PL93908B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 9-hydroksy-3-alkilo-6a,7,8,9,10,l!0a- -szesciowodoro-dwubenzo (b, d) piranów, które moz¬ na stosowac jako srodki obnizajace cisnienie i srodki psychotropowe, a zwlaszcza przedwiekowe * i/albo przeciwdepresyjne, a takze jako srodki u- spokajajace i/albo znieczulajace. il-hydroksy-G-keto-S-alkilo-^S^yrO-czterowodo- ro-6'H-dwubenzo (b,d) pirany, czyli l-hydroksy-3- 10 -alkilo-6,6a,7,,8,li0,ili0ia-szesciowodoro-i9H-dwubenzo (b,d) piranony-9, wytworzyli jako produkty po¬ srednie Fahrenholtz, Lur.ie i Kierstead, J. Am.Chem. Soc, 88, 210179 (1966), 89 5934 (1967). Zwiaz¬ ki 'te byly stosowane jedynie jako produkty po- 15 srednie i brak jest danych dotyczacych ich farma¬ kologicznego dzialania. Zwiazki te mozna latwo przeksztalcac w odpowiednie zwiazki 9-metylo-9- -hydroksylowe, poddajac je reakcji z metylowym odczynnikiem Grignarda. W wyniku odwodnienia 2Q produktu tej reakcji otrzymuje sie bezposrednio pochodna A8- albo zJ9-czterowodorokanabinolu, be¬ dacego czynnym skladnikiem haszyszu. Aczkolwiek znania jest duza liczba rezorcyn podstawionych rodnikami alkilowymi, które mozna stosowac do 25 syntezy pochodnych 3-alkilowyeh, to jednak Fa¬ hrenholtz i wspólpracownicy wytworzyli tylko jed¬ na pochodna 3-n-pentylowa l-hydroksy-3-alkilo- -dwubenzoparanonu-O. 1D0 wyzej wymienionych re¬ zorcyn naleza: 5-(l,2-dwumetyloheptylo)rezorcyna, 30 -li(l-metylooktylo)rezorcyna, '5-(l-metyloheksylo)re- zorcyna, 5-i(l,2-dwumetylobu'tylo)rezorcyna itp.Synteza Fahrenholtz^ i wspólpracowników oraz inne sposoby wytwarzania czynnych czterowodoro- kanabinoli sa opisane w przegladowym artykule „Problems of Drug Dependence-Cannabis (Mari- juana) Selested Bibliography (19i50Ml967) przygoto¬ wanymi przez {Medical Literature Branch, Bure- au of Medicine, FDA, Departament of Health, Education and Welfare, Addendum I Substaraces Occuring Naturally in Marijuana, etc. Isbel, (Wa¬ shington, D. C, 1968)" oraz w artykule zatytulo¬ wanym Recent Advances in the Chemistry of Ha- shish, Mechoulam i Gaoni, Fortschritte Der Che¬ mie Organicher Naturstoffe, 25, 175 (Springer, Wien, 1957). W artykulach tych brak jest jednak danych dotyczacych farmakologicznego dzialania zwiazków zawierajacych pierscien z grupa keto¬ nowa przy atomie wegla w pozycji 9 w ukladzie pierscienii dwubenzopairainowych. l,9-dwuhyclroksy-3- -alkilo-6a,7,8,9,10,10a-szesciowodoiro-6H-diwubenzio (b,d) pirany nie byly dotychczas wytworzone. Sposo¬ bem wedlug wynalazku wytwarza sie 9-hydroksy- -(S-alkilo-^aJ/S^jlIOjlOa-szesciowodoro-eH-dwuben- zo (b,d) pirany o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy o 4—10 atomach we¬ gla w lancuchu prostym albo grupe o wzorze 2, w którym R3 oznacza rodnik alkilowy o 1—7 ato- •mach wegla lub rodnik. alkenylowy o 2—7 ato¬ mach wegla, a R4 oznacza atom wodoru albo rod- 93 9083 93 908 4 nik metylowy, Rg oznacza atom wodoru lub rod¬ nik alkanoilowy o 1—4 atomach wegla, zas R oz¬ nacza atom wodoru lub rodnik metylowy, przy czym obydwa podstawniki R sa jednakowe. Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze szesciowo- dorodwubenzo (b,d) piranon-9 o ogólnym wzorze 3, w którym R, Ri i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie redukcji za pomoca wodorku metalu.