsentrasjon i normale celler og kreftceller, vil de bare bli aktivert i celler med normale, enzymatiske prosesser og ikke i kreftceller. Disse radiobeskyttende prolegemidler vil bli aktivert for å tilveiebringe en selektiv beskyttende effekt bare i normale celler og vil således eliminere eller redusere strengheten av skadelige, cellulære effekter ved strålebehandling av normale celler.
Enn videre tilveiebringer visse radiobeskyttende midler en selektiv beskyttelse mot skadelige, cellulære effekter i normale celler forårsaket av visse DNA-reaktive midler slik som cisplatin, cyclofosfamid, diethylnitrosoamin, benzo(a)pyren, carboplatin, doxorubicin, mitomycin-C og lignende. Mange av disse DNA-reaktive midler er kjemoterapeutiske midler som er anvendbare ved kreftbehandling. Radiobeskyttende midler er anvendbare ved eliminering eller redusering av strengheten av skadelige effekter i normale celler forårsaket ved eksponering for disse DNA-reaktive midler, slik som under kreftbehandling med DNA-reaktive, kjemoterapeutiske midler.
I tillegg tilveiebringer visse radiobeskyttende
midler en selektiv beskyttelse mot terapifremkalt, sekundær tumorfremkallelse [se Grdina et al., Pharmac. Ther. 39.' 21
(1988)]. Bestråling og kjemoterapi tilveiebringer effektive
behandlinger av et utall neoplastiske sykdomstilstander. Uheldigvis er disse behandlinger i seg selv ofte mutagene og/eller carcinogene og resulterer i terapifremkalt, sekundær tumorfremkallelse. Eksempelvis synes pasienter behandlet for Hodgkins sykdom å utvise en relativt høy risiko for terapifremkalt, akutt, myelogenøs leukemi og ikke-Hodgkins lymfom. Radiobeskyttende midler tilveiebringer selektiv beskyttelse mot skadelige, cellulære effekter, slik som tumorfremkallelse, forårsaket av strålebehandling eller kjemoterapi med et i DNA-reaktivt, kjemoterapeutisk middel. Radiobeskyttende midler er således anvendbare ved eliminering eller redusering av risikoen for sekundær tumorfremkallelse forårsaket av radioterapi eller kjemoterapi.
Radiobeskyttende midler er således anvendbare ved
> eliminering eller redusering av strengheten av skadelige,
cellulære effekter i normale celler forårsaket av miljømessig
eksponering for ioniserende bestråling, cancerstrålebehandling og behandling med DNA-reaktive, kjemoterapeutiske midler. Se generelt Weiss og Simic, Pharmac. Ther. 3£, 1 (1988).
Det prototypiske, radiobeskyttende middel, utviklet av Antiradiation Drug Development Program ved Walter Reed Army Institute of Research, er WR-2721, eller S-2(3-aminopropyl-amino)ethylfosforthiosyre, som har strukturen
Andre kjente, radiobeskyttende midler er WR-1065 som er antatt å være en metabolitt av WR-2721, som har strukturen og WR-151.327 som har strukturen
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser som er kjennetegnet ved at de har formelen:
hvori
n er et helt tall fra 1 til 3,
Z er en C2-C6-alkylengruppe,
B er H eller -(CH2)q-SH, hvor q er 2-4.
I tillegg angår foreliggende oppfinnelse et farma-søytisk preparat som er kjennetegnet ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse av formel (1).
Som anvendt her, har følgende uttrykk de nedenfor angitte betydninger: 1) uttrykket "C2-C6 alkylen<»> angir et mettet hydrocarbylen-radikal med fra 2 til 6 carbonatomer med rettkjedet kon-figurasjon. Spesifikt innbefattet innen rammen for uttrykket, er radikalene -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, CH2(CH2)2CH2-, CH2(CH2)bCH2-, -CH2(CH2)*CH2-, 2) uttrykket "halo" eller uttrykket "hal" angir et klor-, brom- eller jodatom; 3) uttrykket "Pg" angir en thiolbeskyttende gruppe slik som S-methyl; 4) uttrykket "Ms" angir en mesylatfunksjonalitet av formel: 5) uttrykket "Ts" angir en tosylatfunksjonalitet av formel: 6) uttrykket "Bz" angir en benzoylfunksjonalitet av formel: 7) uttrykket "BOC" angir en t-butyloxycarbonylfunksjonalitet av formelen:
Forbindelsene av formel (1) kan fremstilles i henhold til standardprosedyrer og teknikker som er velkjente innen faget.
