PL95748B1 - Sposob wytwarzania nowych szesciowodorodwubenzo-/b,d/piranow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych l,9-dwualkanoiloksy-3-alkilo-6a,7,8,9,10,10a- -szesciowodoro-6H-idwubenzo [b, d] piranów, które mozna stosowac jako srodki obnizajace cisnienie i srodki psychotropowe, a w szczególnosci jako srodki przedwiekowe i/albo przeciwdepresyjne oraz jako srodki uspokajajace i/albo znieczulajaice. l-hyidroksy-9Hketo-3-alkilo-7,8,9,10-ozerowodoro- -6H-dwubenzo [b, d,] pirany, czyli l^hydroksy-3- -alkilo-6-6a,7,8,10;l(0a-szesciowodorio-9H-dwuibeinzo [b, d] piranony-9, wytworzyli jako produkty po¬ srednie Fahrenholtz, Luirlie i Kierstead, J. Am.Ohem. Soc., 88, 2079 (1966), 89 5934 (1967). Zwiazki te byly stosowane jedynie jako produkty posred¬ nie i brak jest danych dotyczacych ich farmakolo¬ gicznego dzialania. Zwiazki te mozna latwo prze¬ ksztalcac w odpowiednie zwiazki 9-metylo-9-hydro- ksylowe, poddajac je reakcji z metylowym odczyn¬ nikiem Gringnarda. W wyniku odwodnienia pro¬ duktu tej reakcji otrzymuje sie bezposrednio po¬ chodna A 8- albo A 9-iozterowoidordkanaibinoJlu, be¬ dacego czynnym skladnikiem haszyszu.• Aczkolwiek znana jest duza liczba rezorcyn pod¬ stawianych rodnikami alkilowymi, które mozna stosowac do syinltezy pochodnych 3-alkilowyoh, to jednak Fahrenholtz i wspólpracownicy wytworzyli tylko jedna pochodna 3-n-penitylowa lnhydroksy- -3-ialkUo-dwubenzoplLranonu-9. Do wyzej wymienio¬ nych rezorcyn, 5-(l,2-dwumetyloheptylo) rezorcyna, ^(l-metylooktylo)rezorcyna, 5-(l-metyloheksylo) re¬ zorcyna, 5J(l,2-dwumetylobutylo)rezorcyna, itp.Synteza Fahrenholltza i wspólpracowników oraz inne sposoby wyltwarzania czynnych ozterowodoro- kanabinoli sa opisane w przegladowym artykule „Problems of Drug Dependence-Cannabis (Mariju- ana) Seledted Bifoliography (Uft50—111967) przygoto¬ wanym przez Medical Literature Branich, Bureaoi of Meidiicine, FDA, Departament of Heallth, Eduka- tion and Welfare, Addendum I Substances Oacu- ring Naturally in Marijuana, etc. Isbel, ((Washing¬ ton, D.C. 1968)" oraz w artykule zatytulowanym Recent Advances in the Chemisltry of Hashish, Mechouiam and Gaoni, Fortschiiriltlte Der Chemie Organicher Naiturstoffe, 25 175 (Springer, Wieden H957). W artykulach tych brak jest jednak danych dotyczacych farmakologicznego dzialania zwiazków zawierajacych pierscien z grupa ketonowa przy a(to- mie wegla w pozycji 9 w ukladzie pierscieni dwu- benzopiranowych. l,9-dwuhydroksy-3-alkilo-6a, 7,8, 9,10,10a-szesciowodoro-6H^dwuibenzo [b, d] pirany (nie byly dotychczas wytworzone. sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie 1,9- -dwu-alkanoiloksy-3-alkilo-6a,7,8,9,10,10a-szesciowo- doro-6H-dwubenzo [Ib, d] pirany o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy o 4—10 atoniach wegla w lancuchu prostym albo grupe o wzorze 2, w którym R3 oznacza rodnik alkilo¬ wy o 1—7 atomach wegla lub rodnik alkenylo- 95 7483 95748 4 wy o 2—7 atomach wegla, a R4 oznacza atom wo¬ doru albo rodnik metylowy, R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki alkanoilowe o 1—4 ato¬ mach wegla, zas R oznacza atom wodoru lub rod¬ nik metylowy, przy czym obydwa podstawniki R sa jednakowe. Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze szesciowodorodwubenzo [b, d] piran o ogólnym wzoirze 4, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, redukuje sie za pomoca wodorku metalu, po czym otrzyma¬ ny zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R, Ri i R5 maja wyzej podane znaczenie acyluje sie. fyprtfllwiwnilfti ILAjafc<^ rodnik alkilowy o 4—10 ato- micft ?w^Laf wYllnciichu prostym oznacza np. rod¬ niki takie jak n-butilowy, n^pentylowy, n-heksy- lo^y^THh^pt/lowy, ,r|-nonylowy, n-decylowy. Pod- stli^aj^^JB^K^^i^z^ 2 oznacza np. rodniki takie jdk: 'iiretylowyy^^So^y, n-propylowy, izopropylo¬ wy, Il^rzed butylowy, n-butylowy, iziobutyliowy, izoamylowy, III-rzed amylowy, n-amylowy, 2-pen- tylowy, 3-pentylowy, 3-metylo-2-butylowy, 2-heksy- lowy, 1-heksylowy, 3-heksylowy, 4-metylo-l-penty- lowy, 3^metylo-l-pentylowy, 3-metylo-2^pentylowy, neopentylowy, 3,3-dwumetylo-l-butylowy, 2-mety- lo-2-butenylowy, 2-imetylo-2-prapenylowy, alkilowy, metyloalkilowy albo krotylowy i odpowiednio przy¬ kladami Ri oznaczajacego grupe o wzorze 2 sa rodniki takie jak 1,2-dwumetyloheptyiowy, 1,1-dwu- metyloheptylowy, 1,2-dwumetyloheksylowy, 1,1- dwumetylopentylowy, izopropylowy, III-rzed. bu¬ tylowy, II-rzed.butylowy, 1,1-dwumetylopropylowy, 1-metylobutylowy, Ill-rzed.pentylowy, lHmetylook- tylowy, 1-metyloheptylowy, 1-metyloheksylowy, 1,2- dwumetylo-3-heksenyloiwy, l,l-dwumetylo-2-hepte- nylowy albo l-maetylo-2-butenylowy. Podstawnik R2 jako grupa alkanoijowa o 1—4 atomach wegla oz¬ nacza np. takie grupy jak acetylowa, propionylotwa, n-butyrylowa i izobutyrylowa.Pierwszy etap procesu wedlug wynalazku, to jest redukcje grupy ketonowej w zwiazku o wzorze 4, prowadzi sie za pomoca borowodorku sodowego albo wodorku innego metalu. Wprawdzie otrzymu¬ je sie mieszanine izomerów (przy atomie wegla w pozycji 9), ale poniewaz oba izomery sa far- ' makologicznie czynne, przeto do drugiego stadium procesu mozna stosowac te mieszanine. Jezeli jed¬ nak pozadane jest wytworzenie tylko jednego izo¬ meru zwiazku 9-hydroksylowego, to nalezy stoso¬ wac specjalne warunki reakcji i/albo specjalne warunki procesu.Na przyklad, w wyniku redukcji ketonu za po¬ moca borowodorku sodowego w temperaturze —78°C otrzymuje sie pochodna 9 ^-hydroksylowa, natomiast w wyniku redukcji tego samego ketonu za pomoca trój(II-rzed.butylo)borowodorku potaso¬ wego, takze w temperaturze —78°C, otrzymuje sie pochodna 9 a-hydroksylowa.Drugi etap procesu, to jest acylowanie prowadzi sie sposobami analogicznymi do stosowanych w znanych procesach. Zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rych obydwie grupy R2 sa takie same wytwarza sie na drodze acylowania zwiazku 1-9-dwuhydro- ksylowegio. Zwiazki z róznymi grupami acylowy- mi przy atomach wegla w pozycjach 1 i 9 wytwa¬ rza sie na drodze acylowania pochodnej l-acylo-9- -hydroksylowej w starannie kontrolowanych wa¬ runkach, aby uniknac przeacylowania.