[Podstawnik. Ri jako rodnik alkilowy o 4—10 a- tomach wegla o lancuchu prostym oznacza np. rodniki takie jak: n-butylowy, n-pentylowy, n- -heksylowy, n-heptylowy, n-nonylowy, n-decylowy.Podstawnik R3 we wzorze 2 oznacza np." rodniki Itakie jak: metylowy, etylowy, n-propylowy, izo- Pj^pfti^J^i"LT-JrzfflttutyIowy, n-butylowy, izobuty¬ lowy, izoamyIoSfry,| III-,rzed.amylowy, n-amylowy, .2-pentylowy, 3-perlylowy, 3-metylo-2-butylowy, 2- | ItrtajtoF^jg^eftfylowy, 3-heksylowy, 4-metylo- 4^^ejhT^o^^^^^r|etylo-l-pentylowy, 3-metylo-2- -pentylowy,^lieopentylowy, 3,3-dwumetylo-l-buty- lowy, 2-metylOH2-ibutenylowy, 2-metylo-2-propeny- lowy, allilowy, metyloallilowy albo krotylowy i od¬ powiednio przykladami Rf oznaczajacego grupe o wzorze 2 sa rodniki takie jak: 1,2-dwumetylohep- tylowy, 1,1-dwuimetyloheptylowy, 1,2-dwumetylohe- ksylowy, 1,1-dwumetylopentylowy,. izopropylowy, III-rzed.butylowy, Il-rzed.butylowy, 1,1-dwumetylo- propylowy, 1-metylóbutyIowy, Hl-rzed.pentylowy, 1-metylooktyIowy, 1-metyloheptylowy, 1-metylohek- sylowy, l,2-dwumetylo-3-heksenylowy, 1,1-dwume- tylo-2-heptenylowy albo l-metylo-2-butenylowy.Podstawnik R2 jako grupa alkanoilowa o 1—4 ato¬ mach wegla oznacza np. -takie grupy jak: acety- lowa, propionylowa, n-butyrylowa i izabutyrylo- wa.Grupe ketonowa redukuje sie za pomoca borowo¬ dorku sodowego albo wodorku innego metalu. O- trzymuje sie mieszanine izomerów przy atomie wegla w pozycji 9. Obydwa izomery sa farmakolo¬ gicznie czynne, totez mozna stosowac te miesza¬ nine. Jezeli jednak pozadane jest wytworzenie tyl¬ ko jednego izomeru zwiazku 9-hydroksylowego, to nalezy stosowac specjalne warunki reakcji i/albo specjalne odczynniki. Na przyklad, w wyniku re¬ dukcji ketonu za pomoca borowodorku sodowego w temperaturze —78°IC otrzymuje sie pochodna 9/?-hydroksylowa, natomiast w wyniku redukcji tego samego ketonu za pomoca trój(II-rzed.buty- lo)borowodorku potasowego, takze w temperatu¬ rze —7i8°C, otrzymuje sie pochodna 9a -hydroksylo¬ wa, Redukcje grupy ketonowej mozna równiez prze¬ prowadzac innymi znanymi sposobami, takimi jak katalityczne uwodornianie. Na przyklad platyna i inne metale szlachetne takze powoduja reduk¬ cje grupy ketonowej w zwiazkach o wzorze 3 do drugiorzedowego alkoholu o wzorze 1.Zwiazki 9-ketonowe o wzorze 3, które sa wyj¬ sciowymi produktami w procesie wedlug wynalaz¬ ku, wytwarza sie w sposób podany przez Fahren- hoLtz'a i wspólpracowników. W procesie Fahren- holtz'a alkilorezorcyne kondensuje sie z a-aceto- glutaranem dwualkilu, po czym otrzymany pro¬ dukt cyklizuje sie za pomoca wodorku metalu, otrzymujac zwiazek o Wzorze 4, w którym zabez¬ piecza sie grupe ketonowa i otrzymany produkt poddaje nastepnie reakcji z metylowym odczyn¬ nikiem Grignarda albo z wodorkiem metalu. W otrzymanym produkcie usuwa sie za pomoca kwa¬ su grupe zabezpieczajaca grupe ketonowa, otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza odpowiednio rodnik metylowy albo atom wodo¬ ru. Nastepnie przeprowadza sie redukcje podwój - nego wiazania pomiedzy atomami wegla w pozy¬ cjach' 10 i rOa i ewentualnie acyluje sie grupe hydroksylowa przy atomie wegla w pozycji 1, o- trzymujac ketony o wzorze 3. Reakcje redukcji mozna prowadzic za pomoca aktywnego metalu, korzystnie litu, w cieklym amoniaku. W wyniku redukcji podwójnego wiazania pomiedzy atoma¬ mi wegla w pozycjach 10 i l'0a otrzymuje sie glównie trans-ketony oraz male ilosci odpowied¬ niego izomeru cis. Izomery te rozdziela sie za po- moca chromatografii na zelu krzemionkowym. W wyzej wymienionym procesie grupe ketonowa za¬ bezpiecza sie w znany sposób, wytwarzajac keta- le, etery enolowe, etery tioenolowe albo enaminy, które latwo rozszczepic za pomoca kwasu. Wy- twarzanie ketalu jest korzystnym sposobem zabez¬ pieczenia grupy ketonowej przy atomie wegla w pozycji 