Forbindelsene hvori B2 er -(CH2)q-SH kan fremstilles i henhold til det generelle synteseskjerna som er angitt i det etterfølgende reaksjonsskjerna, hvori alle substituenter med mindre annet er angitt, er som tidligere definert.
I trinn a omsettes det egnede bis(hydroxyalkyl)-t-butylcarboxamid av struktur (54) med fthalimid (55) under Mitsunobu-betingelser under dannelse av det tilsvarende bis-[(3-(l,3-dihydro-l/3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-t-butyloxy-
) carbamid av struktur (56).
Eksempelvis bringes bis(hydroxyalkyl)-t-butyloxy-carbamid av struktur (54) i kontakt med 2 molarekvivalenter fthalimid (55), en molarekvivalent trifenylfosfin og en molarekvivalent diethylazodicarboxylat. Reaktantene bringes
> typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 10 minutter til 5 timer. Bis[(3-(1,3-
dihydro-l/3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-t-butyloxycarbamid av struktur (56) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fordampning av løsningsmidlet. Det kan renses ved silicagelkromatografi.
I trinn b hydrolyseres t-butyloxycarbonylfunksjonal-iteten av det egnede bis[ (3-(1,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-t-butyloxycarbamid av struktur (56) under dannelse av det tilsvarende bis[3-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]amin av struktur (57) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna B, trinn c.
I trinn c alkyleres aminfunksjonaliteten av det egnede bis[3-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]amin av struktur (57) med et egnet thioalkyleringsmiddel av struktur (19) under dannelse av det tilsvarende bis[3-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-alkanethiolamin av struktur (58) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna B, trinn f.
I trinn d fjernes fthalimidfunksjonalitetene av det egnede bis[3-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-alkanthiolamin av struktur (58) under dannelse av det tilsvarende alkanthio-triazaalkan av struktur (59).
Eksempelvis bringes det egnede bis[3-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-alkanthiolamin av struktur (58) i kontakt med 2 molarekvivalenter hydrazin. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, protisk, organisk løs-ningsmiddel slik som methanol. Reaktantene omrøres typisk sammen ved tilbakeløpstemperaturen i et tidsrom varierende fra 2 til 24 timer. Alkanthio-triazaalkanet av struktur (59) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder velkjente innen faget. Det kan renses ved silicagelkromatografi.
I trinn e amineres de terminale aminofunksjonali-teter av det egnede alkanthio-triazaalkan av struktur (59) reduktivt med det egnede fenylalkylaldehyd av struktur (6) under dannelse av det egnede bis[(fenyl)alkyl]-alkanthiol-triazaalkan av struktur (60) som beskrevet tidligere i reak-sjonssk jerna A, trinn d.
I valgfritt trinn f kan thiolfunksjonaliteten av de egnede forbindelser av formel (2) hvori A og Bi begge er hydrogen, B2 er representert ved -(CH2)q-SH og n = 1, 2 eller
3 (struktur 60), omdannes til det tilsvarende fosforthioat
under dannelse av de forbindelser av formel (2) hvori A og Bi begge er hydrogen, B2 er representert ved -(CHaJ^SPOsHz og n = 1, 2 eller 3 (struktur 61) som beskrevet tidligere i reak-sjonssk jerna A, valgfritt trinn f.
Utgangsmaterialer for anvendelse i de generelle synteseprosedyrer beskrevet i reaksjonsskjerna G, er lett til-gjengelige for fagmannen.
Det etterfølgende eksempel representerer en typisk syntese som beskrevet i reaksjonsskjemaet.
Eksempel
1, 9- bis[( fenyl) methyl]- 5- ethanthiol- l, 5, 9- triazanonan
Trinn a: Bis[ 3-( 1, 3- dihydro- l, 3- dioxo- 2H- isoindol- 2- yl)]-t- butyloxycarbamid
Oppløs 1,33 g (10 mmol) bis(3-hydroxypropyl)amin i 25 ml 50/50 dioxan/vann og bufre til pH 10 med IN natriumhydroxyd. Tilsett dråpevis en etherløsning av 1,58 g (11 mmol) t-butylazidoformiat ved 10°C. Tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur og bufre leilighetsvis for å bibeholde pH 10. Surgjør med en natriumcitrat/sitronsyrebuffer til pH 5, ekstraher tre ganger med ether, tørk (MgS04) og fordamp løs-ningsmidlet i vakuum. Rens residuet ved silicagelkromatografi under dannelse av bis(3-hydroxypropyl)-t-butyloxycarbamid.
