PL94003B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego [l-imidazolilo-(l)]-{2-[4'-(4"-chlorofeny- lo)-fenoksy]}-4,4-dwumetylopentanonu i jego soli stosowanych jako srodki lecznicze, zwlaszcza prze- ciwgrzybicze.Wiadomo, ze niektóre N-trytyloimidazole maja -dzialanie przeciwgrzybicze (belgijski opis patento¬ wy nr 720 801).Znane jest równiez dzialanie przeciwgrzybicze imidazolilo-(l)-etero-ketonów) porównaj opis paten¬ towy RFN DOS nr 2 105 490 i belgijski opis paten¬ towy nr 804 092). Wykazuja one, przede wszystkim w bardzo malych dawkach podawanych doustnie, nie zawsze zadowalajace dzialanie. Ponadto ich spektrum dzialania czesto nie jest szerokie.Stwierdzono, ze nowy imidazolilo-(l)-etero-keton o wzorze 1 i jego sole maja silne dzialanie prze¬ ciwgrzybicze.Wedlug wynalazku imidazolilo-(l)-etero-keton o wzorze 1 otrzymuje sie przez reakcje zwiazku o wzorze 2 z imidazolem w obecnosci srodków od¬ ciagajacych wode i z otrzymanej zasady wytwa¬ rza sie w znany sposób sól.Otrzymany sposobem wedlug wynalazku imida- zolilo- kiwanie znacznie lepsze dzialanie przeciwgrzybicze, przede wszystkim przy podawaniu per os, jak rów- jiiez przy stosowaniu pozajelitowym i miejscowym, niz znane pochodne imidazolu i znane produkty znajdujace sie w handlu, takie jak gryzeofulwina, tolnaftat i nystatyna. Substancje otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku wzbogacaja zatem stan techniki.W przypadku stosowania l-hydroksy-{2-[4'-(4"- -chlorofenylo) -fenoksy]}-4,4-dwumetylopentanonu-2 i imidazolu jako substancji wyjsciowych, przebieg reakcji mozna przedstawic podanym na rysunku schematem.Jako sole imidazolilo-(l)-etero-ketonu o wzorze 1 wystepuja korzystnie sole z kwasami fizjologicznie nietoksycznymi. Kwasami takimi sa kwasy chlo- rowcowodorowe, zwlaszcza kwas chlorowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, jedno- i dwufunk- cyjne kwasy karboksylowe i hydroksykarboksylo- we, takie jak kwas octowy, maleinowy, bursztyno¬ wy, fumarowy, winowy, cytrynowy, salicylowy, sor- bowy, mlekowy i naftaleno-l,5-dwusulfonowy.Pochodna hydroksylowa o wzorze 2 stosowana jako zwiazek wyjsciowy jest nowa, mozna ja jed¬ nak wytworzyc w znany sposób. Otrzymuje sie ja na przyklad przez kondensacje zwiazku o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Hal oznacza atom chlorowca, otrzymujac eteroketon o wzorze 5, który nastepnie w znany sposób poddaje sie reakcji, wobec alkaliów, na przyklad wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, z formaldehydem lub srodkami odszczepiajacymi formaldehyd, na przy¬ klad 40% wodnym roztworem formaldehydu, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, na przy¬ klad w etanolu, w temperaturze podwyzszonej, na 94 00394 003 3 4 przyklad w temperaturze wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej.Jako rozcienczalniki mozna stosowac wszystkie obojetne, wyzej wrzace rozpuszczalniki nie miesza¬ jace sie z woda. Stosuje sie na przyklad korzystnie wrzace powyzej okolo 50°C alifatyczne i aroma¬ tyczne weglowodory, takie jak ligroina, benzen lub toluen.Reakcje prowadzi sie korzystnie wobec srodka odciagajacego wode, na przyklad wyprazonego we¬ glanu wapnia lub suchego siarczanu sodu lub sto¬ sujac oddzielacz wody.Temperatura reakcji moze wahac sie w szerszych granicach. Na ogól reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze okolo 50—180°C, korzystnie 80—140°C.Do reakcji wprowadzi sie korzystnie na 1 mol zwiazku o wzorze 2 korzystnie 1—5, zwlaszcza 1—1,5 mola imidazolu i ewentualnie 0,5—20, zwlasz¬ cza 1—5 moli srodka odciagajacego wode.Zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie zwykle we¬ dlug znanych sposobów. Na przyklad mozna odde¬ stylowac rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc rozpuscic w chlorku metylenu.Faze organiczna oddziela sie i suszy nad siarczan nem sodu, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozosta¬ losc oczyszcza sie przez przekrystalizowanie. W przy¬ padku, gdy oczyszczanie przez krystalizacje jest niewystarczajace, mozna wytworzyc sól po pierw¬ szym oddestylowaniu rozpuszczalnika i oczyscic ja przez przekrystalizowanie. Z soli tej mozna otrzy¬ mac w znany sposób za pomoca zasady zwiazek o wzorze 1 w postaci zasady.Nowy zwiazek o wzorze 1 oraz jego sole maja silne dzialanie przeciwgrzybicze. Maja one bardzo szerokie spektrum dzialania, na przyklad przeciw¬ ko Dermatophyton i drozdzakom, jak równiez grzy¬ bom dwufazowym i plesniakom oraz przeciwko stafylokokom i trichomonadom. Mozna je zatem stosowac z dobrym wynikiem przeciwko infekcjom grzybami u ludzi i zwierzat.Stosuje sie je na przyklad w przypadku derma- tomykoz i mykoz ogólnych wywolanych przez Tri- chophyton mentagrophytes i inne rodzaje Trichop- hyton, Microsporon, Epidermophyton floccosum, drozdzaki i grzyby dwufazowe oraz plesniaki.Mozna je równiez stosowac w weterynarii na przyklad w przypadku dermatomykoz i mykoz ogólnych, zwlaszcza wywolanych wyzej podanymi patogenami.Preparaty zwiazku czynnego zawieraja zwiazek o wzorze f i/lub jego sole i nietoksyczne obojetne nosniki uzywane w farmacji lub skladaja sie ze zwiazku o wzorze 1 i/lub jego soli. Preparaty far¬ maceutyczne wystepuja w postaci dawek jednostko¬ wych* na przyklad tabletek, drazetek, kapsulek, pi¬ gulek, czopków i ampulek, w których zawartosc substancji czynnej stanowi ulamek lub wielokrot¬ nosc dawki jednorazowej. Dawki jednostkowe moga zawierac, 1, 2, 3 lub 4 dawki jednorazowe lub 1/2, ' 1/3, lub 1/4 dawki jednorazowej. Dawka jednora¬ zowa zawiera korzystnie taka ilosc substancji czyn¬ nej; która nalezy podac w przypadku stosowania i która zwykle odpowiada dawce dziennej lub jej polowie, albo 1/3 lub 1/4 ^dawki dziennej.Jako nietoksyczne, obojetne stosowane w far¬ macji nosniki stosuje sie stale, pólstale lub ciekle rozcienczalniki wszelkiego rodzaju. Korzystnymi postaciami leku sa tabletki, drazetki, kapsulki, pi- gulki, granulaty, czopki, roztwory, zawiesiny, emulsje, pasty, mascie, zele, kremy, plyny do zmy- wan, pudry i aerozole.Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty moga zawierac jedna lub kilka substancji czynnych i zwykle nosniki, takie jak wypelniacze i rozcien¬ czalniki, na przyklad skrobie, cukier mlekowy, cu¬ kier trzcinowy, glikoze, mannit i kwas krzemowy; substancje wiazace, jak karboksymetyloceluloze, alginiiany, zelatyne, poliwinylopirolidon; substancje utrzymujace wilgotnosc, jak gliceryne; substancje wywolujace pecznienie, jak agar-agar, weglan wap¬ nia i weglan sodu; substancje opózniajace rozpusz¬ czanie, jak parafine; substancje przyspieszajace resorpcje, jak czwartorzedowe zwiazki amoniowe; substancje zwilzajace, jak alkohol cetylowy, jednostearynian gliceryny; substancje adsorbcyjne, jak kaolin i bentonit oraz substancje zwiekszajace poslizg, jak talk, stearynian wapnia i magnezu i stale glikole polietylenowe, a takze mieszaniny wymienionych wyzej substancji.Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty moga byc zaopatrzone w powloki i otoczki ewen¬ tualnie zawierajace srodki nadajace nierozpuszczal- nosc i moga miec sklad umozliwiajacy ewentual¬ nie zwolniona desorpcje jednej lub kilku substancji czynnych tylko lub korzystnie w okreslonym od¬ cinku przewodu pokarmowego, przy czym w tym celu stosuje sie jako podloza substancje polime- ryczne oraz woski.Substancje czynne z jednym lub kilkoma wymie¬ nionymi nosnikami moga równiez wystepowac w postaci mikrokapsulek.Czopki moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle rozpuszczalne lub nie¬ rozpuszczalne w wodzie nosniki, jak glikole poli¬ etylenowe, tluszcze, jak tluszcz kakaowy i wyzsze estry (na przyklad ester alkoholu o 14 atomach wegla i kwasu tluszczowego o 16 atomach wegla) lub mieszaniny tych substancji.Mascie, pasty, kremy i zele moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle nos¬ niki, na przyklad tluszcze zwierzece lub roslinne, wosk, parafiny, skrobie, tragakant, pochodne celu¬ lozy, glikole polietylenowe, silikony, bentonity, kwas krzemowy, talk i tlenk cynku lub mieszaniny tych substancji.Pudry i aerozole moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle nosniki jak cukier mlekowy, talk, kwas krzemowy, wodoro¬ tlenek glinu, krzemian wapnia i sproszkowany poliamid lub mieszaniny tych substancji, aerozole moga zawierac dodatkowo srodek aerozolotwórczy, na przyklad chlorofluoroweglowodory.Roztwory i emulsje moga zawierac oprócz jed¬ nej lub kilku substancji czynnych zwykle nosniki, takie jak rozpuszczalniki, substancje ulatwiajace rozpuszczanie i emulgatory, jak wode, alkohol ety¬ lowy, alkohol izopropylowy, weglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, 1,3-butylenoglikol, dwumetyloforma- 40 45 50 55 605 mid, oleje, zwlaszcza olej nasion bawelnianych, olej arachidowy, olej z kielków kukurydzy, oliwe, olej rycynusowy i sezamowy, gliceryne, gliceryno- formal, alkohol czterowodorofurfurylowy, glikole polietylenowe i estry kwasów tluszczowych i sor- bitanu lub mieszaniny tych substancji. Roztwory i emulsje do stosowania pozajelitowego otrzymuje sie równiez w postaci sterylnej i izotonicznej.Zawiesiny moga zawierac oprócz jednej lub kil¬ ku substancji czynnych zwykle nosniki, takie jak ciekle rozcienczalniki, na przyklad wode, alkohol etylowy, glikol propylenowy, dyspergatory, na przyklad etoksylowane alkohole izostearylowe, estry polioksyetylenosorbitowe i -sorbitanowe, mikro¬ krystaliczna celuloze, metawodorotlenek glinu, ben¬ tonit, agar-agar i tragakant oraz mieszaniny wymie¬ nionych substancji.Wymienione postacie preparatów moga równiez zawierac barwniki, substancje konserwujace oraz dodatki poprawiajace zapach i smak, jak olejek mietowy i eukaliptusowy oraz substancje slodzace, na przyklad sacharyne.Stezenie zwiazków terapeutycznie czynnych w wyzej podanych preparatach farmaceutycznych winno wynosic okolo 0,1—99,5, korzystnie 0,5—95% wagowych w stosunku do calosci mieszaniny.Wyzej podane preparaty farmaceutyczne moga zawierac oprócz zwiazku