Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych morfoliny, wykazujacych cenne wlasciwosci przeciwdepresyjne.Nowe zwiazki, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe aryloksykarbonylowa zawierajaca do 11 atomów wegla, a R3, R4 i R5, które moga byc jednakowe lub rózne, niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub chlorow¬ ca, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, chlorowco-alki- lowy o 1—3 atomach wegla, alkoksy o 1—10 atomach wegla, grupe alkoksykarbonylowa zawierajaca do 6 atomów wegla, aroilowa do 11 atomów wegla albo rodnik aryIowy lub aryloksy do 11 atomów wegla. Wzów 1 obejmuje takze farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych zwiazków z kwasem.Nowe zwiazki o wzorze 1 posiadaja asymetryczny atom wegla w pozycji 2 (zaznaczonej w tym wzorze) i dzieki temu moga byc wyodrebniane w postaci racemicz¬ nej lub dwóch postaciach optycznie czynnych. Wobec tego wynalazek obejmuje wytwarzanie tych zwiazków zarówno w postaci racemicznej jak i obu postaci optycznie czynnych.Metody rozdzielania postaci racemicznej na izomery optycznie czynne sa ogólnie znane.Postacie optycznie czynne zwiazków o wzorze 1 wykazuja dzialanie przeciwdepresyjne w róznym stopniu: zwiazek o konfiguracji absolutnej S wokól atomu wegla w pierscieniu morfoliny zawierajacego lancuch boczny wykazuje to dzialanie w wyzszym stopniu niz zwiazek o konfiguracji R.Zasady okreslania konfiguracji absolutnej S i R zwiazków organicznych zostaly opisane w Angew. Intern. Ed., 1966 , 385 (autorzy R.S. Cahn, CK. Ingold i V. Prelog) Konfiguracje absolutna zwiazków o wzorze 1 mozna ozna¬ czyc w oparciu o ich krzywe depresji skrecalnosci optycz¬ nej (DSO), która jest znana metoda fizykochemiczna opisana na przyklad w ksiazkach „Optical Rotary Dis- persion", Mc Graw-Hill Book Company, Inc,. New York, 1960, przez C. Djerassi'ego i w „Stereochemistry of Carbon Compounds'% McGraw-Hill Book Company Inc New York, 1962, ss. 412—433, przez E.L. Eliel'a. Tak wiec pochodna morfoliny o wzorze 1 posiada konfiguracje absolutna S, gdy roztwór jej chlorowodorku w metanolu daje te sama postac (dodatnia lub ujemna) krzywej DSO co chlorowodorek (2S)-2- (2-etoksy-anilino) metylomorfoliny, którego wytwarzanie opisano w przykladzie V.Pod wzgledem budowy chemicznej nowe pochodne morfoliny odpowiadaja zwiazkom znanym z polskiego opisu patentowego nr 69864, w których atom tlenu wystepu¬ jacy w lancuchu laczacym pierscien morfoliny z pierscie¬ niem arylowym zostal zastapiony atomem azotu. Nieo¬ czekiwany jest przy tym fakt, ze zwiazki te mimo zastapienia tlenu azotem zachowuja wysokie dzialanie przeciwdepre¬ syjne.Wiadomo bowiem z licznych przykladów zarówno z literatury biologicznej jak i chemicznej, ze zastapienie wiazania eterowego pochodzacego od fenolu wiazaniem aminowym pochodzacym od aminy aromatycznej niweczy u tych zwiazków wlasciwosci dzialania biologicznego albo wlasciwosci te w powaznym stopniu zmniejsza.W odniesieniu do nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku szczególnie przemawiajacy 95 16695 3 jest przyklad z dziedziny zwiazków blokujacych receptory /?