Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych dwubenzo [a,d]cykloheptenu o wzorze ogólnym 1, w którym Rx i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie w, postaci ich soli.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie na drodze hydrolizy zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym Rx i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie a T oznacza grupe cyjanowa lub grupe karbamoilowa. Hydrolize na ogól prowadzi sie w roztworze wodnym mocnego kwasu nieorga¬ nicznego np. kwasu siarkowego, w temperaturze okolo 100°C.Stanowiacy substrat, zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym RL i R2 maja wyzej podane znaczenie a T oznacza grupe karbamoilowa otrzymuje sie na drodze cyklizacji i czesciowej hydrolizy zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym ^ i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie a Y oznacza grupe hydroksy¬ lowa. Na ogól reakcje prowadzi sie przez ogrzewa¬ nie zwiazku o wzorze ogólnym 3, w kwasie poli- fosforowym, w temperaturze okolo 100°C.W przypadku, gdy w zwiazku o wzorze ogólnym 2, T oznacza grupe cyjanowa, substrat ten otrzy¬ muje sie na drodze cyklizacji zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym Rx i R2 maja wyzej podane, znaczenie a Y oznacza atom chloru w reakcji Frie- del-Craftsa. Reakcje Friedel-Craftsa prowadzi sie na przyklad za pomoca chlorku glinu w rozpusz¬ czalniku takim jak siarczek wegla, chlorek metyle¬ nu lub nitrobenzen lub za pomoca pieciofluorku antymonu w nitrometanie lub nitrobenzenie w tem¬ peraturze okolo +5°C.Zwiazki o wzorze ogólnym 3 mozna otrzymac dzialajac nitrylem o wzorze ogólnym 4, w którym R! i R2 maja wyzej podane znaczenie na pochodna kwasu benzoesowego o wzorze ogólnym 5, w któ¬ rym X oznacza atom chloru lub bromu w pozycji 2 lub 4, sposobem podanym przez E.R. Biehla w J. Org. Chem., 31, 602 (1966). Reakcje przeprowa¬ dza sie na ogól w bezwodnym cieklym amoniaku, - w obecnosci amidku sodowego, w temperaturze okolo —30°C.Dzialanie nitrylu o wzorze ogólnym 4 na pochodna kwasu benzoesowego o wzorze ogólnym 5 moze prowadzic do mieszaniny zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2 z jego izomerami a zwlaszcza z jego izome¬ rem o wzorze ogólnym 6, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie. Zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2 wyodrebnia sie z tych mieszanin stosujac znane sposoby postepowania przy rozdzielaniu skladników tego rodzaju mieszanin, zwlaszcza przez krystalizacje lub rozdzial chromatograficzny.Zwiazki o wzorze ogólnym 5 otrzymuje sie przez poddanie reakcji kwasu 2- lub 4-chloro wzglednie 2- lub 4-bromofenylooctowego z bezwodnikiem o wzorze 7 i nastepna redukcje i hydrolize otrzyma¬ nego zwiazku. 97 9043 97 904 4 Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna prze¬ ksztalcic znanym sposobem w sole z metalami lub w sole addycyjne z zasadami zawierajacymi azot.Sole te otrzymuje sie dzialaniem zasady metalu al¬ kalicznego, metalu ziem alkalicznych, amoniaku lub aminy na zwiazek o wzorze ogólnym 1, w od¬ powiednim rozpuszczalniku takim jak alkohol, eter, keton lub woda. Po ewentualnym zatezeniu roz¬ tworu utworzona sól wytraca sie i moze byc od¬ dzielona za pomoca saczenia lub dekantacji.Nowe zwiazki wedlug wynalazku, jak równiez ich sole wykazuja szczególnie interesujace wlas¬ nosci farmakologiczne. Moga one byc stosowane jako srodki przeciwbólowe, przeciwgoraczkowe oraz przeciwzapalne.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole poda¬ wane doustnie szczurom w dawkach 0,1—50 mg/kg wykazywaly aktywnosc zwlaszcza w nastepujacych testach: — zniesienie objawu bolesnosci wywolanego uciskiem mechanicznym na powierzchnie tkanki w stanie zapalnym technika wedlug L.O. Rondall'a i J.J. Schitto [Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957)] zmodyfikowana przez K.F. Swingle'a i wspólpracowników [Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971)1; — dzialanie przeciwgoraczkowe u szczurów, u których wywolano goraczke zastrzykujac pod¬ skórnie drozdze, technika wedlug R. Domenjoz'a [Ann. N.Y. Acad. Sci., 86, 263 (1960)] — dzialanie przeciwzapalne technika wedlug K.F. Benitza i L.H. Hall'a [Arch. Int. Pharmacod., 144, 185 (1963)]. Do leczenia ludzi nowe zwiazki na¬ lezy stosowac korzystnie w postaci soli farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych to znaczy nie wykazuja¬ cych toksycznosci w stosowanych dawkach.