NO783589L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av dibenzo(a,d)cyklohepten - Google Patents

Description

Analogifreargangsmåte for fremstilling av

nye derivater av dibenzo[a,d]cyklohepten.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye derivater av dibenzo[a,d]cyklohepten med den generelle formel:

samt salter derav. I den generelle formel I angir ogR_ som kan være like eller forskjellige, hver et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer.

De nye forbindelser med den generelle formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved hydrolyse av en forbindelse med den generelle formel:

der og R£ har den ovenfor angitte betydning, og T angir en cyanogruppe eller en karbamylgruppe.

Hydrolysen utføres vanligvis ved oppvarming i en vann-oppløsning av en sterk mineralsyre slik som svovelsyre, ved en temperatur nær 100°C.

Forbindelsene med den generelle formel II kan fremstilles ifølge en av de følgende fremgangsmåter.

(1) De forbindelser med formel II der T angir en karba-moylgruppe, fremstilles ved ringslutning og partiell hydrolyse av en forbindelse med den generelle formel:

der og R- har den ovenfor angitte betydning, og Y angir en hydroksygruppe. Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved at forbindelsen med formel III oppvarmes i polyfosforsyre ved en temperatur nær 100°C.

(2) De forbindelser med formel II der T angir en cyangruppe, fremstilles ved ringslutning av en forbindelse med formel III der R^og R2har den ovenfor angitte betydning, og Y angir et kloratom, ved hjelp av en Friedel-kraftreaksjpn. Friedel-kraftreaksjonen gjennomføres f.eks. ved hjelp av alu-miniumklorid i et oppløsningsmiddel slik som karbondisulfid, metylenklorid eller nitrobenzen, eller ved hjelp av antimonpenta-fluorid i nitrometah eller nitrobenzen ved en temperatur nær

Forbindelsene med den generelle formel III kan oppnås ved at et nitril med den generelle formel: der R 1 og R/„ -har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et derivat av benzosyre med.den generelle formel:

der Hal angir et kloratom eller et. bromatom i 2- eller 4-stilling. Man tillemper herved den fremgangsmåte som er beskrevet av E.R.

Biehl i "J. Org. Chem." 31, 602 (1966).

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i vannfri flytende ammoniakkoi nærvær av natriumamid og ved en temperatur nær -3 0°C.

Reaksjonen mellom et nitril med den generelle formel

IV og et benzosyrederivat med den generelle formel V kan føre til en blanding av.forbindelsen med den generelle formel III og dennes isomerer, spesielt forbindelsen med den generelle formel:

der R^og R2har den ovenfor angitte betydning. Forbindelsen med den generelle formel III kan separeres fra disse blandinger ved tillempning av vanlige metoder for separering av bestand-deler av denslags blandinger, særlig krystallisering eller kromatografi.

Forbindelser med den generelle formel V kan fremstilles ved at 2- eller 4-klprfenyleddiksyre eller 2- eller 4-brom-fényleddiksyre omsettes med et anhydrid med formelen:

Den oppnådde forbindelse underkastes deretter reduksjon og hydrolyse.

De nye forbindelser med den generelle formel I kan omdannes til metallsalter eller til addisjonsstalter med nitro-genholdige baser ved tillempning av i og for seg kjente metoder. Disse salter kan oppnås ved at en forbindelse med den generelle formel I omsettes med en base av alkalimetall eller jordalkali-metall, med ammoniakk eller med et amin i et egnet' oppløsnings-middel slik som en alkohol, en eter, et keton eller vann. Det dannede salt faller ut, eventuelt etter konsentrasjon av oppløs-ningen, og det separeres ved filtrering eller dekantering.

De nye forbindelsene med formel I samt disses salter oppviser meget interessante farmakologiske egenskaper. De har

en kraftig analgetisk, antipyretisk og antiinflammatorisk virkning.

På rotter har forbindelsene med den generelle formel

I og disses salter vist seg virksomme ved.oral-inngivelse i doser på mellom 0,1 og 50 mg/kg, særlig ved følgende forsøk: hemming av det smertefenomen som fremkalles ved mekanisk trykk på inflammert vev, ifølge en fremgangsmåte av L.O. Randall og J.J. Selitto i "Arch. Int. Pharmacodyn." 111, 409 (1957), senere modifisert av K.F. Swingle et al. i "Proe. Soc. Exp. Biol. Med." 137, 536 (1971) ; antipyretisk virkning hos rotter som er bibrakt for-høyet temperatur ved subkutan injisering av bryggerigjær, ifølge - en metode av R. Domenjoz i "Ann. N.Y. Acad. Seil 86, 263 (1960);

antiinflammatorisk virkning ifølge en metode som er beskrevet av K.F. Benitz og L.M. Hall i "Arch. Int. Pharmacodyn." 144, 185 (1963).