-adrenergiczne, znanych z polskiego opisu patentowego nr 55434, a które przedstawiono tu wzorem 5 na zalaczo¬ nym schemacie.W pracy K.B. Mallion'a et. al, Nature, 1972 238, 157— 158, zostala opisana synteza polegajaca na przeksztalceniu zwiazku o wzorze 5 (znanego z cytowanego opisu paten¬ towego nr 55434), posiadajacego wlasciwosci blokujace ^-receptory, w zwiazek przeciwdepresyjny o wzorze 6 2nany z cytowanego opisu patentowego nr 69864.Wiadomo, ze zastapienie w zwiazku o wzorze 5 wiazania eterowego pochodzacego od zwiazku aromatycznego wia¬ zaniem aminowym pochodzacym od aminy aromatycznej w powaznym stopniu zmniejsza jego zdolnosc blokowania ,. /^-receptorów. Wobec tego nalezalo sie spodziewac, ze zastapienie takiego wiazania w czasteczce o wzorze 6 spo¬ woduje równiez obnizenie wlasciwosci przeciwdepresyjnych otrzymanego zwiazku. Okazalo sie jednak, ze nie dotyczy to zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, które w przyblizeniu maja takie samo wysokie dzialanie przeciwdepresyjne, jak zwiazki o wzorze 6 znane z polskiego opisu patentowego nr 69864.We wzorze 1 jako korzystne znaczenie podstawników wymienia sie nastepujace: R1 — atom wodoru lub grupe fenoksykarbonylowa, R3, R4 lub R5 — atom wodoru, chloru lub fluoru, rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, i-propylowy, trójfluoro- metylowy, metoksy, etoksy, n-propoksy, n-pentyloksy, n-heksyloksy, n-oktyloksy, metoksykarbonylowy, benzoi- lowy, fenyIowy lub fenoksy.Korzystna grupe stanowia te zwiazki o wzorze 1, w któr- rym R1, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a zwlaszcza gdy przy tym R3 oznacza etoksy, n-propoksy, i-propoksy, Il.-rzed-butoksy lub fenoksy.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania nowych po¬ chodnych morfoliny o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia, w postaci racemi- cznej lub optycznie czynnej R lub S oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, polega na tym, ze poddaje sie hydrogenolizie zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia, a R6 oznacza rodnik aryloalkilowy do 11 atomów wegla, uzyty w postaci racemicznej lub optycznie czynnej R lub S albo w postaci soli addycyjnej z kwasem, a nastepnie w przypadku otrzymania produktu w postaci racemicznej produkt ten ewentualnie rozdziela sie na postacie optycznie czynne R i S w znany sposób.W zwiazku wyjsciowym o wzorze 2 podstawnik R6 korzystnie oznacza grupe benzylowa. Hydrogenolize ko¬ rzystnie prowadzi sie przy uzyciu wodoru, w obecnosci palladu lub platyny, osadzonych na weglu, jako kataliza¬ tora, w srodowisku rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, w temperaturze otoczenia, pod cisnieniem atmosferycz¬ nym, przy czym reakcje mozna przyspieszyc w obecnosci katalizatora kwasowego, na przyklad chlorowodoru.W celu wytworzenia zwiazku wedlug wynalazku w pos¬ taci izomerów R lub S, wytworzony zwiazek racemiczny mozna rozszczepic w znany sposób, na przyklad przez roz¬ dzielenie za pomoca, krystalizacji frakcyjnej mieszaniny diastereoizomerycznych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasem optycznie czynnym lub przez uzycie do reakcji zwiazku o wzorze 2, który juz uprzednio zostal rozszczepiony w znany sposób.