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Zawiesine 15 g 2-[5-keto-10,ll- -dwuwodorodwubenzo[a,d]cykloheptenylo-2]propio- namidu w mieszaninie 50 ml kwasu siarkowego (d = 1,36) i 60 ml wody ogrzewano silnie miesza¬ jac w ciagu 3 godzin w temperaturze 110°C. Po ochlodzeniu wytracony zwiazek odsaczono a na¬ stepnie umieszczono w 55 ml jednonormalnego roz¬ tworu weglanu sodowego. Zasadowy roztwór oczyszczano za pomoca saczenia a nastepnie za¬ kwaszono dodaniem 60 ml jednonormalnego kwasu solnego. Wytracony zwiazek oddzielono przez od¬ saczenie a nastepnie osuszono i poddano przekry¬ stalizowaniu z 170 ml czterochlorku wegla. Otrzy¬ mano 7,4 g kwasu 2-[5-keto-10,ll-dwuwodorodwu- benzo[a,d]cyklopentenylo-2]propionowego o tempe¬ raturze topnienia 122°C. 2-[5-keto-10,ll-dwuwodorodwubenzo [a,d] cyklo- heptenylo-2]propionamid mozna otrzymac nastepu¬ jaco: do 135 g kwasu polifosforowego sporzadzone¬ go z 430 g kwasu ortofosfonowego (d = 1,7) i 500 g bezwodnika kwasu fosforowego, dodaje sie 26 g 2-[3-(2-karboksyfenetylo)fenylo]propionitrylu a na¬ stepnie otrzymana emulsje ogrzewa sie przez 1 go¬ dzine w temperaturze 100°C. Po ochlodzeniu mie¬ szanine reakcyjna rozpuszcza sie w 200 ml wody i 200 ml chlorku metylenu. Warstwe organiczna dekantuje sie, przemywa dwukrotnie 100 ml nasy¬ conego roztworu wodoroweglanu sodowego a na¬ stepnie dwukrotnie 100 ml wody i suszy nad 50 g bezwodnego siarczanu sodowego. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg) w temperaturze 60°C otrzymany olej roz¬ puszcza sie w 80 ml octanu etylu, a zwiazek, który wykrystalizowal oddziela sie przez odsaczenie.Otrzymuje sie 6 g 2-[5-keto-10,ll-dwuwodorodwuT benzo[a,d]cykloheptenylo-2]propionamidu o tempe- io raturze topnienia 175°C. Po przekrystalizowaniu z etanolu zwiazek ma temperature topnienia 181°C. 2-[3-(2-karboksyfenetylo)fenylo]propionitryl moz¬ na otrzymac nastepujaco: do zawiesiny 248 g amid- ku sodowego sporzadzonego z 139,5 g sodu i 4 li- trów cieklego amoniaku dodaje sie silnie miesza¬ jac, w ciagu 40 minut 286,5 g propionitrylu a na¬ stepnie w ciagu 10 minut 117 g 4-(2-karboksyfenety- lo)chlorobenzenu. Calosc pozostawia sie na przeciag 16 godzin celem odparowania amoniaku. Brunat- na pozostalosc rozpuszcza sie ostroznie w 1 litrze eteru do narkozy a nastepnie w 2 litrach wody.Zasadowy roztwór wodny poddaje sie dekantacji a nastepnie ekstrahuje dwukrotnie 400 ml eteru do narkozy i chlodzac zakwasza dodaniem 350 ml kwa- su siarkowego (d = 1,36). Zdekantowany olej eks¬ trahuje sie dwukrotnie 500 ml chlorku metylenu.Wyciagi organiczne suszy sie nad 100 g bezwodne¬ go siarczanu sodowego i zateza do sucha w tem¬ peraturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg). Uzyskana oleista pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 120 ml goracego tlenku izopropylu. Po ochlodzeniu wykrystalizowuje zwiazek, który od¬ dziela sie przez odsaczenie. Uzyskuje sie 55 g 2- [4-(2-karboksyfenetylo)fenylo]propionitrylu, top- 85 niejacego w temperaturze 73°C. Po trzykrotnym przekrystalizowaniu z octanu etylu zwiazek ma temperature topnienia 129°C. Przez zatezenie pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg) w tempera¬ turze 60°C lugów macierzystych tlenku izopropylu 40 z poprzedniego zwiazku otrzymuje sie 62 g oleju, którego wieksza czesc stanowi 2-[3-(2-karboksyfe- netylo)fenylo]propionitryl.Przyklad II. Zawiesine 17,4 g [5-keto-10,ll- -dwuwodorodwubenzo(a,d)cykloheptenylo-2]aceta- 45 midu w mieszaninie 70 ml stezonego kwasu siarko¬ wego (d = 1,83) i 70 ml wody ogrzewano silnie mie¬ szajac przez 3 godziny w temperaturze 100°C. Po ochlodzeniu wytracony zwiazek odsaczono i nastep¬ nie dodano 200 ml 2n roztworu weglanu sodowego. 