9. iPochodne rezorcyny stosowane jako produkt wyj¬ sciowy w syntezie Fahrenholtz^, np. n-heksylore- zorcyne, mozna latwo wytwarzac znanymi sposo¬ bami. Rezorcyny z podwójnie rozgaleziona grupa alkilowa przy atomie wegla w pozycji 5 mozna wytwarzac w sposób podany przez Adamsa i wspól¬ pracowników J. Am. Chem. Soc. 7'0,6i64/1948. Te a — rozgalezione 5-alkilorezorcyny otrzymuje sie zwykle na drodze podwójnego alkilowania 3,5- -dwumetoksyfenyloacetonitrylu, przeksztalcenia grupy nitrylowej w grupe ketonowa, redukcji gru¬ py ketonowej do hydroksylowej, odwodnienia al- 40 koholu, uwodornienia powstalego wiazania podwój¬ nego i odszczepienia grupy metylowej, przy czym otrzymuje sie ^-U^r-dwumetyloalkilojrezorcyne.Rezorcyny, w których lancuch alkilowy jest a-j]- . -podstawiony, otrzymuje sie zwykle z 3,5-dwumeto- 45 ksybenzamidu. Benzamid przeksztalca sie w keton za pomoca odpowiedniego odczynnika Gringnarda, a nastepnie. otrzymany keton przeksztalca sie w trzeciorzedowy karbinol za pomoca metylowego odczynnika Grignarda. Odwodnienie karbinolu pro- 50 wadzi do otrzymania zwiazku etylenowego. W wy¬ niku uwodornienia tego zwiazku powstaje 3,5-dwu- metoksy-(a„/?-podstawiony alkilo)-benzen, z którego przez odszczepienie grupy metylowej otrzymuje sie odpowiednia S-ir-metylo^^alkilo-podstawiona al- kilo)-rezorcyne. 5-!(a-podstaw1ione-alkenylo)rezorcy- ny, wytwarzane jako zwiazki posrednie w wyzej wymienionej syntezie,, stosuje sie jako produkty wyjsciowe w syntezie dwubenzopiranonów. 5-alki- ^ lorezorcyny,. ktcre.w pozycji a nie maja podstaw- nika rozgalezionego, wytwarza sie w znany sposób na drodze reakcji nitrylu z odczynnikiem Grignar¬ da, redukcji otrzymanej grupy karbonylowej, od¬ wodnienia alkoholu benzylowego i uwodornienia W otrzymanego produktu albo hydrogenolizy alkoho^ 555 lu benzylowego w celu otrzymania grupy alkilo¬ wej.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja asymetryczne ato¬ my wegla w pozycjach 6a, 9 i liOa. Srodki asymetrii moga .takze znajdowac sie w lancuchach grup al¬ kilowych i np. jezeli Rx oznacza rodnik 1,2-dwu- metyloheptylowy, to w lancuchu tym znajduja sie 2 srodki asymetrii.W opisanej powyzej syntezie Fahrenholtz^ wy¬ stepuje izomeryzacja podwójnego wiazania z po¬ zycji i6a, lOa do pozycji 10, lOa i powstaje race- mat, w którym atom wegla w pozycji 6a jest a- symetryczny, a atom wodoru znajduje sie nad albo pod plaszczyzna skondensowanego ukladu pierscieni dwubenzopiranowych. Uwodornienie po¬ dwójnego wiazania pomiedzy atomami wegla w pozycjach 10 i 10a, np. za pomoca aktywnego me¬ talu w cieklym amoniaku, prowadzi do powstania drugiego srodka asymetrii na atomie wegla w po¬ zycji lOa, prz^ czym atom wodoru przylaczajacy sie do tego atomu wegla w warunkach uwodor¬ nienia lub redukcji przyjmuje zwykle bardziej ko¬ rzystna konfiguracje trans w stosunku do atomu wegla w pozycji <6a i powstaje mniejsza ilosc zwia¬ zku o konfiguracji cis. Redukcja grupy ketonowej przy atomie wegla w pozycji 9 w celu otrzyma¬ nia zwiazków o wzorze 1 prowadzi do powstania mieszaniny izomerów, w których grupa 'hydroksy¬ lowa znajduje sie w konfiguracji aksjalnej przy atomie wegla w' pozycji 9a, albo ekwatorialnej przy atomie wegla w pozycji 9^. Dlateg;o tez syn¬ teza zwiazku, który w lancuchu alkilowym nie ma asymetrycznych atomów wegla, np. 1,9-dwuhydro- ksy-3-i(r,l,-dwumetyloheptylo)-i6,6-dwumetylo-6a, 7,8,9,10,li0a-szesciowodoro-6H-dwubenzo nu prowadzi do otrzymania czterech racematów lub racemicznych par stanowiacych 8 diastereoizo- merów. Zwiazki takie jak l,9-dwuhydroksy-3-(^,2,- -dwumetyloheptylo)-6,6-dwumetylo-6a,7,8,9,10,10a- -szesciowodoro-6H-dwubenzo (b,d) piran, majace 2 srodki asymetrii w lancuchu alkilowym, maja 5 asymetrycznych atomów wegla, a mianowicie w pozycjach 6a, 9, lOa w pierscieniu iw pozycjach 1 i 2 w lancuchu alkilowym, totez wystepuja 32 izomery takich zwiazków w postaci 16 racematów.Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku sa uzyteczne w lecze¬ niu nadcisnienia, stanów lekowych i/albo depresji u ssaków, jak równiez dzialaja uspokajajaco i/albo znieczulajaco. Wlasciwosci te mozna stwierdzic za pomoca typowych prób laboratoryjnych. Na przy¬ klad, stwierdzono, ze dl-trans-l,9-dwuhydroksy-3- -(I,,l,-dwumetyloheptylo)-6,i6-dwumetylo-^6a,7,i8,9,;10i 10a-szesciowodoro-6H-dwu!benzo (b,d) piran, stoso¬ wany dozylnie w dawkach rzedu 1—2 mikrogra- ma, a doustnie w dawkach 1$—32 mikrogramów na 1 kg masy ciala ssaka, obniza bardzo silnie cisnienie krwi u szczurów, królików, psów i malp, majacych prawidlowe cisnienie tetnicze. Zwiazek ten obniza takze cisnienie u szczurów, które ma¬ ja genetyczne nadcisnienie, przy zastosowaniu do¬ ustnych dawek rzedu €00 mikrogramów na kilo¬ gram, wagi ssaka. Organizm nie uodparnia sie na ten lek podczas podawania w ciagu dluzszego o- kresu czasu. Przy zastosowaniu nieco wiekszych 13 908 6 dawek, ten sam zwiazek jest silnym inhibitorem wydzielania kwasu solnego u szczurów, przy czym mimmaina skuteczna dawka ^wynosi 1,2 mg na kg przy podawaniu doustnym. iPrólba hamowania wy- dzielania kwasu solnego w przewodzie pokarmo¬ wym szczurów pozwala na sprawdzenie dzialania zwiazków stosowanych w leczeniu klinicznym jako srodki przeciwdepresyjne albo obnizajace apetyt.Ten sam zwiazek wykazuje doskonale dzialanie polegajace na hamowaniu przegrodowych zmian patologicznych u szczurów, przy czym minimalna skuteczna dawka przy podawaniu doustnym jest mniejsza od 5,0 mg na kg. Próbe te korzystnie stosuje sie do wykrywania dzialania uspokajaja- cegó'* (przeciwlekowego) tegov typai, jaiki^ wykazuje . diazepan i chlorodiazepaksyd. Ilosc pokarmu po¬ dawanego szczurom, u których stwierdzono prze¬ grodowe zmiany patologiczne zmniejsza sie dopie¬ ro przy podawaniu dawek doustnych wiekszych od 5 mg na kg. Zwiazki o wzorze 1, otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja korzystne wlas¬ ciwosci, które mozna stwierdzic za pomoca wy¬ zej wymienionych prób. W obydwu próbach dzia¬ lanie ich na szczury o przegrodowych zmianach patologicznych i szczury) u których bada sie wy¬ dzielanie kwasu solnego, wystepuje przy zastoso¬ waniu dawek mniejszych od tych, które powoduja zmniejszenie apetytu.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja takze dzialanie w próbie skrecania sie ciala myszy, typowej próbie na sprawdzenie dzialania znieczulajacego. W szcze¬ gólnosci dl-trans-ll,9-dwu,hydroksy-3-(l,,l,-dwume- tyloheptylo)-6,6-dwumetylo-6a^,798,9,10,10)aa-szes- ciowodoro-iGH-dwubenzo(b,d)p!iran w dawkach do¬ ustnych rzedu 1,25 mg na kg powstrzymuje skre¬ canie sie ciala myszy w ciagu 160 min. W próbie szarpania ogona szczura, typowej dla sprawdzenia dzialania znieczulajacego, doustne „dawki tego sa¬ mego srodka wynoszace 0„1M5 mg na kg wagi 40 szczura przedluzaja czas reakcji, co jest dowodem, ze zwiazek ten dziala znieczulajaco. Przy zasto¬ sowaniu wiekszych dawek zwiazki te wykazuja dzialanie uspokajajace zarówno u myszy jak i u psów" 45 . Równiez i inne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja doskonale dzialanie w wyzgj wymienionych próbach, zatem sa silny¬ mi srodkami