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 mozna otrzymac przez poddanie reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 3, ze zwiaz- 166 4 kiem o v zorze 4, w którym R7 oznacza rodnik a-aryloalkilo- wy, a Z oznacza atom chlorowca, taki jak chlor lub brom, lub rodnik alkano- lub arenosulfonyloksy, na przyklad metanosulfonyloksy lub p-toluenosulfonyloksy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wy¬ kazuja aktywnosc przeciwdepresyjna u zwierzat cieplo- krwistych, co stwierdzono w próbach cofania hipotermii u myszy wywolanej rezerpina. Wszystkie klinicznie uzy¬ teczne srodki przeciwdepresyjne powoduja podwyzszenie cieploty u myszy uprzednio poddanych dzialaniu rezer- piny i badania te przede wszystkim sa stosowane przy ustalaniu aktywnosci przeciwdepresyjnej pokrewnych zwiaz¬ ków (Askew, Life Sciences, 1963, vol. 2, 725).Powyzsze badania, znane pod nazwa „test RHL", pro- wadzi sie w nastepujacy sposób: kazdej myszy sposród kilku grup po 6 myszy wstrzykuje sie podskórnie rezerpine w postaci fosforanu, w ilosci 2 mg/kg wagi ciala w przeli¬ czeniu na zasade i po uplywie 17 godzin rejestruje sie tem¬ perature gastryczna (T0) kazdej myszy za pomoca sondy wprowadzonej przewodem pokarmowym i polaczonej z termometrem elektrycznym kalibrowanym z dokladnoscia do 0,05 °C. Natychmiast po zmierzeniu temperatury 6 my¬ szom podaje sie doustnie ten sam badany zwiazek, a w pró¬ bie porównawczej roztwór soli i po 4 godzinach mierzy sie ponownie temperature (T4).Efekt dzialania badanego zwiazku oblicza sie jako laczna srednia róznice temperatury T4—T0 u 6 myszy w grupie i odnosi sie do uzytej dawki badanego zwiazku. Stosujac odpowiednia dawke zwiazku okresla sie ilosc podanego zwiazku, przy której laczny sredni wzrost temperatury w stosunku do temperatury myszy kontrolnych wynosi 3°C. Dawke taka, oznaczona jako dawka ED3, okresla sie w mg badanego zwiazku na 1 kg wagi ciala.Wszystkie zwiazki wymienione w tym opisie tytulem przykladu wykazuja aktywnosc w badaniu RHL. Dawka ED3 tych zwiazków jest równa albo nizsza od 30 mg/kg wagi ciala myszy i nie daje spostrzegalnych objawów toksycznosci. Liczne zwiazki, lacznie z 2-(2-etoksyanilino) metylomorfolina, 2- (2-n-propoksyanilino)-metylomorfo- 40 lina, 2-(2-n-butoksyanilino)-metylomorfolina,. 2-(2-etylo- anilino)-metylomorfolina i 2~(2-fenoksyanilino)-mety- lomorfolina, podawane myszom w dawkach doustnych 400 mg/kg nie wykazaly dzialania toksycznego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga 45 byc stosowane w postaci srodków farmaceutycznych, zawierajacych jako skladnik aktywny nowa pochodna mor*- foliny o wzorze 1 w polaczeniu z nietoksycznym, farmace*- utycznie dozwolonym rozcienczalnikiem lub nosnikiem...Srodek farmaceutyczny moze byc wytwarzany w znany 50 sposób w postaci odpowiedniej do stosowania doustnie lub pozajelitowo, np. jako tabletki, kapsulki, wodne lub olejowe roztwory, zawiesiny lub emulsje,.. sterylne roztwory lub zawiesiny wodne albo olejowe do zastrzyków, lub proszki do dyspersji. 55 Srodek moze równiez zawierac dodatkowo jeden lub kilka znanych leków z grupy srodków neuroleptyczno- uspokajajacych, na przyklad chloropromazyne, próchloro- perazyne, trójfluoroperazyne i haleperidol; inne leki uspo¬ kajajace i odprezajace, takie jak chlordiazapoksyd, feno- 60 barbiton i amylobarbiton; srodki blokujace adrenergiczne beta-receptory, jak propranolol; leki stosowane w chorobie Parkinsona, takie jak benzheksol i inne srodki przeciw¬ depresyjne, np. ipramine, desipramine, amitryptyline, nortryptyline, a takze leki typu amfetaminy oraz inhibitory •5 monoaminooksydazy, na przyklad fenelzyne i mebanazyne.95 166 Korzystna postacia srodka farmaceutycznego, odpowie- jest