Oppløs 410 mg (1,76 mmol) bis(3-hydroxypropyl)-t-butyloxycarbamid i 5 ml vannfritt tetrahydrofuran. Tilsett 521 mg (3,52 mmol) fthalimid, 929 mg (3,52 mmol) trifenylfosfin og 613 mg (3,52 mmol) diethylazodicarboxylat ved 0°C. Omrør blandingen i 10 minutter ved romtemperatur og fordamp deretter løsningsmidlet i vakuum. Rens residuet ved silicagelkromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn b: Bis[ 3-( 1, 3- dihydro- l, 3- dioxo- 2H- isoindol- 2- yl)]-
' amin
Bland 4,43 g (10 mmol) bis[3-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-t-butyloxycarbamid og 50 ml IN saltsyre og omrør under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 4 timer. Hell reaksjonsblandingen over i ethylether og separer den vandige fase. Vask den vandige fase to ganger med ethylether, nøytraliser deretter med 5N natriumhydroxyd. Ekstraher i ethylacetat, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens residuet ved silicagelkromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn c: Bis[ 3-( 1, 3- dihydro- l, 3- dioxo- 2H- isoindol- 2- yl)]-ethanthiolamin
Oppløs 659 mg (1,92 mmol) bis[3-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]amin i 20 ml vannfri benzen. Tilsett dråpevis en løsning av 116 mg (1,92 mmol) ethylensulfid i 10 ml vannfri benzen i løpet av flere timer ved tilbakeløps-temperaturen. Kok under tilbakeløpskjøling i ytterligere 2 timer, filtrer gjennom celitt og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens residuet ved silicagelkromatografi.
Trinn d: 5- mercaptoethyl- l, 5, 9- triazanonan
Bland 1,36 g (3,38 mmol) bis[3-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-ethanthiolamin, 389 mg (7,7 mmol) hydrazinmonohydrat og 38 ml methanol under en nitrogenatmosfære. Oppvarm til tilbakeløpskokning i 5 timer. Avkjøl til omgivende temperatur og filtrer for å fjerne fthaloylhydrazid. Fordamp filtratet i vakuum til et residuum og oppslem i 60 ml kloroform. Fjern uløselig fthaloylhydrazid ved filtrering og vask med 4 x 20 ml kloroform. Vask filtratet med 4 x 50 ml vann, tørk (MgSO*) og filtrer. Fordamp filtratet i vakuum og rens residuet ved silicagelkromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn e: l, 9- bis[( fenyl) methyl]- 5- ethanthiol- l, 5, 9-triazanonan
Oppløs 955 mg (0,005 mol) 5-mercaptoethyl-l,5,9-triazanonan i 50 ml methanol (destillert fra Mg) og tilsett 1,06 g (0,01 mol) benzaldehyd, 0,62 g (0,010 mol) natrium-cyanborhydrid og 1 dråpe 1% bromcresolgrønt i ethanol. Opp-retthold pH på reaksjonsblandingen med IN saltsyre i methanol inntil indikatoren ikke lenger forandres. Fordamp løsnings-midlet i vakuum og fordel residuet mellom 50 ml IN natriumhydroxyd og 100 ml ethylacetat. Separer den organiske fase, tørk (MgSO*) og fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under dannelse av tittelforbindelsen. Hvitt fast materiale, smp. 106-107 °C.
IR (KBr) 698, 1456, 2600, 2683, 2756 og 1949 cm-<1>.
<*>H NMR (D20) 6 2,08-2,1 (m, 4 H), 3,05-3,1 (m, 2 H), 3,12-3,2 (m, 8 H), 3,4-3,5 (m, 2 H), 4,3 (s, 4 H) og 7,5 (s, 10 H). MS (CI/CH4) m/z 372 (M + H).
Analyse beregnet for C27H33<N>3S-3 HCl-1,8 H20;
Ioniserende bestråling er høyenergibestråling slik som en røntgen- eller gammastråle, som samvirker for å danne de angjeldende ionepar. Eksponering for ioniserende bestråling kan finne sted som et resultat av miljømessig bestråling, slik som et resultat av en kjernekrafteksplosjon, et utslipp av radioaktivt materiale, tilstedeværelse i umiddelbar nærhet av radioaktivt materiale og lignende. Mer vanlig kan eksponering for ioniserende bestråling finne sted som resul-tatet av radiologiske, medisinske prosedyrer slik som strålebehandling av forskjellige typer cancere.