obnizajacymi cisnienie, srodkami prze¬ dwiekowymi i/alibo przeciwdepresyjnymi, znieczu¬ lajacymi i uspokajajacymi. Zwiazkami tymi sa np. dl-trans-l^-dwuhydroksy-S-^rjl^dwumetylohep- tylo)-6,6-dwumetylo-6ai^,7,8,9,ll0,li0a^-szesciowodo- ro-6H-dwubenzo-{b,d)piran, dl-cis-l,9-dwuhydro- ksy-3- 55 7,8,9,l^,10aa-sz^sci6wodOTO-(6(H-dwu!benzo dl-trans-l,9-dwuhydroksy-0-|(IlI-rzed.butylo)-6,6- -dwumetylo-ea^T^^jllOi^lOaa-szesciowodoro-fiH- -dwubenzo(b,d)piran i dl-trans-l,0-dwuhydroksy(n- -pentylo)-6,6-dwumetylo-6a^,7,8^410,10a«-szescio- 60 wodoro-6H-dwutoenzoK.b,d)piran.Zwiazki o wzorze 1, w którym R, Rx i Rg ma¬ ja wyzej podane' znaczenie, mozna podawac ssa¬ kom cierpiacym na nadcisnienie, depresje psychicz¬ na, ssakom które sa bardzo zaniepokojone, niespo- « kojne, odczuwaja ból albo wymagaja uspokojenia. f93 908 8 Zwiazki te mozna podawac zarówno na drodze doustnej jak i pozajelitowej, przy czym droga do¬ ustna jest korzystniejsza. Zwiazki te sa stosunkc- - wo trudno rozpuszczalne, dlatego tez w celu przy¬ gotowania z nich srodków leczniczych nalezy je batdzo starannie rozdrabniac, na przyklad w takim stopniu, jaki otrzymuje sie po szybkim odparo¬ waniu roztworu leku. Ponadto wodne zawiesiny tych leków powinno sie stosowac tak szybko, jak to jest mozliwe po przygotowaniu zawiesiny. Kon¬ centrat zawiesiny powinno przechowywac s:e w stanie suchym az do momentu uzycia. . iWodne zawiesiny zwiazków o wzorze 1 przygoto¬ wuje sie w nastepujacy spos6b. Acetonowy roz¬ twór 2 czesci wagowych, np. l,9-dwuhydroksy-3- -(l,,l,-dwumetyloheptylo)-6,6-dwumetylo-6a,7,aj9,li3, 10a-szesdowodoro-6H-lidw4ibenzo sza sie z 1 czescia wagowa uwodnionego jednoole* inianu polioksyetylenosorbitu. Roztwór wlewa sie do szklanej ampulki i odparowuje sie aceton pod zmniejszonym cisnieniem. Tuz przed uzyciem do¬ daje sie 10© czesci wagowych wody. Koncowe ste¬ zenie leku wynosi 2 mg na ml.(Kapsulki zawierajace zwiazek o wzorze 1 otrzy¬ many sposobem wedlug wynalazku, przygotowuje sie w nastepujacy sposób. Etanolowy roztwór zwiazku dodaje sie szybko do duzej objetosci wo¬ dy i wyodrebnia sie osad. Oyl' czesci wagowa leku miesza sie z 9,9 czesciami sknoibi i mieszanine wklada sie do pustych zelatynowych kapsulek te¬ leskopowych. (Kazda kapsulka zawiera 1 mg leku i 99 mg skrobi. Ewentualnie, mieszanine zawiera¬ jaca 1 czesc leku z roztworu acetonowego, 0,1 czesc jednooleinianu polioksyetylenosorbitu alba podob¬ nego, dogodnego srodka powierzchniowo czynnego i 98,8 czesci skrobi miesza sie starannie i umiesz¬ cza w pustych zelatynowych kapsulkach teleskopo¬ wych. Kazda kapsulka zawiera 1 mg leku. Roz¬ twory zwiazków o wzorze ;1, o dowolnym stezeniu do podawania doustnego mozna przygotowywac w glikolu poli-etylenowym 3iOO (N.F.). i Ilosc leku w kazdej z postaci dawkowania moz¬ na zmieniac w taki sposób aby pojedyncza dawka zawierala 0,001 mg — 25 mg leku. Dawki lekii mozma podawac 1—6 razy dziennie, w zwiazku z tym dzienna dawka wynosi 0,0)02 mg — IlOO mg na pacjenta. Korzystna dzienna dawka wynosi 0,001 mg — 20 mg: Ponizej podane przyklady ilustruja - sposób wytwarzania zwiazków wedlug wynalazku: Przyklad I. Do 'mieszaniny 2,1(5 g borowo¬ dorku sodowego w 7(5 ml bezw.odnego etanolu wkrapla sie mieszajac w ciagu 1 godziny roztwór 4,2 g dl-trans-l-hydroksy-3-(r,r-dwumetylohepty- lo)-6,6a^,7,Syd40^illOaa-szesciowodoro-€,6-dwumetylo- -9H-dwufoenzo(fo,d)piranonu-9 w 100 ml bezwodne¬ go etanolu. Mieszanine te miesza sie w tempera¬ turze pokojowej, w obojetnej atmosferze w ciagu 16 godzin, po czym powoli wlewa sie ja do 700 ml 0,1 n kwasu solnego, a nastepnie ekstrahuje kilkoma porcjami eteru i przemywa polaczone ekstrakity eterowe nasyconym roztworem chlorku sodowego. Roztwór eterowy suszy sie i odparowu¬ je eter pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie mieszanine aksjalnych (mniejsza ilosc) i ekwa- torialnych {wieksza ilosc) alkoholi dl-trans-l,9-dwu- hydroksy-3-!