tabletka lub kapsulka, zawierajaca 20—200 mg zwiazku czynnego, a do zastrzyków domiesniowych lub dozylnych sterylne roztwory wodne, zawierajace 0,5—4% wagowych zwiazku czynnego.Srodek farmaceutyczny moze byc normalnie stosowany -doustnie w calkowitej dawce dziennej 150—400 mg zwiazku -czynnego, lub dozylnie albo domiesniowo w calkowitej dawce dziennej, podawany 2—3 razy dziennie.Przyklad I. Roztwór 2 g dwuchlorowodorku 4-ben- zylo-2- (2-etoksyanilino) metylomorfoliny w 50 ml meta¬ nolu wytrzasano w atmosferze wodoru, w obecnosci 5% palladu osadzonego na weglu, jako katalizatora, az do za¬ absorbowania wodoru w ilosci równowaznej molowo.Mieszanine poreakcyjna przesaczono, z przesaczu odparo¬ wano metanol, po czym pozostalosc rozpuszczono w wadzie i zalkalizowano roztworem wodorotlenku sodu. Mieszanine wyekstrahowano eterem trzykrotnie w porcjach po 100 ml, nastepnie polaczone ekstrakty eterowe wysuszono siar¬ czanem magnezu, przesaczono i przesacz zadano roztworem •eterowym kwasu szczawiowego. Wytracony osad odsaczono 1 przekrystalizowano z acetonu. Otrzymano szczawian 2-(2-etoksyanilinometylo)-morfoliny o temperaturze top¬ nienia' 157 °C. Temperatura topnienia chlorowodorku, po krystalizacji z etanolu wynosila 180—182°C, a maleinianu po krystalizacji z mieszaniny metanolu i octanu etylu 143—145 °C. " Do roztworu 118,8 g 4-benzylo-2-hydroksymetylomor- foliny w 250 ml suchej pirydyny dodano powoli, wtempera¬ turze 18—25 °C, 120,2 g chlorku p-toluenosulfonylu i mieszano w temperaturze otoczenia (okolo 20 °C) w ciagu godzin, po czym pirydyne oddestylowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozcienczono woda, zalkali¬ zowano roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano eterem. Roztwór eterowy wysuszono siarczanem magnezu, przesaczono, przesacz odparowano do sucha i przekrystali¬ zowano z cykloheksanu (mozna równiez zamiast cyklo¬ heksanu uzyc eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80*C). Otrzymano 4-benzylo-2-tolueno-p-sulfonylo- ksymetylomorfoline o temperaturze topnienia 78—79°C.Przyklad II. Postepowano jak w przykladzie I, stosujac, zamiast dwuchlorowodorku 4-benzylo-2-(2-eto- ksyanilino)-metylomorfoliny, dwuchlorowodorek odpowie-: dniej pochodnej N-benzyloanilinometylomorfoliny i otrzy¬ mano zwiazki o wzorze 1 zestawione w tablicach la i Ib: Lp. 1 2 3 1 4 R1 H H H H Tablica la R3 H H H H R4 H H CH30 H R5 C2HsO F CH3O CH3O | Lp. 1 J 2 1 3 1 4 Srodowisko reakcji metanol metanol woda wo3a Tablica sól szczawian dwuszczawian dwuszczawian dwuszczawian Lb Temperatura topnienia 156—157 117—119 160—161 205 (rozklad) Rozpuszczalnik [ do krystalizacji | metanol/eter metanol/eter l metanol/eter t metano/eter | Dwuchlorowodorek 4- (benzylo-2-)2-etoksyanilino)-me- tylomorfoliny uzyty jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób: Mieszanine 14,0 g 2-etoksyaniliny i 18,6 g 4-benzylo-2- tolueno-p-sulfonyloksymetylomorfoliny mieszajac ogrzewa¬ no na lazni parowej w temperaturze 95 °C, w atmosferze azotu, w ciagu 24 godzin, po czym ochlodzono i dodano eteru. Wytracony .osad przekrystalizowano z octanu etylu, otrzymujac p-toluenosulfonian 4-benzylo-2-(2-eto¬ ksyanilino)-metylomorfoliny o temperaturze topnienia 127 °C. Otrzymany toluenosulfonian przeprowadzono w dwuchlorek przez zalkalizowanie otrzymanej soli roztwo¬ rem wodorotlenku sodu* ekstrakcje eterem