DNA-reaktive midler er midler slik som alkylerende midler, tverrbindingsmidler og DNA-innføyende midler, som interagerer kovalent eller ikke-kovalent med cellulært DNA og forårsaker visse skadelige, cellulære effekter. Eksempelvis innbefatter DNA-reaktive midler cisplatin, cyclofosfamid, diethylnitrosoamin, benzo(a)pyren, carboplatin, doxorubicin, mitomycin-C og lignende. Mange av disse DNA-reaktive midler, slik som cisplatin, cyclofosfamid, doxorubicin og mitomycin-C, er anvendbare ved cancerbehandling som DNA-reaktive, kjemoterapeutiske midler.
Skadelige, cellulære effekter forårsaket av eksponering for ioniserende bestråling eller for et DNA-reaktivt middel, innbefatter skade på cellulært DNA, slik som DNA-strengbrudd, sammenbrudd i cellulær funksjon, slik som ved sammenbrudd av DNA-funksjon, celledød, tumorfremkallelse slik som terapifremkalt, sekundær tumorfremkallelse og lignende. Disse skadelige, cellulære effekter kan føre til sekundær-tumorer, benmargsundertrykkelse, nyreskade, perifer nerve-skade, gastrointestinal skade og lignende. Ved f.eks. strålebehandling mot kreft er eksponering for bestråling beregnet på å forårsake celledød av kreftcellene. Uheldigvis er en stor del av de ugunstige hendelser forbundet med behandlingen forårsaket av disse skadelige, cellulære effekter ved bestråling av normale celler i motsetning til cancerceller.
Ved beskyttelse av celler mot skadelige, cellulære effekter ved forhindring eller eliminering av disse effekter, eller ved reduksjon av deres strenghet bringes cellene som skal beskyttes i kontakt med en forbindelse av formel (1) før eller under eksponering av cellen for ioniserende bestråling eller for DNA-reaktive midler. Cellene kan kontaktes direkte, slik som ved påføring av en løsning av en forbindelse ifølge oppfinnelsen på cellen, eller ved administrering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til et pattedyr. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilveiebringer således en beskyttende effekt i cellen som eliminerer eller reduserer strengheten av de skadelige, cellulære effekter som ellers ville forårsakes av eksponeringen.
Som angitt her, angir uttrykket "pattedyr" et varm-blodig dyr slik som mus, rotter, hunder og mennesker, Forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en selektiv beskyttelse av normale celler, og ikke av cancerceller, under cancerstrålebehandling og under kjemoterapi av et DNA-reaktivt,
kjemoterapeutisk middel.
Neoplastiske sykdomstilstander for hvilke behandling med en forbindelse av formel (1) vil være særlig nyttig i forbindelse med strålebehandling eller kjemoterapi med et DNA-reaktivt, kjemoterapeutisk middel, innbefatter: leukemier slik som akutt lymfoblastiske, akutt myelogene, kroniske lymfocytt-iske, akutt myeloblastiske og kroniske myelocytiske; carci-nomer slik som de av cervix, øsofagus, mage, pankreas, bryst, ovarier, tynntarmer, colon og lunger; sarcomaer slik som osteosarcoma, lipoma, liposarcoma, hemangioma og hemangio-sarcoma; melanomaer innbefattende amelanotiske og melanotiske; og blandede typer av neoplasier slik som carcinosarcoma, lymfoid vevtype, follikulært reticulum, cellesarcoma, Hodgkins sykdom og ikke-Hodgkins lymfoma. Neoplastiske sykdomstilstander for hvilke behandling med en forbindelse av formel (1) vil være særlig foretrukket i forbindelse med strålebehandling eller kjemoterapi, innbefatter Hodgkins sykdom, pankreatisk carcinoma, fremskreden carcinoma, brystkreft, ovariekreft, colonkreft og lignende.
En beskyttende mengde av en forbindelse av formel (1) angir den mengde som er effektiv, etter en enkelt eller multippel doseadministrering til et pattedyr eller en pasient, til å eliminere eller redusere strengheten eller graden av skadelige, cellulære effekter forårsaket av eksponering for eller behandling med ioniserende bestråling eller et DNA-reaktivt middel. En beskyttende mengde av en forbindelse av formel (1) angir også den mengde som er effektiv, etter enkelt- eller multippel doseadministrering til cellen, til å eliminere eller redusere strengheten eller graden av den skadelige, cellulære effekt forårsaket av eksponering for ioniserende bestråling eller et DNA-reaktivt middel.