For anvendelse innen humanterapien kan de nye forbindelser med formelen I anvendes enten i form av baser eller i form av farmasøytisk akseptable salter, dvs. ugiftige i de anvendte doser.

I DE-OS 2.224.655 beskrives nærbeslektede dibenzocyklo-heptener med farmakologiske egenskaper av samme type. De nye forbindelser med formel I oppviser imidlertid bedre egenskaper enn disse kjente forbindelser, noe som fremgår av de nedenfor angitte sammenlignende forsøksresultater. Den anvendte sammen-ligningsforbindelse er forbindelsen ifølge eks. 2 i det tyske dokument, dvs. 2-(5-okso-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyklohepten-3-yl)propionsyre. De anvendte forsøksmetoder er de som er angitt ovenfor. De oppnådde resultater er sammenfattet i følgende tabell.

Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler.

Eksempel 1

En suspensjon av 15 g 2-(5-okso-10,11-dihydrodibenzo-[a,dJcyklohepten-2-yl)propionamid i en blanding av 50 cm<3>svovelsyre (d = 1,36) og 60 cm 3' vann oppvarmes under kraftig omrøring til 110°C i 3 timer. Etter avkjøling separeres det utfelte produkt ved filtrering, hvoretter det settes til 55 cm<3>IN natriumhydroksydoppløsning. Den alkaliske oppløsning klar-gjøres ved filtrering og surgjøres deretter ved tilsetning av 60 cm 3 'IN saltsyre. Det utfelte produkt separeres ved filtrering, tørkes og omkrystalliseres deretter i 170 cm 3 karbon-tetraklorid. Man oppnår herved 7,4 g 2-(5-okso-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cyklohepten-2-yl)propionsyre med et smeltepunkt på 122°C.

2-(5-okso-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyklohepten-2-y1 propionamid kan fremstilles på følgende måte. .Til 135 g polyfosf<p>rsyre som er fremstilt ved å gå ut fra 430 g ortofosforsyre (d = 1,7) og 500 g fosforsyreanhydrid, settes 26 g 2-[3-(2-karboksyfenetyl)fenyl]propionitril, hvoretter man oppvarmer den oppnådde emulsjon i 1 time ved 100°C.

Etter avkjøling, tas reaksjonsblandingen opp i 200 cm 3vann og 200 cm 3 metylenklorid. Det organiske sjikt dekanteres, vaskes med 2 x 100 cm 3 mettet natriumbikarbonatoppløsning og deretter med 2 x 100 cm 3 vann og tørkes til slutt over 50 g vannfri natriumsulfat. Etter avdamping av oppløsningsmidlet under et redusert trykk av 20- mm Hg ved 60°C, opptas den oppnådde olje 1 80 cm 3 etylacetat. Produktet som krystalliseres, separeres ved filtrering. Man oppnår herved 6 g 2-(5-okso-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cyklohepten-2-yl)propionamid med et smeltepunkt på 175°C. Etter omkrystallisering i etanol,'smelter produktet ved 181°C.

2-[3-(2-karboksyfenetyl)fenyl]propionitril kan fremstilles på følgende måte. Til en suspensjon av 248 g natriumamid, fremstilt ved å gå ut fra 139,5 g natrium i 4 liter flytende ammoniakk, setter man i løpet av 40 min. og under kraftig omrøring 286,5 g propionitril og deretter i løpet av 10 min. 117 g 4-(2-karboksyfenetyl)klorbenzen. Man lar ammoniakken dampe av i løpet av 16 timer. Den brune rest tas opp i 1 liter dietyleter og deretter forsiktig i 2 liter vann. Den alkaliske

vannoppløsning dekanteres, ekstraheres med 2 x 400 cm 3 dietyleter og surgjøres deretter ved tilsetning av 350 cm 3 svovelsyre (d = 1,36) under avkjøling. Oljen dekanteres og ekstraheres 2 ganger med 500 cm^ metylenklorid. De organiske ekstrakter

tørkes over 100 g vannfri natriumsulfat og konsentreres deretter, til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm.Hg ved 60°C. Den oppnådde gjenværende olje oppløses i 120 cm varm isopropyleter.'Ved avkjøling utkrystalliserer det et produkt som man separerer ved filtrering. Man oppnår herved 55 g 2-[4-(2-karboksyf enetyl). f enyl ] propionitril med et smeltepunkt på 73°C. Etter tre omkrystalliseringer i etylacetat, smelter produktet ved 129°C.

Ved konsentrering under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 60°C av den ovenfor oppnådde moderlut av isopropyleter, oppnår man 62 g av en olje som hovedsakelig består av 2-[3-(2-karboksyfenetyl)fenyl]propionitril.