i wytracenie -dwuchlorowodorku roztworem chlorowodoru w eterze. Po krystalizacji z mieszaniny metanolu i octanu etylu dwuchlo¬ rowodorek 4-benzylo-2-(2-etoksyanilino)-metylomorfoliny wykazywal temperature topnienia 226 °C. 4-Benzylo-2-tolueno-p-sulfonyloksymetylomorfoline o- ;trzymano w nastepujacy sposób: 50 60 Zwiazki wyjsciowe mozna otrzymac w sposób jak opisano w drugiej czesci przykladu I, wychodzac z równowaznej ilosci odpowiedniej podstawionej aniliny zamiast 2-etoksy- aniliny. W ten sposób otrzymano zwiazki o wzorze 2 zes-r tawione w tablicach 2a i 2b: Przyklad III. Postepowano jak w przykladzie I, stosujac zamiast dwuchlorowodorku 4-benzylo-2-(2-etcn ksyanilino-) metylomorfoliny odpowiednia sól 4-bezhylo- anilinometylomorfoliny i otrzymano odpowiednie zwiazki o wzorze 1 (tabl. 3a i 3b).Tablica 2a Lp. 1 2 3 1 4 R1 H H H H R3 H H H H R4 H H CH3O H R5 C3H50 F CH3O CH30 R6 C6H5 • CH2 C6H5 • CH2 1 C6H5 • CHa | C6H$ • CH3 ]95 166 7 8 Tablica 2b Lp. 1 2 3 4 Sól dwuchlorowodorek dwuchlorowodorek dwuchlorowodorek3 jednowodzian dwuchlorowodorekj jednowodzian Tempera¬ tura topnienia (°C) 220—222 233—236 216—219 232—233 Rozpuszczalnik do krystalizacji metanol/octan etylu metanol/octan etylu metanol/octan etylu metanol/octan etylu | Tablica 3a Lp. 1 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 14 • 16 17 R1 H H H H H •H H H H H H H H H H H H R3 H H H H H H H H H H C3H7 H CH3 H H CH3 H R4 * C3H70 C3H70 CH30 C4H90 C6HsO n-C6H130 n-C^O C6H5 n-C8H170 II-rz-C4H90 C3H7 CH302C CH3 C2HsO C2H5 CH3 CF3 R5 H H H H H H H H H H H H H C2HsO H CH3 H 1 Tablica 3b Lp. | 1 1 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 14 16 17 Uzyta sól 2 p-toluenosulfonian 33 p-toluenosulfonian dwuchlorowodorek 33 p-toluenosulfonian 33 33 33 33 33 33 dwuchlorowodorek 33 33 33 p-toluenosulfonian Rozpuszczalnik (srodowisko) 3 etanol 33 etanol/woda etanol 33 etanol 33 33 33 33 woda/etanol woda/metanol woda etanol 33 33 33 Wytw. sól 4 chlorowodorek p-toluenosulfonian p-toluenosulfonian szczawian dwuchlorowodorek szczawian p-toluenosulfonian 33 33 wodorowinian szczawian p-toluenosulfonian dwuszczawian szczawian 33 33 p-toluenosulfonian Temp. top.(°C) 125—127 70—71 138—140 108—112 184—188 78—82 117—119 146—147 80—83 112—114 167—169 (rozklad) 137—140 117—123 151—153 142—144 141—143 150—153 Rozpuszczalnik do krystalizacji 6 | etanol/eter woda etanol/eter 33 1 etanol/aceton I etanol/eter woda I octan 1 etylu/etanol octan etylu/eter 1 naftowy [ aceton octan etylu/etanol metanol/eter I metanol/eter metanol metanol/eter etanol/eter | metanol/eter |95 166 9 Zwiazki wyjsciowe mozna otrzymac postepujac jak w drugiej czesci przykladu I, przy uzyciu równowaznej ilosci odpowiedniej podstawionej aniliny zamiast 2-etoksy- aniliny. Niektóre z tych zwiazków otrzymuje sie przez prowadzenie reakcji w srodowisku ksylenu, ogrzewajac mieszanine pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin.Otrzymano odpowiednie zwiazki o wzorze 2, zestawione w tablicach 4a i 4b: w obecnosci 0,5 g 5% palladu osadzonego na weglu, jako katalizatora, az do zaabsorbowania wodoru w ilosci równowaznej molowo. Katalizator usunieto przez odsacze¬ nie i przesacz odparowano do suchosci. Pozostalosc prze- krystalizowano z mieszaniny metanolu i eteru, otrzymujac chlorowodorek 2- (N-fenoksykarbonyloanilino)-metylomor- foliny o temperaturze topnienia 