o wzorze 1 i/lub jego soli równiez inne farmaceutyczne substancje czyn¬ ne.Podane preparaty farmaceutyczne wytwarza sie w zwykly sposób wedlug znanych metod, na przy¬ klad przez zmieszanie jednej lub kilku substancji czynnych z jednym lub kilkoma nosnikami.Zwiazek o wzorze 1 i/lub jego sole oraz preparaty farmaceutyczne zawierajace zwiazek o wzorze 1 i/lub jego sole mozna stosowac w medycynie i we¬ terynarii do zapobiegania, lagodzenia i/lub leczenia wyzej podanych chorób.Substancje czynne lub ich preparaty farmaceu¬ tyczne mozna stosowac miejscowo, doustnie, po- zajelitowo, sródotrzewnowo i/lub doodbytniczo, ko¬ rzystnie doustnie lub miejscowo.Stwierdzono, ze dla uzyskania zadanych wyników leczenia zarówno w medycynie jak i weterynarii nalezy stosowac dawki jednej lub kilku substancji czynnych wynoszace na ogól okolo 10—300, ko¬ rzystnie 50—200 mg/kg wagi ciala na 24 godziny, korzystnie w postaci kilku dawek jednorazowych.W niektórych przypadkach konieczne jest odchyle¬ nie od podanych dawek w zaleznosci od rodzaju i stopnia schorzenia, rodzaju preparatu, sposobu podawania leku oraz czasu wzglednie czestotliwos¬ ci podawania. W pewnych przypadkach sa wystar¬ czajace dawki mniejsze od podanych dawek mini¬ malnych, natomiast w innych przypadkach górna granica dawkowania moze byc przekroczona. Usta¬ lanie kazdorazowo potrzebnego optymalnego daw¬ kowania i sposobu podawania substancji czynnych moze przeprowadzic fachowiec na podstawie swej wiedzy fachowej.Dobre dzialanie mikrobiologiczne substancji czyn¬ nych przedstawiaja wyniki nizej podanych prób in vitro i in vivo.Wedlug tych danych zwiazki otrzymywane spo- [003 6 sobem wedlug wynalazku sa dobrze tolerowane i stanowia bardzo skuteczne srodki przeciwgrzy- bicze o szerokim spektrum dzialania zarówno przy podawaniu doustnym jak równiez pozajelitowym i miejscowym. W porównaniu ze znanym ze stanu techniki Clotrimazolem, Miconazolem i wszystkimi innymi pochodnymi azolu sa one znacznie sku¬ teczniejsze przy bardzo malych dawkach po poda¬ niu doustnym, a w porównaniu z gryzeofulwina, io tolnaftatem, nystatyna i pimarcyna maja szersze spektrum dzialania i w porównaniu z amfoterycy- na B znacznie mniejsza toksycznosc. 1. Skutecznosc dzialania in vitro.Preparaty substancji czynnych otrzymanych spo- sobem wedlug wynalazku wykazuja in vitro sze¬ roka skutecznosc przeciwko grzybom patogennym dla ludzi i zwierzat, gramdodatnim bakteriom i trichomonadom. W nizej podanej tablicy zesta¬ wiono wartosci MHK (minimalna dawka hamuja- ; 20 ca) preparatów dla reprezentatywnych gatunków : grzybów, Staph. aureus i Trichomonas vaginalis.Badanie skutecznosci przeprowadzono w próbie szeregu rozcienczen w pozywce Sabouraud's Milieu d'epreuve, bulionie skladajacym sie z wyciagu miesnego i cukru gronowego, agarze wedlug Fran¬ cisa i srodowisku skladajacym sie z ekstraktu slo¬ dowego i peptonu wedlug Kimmiga, w temperatu¬ rze inkubacji 28—37°C w ciagu 24—48—96 godzin.Inokulum zawieralo jednorodnie 5X108 zarodni- ków/ml podloza.Wyniki prób zestawiono w tablicy I porównujac z dwoma preparatami handlowymi. Dzialanie po¬ szczególnych juz znanych pochodnych imidazolilo- -(l)-eterów podano w tablicy II.Tablica I Dzialanie in vitro Patogeny Trich ment.Microsporon canis Candida albicans Torulopsis glab.Cryptococcus neof.Aspergillus