En beskyttende mengde for administrering til et pattedyr eller en pasient kan lett bestemmes av legen ved anvendelse av kjente teknikker og ved observering av resultater erholdt under analoge omstendigheter. Ved bestemmelse av den beskyttende mengde eller dose tas et utall faktorer i betraktning av legen, innbefattende: arten av pattedyr; dets størrelse, alder og generelle helse; den spesifikke sykdom som er involvert; graden av eller innbefattelsen av strengheten av sykdommen; responsen av den individuelle pasient; den bestemte, administrerte forbindelse; administreringsmåte; biotilgjengelighetskarakteristika av det administrerte preparat; det valgte doseregime; anvendelse av ledsagende medi-kamentering og andre relevante omstendigheter.
Forbindelsene av formel (1) kan administreres som enkeltdoser eller som multiple doser og administreres vanlig-vis før og/eller under eksponering overfor ioniserende bestråling eller overfor DNA-reaktive midler. Hvor en forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres i forbindelse med strålebehandling, vil forbindelsen ifølge oppfinnelsen generelt bli administrert i enkelt- eller mutiple doser før strålebehandlingen ved å følge en plan beregnet på å tilveiebringe den maksimale, selektive, beskyttende effekt under strålebehandlingen. Hvor en forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres i forbindelse med et DNA-reaktivt, kjemoterapeutisk middel, vil generelt forbindelsen ifølge oppfinnelsen bli administrert i enkelt- eller multiple doser før og under kjemoterapi ved å følge en plan beregnet på å tilveiebringe den maksimale, selektive, beskyttende effekt under kjemoterapi .
Detaljer av doseringsplanen for fo: bindelsene ifølge oppfinnelsen som er nødvendige for å tilveiebringe den maksimale, selektive, beskyttende effekt ved eksponering overfor ioniserende bestråling eller overfor et DNA-reaktivt middel, kan lett bestemmes av legen ved anvendelse av kjente teknikker og ved observasjon av resultater erholdt under analoge omstendigheter.
En beskyttende mengde av en forbindelse av formel
(1) for administrering til et pattedyr eller en pasient vil variere fra ca. 5 milligram pr. kilo kroppsvekt pr. dag (mg/kg/dag) til ca. 1000 mg/kg/dag. Foretrukne mengder er for-ventet å variere fra 50 til 500 mg/kg/dag.
En beskyttende mengde av en forbindelse av formel (1) for å kontakte en celle vil variere fra 100 pm til ca. 5 mM i konsentrasj on.
En forbindelse av formel (1) kan administreres til et pattedyr eller en pasient i en hvilken som helst form eller måte som gjør forbindelsen biotilgjengelig i effektive mengder, innbefattende orale og parenterale ruter. Eksempelvis kan forbindelsene av formel (1) administreres oralt, sub-kutant, intramuskulært, intravenøst, transdermalt, rektalt og lignende. Oral administrering foretrekkes generelt. Fagmannen vedrørende fremstilling av formuleringer kan lett velge den riktige form og administreringsmåte avhengig av de bestemte karakteristika av den valgte forbindelse og den sykdomstil-stand som skal behandles, graden av sykdommen og andre relevante omstendigheter.
Forbindelsene kan administreres alene eller i form av et farmasøytisk preparat i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser hvis mengde og art bestemmes av løseligheten og de kjemiske egenskaper av den valgte forbindelse, den valgte administreringsrute og standard farmasøytisk praksis. Selv om forbindelsene ifølge oppfinnelsen er effektive i seg selv, kan de formuleres og administreres i form av deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av stabili-tetsformål, hensiktsmessig krystallisering, forøket løselighet og lignende.
I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse preparater omfattende en forbindelse av formel (1) i blanding eller på annen måte i assosiasjon med én eller flere inerte bærere. Disse preparater er anvendbare f.eks. som prøvestandarder, som egnede midler for fremstilling av masse-forsendelser, eller som farmasøytiske preparater. En målbar mengde av en forbindelse av formel (1) er en mengde som er lett målbar med standardprøveprosedyrer og teknikker velkjente innen faget. Målbare mengder av en forbindelse av formel (1) vil generelt variere fra ca. 0,001 % til 75 % av preparater på vektbasis. Inerte bærere kan være et hvilket som helst materiale som ikke nedbryter eller på annen måte reagerer kovalent med en forbindelse av formel (1). Eksempler på egnede inerte bærere er vann; vandige buffere slik som de som generelt er anvendbare i væskekromatografianalyse med høy ytelse (HPLC); organiske løsningsmidler slik som acetonitril, ethylacetat, hexan og lignende; og farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
Nærmere bestemt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (1) i blanding eller på annen måte i assosiasjon med én eller flere farma-søytisk akseptable bærere eller eksipienser.