Eksempel 2

En suspensjon av 17,4 g (5-okso-10,11-dihydrodibenzo-[a,d]cyklohepten-2-yl)acetamid i en blanding av 70 cm 3 konsentrert svovelsyre (d = 1,83) og 80 cm<3>vann oppvarmes under kraftig omrøring ved 100°C i 3 timer. Etter avkjøling separeres det utfelte produkt ved. filtrering, hvoretter det tilsettes til 200 cm"5 av en 2N natriumhydroksydoppløsning. Den alkaliske oppløsning ekstraheres med dietyleter og surgjøres deretter ved tilsetning av 250 cm 3 2N svovelsyre. Det utfelte produkt separeres ved filtrering, tørkes og omkrystalliseres deretter i 100 cm 3etylacetat. Man oppnår herved 11,5 g (5-okso-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyklohepten-2-yl)eddiksyre med et smeltepunkt på 154°C.

(5-okso-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyklohepten-2-yl)-acetamid kan fremstilles på følgende måte.

Til 20 g polyfosforsyre som er fremstilt ved å gå ut fra 1120 g ortofosforsyre (d = 1,7) og 1300 g fosforsyreanhydrid setter man 2 g 3-(2-karboksyfenetyl)fenylacetonitril, hvoretter man op<p>varmer i 2 timer ved 100°C. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingeri i 250 cm 3 vann. Oljen som saltes ut, ekstraheres 2 ganger med tilsammen 150 cm 3 metylenklorid. De forénede organiske ekstrakter vaskes, tørkes over 10 g vannfri natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet dampes av under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 60°C.

Man oppnår herved 1,8 g (5-okso-10,11-dihydrodibenzo[a,d]-cyklohepten-2-yl)acetamid med et smeltepunkt på 174°C. Etter omkrystallisering ietanol, smelter produket ved 185°C.

3--(2-karboksyfenétyl) f enylacetonitril kan fremstilles på følgende måte. Til en suspensjon av 146 g natriumamid som er fremstilt ved å gå ut fra 84 g natrium i 4 liter ammoniakk, setter man i-.løpet av 35 min-, og under kraftig omrøring 128 g acetonitril og deretter i løpet av 10 min 70 g 4-(2-kar-boksyf enetyl ) klorbenzen . Man lar ammoniakken dampe av i 16 timer. Reaksjonsblandingen tas forsiktig opp i- 2 liter vann og 500 cm dietyleter. Den alkaliske vannoppløsning dekanteres, ekstraheres to ganger med tilsammen 1000 cm 3 dietyleter og sur-gjøres'deretter ved tilsetning av 150 cm 3 konsentrert svovelsyre (d=l,83) under avkjøling. Oljen dekanteres og ekstraheres 3 ganger med tilsammen 1500 cm metylenklorid. Dev forenede organiske

ekstrakter vaskes, tørkes over 200 g vannfri natriumsulfat hvoretter oppløsningsmidlet dampes av under et redusert trykk

av 20 mm Hg ved 60°C.

Man oppnår herved 81,6 g av en blanding av 3-(2-kar-boksyf enetyl ) f enylacetonitril og 4-(2-karboksyfenetyl)fenyl-acetonitril i omtrent like andeler. 36 g av denne blanding tas opp i 45 cm 3kokende etylacetat. Ved avkjøling krystalli-serer det ut et produkt som isoleres. Man oppnår herved 12 g 3-(2-karboksyfenetyl)fenylacetonitril med et smeltepunkt på 113-120°C. Etter to gangers omkrystallisering i etylacetat, smelter produktet .ved 130°C.

Eksempel" 3

Ved å arbeide på samme måte som i eks. 2, men ved å gå ut fra 11,8 g 2-(5-okso-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyklo-hepten-2-yl)butyramid oppnår man 7,35 g 2-(5-okso-10,11-di-hydrodibenzo [a,d]cyklohepten-2-yl) smørsyre med et smeltepunkt på 125°C.

Ved å arbeide på samme måte som angitt ovenfor, fremstilles følgende forbindelser: 2-(5-okso-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyklohepten-2-y1)-2-metylpropionsyre med smeltepunkt 125°C; og

2-(5-okso-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyklohepten-2-yl)-pentansyre med smeltepunkt 119-120°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terpeutisk virksomme derivater av dibenzo[a,d]cyklohepten med den generelle formel:

   der og R2 som kan være like eller forskjellige, hver angir et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer; samt metallsalter derav og addisjonssalter med nitro-genholdige baser, karakterisert ved at man hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel:

   der og R2 har den ovenfor angitte betydning, og T angir en cyangruppe eller en karbamylgruppe, hvoretter man eventuelt om-danner den oppnådde forbindelse til et metallsalt eller til et addisjonssalt med en nitrogenholdig base.