50 Zasadowy roztwór ekstrahowano eterem dwuetylo- wym a nastepnie zakwaszono dodaniem 250 ml 2n kwasu siarkowego. Wytracony zwiazek oddzielono za pomoca saczenia a nastepnie osuszono i prze- krystalizowano z 100 ml octanu etylu. Otrzymano 55 11,5 g kwasu [5-keto-10,ll-dwuwodorodwuben- zo(a,d)cykloheptenylo-2]octowego o temperaturze topnienia 154°C. [5-keto-10,11-dwuwodorodwubenzo(a,d)cyklohepte- nylo-2]acetamid mozna otrzymac w sposób naste- 60 pujacy: do 20 g kwasu polifosfonowego sporzadzo¬ nego z 1120 g kwasu ortofosfonowego (d = 1,7) i 1300 g bezwodnika fosfonowego dodaje sie 2 g 3-(2-karboksyfenetylo)fenyloacetonitrylu i ogrzewa przez 2 godziny w temperaturze 100°C. Po ochlo- 65 dzeniu mieszanine reakcyjna wylewa sie do 250 ml5 97 904 6 wody. Olej, który ulegl wysoleniu poddaje sie dwu¬ krotnie ekstrakcji chlorkiem metylenu w ilosci ogólnej 150 ml. Polaczone wyciagi organiczne prze¬ mywa sie, suszy nad 10 g bezwodnego siarczanu sodowego, a nastepnie odparowuje sie rozpuszczal¬ nik w temperaturze 60°C, pod zmniejszonym cis¬ nieniem (20 mm Hg). W ten sposób otrzymuje sie 1,8 g [5-keto-10,ll-dwuwodorodwubenzo(a,d)cyklo- heptenylo-2] acetamidu o temperaturze topnienia 174°C. Po przekrystalizowaniu z etanolu zwiazek topnieje w temperaturze 185°C. 3-(2-karboksyfenetylo)fenyloacetonitryl mozna o- trzymac nastepujaco: do zawiesiny 146 g amidku so¬ dowego, sporzadzonego z 84 g sodu i 4 litrów amo¬ niaku, dodaje sie, silnie mieszajac, w ciagu 35 minut 128 g acetonitrylu a nastepnie w ciagu 10 minut 70 g 4-(2-karboksyfenetylo)chlorobenzenu. Calosc po¬ zostawia sie na przeciag 16 godzin celem odparo¬ wania amoniaku. Mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie ostroznie w 2 litrach wody i 500 ml eteru dwu- etylowego. Zasadowy roztwór wodny dekantuje sie, ekstrahuje dwukrotnie calkowita iloscia 1000 ml eteru etylowego, a nastepnie chlodzac zakwasza przez dodanie 150 ml stezonego kwasu siarkowego (d=l,83). Olej pozostaly po dekantacji ekstrahuje sie trzykrotnie za pomoca chlorku metylenu w ilosci ogólnej 1500 ml. Polaczone wyciagi organicz¬ ne przemywa sie, suszy nad 200 g bezwodnego siarczanu sodowego a nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg) w temperaturze 60°C. Uzyskuje sie w ten sposób 81,6 g mieszaniny skladajacej sie w przyblizeniu z równych czesci 3-(2-karboksyfene- tylo)fenyloacetonitrylu i 4-(2-karboksyfenetylo)fe- nyloacetonitrylu. 36 g tej mieszaniny rozpuszcza sie w 45 ml wrzacego octanu etylu. Produkt wy¬ krystalizowany po ochlodzeniu poddaje sie wyod¬ rebnieniu. Otrzymuje sie 12 g 3-(2-karboksyfeny- lo)fenyloacetonitrylu topniejacego w temperaturze 113—120°C. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z octanu etylu zwiazek ma temperature topnienia 130°C.Przyklad III. Postepujac tak samo jak w przykladzie II lecz wychodzac z 11,8 g 2-[5-keto- -10,ll-dwuwodorodwubenzo[a,d]cykloheptenylo-2] butyroamidu- otrzymano 7,35 g kwasu 2-[5-keto- -10,11-dwu-wodorodwubenzo [a,d] cykloheptenylo-21 maslowego o temperaturze topnienia 125°C.Przyklad IV. Postepujac w sposób analo- giczny jak powyzej otrzymano kwas 2-[5-keto-10, ll-dwuwodorodwubenzo(a,d)cykloheptenylo-2]2-me- tylopropionowy o -temperaturze topnienia 125°C.- P r z y k l a d V. Postepujac w sposób analogicz¬ ny jak powyzej otrzymano kwas 2-[5-keto-10,ll- -dwuwodorodwubenzo(a,d)cykloheptenylo-2]penta- nowy o temperaturze topnienia 119—120°C.Z a s t r-a-ezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- benzo[a,d]cyklopentenu o wzorze ogólnym 1, w którym Rj i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie w postaci soli z metalami lub soli addycyjnych z zasadami azotowymi, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie a T oznacza grupe cyjanowa lub grupe karbamoilowa poddaje sie hydrolizie i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól z metalem lub sól addycyj¬ na z zasada azotowa.Wzór I C-C00H OuO-c-cN MzórS mtt2 CH-CN NzifA % Wzsrf XP»k ]'_cn I NzórB t*v. PL