(l',l'-dwumetyloheptylo)-6a^,7,8,9,li0,10a- -szesciowodoro-6,6-dwumetylo-6H-dwubenzo(b,d)- piranowych w postaci bialego ciala stalego w ilos- ci 4,1 g, co stanowi 9r<°/o wydajnosci teoretycznej.Produkt ten ma nastepujace wlasciwosci fizycz¬ ne i chemiczne: R f = 0,34 (izomer otrzymany w mniejszej ilosci), 0,24 (izomer otrzymany w wiekszej ilosci) [zel krzemionkowy 5fVo metanolu i 95°/o OHCl8]; UV (etanol) £0|8,B30 i E80 m//. (e = 47 2010, 9O00 i 1630) jon czasteczkowy m/e = 374.Analiza produktu C^H^Og Obliczono: C 76,96, H 19,23, O 12,81 » Oznaczono: C 76,72, H 10,45, O 12,78 IW sposób analogiczny do wyzej opisanego wy¬ twarza sie takze nastepujace zwiazki:1 dl-trans-l^-dwuhydroksy-S^r^^dwumetylohep- tylo)-Ca^,7,8,940,l;3aa-szesc:owodoro-6,6-dwaimety- lo-6H-dwubenzo,(b,d)piran, w ilosci stanowiacej 87,9% wydajnosci teoretycznej. Zwiazek ten ma nastepujace wlasciwosci fizyczne i chemiczne: Rf=0,30 (9a-OH) i 0,23 (9^-OH) [zel krzemion¬ kowy, 5°/o metanolu i 95% CHCIJ; UV (etanol) a 209,230 i 280 rn^u. (e = 43 20i0, 9 630 i 2 000); NMR (CDCL3)<5 6,2)0, 6J06 (2S)a 2H(H2 i H4) : 8 4,30—3,0 kazde (6£ i 6a — CH3) <5 l,20i(S)6H(a-CHa'S) i <5 0,75 czesci na milion (t)3H(w^-CHa); jon czasitecz- kowy m/e = 374.Analiza produktu C^HggOa Obliczono} C 76,96; H 1.3,23; O 12,81; lOznaczono:. C 77,012; H 10,40; O 13,02; dl-trans-1,9-dwuhydroksy-3-(n-|pentylo)-6a/?,7,8,9, w 10,r3aa-szesciowodoro-6,6-dwumetylo-6H-dwuben- zo ci teoretycznej. Zwiazek den ma nastepujace wlas¬ ciwosci ifizyczne i chemiczne: iRf = 0,30 (9aOH) i 0,23 (9^0iH) (zel krzemionkowy, 5®/e metanolu, 95fyo 40 CHCLg) UV (etonol) 239, 230 i 280 m/j,. HQ 40K) i 2'30!a); NMR(CDC1*) — sulfotlenek dwume- tylu — d#8 6,15)St(2H)H2 i H4(<5 4,30r—3,0) (m) 2H o- bejmujace Hg ap i H10 a$(d 1,37)S(3H)6CH3; <5 1,03 (S)3H(6oCHa) i ó 0,87 czesci na milion (t)3H(w-CH3); 45 jon czasteczkowy m/e = 318.Analiza produktu CaoH^O^ Obliczono: C 75,43; H 9,90; O 1(5,07 Oznaczono: C 75,14; H 9,73; O 15,28 dl-trans-H,9-dwuhydroksy-3-i(r,r-dwumetylopen- w tylo)-6a^,7,8,9,10,rOaa-szesciowodoro-6,6-dwumety- lo-6H-dwubenzo(b,d)piran otrzymuje sie z wydaj¬ noscia równa 91,6% wydajnosci teoretycznej. Zwia¬ zek ten ma nastepujace wlasciwosci fizyczne i chemiczne: UV (etanol Xmax = 209 m/u e = 471535); 55 NlMR(CDCla)5 6,37, 6,25 (2d2H —3,45 — i(m)2H(obejmujace Hga^i Hiaa|3); <5 1,38, 1,0|5 <2S)3H kazde <6jff i 6a — CH$); 8 1,20 (S)6H(a- -CHa) i '8 0,81 czesci na milion (t)3H(w-€Ha); jon czasteczkowy m/e = 346. eo Analiza produktu: C^El&Pa Obliczono: C 76,i26; H 9,89; O 13,85 Oznaczono? C 715,li8; H 10,06; O 14,93 dl-trans-1^-dwuhydroksy-3- l6)-6a£7,8,9,li0,10aa-szesciowodoro-6,6-dwumetylo- • -6H-dwubenzo cia równa 9I,r5°/» wydajnosci teoretycznej. Zwiazek ten ma nastepujace wlasciwosci fizyczne i chemicz¬ ne: Rf =0,24 (90OH) i 0,33 (9aOH) (zel krzemion¬ kowy,'¦ S^t metanolu i CHCla), UV (etanol) X max =± = 20i8 'mft (e = 47,i80l0) NMR«CDC13), <5 6,35, 6,20 (2m2Hj(H2 i H4); d 1,40, 1^5 <2s/3H) kazdy {obejmu¬ jace 60 i 6a — CHa); d 1,20 (SJ^HKc-CH^); i 8 0,84 czesci na milion (m^HKw^CHa); jon czasteczkowy m/e = 388; Analiza produktu C^H^C^ Obliczono:. . C 77,i27; H 10^38; O H2,35 Oznaczono: C 77,66 H 10,67; O 12,23 Przyklad II, Do mieszaniny 510 mg boro¬ wodorku sodowego w 30 ml etanolu wkrapla sie roztwór 10 g di-cis-l-hydroksy-3^(l,,l,-idwaimety- loheptylo)-6,6a^,7,8,10i,il0a^-szesciowodoro-6,6-me- tylo-9H-dwubenzo{b,d)piranonu-9 w 30 ml etano¬ lu. Mieszanine te miesza sie w temperaturze po¬ kojowej w obojetnej atmosferze w ciagu 16 go¬ dzin, po czym wlewa sie ja do 2D0 ml 0,1 n kwa¬ su solnego, dodaje eteru i rozdziela warstwy. War¬ stwe eterowa przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy i odparowuje eter pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie miesza¬ nine izomerów 9/?-hydroksylowego i 9a-hydroksy- lowego dl-cis-l,9-dwuhydroiksy-3-(r,r-dwiumetylo- heptylo)-6a/?,7,8,9,10,10a/?-szesciowodoro-6,6-dwu- metylo-6H-dwubenzo ciala stalego w ilosci 1,0 g, co stanowi 98°/o wy¬ dajnosci teoretycznej. Produkt ten ma nastepuja¬ ce wlasciwosci .fizyczne i chemiczne: UV (etanol) 208, 230 i 273 m^u i(s = 42 400, 96-0O i . 1600); NMR (CDC13) <5 6,34 (6,26) 2d (J = 2 cps(H2 i H4); d 4,20—2,80 (m)2H(obejmuje H9 afi i H10afl); ól,17(s)6H(aCH»s) i d 0,83 czesci na milion (t)3H(w-CHa) jon cza¬ steczkowy m/e = 374.Analiza produktu C2jH.2$03 Obliczono: C 76,96; H 10,23; O 12,81 Oznaczono: C 76,73; H .10,41? 0 12,60 Przyklad III. Do mieszaniny 1,02 g borowo¬ dorku sodowego w 30 ml etanolu w temperatu¬ rze —7I8°C wkrapla sie roztwór 2,0 g dl- trans- -l-hydroksy-3- ,10aa-szesciowodoro-6,6-dwumetylo-9H-dwuben- zo(b%d)piranonu-9 w 310 ml etanolu. Po zakoncze¬ niu wkraplania mieszanine miesza sie; w tempe¬ raturze —78°G! w ciagu 1 godziny po czym wkra¬ pla 350 ml 0,1 n kwasu solnego i ekstrahuje kil¬ koma porcjami eteru. Ekstrakty eterowe laczy sie i przemywa nasyconym wodnym roztworem chlor¬ ku sodowego, suszy, po czym odparowuje sie eter pod zmniejszonym cisnieniem., Otrzymuje sie dl- -trans-l,9/?-dwuhydroksy-3- tylo)-6a/?,7,8,9,10,10aa-szesciowodoro-6,6-dwumety- lo-6H-dwubenzo(b,d)piran w postaci bialego ciala stalego w ilosci 1,95 g, co stanowi 97*Vo wydajnosci teoretycznej. Zwiazek ten ma nastepujace wlasci¬ wosci fizyczne i chemiczne: NMR (6,19) 2d (J = 2cps)2H(H2 i H4); 8 4,04^3,67 (m)lH (H$a); <5 3,59 (brd)J = 13 cps (H10) 8 1,37 (l,05)2s (kaz¬ de 3H (6^ i 6a-CH3); d 1,18 (s)6H(aCH3) i ó 0,83 czesci na milion Przyklad IV. iDo 21 ml 0,5 molowego roz¬ tworu trój(II-rzed.butylo)borowodorku potasowego w' czterowodorofuranie w temperaturze —78°C "wkrapla sie mieszajac w obojetnej atmosferze roztwór 2,0 g dl-trans-hydroksy-3-(r,l'-dwumety- loheptylo)-6,6a/?,7,8,10vil,Oaa-szesciowodoro-6,6-dwu- metylo-9H-dwubenzoi(b,d)piranonu-9 w 20 ml czte- rowodorofuranu. Mieszanine miesza sie w tempe- roturze —78°C w ciagu 1 godziny, po czym Wkra¬ pla sie 50 ml wody, a nastepnie 50 ml 2n wodo¬ rotlenku sodowego i 25 m\ 30lVo wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Otrzymana mieszanine ekstra- huje sie kilkoma porcjami eteru, ekstrakty ete¬ rowe laczy sie i przemywa woda, suszy i odparo¬ wuje eter pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie dl-£rans-l,9a-dwuhydrioksy-3^^r-dwumetylo- heptylo)-6a/?,7,8,9,10,10aa-szesciowodoro-6,6-dwume- tylo-6H-dwubenza(b,d)piran w postaci bialego cia¬ la stalego w ilosci 1,91 g, co stanowi ®5^/t wydaj¬ nosci teoretycznej. Zwiazek .ten ma nastepujace wlasciwosci fizyczne i chemiczne: NMtR (CDCl9)8 6,36(6,28)2d2HKH2 i H4); 8 4,28 (brslH (H^); 8 3,22 (ibrd)J = 14 cps{lH)H10a (d l,36)l,03<2s) 3H (kazde 6fi i 6aCHJ; 8 1,18 (s)6H(iaCH8's) i 00,83 czesci na milion Przyklad V. Do mieszaniny 553 mg borowo¬ dorku