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja asymetryczne ato¬ my wegla w pozycjach 6a, 9 i lOa. Srodki asy¬ metrii moga takze znajdowac sie w lancuchach grup alkilowych i .np. jezeli Ri oznacza rodnik 1,2- ^dwumetyloheptylowy, to w lancuchu tym znajdu- ja sie 2 srodki asymetrii.W wspomnianej wyzej syntezie Fahrenholtz^ wystepuje izomeryzacja podwójnego wiazania w pozycji 6a, lOa do pozycji 10, 10a i powstaje race- mat, w którym atom Wegla w pozycji 6a jest asy- metryczny, a atom wodoru znajduje sie nad albo pod plaszczyzna skondensowanego uklajdu pierscieni dwubenzopiranowych. Uwodornienie podwójnego wiazania poimiedzy atomami wegla w pozycjach 10 i lOa np. za pomoca aktywnego metalu w cieklym amoniaku, prowadzi do powstania drugiego srod¬ ka asymetrii przy atomie wegla w pozycji lOa, przy czym atom wodoru przylaczajacy sie do tego atomu wegla w warunkach uwodornienia lub re¬ akcji przyjmuje zwykle bardziej korzystna konfi- guracje trans w stosunku do atomu wegla w po¬ zycji 6a i powstaje mniejsza ilosc zwiazku o kon¬ figuracji cis.Redukcja grupy ketonowej przy atomie wegla w pozycji 9 w celu otrzymania zwiazków o wzo- rze 1, prowadzi do powstania mieszaniny izomerów, w których grupa hydroksylowa znajduje sie w konfiguracji aksjalnej przy atomie wegla w pozy¬ cji 9 a, albo ekwatorialnej przy atomie wegla w pozycji 9 /?. Dlatego tez synteza zwiazku, który w lancuchu alkilowym nie ma asymetrycznych ato¬ mów wegla, np. l^-dwuhydiroksy-S-Cl^r-dwumety- lohqptyl^)6,6Hdwumetylo6a,7,8,9,ll0,10:a-szesciowodo- ro-6H-dw1ubenzo [b, d] piranu, prowadzi do otrzy¬ mania 4 racematów lub racemicznych par stano- 40 wiacych 8 diastereoizoimerów.Ziwiazki takie jak l,9-dwuhydrdksy-3-(l',2,-dwu- metyloheptylo)-6,6-dwumetylo-6a,7,8,9,10,10a-szes- ciowodoro-6H-dwubenzo [b, d] piran, majace dwa srodki asymetrii w lancuchu alkilowym, maja 5 asymetrycznych atomów wegla, a mianowicie w po¬ zycjach 6a, 9, 10a w pierscieniu i w pozycjach 1 i 2 w lancuchu alkilowym. Dlatego tez wystepu¬ ja 32 izomery takich zwiazków w postaci 16 ra- M cematów. 50 Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne w lecze¬ niu nadcisnienia, stanów lekowych i/albo depresji u ssaków, jak równiez dzialaja one uspokajajaco 55 i/albo znieczulajaco. Wlasciwosci te mozna stwier¬ dzic za pomoca znanych prób laboratoryjnyicih, np. za pomoca próby skrecania ciala myszy i ogona szczura. W próbach tych stwierdzono wlasciwosci znieczulajace zwiazków o wzorze 1, stosowanych 60 doustnie w dawkach 0,1—5 mg na 1 kg masy ciala zwierzecia.Zwiazki o "wzorze 1 mozna podawac doustnie lub pozajelitowo, przy czym korzystniejsze jest podawanie doustne. Ze wzgledu na mala rozpusz- 65 ozalnosc tych zwiazków korzystnie jest stosowac9574S 6 je mozliwie silnie rozdrobnione, np. w takim sta¬ nie, w jaikiim otrzymuje sie te zwiazki po szyb¬ kim odparowaniu ich roztworów* Z tych tez wzgle¬ dów preparaty w postaci