Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych morfoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik acylowy o nie wiecej niz 4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, R3 oznacza atom chlorowca, rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, rodnik metoksylowy, rodnik tiometylowy lub rodnik trójfluorometylowy, a R4 oznacza atom wodoru lub rodnik trójfluorometylowy, oraz farmakologicznie dozwolonych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami.Nowe pochodne morfoliny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja wlasciwosci uspokajajace.Stwierdzono, ze nowe pochodne morfoliny zawieraja asymetryczny atom wegla w pozycji 2 zaznaczonej we wzorze 1 i dlatego zwiazki te moga byc otrzymywane równiez w postaci racemicznej i w 2 postaciach optycznie czynnych. Jest wiec oczywiste, ze wynalazek obejmuje równiez wszystkie mozliwe izomery optycznie czynne otrzymywane przez rozszczepienie postaci racemicznej zwiazku wedlug wynalazku o wzorze 1 i badanych pod wzgledem wlasciwosci biologicznych, w znany sposób.Korzystnym rodnikiem acyIowym .oznaczonym symbolem R1 jest rodnik acylowy.Korzystnym rodnikiem alkilowym o 1-6 atomach wegla oznaczonym symbolem R2 jest rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy i izopropylowy.Korzystnym chlorowcem oznaczonym symbolami R3 i R4 jest atom fluoru lub chloru, a korzystnym rodnikiem alkilowym o 1-4 atomach wegla oznaczonym symbolami R3 i R4 jest rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy in-butylowy. t Korzystna grupe zwiazków wedlug wynalazku stanowia pochodne morfoliny o wzorze 1, w którym R , R iR3 oznaczaja atom wodoru, a R3 oznacza atom chloru lub rodnik metoksylowy, tiometylowy albo trójfluorometylowy, przy czym odpowiednimi solami addycyjnymi nowych pochodnych morfoliny z kwasami sa chlorowodorki, bromowodorki, fosforany, lub siarczany, cytryniany, octany, szczawiany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany, winiany, maleiniany, glikoniany i zywiczany.2 91 729 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych morfoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4 maja wyzej podane znaczenie, polega na poddaniu reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 2 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w których to wzorach R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca, np. atom chloru lub bromu, lub rodnik alkano- albo arenosulfonyloksylowy, np. fodnik metanosulfonyloksylowy albo p-toluenosulfonyloksylowy.W powyzszym procesie zwiazek o wzorze 2 korzystnie stosuje sie w postaci soli, otrzymanej przez poddanie zwiazku o wzorze 2 reakcji z mocna zasada, np. z metanolem alkalicznym lub jego amidkiem albo wodorkiem, np. wodorkiem sodu. Proces prowadzi sie dogodnie w srodowisku rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. dwumetyloformamidu, sulfotlenku metylu, dioksanu lub dwumetoksyetanu, w temperaturze podwyzszonej, np. do temperatury 150°C.Nowe pochodne morfoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, wytwarzane w postaci racemicznej mozna rozdzielic na izomery optycznie czynne za pomoca ogólnie znanych metod rozszczepiania. Reakcji rozszczepiania mozna poddac sam zwiazek racemiczny wytworzony sposobem wedlug wynalazku lub zwiazek posredni uzyty do wytwarzania zwiazku wytwarzanego wedlug wynalazku.