De farmasøytiske preparater fremstilles på kjent måte innen det farmasøytiske fag. Bæreren eller eksipiensen kan være et fast, halvfast eller væskeformig materiale som kan tjene som en bærer eller et medium for den aktive bestanddel. Egnede bærere eller eksipienser er velkjente innen faget. Det farmasøytiske preparat kan være tilpasset oral eller parenteral bruk og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, stikkpiller, løsninger, suspensjoner eller lignende.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan være innelukket i gelatinkapsler eller presses til tabletter. For oral, terapeutisk administrering kan forbindelsene inkorporeres med eksipienser og anvendes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparater skal inneholde minst 4 % av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, den aktive bestanddel, men kan varieres avhengig av den bestemte form, og kan hensiktsmessig være mellom 4 % og 70 % av vekten av enheten. Mengden av forbindelse tilstedevær-ende i preparater, er slik at en egnet dose vil bli erholdt. Foretrukne preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles slik at en oral doseringsenhetsform inneholder mellom 5,0-300 mg av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende, kan også inneholde én eller flere adjuvanser: binde-midler slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragant eller gelatin; eksipienser slik som stivelse eller lactose, oppbrytende midler slik som alginsyre, "Primogel", maisstiv-else og lignende; smøremidler slik som magnesiumstearat eller "Sterotex", glidemidler slik som kolloidalt siliciumdioxyd;
og søtningsmidler slik som sucrose eller sakkarin kan til-settes, eller et smaksgivende middel slik som peppermynte, methylsalicylat eller appelsinsmak. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til de ovenfor angitte materialer inneholde en væskeformig bærer slik som poly-ethylenglycol eller en fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske form av doseringsenheten, f.eks. som belegg. Således kan tabletter eller piller belegges med sukker, skjellakk eller andre enteriske belegningsmidler. En sirup kan i tillegg til foreliggende forbindelser inneholde sucrose som søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, fargestoffer og smaksgivende midler. Materialer anvendt ved fremstilling av disse forskjellige preparater, skal være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mengder.
For parenteral terapeutisk administrering kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkorporeres i en løsning eller suspensjon. Disse preparater skal inneholde minst 0,1% av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, men kan varieres til å være mellom 0,1 og 50% av vekten derav. Mengden av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er til stede i slike preparater, er slik at en egnet dose vil erholdes. Foretrukne preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles slik at en parenteral doser-ingsenhet inneholder mellom 5,0 og 100 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Løsningene eller suspensjonene kan også innbefatte én eller flere av følgende adjuvanser: sterile fortynnings-midler slik som vann for injeksjon, saltvannsløsning, blåste oljer, polyethylenglycoler, glycerol, propylenglycol eller andre syntetiske løsningsmidler; antibakterielle midler slik som benzylalkohol eller methylparaben; antioxydanter slik som ascorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelaterende midler slik som methylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, citrater eller fosfater, og midler for justering av tonisi-teten slik som natriumklorid eller dextrose. Det parenterale preparat kan være innelukket i ampuller, engangssprøyter eller multiple doseampuller fremstilt av glass eller plast.
Anvendeligheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan demonstreres som radiobeskyttende midler både in vitro og in vivo.
Eksempelvis kan dyrkede cellers evne til å danne kloner (kolonier) vurderes som en funksjon av eksponering for en røntgendose eller kjemisk dose. Celler behandles enten ikke med legemiddel eller behandles med et testmiddel 30 minutter før eksponering. Graden av retensjon av evnen til å danne kloner etter eksponering, sammenlignet med ubehandlede celler, er direkte relatert til den beskyttende effekt av legemidlet. Et typisk forsøk av denne type kan utføres hovedsakelig som beskrevet av Snyder og Lachmann [Radiation Res. 120, 121
(1989) ] .
Alternativt kan produksjonen av DNA-strengbrudd etter eksponering for røntgendose eller kjemisk dose vurderes. Celler behandles enten ikke med legemiddel eller behandles med et testmiddel ca. 30 minutter før eksponering. Graden av DNA-strengbrekkasje etter eksponering, i sammenligning med den i ubehandlede celler, er omvendt relatert med den beskyttende effekt av legemidlet. Et typisk forsøk av denne type kan utføres hovedsakelig som beskrevet av Snyder [Int. J. Radiat.
Biol. 55, 773 (1989)].