179—181 °C.Chlorowodorek 4-benzylo-2-(N-fenoksykarbonyloanili- Tablica 4a Lp. 1 2 3 4 6 7 1 8 9 11 12 13 14 16 17 R1 H H H H H H H H H H H H H H H H H R3 H H H H H H H H H H i-C3H7 H CH3 H H CH3 H R4 n-C3H70 i-C3H703 CH30 n-C4HuO C6HsO n-C6H130 n-C5HuO C6H5 n-C8H170 II-rzed-C4H90 i-C3H7 (CH30)2C CH3 C2HsO a C2H5 CH3 CF3 R5 H H H H H H H H H H H H H C2HsO H CH3 H R6 C6H5CH2 33 1 93 1 a 1 99 ii 99 1 33 1 33 \ 33 \ 33 l 33 \ 33 \ 99 99 99 1 99 1 Tablica 4b Lp. 1 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 14 16 17 Sól p-toluenosulfonian 99 99 dwuchlorowodorek 99 p-toluenosulfonian 99 99 99 99 p-toluenosulfonian 99 dwuchlorowodorek 99 99 99 chlorowodorek Temperatura topnienia (°C) 132—134 129—131 161—162 151—154 168—174 108—109 130—132 132—138 110—112 158—160 134—138 175—177 200 (rozklad) 190—198 (rozklad) 146—149 224—227 172—175 Rozpuszczalnik do krystalizacji octan etylu 99 aceton etanol/eter aceton octan etylu/eter octan etylu ksylen octan etylu/eter naftowy octan etylu octan etylu metanol/eter 99 99 99 99 99 Uzycie ksylenu nie nie nie nie tak tak tak tak tak tak tak tak nie » nie nie nie nie Przyklad IV. Roztwór 9 g chlorowodorku 4-benzy- lo-2- (N-fenoksykarbonyloanilino)-metylomorfoliny w 75 ml wody i 200 ml etanolu wytrzasano w atmosferze wodoru. 65 no)-metylomorfoliny, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób: Do roztworu 8,1 g 4-benzylo-2-anilinometylomorfoliny - 495 166 11 w 50 ml toluenu i 2 ml heksametylenofósforamidu dodano 8 ml chtoromrówczanu fenylu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Wytracony bialy osad w ilosci ,15 g przekrystalizowano z etanolu, otrzymujac chloro¬ wodorek 4-benzylo-2-N- (fenoksykarbonyloanilino)-metylo- morfoliny o temperaturze topnienia 248—250°C.Przyklad V. Roztwór 5 g dwuchlorowodorku (2S) 4-benzylo-2- (N-fenoksykarbonyloanilino) -metylomorfoliny w mieszaninie 50 ml etanolu i 5 ml wody wytrzasano w atmosferze wodoru z 0,5 g :5% palladu osadzonego na weglu, az do zaprzestania absorpcji wodoru. Kata¬ lizator odsaczono i przesacz odparowano do sucha, otrzymujac jako pozostalosc 3,7 g dwuchlorowodorku (2S)-2-etoksyanilino(metylomorfoliny w postaci higrosko- pijnej substancji. Otrzymany dwuchlorowodorek rozpusz¬ czono w 100 ml wody, zalkalizowano roztworem wodoro¬ tlenku sodu i wyekstrahowano eterem dwukrotnie w por¬ cjach po 100 ml. Polaczone ekstrakty eterowe wysuszono siarczanem magnezu, odsaczono i przesacz ostroznie zmiareczkowano roztworem chlorowodoru w eterze. Po krystalizacji wytraconego osadu z etanolu otrzymano chlorowodorek (2S)-2- (2-"etoksyanilino)-metylomorfoliny o temperaturze topnienia 158—159°C (a) g= —2,2° (c = 4, w metanolu).Dwuchlorowodorek (2S)-4-benzylo-2- (2-etoksyanilino)- metylomorfoliny, uzyty jako zwiazek wyjsciowy^otrzymano w nastepujacy sposób: Do roztworu 18,1 g 4-benzylo-2-(tolueno-p-sulfonylo- ksy)-etylomorfoliny w 100 ml etanolu dodano roztwór 16,0 g kwasu (+ )-tolueno-p-sulfonyloglutaminowego w 50 ml metanolu i pozostawiono do *krystalizacji na 12 go¬ dzin. Mieszanine odsaczono i pozostalosc w ilosci 18,3 g przekrystalizowano z 150 ml metanolu, otrzymujac 14,0 g soli (2S) -4-benzylo-2-tolueno-p-sulfonyloksy) -metylomor¬ foliny z kwasem (+ )-tolueno-p-sulfonyloglutaminowym, o temperaturze topnienia 184°C. Otrzymana sól wymiesza¬ no z mieszanina 2N wodorotlenku sodu i eteru, warstwe eterowa