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 3, w którym R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla mozna otrzymac np. przez poddanie reakcji eteru alliloglicydylowego z alkiloamina, nastepnie acetylacje produktu reakcji chlorkiem chloroacetylu i zamkniecie pierscienia do wytworzenia 2-alliloksymetylo-4-alkilomorfolinonu-5. Otrzymany laktam redukuje sie za pomoca LiAIH4, odszczepiajac grupe allilowa, po czym otrzymany alkohol poddaje reakcji z chlorkiem p-toluenosulfonylu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja uspokajajaco na zwierzeta cieplokrwiste, jak wykazano na myszach za pomoca standardowej metody pomiaru obnizenia odruchowej reakcji na bodzce z zewnatrz opisanej przez Riley'a i Spinks'a w J. Pharm. Pharmacol, 1958, 10, 662-663.Wszystkie zwiazki wymienione w tym opisie wykazuja zdolnosc obnizania odruchowej reakcji u zwierzat w dawkach per os w ilosci nie przekraczajacej 30 mg/kg wagi ciala, przy czym dawki te sa nietoksyczne i nie powoduja wystapienia jakichkolwiek objawów ubocznych.Badania testowe aktywnosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku prowadzono na myszach w grupach po 6 zwierzat w nastepujacy sposób. Myszom podawano per os odpowiednie dawki badanego zwiazku i umieszczano je natychmiast w osobnych klatkach wyposazonych w urzadzenie z centralnym, poziomym fotostrumieniem analizujacym. W ciagu pierwszych 45 minut rejestrowano ilosc przerw fotostrumienia; powodowanych reakcja badanych mysz na dzialanie swiatla i obliczano u badanych mysz procentowe zmniejszenie sie odruchów bodzcowych, w porównaniu z grupa kontrolna.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w postaci preparatu farmaceutycznego, skladajacego sie z pochodnej morfoliny jako substancji czynnej i odpowiedniego, farmakologicznie nietoksycznego rozcienczalnika lub nosnika. Preparat farmaceutyczny moze miec postac odpowiednia do podawania per os lub pozajelitowo, np. tabletek, kapsulek, wodnych lub olejowych roztworów, zawiesin lub emulsji, a takze sterylnych roztworów wodnych lub olejowych albo zawiesin do zastrzyków, lub proszków odpowiednich do wytwarzania zawiesin.Preparaty farmaceutyczne poza pochodna morfoliny lub jej sola, moga dodatkowo zawierac jeden lub kilka innych znanych srodków neuroleptyczno-uspokajajacych, np. chloropromazyne, prochloroperazyne, trójfkioroperazyne lub haloperidol, inne srodki uspokajajace i frankwilizatory, jak np. chlorodwuazoepoksyd, fenobarbiton i amylobarbiton; 0-adrenergiczne srodki blokujace, np. propranolol; leki stosowane w chorobie Parkinsona, np. benzoheksol i srodki przeciwdepresyjne, np. imipramine, desipramine, amitriptyline, nortriptyline leki typu amfetaminy oraz inhibitory monoamino-oksydazyny, np. fenelzine i mebanazine.Preparaty farmaceutyczne odpowiednie do uzycia per os korzystnie stosuje sie w dawkach jednostkowych -200 mg substancji czynnej w postaci tabfetek lub kapsulek albo do podawania w postaci zastrzyków dozylnych lub domiesniowych sterylnych roztworów wodnych zawierajacych 0,5-5% wagowych skladnika czynnego.W celu osiagniecia efektu uspokajajacego u zwierzat cieplokrwistych, preparat mozna podawac per os w oplatkach zawierajacych w calkowitej dawce dziennej 3-30 mg skladnika czynnego na 1 kg wagi ciala, a w przypadku zastrzyków dozylnych lub domiesniowych 0,5-5,0 mg/kg w calkowitej dawce dziennej podawanej w 2—4 porcjach dziennych. ; Dawka dzienna podawana