spec.Sporothrix Schenckii Coccidioides immitis Pityrosporum ovale Staph. aureus Trichomonas vagi- nalis Wartosc MHK w T/ml pozywki w przypadku | Zwiazek o wzorze 6 1 1 2-4 4 1-2 1 0,1 0,1 1 4 100 Gryzeo- fluwina -10 -10 100 100 100 40-100 100 100 100 100 1000 Nysta¬ tyna -40 4-10 40-100 40 40 100 1000 Z danych tych wynika, ze zwiazki otrzymane 60 sposobem wedlug wynalazku dzialaja przeciwko Dermatophyton i drozdzom oraz grzybom dwufa¬ zowym i plesniakom, jak równiez Stafylokokom i Trichomonadom.Dzialanie przeciwgrzybicze jest pierwotnie fungi- 65 statyczne, dzialanie grzybobójcze z redukcja ixm-9400* Tablica II Dzialanie jn vitro znanych pochodnych imidazolilo-(l)-eterów Zwiiazek Wartosc MHK w Y/ml pozywki dla Tricho- phyton ment.Candida albicaus Micros- poron felinum Aspergi¬ llus Spec.Zwiazek o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 8 Zwiazek o wzorze 9 Zwiazek o wzorze 10 Zwiazek o wzorze 11 Zwiazek o wzorze 12 Zwiazek o wzorze 13 Zwiazek o wzorze 14 4 4 4 4 8 . 8 8 4 4 < 10 4 4 4 4 40 40 40 40 — — — — 100 40 40 8 4 8 4 kulum o ponad 99% uzyskuje sie in vitro i in vivo stosujac dawke 2—4-krotnie wyzsza od mini¬ malnej dawki hamujacej.W próbie pasazowania oraz metoda Szibalskyego nie stwierdzono pojawienia sie odpornosci u po¬ czatkowo podatnych patogenów. Wynika z tego, ze odpornosc, jesli w ogóle sie pojawia, wystepuje powoli wedlug schematu „multiple step". 2. Dzialanie in vivó.Preparaty zwiazków otrzymanych sposobem we¬ dlug wynalazku dzialaja równiez leczniczo w przy¬ padkach dermatofytoz i systemomykoz in vivo u zakazonych zwierzat doswiadczalnych zarówno przy podawaniu per os, jak i pozajelitowym i miejscowym. a) Dzialanie przy podawaniu per os I. Na przykladzie doswiadczalnej kandydozy u myszy.Biale myszy szczepu CFiSPF zakaza sie 1—3X106 komórkami Candida albicans przez wstrzykniecie dozylne do zyly ogonowej. Nieleczone zwierzeta kontrolne padly po uplywie 3—6 dni po infekcji z rozwinietymi objawami organokandydozy. Przy podawaniu omawianych preparatów per os w daw¬ kach 2X6,25—2X150 mg/kg wagi ciala od dnia in¬ fekcji do 5 dnia po infekcji stwierdzono przezycie badanych zwierzat wedlug danych w tablicy III.Znane pochodne imidazolilo-(l)-eterów z tabli¬ cy II w dawce 50—125 mg/kg wagi ciala podawa¬ nej dwa razy dziennie dawaly wskaznik przezycia okolo 75—85% ;w 6 dniu po infekcji.II. Próba t- doswiadczalna trychofytoza u myszy i swinek morskich wywolana Trich. mentagfophy- tes i Trich. Quinckeanum.Myszy, (CFX SPF) i.swinki morskie (Pearl-bright- -white) zakazono w,. plecy zawiesina zarodników Trich. "mentagrophytes lub Trich. Quinckeanum. 8 Tablica III Dzialanie po podawaniu per os w przypadku doswiadczalnej kandydozy u myszy Dawka w mg/kg 2X6,25 2X12,5 2X25 2X50 2X100 2X150 1 Próba kontrolna Przezycie w 6 dniu po infekcji w % przy stosowaniu zwiazku o wzorze 6 85 85 90 100 100 100 nystatyny <10 <10 <10 1 50 przecietnie 3—5% 45 50 55 U nieleczonych zwierzat kontrolnych rozwinely sie w ciagu 12 dni po infekcji dermatafytozy typowe dla tych patogenów.Przy podawaniu dawek 1X25 do 1X100 mg/kg wagi ciala w 3—12 dniach po infekcji preparaty zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku calkowicie zapobiegly doswiadczalnej dermato- fytozie.Zestawione w tablicy II znane pochodne imida- zolilo-(l)-eterów nie wykazuja takiego