I tillegg kan overlevelsesevnen hos mus eksponert for bestråling av hele kroppen eller for et DNA-reaktivt middel, vurderes. Dyr, enten forbehandlet med et testmiddel eller ubehandlet (kontrollgruppe), eksponeres for bestråling av hele kropopen (1500 rad). Ubehandlede kontrolldyr forventes å overleve i ca. 12-15 dager. Graden av overlevelse av de behandlede dyr sammenlignet med de ubehandlede kontroller, er direkte relatert til den beskyttende effekt av legemiddelbe-handlingen. Et typisk forsøk av denne type kan utføres hovedsakelig som beskrevet av Carroll et al. [J. Med. Chem. 33, 2501 (1990)].
Produksjon av DNA-strengbrudd i lymfocytter tatt fra behandlede dyr eksponert for bestråling av hele kroppen eller for et DNA-reaktivt middel, kan bestemmes sammenlignet med ubehandlet kontroll. Alternativt kan levedyktigheten og klonogenisiteten av benmargceller tatt fra behandlede dyr eksponert for bestråling av hele kroppen eller for et DNA-reaktivt middel, bestemmes i sammenligning med ubehandlet kontroll som beskrevet av Pike og Robinson [J. Cell Physiol. 76, 77 (1970)].

Claims (2)

1. Forbindelser, karakterisert ved at de har formelen: hvori n er et helt tall fra 1 til 3, Z er en C2-C6-alkylengruppe, B er H eller -(CH2)q-SH, hvor q er 2-4.
2. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse ifølge krav 1.
NO920283A 1991-01-23 1992-01-22 Polyaminthioler som radiobeskyttende midler, og farmasöytisk preparat inneholdende disse NO179003C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/644,810 US5217964A (en) 1991-01-23 1991-01-23 Polyamine thiols as radioprotective agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO920283D0 NO920283D0 (no) 1992-01-22
NO920283L NO920283L (no) 1992-07-24
NO179003B true NO179003B (no) 1996-04-09
NO179003C NO179003C (no) 1996-07-17

Family

ID=24586432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO920283A NO179003C (no) 1991-01-23 1992-01-22 Polyaminthioler som radiobeskyttende midler, og farmasöytisk preparat inneholdende disse

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5217964A (no)
EP (1) EP0497202B1 (no)
JP (1) JP3203582B2 (no)
KR (1) KR100195420B1 (no)
AT (1) ATE127785T1 (no)
AU (1) AU647570B2 (no)
CA (1) CA2059817C (no)
DE (1) DE69204698T2 (no)
ES (1) ES2079695T3 (no)
FI (1) FI111251B (no)
IE (1) IE67961B1 (no)
IL (1) IL100698A (no)
NO (1) NO179003C (no)
NZ (1) NZ241347A (no)
PT (1) PT100045B (no)
ZA (1) ZA92360B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5677351A (en) * 1986-12-02 1997-10-14 University Of Florida Research Foundation, Inc. Sterically hindered tetraamines and method for their production
US5393757A (en) * 1986-12-02 1995-02-28 University Of Florida Polyamines and anti-diarrheal and gastrointestinal anti-spasmodic pharmaceutical compositions and methods of treatment
US5342945A (en) * 1986-12-02 1994-08-30 University Of Florida Research Foundation, Inc. Anti-neoplastic, anti-viral or anti-retroviral spermine derivatives
US5354782A (en) * 1991-01-17 1994-10-11 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Polyamine phenols as radioprotective agents
US5488042A (en) * 1992-03-13 1996-01-30 Arch Development Corporation Method for protection against genotoxic mutagenesis
JPH08509699A (ja) * 1993-02-23 1996-10-15 メレルダウ ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 放射線防護剤としてのポリアミン誘導体類
CN1124483A (zh) * 1993-05-26 1996-06-12 默里尔多药物公司 作为放射保护剂的n-烷硫基多胺衍生物
US5994409A (en) 1997-12-09 1999-11-30 U.S. Bioscience, Inc. Methods for treatment of neuro--and nephro--disorders and therapeutic toxicities using aminothiol compounds
US6482943B1 (en) 1999-04-30 2002-11-19 Slil Biomedical Corporation Quinones as disease therapies
US6649587B1 (en) 1999-04-30 2003-11-18 Slil Biomedical Corporation Polyamine analog conjugates and quinone conjugates as therapies for cancers and prostate diseases
WO2002038105A2 (en) * 2000-11-08 2002-05-16 Slil Biomedical Corporation Novel polyamine analog-amino acid conjugates useful as anticancer agents