per os u ludzi wynosi odpowiednio 200 mg do 2,0 g skladnika czynnego w calkowitel dawce dziennej lub 40-400 mg skladnika czynnego w zastrzykach dozylnych lub domiesniowych.Przyklad I. Mieszanine 5,6 g 3-trójfluorometyloaniliny z 10 g 4-n-propylo-2-tolueno-p-sulfonyloksy- metylomorfoliny ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze 200°C wciagu 4 godzin, po czym mieszanine poreakcyjna w postaci czarnej smoly ochlodzono i po zmieszaniu z rozcienczonym roztworem wodorotlenku91729 3 sodu wyekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy wysuszono, nastepnie przesaczono i przesacz zadano eterowym roztworem chlorowodoru. Wytracony lepki osad roztarto w acetonie i zestalony produkt przekrystalizowano z mieszaniny etanolu i eteru. Otrzymano dwuchlorowodorek 4-n-propylo-2-(3-trójfluorometyloanilino)-metylo- morfoHny o temperaturze topnienia 168-172°C. 4n-propylo-2-tolueno-p-sulfonyloksymetylomorfoline uzyta Jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w naste¬ pujacy sposób.Do roztworu 98 g (137 ml) n-propyloaminy w 200 ml etanolu, mieszajac dodano 94,7 g eteru alliloglicydy- lowego i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, po czym oddestylowano rozpuszczalnik i nadmiar n-propyloaminy. Oleista pozostalosc przedestylowano pod zmniejszonym cisnieniem, odbierajac frakcje o tempe¬ raturze wrzenia 79-85°C przy 1 mm Hg, otrzymujac 1-alfi(oksy-3-n-propyloaminopropanol-2.Roztwór 95,2 1-alliloksy-3-n-propyloaminopropanolu-2 w mieszaninie 275 ml suchego chlorku metylenu z 80 ml trójetylenoaminy oziebiono do temperatury —5°C ido oziebionego roztworu mieszajac wkroplono w ciagu 2 godzin roztwór 42 ml chlorku chloroacetylu w 60 ml chlorku metylenu, utrzymujac temperature w zakresie 5—0 C. Mieszanine poreakcyjna pozostawiono do osiagniecia temperatury pokojowej i mieszano w tej temperaturze w ciagu 18 godzin. Roztwór przemyto dwukrotnie po 100 ml 2 N kwasu solnego, nastepnie 100 ml wody i wysuszono siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano w postaci oleju 119,7 g N-(3-alli!oksy-2-hydroksypropylo)-N-n-propylo-a-chloroacetamidu, który uzy¬ to do dalszej reakcji bez dalszego oczyszczania.Do roztworu metanolanu sodu, otrzymanego przez rozpuszczenie 13 g sodu w 900 ml metanolu, dodano roztwór 119,7 g N-(3-alliloksy-2-hydroksypropylo)-N-propylo-a-chloroacetamidu w metanolu i mieszano ogrzewa¬ jac pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, nastepnie oddestylowano rozpuszczalnik. Do pozostalosci dodano 400 ml wody i otrzymana mieszanine poddano 3 razy ekstrakcji octanem etylu, stosujac kolejno 400 ml, 200 ml i 200 ml octanu metylu. Polaczone ekstrakty eterowe przemyto woda wysuszono siarczanem magnezu i z przesa¬ czu odparowano rozpuszczalnik. Oleista pozostalosc przedestylowano pod zmniejszonym cisnieniem odbierajac frakcje o temperaturze wrzenia 123—125°C przy 0,7 mm Hg. Otrzymano 65,2 g 2-alliloksymetylo-4-n-propylo- morfolinonu-5.Do zawiesiny 17,5 g wodorku glinowo-litowego w 700 ml suchego eteru, mieszajac dodano powoli roztwór 65 g 2-alliloksymetylo-4-n-propylomorfolinonu-5 w 100 ml suchego eteru, z taka szybkoscia aby mieszanine reakcyjna utrzymywac w stanie lagodnego wrzenia. Po wprowadzeniu reagenta mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze 18—20°C wciagu 18 godzin, po czym bardzo ostroznie wkroplono 90 ml wody w celu rozlozenia hadmiaru wodorku