oddzielono, wysuszono i odparowano eter. Jako pozostalosc otrzymano optycznie czysta (2S)-4-beznylo-2- (tolueno-p-sulfonyloksy)-metylomorfoline w postaci oleju, która przeprowadzono w chlorowodorek o temperaturze topnienia 150 °C. (a)^ = +19,4° (c=5, w metanolu).Mieszanine 5,5 g (2S)-4-benzyló-2-(tolueno-p-sulfonylo- ksy) metylomorfoliny i 10 g o-fenetydyny ogrzewano w ciagu 19 godzin w 95^100°Q i w atmosferze azotu.Lepka zywice ochlodzono, przemyto 250 ml eteru i wy- trzasnieto z mieszanina 250 ml eteru i 250 ml 8% roztworu wodorotlenku sodu. Roztwór eterowy przemyto dwukrotnie woda w porcjach po 100 ml, wysuszono siarczanem sodu, odsaczono i przesacz zadano eterowym chlorowodorem.Wytracony chlorowodorek przekrystalizowano z mieszaniny metanolu z octanem etylu, otrzymujac dwuchlorowodorek (2S)-4-benzylo-2-(2-etoksyanilino)-metylomorfoliny otem- temperaturze toprnienia 232-234 °C (z rozkladem), (a)25 = +34,1° (c=4, w metanolu).Przyklad VI. Postepowano jak w pierwszej czesci przykladu I stosujac zamiast dwuchlorowodorku (2S)-4- benzylo-2- (2-etoksyanilino)-metylomorfoliny dwuchloro¬ wodorek izomeru (2R). Otrzymano chlorowodorek (2R)-2- -(2-etoksyanilino)-metylomorfoliny o temperaturze top¬ nienia 158-159°C, (a)2J= +1,8° (c = 4, w metanolu).Dwuchlorowodorek (2R)-4-benzylo)-2- (2-etoksyanilino) -metylomorfoliny,uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób: 12 Metanolowe lugi macierzyste, otrzymane po oddzieleniu izomeru (S) soli 4-benzylo-2- (tolueno-n-sulfonyloksy)-, metylomorfoliny z kwasem (+)-tolueno-p-sulfonyloglu- taminowym, jak opisano w przykladzie Vi zatezono do malej objetosci i dodano roztwór wodorotlenku sodu w celu uwolnienia zasady bogatej w izomer (R). Zasade wyekstrahowano eterem, ekstrakt przemyto woda, wysu¬ szono i odparowano do sucha. Oleista pozostalosc rozpu¬ szczono w 30 ml etanolu, dodano roztwór 10,5 g kwasu (+)-0,0-dwubenzoilowinowego w 20 ml etanolu i pozosta¬ wiono na 12 godzin do wykrystalizowania osadu, który odsaczono i przekrystalizowano z 100 ml etanolu. Otrzy¬ mano sól (2R)-4-benzylo-2-(tolueno-p-sulfonyloksy)-me- tylomorfoliny z kwasem (-h)-0,0-dwnbenzoilowinowym, o temperaturze topnienia 160 °C. Z otrzymanej soli wytwo¬ rzono w znany sposób, przez zadanie wodorotlenkiem sodu, optycznie czysta (2R)-4-benzylo-2- (tolueno-p-sulfonylo- ksy)-metylomorfoline w postaci oleistej, której chlorowo¬ dorek posiadal temperature topnienia 150 °C, («)5? = 19,4° (c=5, w metanolu).Postepowano- jak w trzeciej czesci V, stosujac zamiast chlorowodorku (2S)-4-benzylo-2- (tolueno-p-sulfonyIbksy) -metylomorfoliny chlorowodorek izomeru (2R), otrzymano dwuchlorowodorek (2R)-4-benzylo-2- (2-etoksyanilino) -metylomorfoliny o temperaturze topnienia 232—234 °C (rozklad), (a)g = —38,7° ( = 4, w metanolu).Przyklad VII. Postepowano jak w pierwszej czesci przykladu V, stosujac jako zwiazek wyjsciowy dwuchloro¬ wodorek (2S)-4-benzylo-2-(2-n-propoksyanilino) -metylo-; morfdliny, zamiast odpowiadajacego mu analogu -(2-eto-' ksyanilino)-. Otrzymano chlorowodorek (2S-2-(2-n-pro- poksyanilino)-metylomorfoliny o temperaturze topnienia 154—156°C, (a25=0,6° (c=2,5, w metanolu).Dwuchlorowodorek (2S)-4-benzylo-2- (2-n-propoksyanili- no)-metylomorfoliny, uzyty jako zwiazek wyjsciowy otrzy¬ mano postepujac jak w trzeciej czesci przykladu V, wycho¬ dzac z 2-n-propoksyaniliny i ogrzewajac w srodowisku MA ksylenu pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Otrzyma- 40 no dwuchlorowodorek (2S)-4-benzylo-2-(2-n-propoksy- anilino)-metylomorfoliny, który po krystalizacji z miesza¬ niny etanolu o octanu etylu mial temperature topnienia 192-195°C, (a)2J= +37,4° (c = 2,5, w_metanolu). 