WO2000066175A2 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Slil Biomedical Corporation Conjugates as therapies for cancer and prostate diseases
EP1698629A3 (en) 1999-04-30 2006-11-29 Cellgate, Inc. Polyamines and their use in therapy
US6489312B1 (en) * 1999-06-15 2002-12-03 Medimmune Oncology, Inc. Pharmaceutical formulations comprising aminoalkyl phosphorothioates
WO2001085142A1 (en) * 2000-05-05 2001-11-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Compositions and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
US7053072B2 (en) 2001-05-11 2006-05-30 Medimmune Oncology, Inc. Methods for the administration of amifostine and related compounds
US7045550B2 (en) * 2001-08-07 2006-05-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Polyamines and analogs for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
AU2002364539A1 (en) 2001-12-07 2003-06-23 Cellgate, Inc. Cycloalkyl substituted polyamines for cancer therapy and methods of synthesis therefor
EP1478618A1 (en) * 2002-02-07 2004-11-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Polyamine compounds and compositions for use in conjunction with cancer therapy
US7314959B2 (en) * 2003-08-07 2008-01-01 Wisconsin Alumni Research Foundation Amino thiol compounds and compositions for use in conjunction with cancer therapy
US7754463B2 (en) * 2006-06-20 2010-07-13 Dana-Farber Cancer Institute Inhibitors of USP1 Deubiquitinating Enzyme Complex
CA2797719C (en) 2010-04-30 2019-11-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibitors of usp1 deubiquitinating enzyme activity
US9725425B1 (en) 2014-02-25 2017-08-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds and methods for treating cancer
TWM528362U (zh) * 2016-04-15 2016-09-11 Calendar Entpr Co Ltd 無繩式電動節能捲簾結構改良

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2901503A (en) * 1956-08-28 1959-08-25 Campbell Pharmaceuticals Inc Dialkylaminophenyl esters of thiophosphoric acids
US3368972A (en) * 1965-01-06 1968-02-13 Mobil Oil Corp High molecular weight mannich bases as engine oil additives
AU602186B2 (en) * 1987-02-03 1990-10-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel polyamine derivatives
ZA887410B (en) * 1987-10-08 1989-06-28 Merrell Dow Pharma Polyamine derivatives as antineoplastic agents

Also Published As

Publication number Publication date
JP3203582B2 (ja) 2001-08-27
CA2059817A1 (en) 1992-07-24
NO179003C (no) 1996-07-17
IL100698A0 (en) 1992-09-06
FI111251B (fi) 2003-06-30
FI920271A0 (fi) 1992-01-22
AU1030492A (en) 1992-07-30
IE67961B1 (en) 1996-05-15
EP0497202B1 (en) 1995-09-13
KR100195420B1 (ko) 1999-06-15
FI920271A (fi) 1992-07-24
IL100698A (en) 1998-08-16
ES2079695T3 (es) 1996-01-16
DE69204698D1 (de) 1995-10-19
NO920283D0 (no) 1992-01-22
NO920283L (no) 1992-07-24
DE69204698T2 (de) 1996-02-15
EP0497202A1 (en) 1992-08-05
PT100045B (pt) 1999-10-29
PT100045A (pt) 1993-03-31
AU647570B2 (en) 1994-03-24
JPH04334362A (ja) 1992-11-20
ATE127785T1 (de) 1995-09-15
KR920014772A (ko) 1992-08-25
IE920189A1 (en) 1992-07-29
ZA92360B (en) 1992-11-25
NZ241347A (en) 1994-04-27
CA2059817C (en) 2003-07-15
US5217964A (en) 1993-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179003B (no) Polyaminthioler som radiobeskyttende midler, og farmasöytisk preparat inneholdende disse
AU679236B2 (en) N-alkylthio polyamine derivatives as radioprotective agents
CS227019B2 (en) Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine
CA2079161C (en) N-alkyl-3-phenyl-3-(2-alkylthiophenoxy)propylamines
EP0686142B1 (en) Polyamine derivatives as radioprotective agents
US5354782A (en) Polyamine phenols as radioprotective agents
WO2011152721A1 (en) Derivatives of pantothenic acid and their use for the treatment of malaria
NO178495B (no) Polyaminfenoler som radioaktivitetsbeskyttende midler
RU2801811C1 (ru) Новое соединение и содержащая это соединение фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения рака
Sighel Inhibition of mitochondrial translation as a novel strategy to eradicate glioblastoma stem cells