glinowo-litowego. Roztwór eterowy przesaczono, osad przemyto eterem, po czym polaczone roztwory eterowe wysuszono, siarczanem sodu i przesaczono, nastepnie przesacz odparowano do suchosci. Jako oleista pozostalosc otrzymano 2-alliloksymetylo-4-n-propylomorfoline o temperaturze wrzenia 80-90°C przy 1 mm Hg, której wodoroszczawian ma temperature topnienia 125-127°C. 59,7 g 2-alliloksy-4-n-propylomorfoliny ogrzewano pod chlodnica zwrotna z 240 ml 20% kwasu solnego wciagu 18 godzin, po czym mieszanine poreakcyjna oziebiono i rozcienczono woda z lodem, nastepnie zalkalizowano wodorotlenkiem sodu. Mieszanine wyekstrahowano trzykrotnie po 200 ml eteru i polaczone warstwy eterowe wysuszono siarczanem magnezu. Po przesaczeniu odparowano z przesaczu eter w celu odzyska¬ nia produktu wyjsciowego. Warstwe wodna stezono do malej objetosci i wytracona sól odsaczono i przemyto eterem. Przesacz wyekstrahowano trzykrotnie po 100 ml eteru, nastepnie polaczone ekstrakty eterowe przemyto woda i wysuszono siarczanem magnezu, po czym przesaczono i z przesaczu odparowano eter. Jako oleista pozostalosc otrzymano 16,7 g 2-hydroksymetylo-4-n-propylomorfoliny, której wodoroszczawian po krystalizacji z mieszaniny metanolu z eterem ma temperature topnienia 133^135°C.Do roztworu 16,2 g 2-hydroksymetylo-4-n-propylomorfoliny w 50 ml suchej pirydyny, mieszajac wkroplo¬ no roztwór 21,4 g chlorku p-toluenosulfonylu w 50 ml suchej pirydyny i mieszano w temperaturze 20-25°C w ciagu 3 godzin. 2 mieszaniny poreakcyjnej oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem pirydyne, po czym do pozostalosci dodano 100 ml wody i wyekstrahowano trzykrotnie po 150 ml eteru. Polaczone roztwory eterowe przemyto woda, wysuszono siarczanem magnezu i przesacz odparowano do suchosci. #Jako oleista pozostalosc otrzymano 30,6 g 4-n-propylo-2-tolueno-p-sulfonyloksymetylomorfoliny, której chlorowodorek po krystalizacji z mieszaniny metanolu z eterem ma temperature topnienia 172-173 C.P r z y k l,a d II. Powtórzono proces opisany w przykladzie I, ale z ta róznica, ze zamiast 3-trójfluorome- tyloaniliny uzyto odpowiednia podstawiona aniline i zamiast 4-n-propylo-2-tolueno-p-suIfonyloksymetylomorfo- liny uzyto 2-tolueno-p-sulfonyloksymetylomorfoline. Otrzymano zwiazki o wzorze 4, w którym znaczenie symboli R1, R3 i R4 oraz charakterystyke zwiazków podano w tablicy.4 91729 Tablica 1 Rl 1 H 1 H H H H CH3CO R3 CH3O CF3 n-C4 H, CF3 CH3S CH3O R4 H H H CF3 H H Sól szczawian szczawian szczawian dwuchlorbwodocek szczawian szczawian Temperatura^ topnienia °C 137 108-110 124-126 '1153-165 114-115 175-176 L. (rozklad) .'' Rozpuszczalnik uzyty do krystalizacji! aceton metanol/eter woda aceton/eter aceton etanol/woda . 2-tolueno-p-sulfonyloksymetylomorfoline uzyta jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób.Roztwór 18,75 g 4-benzylo-2-tolueno-p-sulfonyloksymetylomorfoliny w 50 ml lodowatego kwasu octowe¬ go wytrzasano w atmosferze wodoru z 0,5 g 5% katalizatora palladowego osadzonego na weglu az do zakonczenia absorpcji wodoru (okolo 1,1 litra). Nastepnie odsaczono katalizator, po czym przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem az do uzyskania bezbarwnego syropu, który po dodaniu etanolu zestalil sie. Po krystalizacji z etanolu otrzymano octan 2-tolueno-p-sulfonyloksymetylomorfoliny o temperaturze topnienia 140—142°C, z którego wolna zasade uzyskano w zwykly sposób. PL