sodowego i 30 ml bezwodnego etanolu wkrapla sie mieszajac w ciagu .1 godziny roztwór 1,0 g dl-trans-l-hydroksy-3-Cr,r-dwumetylohepty- lo)-6,6a/?,7,8,10,10a«-szesciowodoro-9H-dwubenzo- (b,d)piranonu-9 w 30 ml bezwodnego etanolu. Mie¬ szanine miesza sie w temperaturze pokojowej w obojetnej atmosferze w ciagu 16 godzin, po czym Wlewa sie ja do -200 ml 0,1 n kwasu solnego, do¬ daje sie eter i rozdziela warstwy. Warstwe ete¬ rowa przemywa sie nasyconym roztworem chlor¬ ku sodowego, suszy i odparowuje do sucha pod. zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac dl-trans-1,9- -dwuhydroksy-S^l^l^dwumetyloheptyloJ-ea^^,- 9,10,10aa-szesciowodoroJ6H-dwu!benzo postaci bialego ciala stalego. 40 PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych szesciowodoro- dwubenzo(b,d)piranów o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym oba podstawniki R sa jednakowe i oznacza¬ ja atomy wodoru lub rodniki metylowe, r'2 ozna- 45 cza atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, a Rt oznacza rodnik 'alkilowy o lancuchu prostym, zawierajacy 4^—10 atomów * we¬ gla, albo rodnik o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza rodnik alkilowy o 1—7 atomach wegla su albo rodnik alkenyIowy o 2^-7 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R, Ht i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie redukcji za pomoca wodorku 55 metalu.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania [dl-trans-l,9-dwuhydro- ksy-S^l^l^dwumetylohepty^-ea^^A^lO^lOaa- -szesciowodoro-6,6-dwumetylo-6H-dwulbenzo 60 piranu] dl-itrans-l-hydrpksy-S-Cl^l^wumetylohep- tylo)-6,6a^,7,8,10,10aa-szesciowodioro-6,e-dwumety- lo-9H-dwubenzo cji za pomoca wodorku metalu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 65 w przypadku wytwarzania [dl-trans-U,9-dwuhy-93 908 11 droksy-3-(l,,'2,-dwume.tyloheptylo)-6a^,7,8,9,ll0,10aa- -szesciowodoro-6,6-dwumetylo-6H-dwubenzo piranu] dl-trans-l-hydroksy-3-(r,2,-dwumetylohep- tylo)-6,6a^7,8,l(0,l!0aa-szesciowodoro-6,6-dwumety- lo-9H-dwubenzo cji za pomoca wodorku metalu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania [-dl-trans-l,9-dwuhy- droksy-3-(n-pentylo)-i6a^,7,8,9,li0,li0aa-szescipwodo- ro-6,6-dwumetylo-6H-dwubenzo(b,d)piranu] dl- -tran5-l-hydroksy-3-i(n-pentylo)-6,6a^,7,8,r0i,10aa- -szesciowodoro-6,6-dwumatylo-0H-dwubenzo(b,d) piranon-9 poddaje sie redukcji za pomoca wodor¬ ku metalu.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania [dl-cis-l,9-dwuhydro- ksy-3-(l,,l,-dwumetyloheptylo)-6a^,7,'8,i9a0,i10a/?- -szesciowodoro-6,6-dwumetylo-6iH-dwu!benzo piranu] dl-cis-l-hydroksy-i3-i(!l,,r-dwiumeitylohepty- 12 lo)-6,6a^,7,8,10,li0a^-szesciowodoro-6,6-dwumetylo- -9H-dwubenzoi(b,d)piranon-9 poddaje sie redukcji za pomoca wodorku metalu.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania [dl-trans-l,9-dwuhydro- ksy-3-(r,l,-dwumetyloheptylo)-6a^,7,8,9,10,l€aa- -szesciowodoro-6,6-dwumetylo-6H-dwubenzo(b,d)- piranu] dl-trans-l-hydroksy-3-(l',r-dwumetylopen- tylo)-6,6a/?,7,84;04'0aa-szesciowodoro-6,6-dwumety- lo-9H-dwubenzo{b,d)piranon-9 poddaje sie reduk¬ cji za pomoca wodorku metalu.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania [dl-trans-l,9-dwuhy- droksy-3-(r,l'-dwumetylooktylo)-6a^,7,8,5,l,0,ll0aa- -szesciowodoro-6,6-dwumetylo-6H-dwubenzo(b,d)- piranu] dl-trans-l-hydrioksy-3-i(r,r-dwiumetylook- itylo)-6,6a/?,7,8,li0;l"0aa-szesciowodoro-6,6-dwumety- lo-9H-dwubenzo(b,d)piranon-9 poddaje sie reduk¬ cji za pomoca wodorku metalu. H^OH -C-R LZG Z-d Nr 2 — 1966/78 110 egz. form. A-4 Cena 10 zl. PL PL