wodnych zawiesdn wska¬ zane jeslt stosowac mozliwie szybko po ich przygo¬ towaniu, a koncentrat do wytwarzania zawiesiny nalezy przechowywac w stanie suchym az do chwi¬ li jego stosowania.Wodne zawiesiny tych zwiazków wytwarza sie np. w ten sposób, ze np. roztwór 2 czesci wago¬ wych l^^dwuaicetoksy-S-Cl^l^dwumetylioheptylo)- -6,6-dwiUimetylo-6a,7,8,9,l<),10a-sze(9diowodoro-6H- -dwubenzo [b, d] piranu w acetonie miesza sie z 1 czescia wagowa uwodnionego jednooleinianu polio- ksyetylanosorbitu, roztwór umieszcza sie w szkla¬ nej ampulce i odparowuje aceton pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Tuz przed uzyciem dodaje sie 100 czesci wagowych wody, otrzymuje lek o stezeniu 2 mg/ml.Preparaty w postaci kapisulek wytwarza sie w ten sposób, ze roztwór zwiazku o wzorze 1 w eta¬ nolu dodaje sie szybko do duzej objetosci wody, oddziela wytworzony osad i 0,1 czesc wagowa tego osadu miesza sie z 9,9 czesciami wagowymi skro¬ bi! i mieszanine umieszcza w teleskopowych kap¬ sulkach zelatynowych tak, ze kazda kapsulka za¬ wiera 1 mg substancji czynnej i 9© mg skrobii.Mozna tez 1 czesc wagowa zwiazku o wzorze 1 rozpuscic w acetonie, zmieszac z 0,1 czescia wa¬ gowa substancji powierzchniowo czynnej i 98,9 czesciami wagowymi skrobii i umieszcza miesza¬ nine w teleskopowych kapsulkach zelatynowych tak, aby kazda zawierala 1 mg substancji czynnej.Roztwory zwiazków o wzorze 1 do podawania doustnego mozna wytwarzac o stezeniu dowolnym, stosujac jako rozpuszczalnik np. glikol polietyle¬ nowy 300.Zawartosc substancji czynnej w preparatach moz¬ na regulowac dowolnie tak, aby pojedyncza daw¬ ka zawierala 0,001—25 mg zwiazku o wzorze 1.Dawki te mozna stosowac 1—6 razy dziennie, przy czym korzystna dawka dzienna wynosi 0,001—20 mg zwiazku o wzorze 1.Przyklady.A. Do mieszaniny 2,15 g borowodorku sodowego w 75 ml bezwodnego etanolu wkrapla sie miesza¬ jac w ciagu 1 godziny roztwór 4,2 g di-fbrans-1-hy- droksy-S^l^l^dwumetyloheptytloJ-e^a £7,8,10,10a aHszesciowodoro-6,6Hdwumetylo-9H-dwulbeinzo [b, d] piranonu-9 w 100 ml bezwodnego etanolu. Mie¬ szanine te miesza sie w temperaturze pokojowej, w obojetnej atmosferze w ciagu 16 godzin, po czym powoli wlewa sie ja do 700 ml 0,1 n kwasu sol¬ nego, a nastepnie ekstrahuje kilkoma porcjami ete¬ ru i przemywa polaczone ekstraklty eterowe nasy¬ conym roztworem chlorku sodowego. Roztwór ete¬ rowy suszy sie i odparowuje eter pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie mieszanine aksjal- nych (mniejsza ilosc) i ekwatafiallnych (wieksza ilosc) alkoholi dl-trans-l,9^dw!uhydrolksy-3-(l',r- -idwumetylohepftyloJ-ea^^jS^jlOjlOaHszesdowodoro- -6,6-dwumietylo-6HHdWiubenzo(b,d)piranowyicih w po¬ staci bialego ciala stalego w ilosci 4,1 g co stano¬ wi 97% wydajnosci teoretycznej. Produkt ten ma nastepujace wlasciwosci fizyczne i chemiczne: Rf = 0,34 (izomer otrzymany w mniejszej ilosci); 0,24 (lizomer otrzymany w wiektezej ilosci); (zel krzemionkowy 5% metanolu i 95% CHC13); UV (etanol) 208, 230 i 280 mw (£ = 47 200, 9600 