45 Przyklad VIII. Postepowano jak w pierwszej czesci przykladu VI, stosujac jako zwiazek wyjsciowy dwuchloro¬ wodorek (2R)-4-benzylo-2-(2-n-propoksyanilino)-metylo- morfoliny, zamiast odpowiadajacego mu analogu - (2-etoksy- 50 anilino)-. Otrzymano chlorowodorek (2R)-2-(2-n-propo- ksyanilino)- metylomorfoliny o temperaturze topnienia 152—154 °C, ( (2R)-4-benzylo-2-(2-n-propoksyanilino)-metylomorfoli- ne, uzyta jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w podobny 55 sposób jak opisano w przykladzie V, ogrzewajac wyjsciowa 2-n-propoksyaniline pod chlodnica zwrotna w srodowisku ksylenu, w ciagu 18 godzin. Po krystalizacji z mieszaniny etanolu i octanu etylu otrzymano (2R)-4-benzylo-2- (2-pro- poksyanilino)-metylomorfoline o temperaturze topnienia 60 191—195 °C, (a)2J = 37,5 °C (c=2,5, w metanolu).Przyklad IX. Postepowano jak w pierwszej czesci przykladu I, wychodzac z odpowiedniej pochodnej 4-ben- zyloanilino-metylomorfoliny.Otrzymano zwiazki o wzorze 1 65 zestawione w tablicach 5a i 5b:95 166 13 14 Tablica 5b Lp. 1 2 3 4 6 7 8 9 U Sól chlorowodorek wodoroszczawian 33 szczawian 33 pólwodzian szczawian 33 maleinian szczawian szczawian Temperatura topnienia (°C) 179—181 102—106 182—184 172—173 159—162 86—89 164—167 (rozklad) 121—124 144—146 (rozklad) 151—153 (rozklad) 149—151 * Rozpuszczalnik uzyty do krystalizacji metanol/eter 33 33 1 33 33 etanol/eter metanol etanol/octan etylu izopropanol/eter etanol/octan etylu metanol/eter | aryloksykarbonyIowa zawierajaca do 11 atomów wegla, a R3, R4 i R5 sa takie same lub rózne i oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy o 1—6 ato¬ mach wegla, halogenoalkilowy o 1—3 atamach wegla, grupe alkoksy'o 1—10 atomach wegla, alkoksykarbony- lowa do 6 atomów wegla, aroilowa do 11 atomów wegla, albo rodnik aryIowy lub aryloksy do 11 atomów wegla, w postaci racemicznej lub optycznie czynnej R lub S oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie hydrogenolizie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia, a R6 oznacza rodnik aryloalkilowy zawierajacy do 11 atomów wegla, uzyty w postaci racemicznej lub optycznie czynnej R lub S albo w postaci soli addycyjnej z kwasem, a nastepnie w przypadku otrzymania produktu w postaci racemicznej produkt ten (ewentualnie) rozdziela sie na postacie op¬ tycznie czynne R i S w znany sposób. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydro- genolize prowadzi sie przy uzyciu wodoru, w obecnosci palladu osadzonego na weglu, jako katalizatora, w srodowisku rozcienczalnika lub rozpuszczalnika. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, R3 oznacza grupe etoksy, n-propoksy, izopropoksy,II rzed-butoksy lub fenoksy.Lp. 1 2 3 4 6 7 8 9 11 R1 C6HS H H H H H H H C6H5 H H •O CO •O CO R3 H H H H H H H H Cl Cl Cl R4 H H C6H5CO H CH3 C3H7 C6H5 • CH2 C3H7 C6HsO C6HsO C6HsO R5 H H H H H CH3 H H H H H | Zwiazki wyjsciowe otrzymano w sposób jak opisano w drugiej czesci przykladu I, stosujac jako zwiazki wyjscio¬ we równowazna ilosc odpowiedniej podstawionej aniliny, zamiast 2-etoksyaniliny. PL