i 1600) jon czasiteczkowy m/e = 374.Analiza produktu. Wzór C24H3SO3 Pbliczono: C 76,96; H 10,23; O 12,81 Oznaczono: C 76,72; H 10,4F; O 12,78 B. Do roztworu 1,0 g (2,67 miliimola) dl--trainis-l,9- -dwuhydroksy-3^(l/;l/-dwumetyaohe|pltylo)-6a^7,8,9, ,10a «-sze§ciowodoro-6,6-dwumetylo-6H-dwuben- zo [b, d] piranu w 10 ml bezwodnej pirydyny do- daje sie 10 ml bezwodnika octowego, i miesza w atmosferze azdtu w ciagu 17 godzin, przy czym wlewa do Jodu i ekstrahuje eterem. Ekstrakt ete¬ rowy przemywa sie woda, dwukrotnie 0,1 n kwa¬ sem solnym i dwukrotnie nasyconym roztworem chlorkir sodowego, nastepnie suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje eter pod zmniejszo¬ nym cisnieniem.Otrzymuje sie dl-trans-l,9-dwuace'tokisy-3-(!ryl'- -dwumetyloheptylo)-6,6-dwumetylo-6a /?,7,8,9,10,10a «-szesciowodoro-6H-diwubemizo [b, d] piran w posta¬ ci bialego krystalicznego produlktu w ilosci 1,17 g co stanowi 96% wydajinoisdi teoretycznej. Zwiazek ten ma nastepujace wlasciwosci fizyczne i chemiicz- M ne: Rf = 0,32, (9 a -CH3COO) i 0,&7 (9 fi -CH3CÓO) (zel krzemionkowy, 20% octanu etylu, benzen^ UV -(etanol) X 'max •'=*= 206 m^u (e = 5§, 576); NMR (CDCI3) 8 (6,65; 6,45, /2d/2H/H2 i H4); 8 3,10 — 2,87 (m/2H) obejmujac H9 afi i H10 afi)\ 8 2,34 (s/3H/l- -acetoksy CHS); 2,05 (2s/3H/9-aceteksy CH3); 8 1,38, 1,05 (2s)3H kazde W fi i 6a-CH3); 8 1,20 "(S/-6H/a- -OH3) i 8 0,80 czesci na milion (t/ZH/co-CH-z); jon czasteczkowy m/e = 458.Analiza produktu. Wzór C28H121O5.^ ObOiiczono: C 73,33; H 9,73; O 16,94 Oznaczono: C 73,59; H 9,01; O 17,50. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 45 1. Sposób wytwarzania nowych szescfiowodoro- dwubenzo (byd) piranów o ogólnym wzorze 1, w którym oba podstawniki R sa jednakofwe i ozna¬ czaja atomy wodoru lub rodniki metylowe, pod- 50 stawniki R^ sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy alkanoilowe o 1—4 atomach wegla, a Ri ozniacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym, za¬ wierajacy 4—-10 atomów wegla, albo rodnik o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R3 oznacza rodnik al- 55 kilowy o 1—7 atomach wegla albo rodnik alkeny- lowy o 2—7 atomalch wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R i Ki maja wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkonoilowa o 1—4 atomach 60 wegla, poddaje sie redukcji za pomoca wodorku metalu, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R, Ri i R5 maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w 65 przypadku wyttwairzainia dl-trans-l,9-dwuacetoksy-7 95748 8 -3(1', l'-dwumetyloheptylo)-6a jff,7,8,9,10,10a a-szes- ciowodoro-6,6-dwumetylo-6H-diwubenzo [b,d] pira¬ nu redukuje sie dl-trains-l-hydroksy-3-(il',il'-dwiU- metyloheptylo)-6,6a/?, 7,8,10,10a a-szesciowodoro-6,6- dwumetylo-9H-dwubenzo [b, d] piranon-9 i otrzy- many dl-trans-l,9-dwuhydroksy-3-i(l,,ir-dwuimeitylo- heptylo-6H-dw'ubenzo [b, d] piran acyiluje sie bez¬ wodnikiem kwasu octowego. H. M2 H OH Ru -C-R3 CH3 Wzór 2 ' R DN-S, sam. 1025/77 Cena 45 zl PL PL