dzialania totalnego. b) Dzialanie przy miejscowym stosowaniu w przypadku doswiadczalnej trychofytozy u swinek morskich.Biale swinki morskie o wadze 400—500 g zaka¬ zono w znany sposób wcierajac w plecy zawiesine zarodników Trich. mentagrophytes. Miejscowe le¬ czenie prowadzono w ten sposób, ze omawiane pre¬ paraty w postaci 1% roztworu w glikolu poliety¬ lenowym 400 nanoszono jeden raz dziennie na miejsce zakazone w 4—13 dniach po infekcji i lek¬ ko wcierano za pomoca lopatki rogowej. W tablicy 4 podano dzialanie lecznicze preparatów w porów¬ naniu z nieleczona grupa kontrolna.Tablica IV Dzialanie przy miejscowym stosowaniu w przypadku doswiadczalnej trychofytozy u swinek morskich Preparat Zwiazek o wzorze 6 Próba kontrolna Intensywnosc dzialania leczniczego przy stoso¬ waniu miejscowym w dniu 13 po infekcji silna dermatofytoza *** = dobre dzialanie, to jest tylko nieznaczne objawy infekcji **** = bardzo dobre dzialanie, to jest brak obja¬ wów infekcji c) Orientacyjne wskazniki farmakokinetyczne po podaniu per os Omawiane preparaty po podaniu per os myszom i swinkom morskim sa dobrze resorbowane i przy dawce 50 mg/kg wagi ciala daja najwyzsze steze-94003 9 10 -chlorofenylo)-fenoksy]}- 4,4-dwumetylopentanonu-3 o wzorze 6 o temperaturze topnienia 178—180°C.Przyklad II. Wolna zasade zwiazku z przy¬ kladu I otrzymuje sie przez traktowanie chloro- wodorku otrzymanego wedlug przykladu I obli¬ czona iloscia trójetyloaminy w octanie etylu, od¬ saczenie wytraconego chlorowodorku trójetyloami¬ ny i oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Temperatura topnienia zwiazku o wzorze 1 wynosi 115—116°C.W sposób analogiczny otrzymuje sie zwiazki ze¬ stawione w tablicy V. nie w serum wynoszace 4—6 yjm\. przy zwiazku o wzorze 6^ ;B6lokres wydzielania wynosi okolo 4,5—5,5 gadzin, wydzielanie odbywa sie w okolo % przez nerki i do 70% z kalem via Galbe. d) Ostra toksycznosc i tolerancja.Wymienione preparaty wykazuja u myszy, szczu¬ rów i swinek morskich po podaniu per os LD50 wynoszaca 750—1200 mg/kg wagi ciala. Tolerancja przez skóre przy stosowaniu miejscowym l°/o roz¬ tworów byla doskonala.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Dysperguje sie 30,3 g (0,1 mola) {1-[4/-(4"-chlorofenylo)-fenoksy]}-3,3- dwumetylobu- tanonu-2 w 200 ml etanolu, po czym wprowadza sie 30 ml 30% roztworu.formaliny i 3 ml 10% lugu sodowego. Po 4-godzinnym ogrzewaniu pod chlod¬ nica zwrotna rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly olej rozpuszcza sie w 200 ml toluenu i po dodaniu 10 g (0,15 mola) imidazolu ogrzewa sie przez noc pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc roz¬ puszcza w eterze i kilkakrotnie przemywa woda.Faze organiczna osusza sie siarczanem sodu i trak¬ tuje 30 ml eterowego roztworu kwasu solnego. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem dodaje sie 100 ml eteru etylowego i 50 ml octanu etylu. Miesza sie do rozpoczecia krystalizacji. Krysztaly odsacza sie, przemywa mieszanina eter-octan etylu i suszy.Otrzymuje sie 13,8 g (33% wydajnosci teoretycz¬ nej) chlorowodorku [l-imidazolilo-(l)-]{2-[4'-(4"- Tablica V Przyklad III IV V Zwjiazek azotan zwiazku o wzorze 1 fosforan zwiazku o wzorze 1 siarczan zwiazku o wzorze 1 Temperatura topnienia 170°C (rozklad) 196°C 1 153°C hci -N WZCfR 8 ChQ^0-CH-C0-C(CH3)2 CH2 o, WZdR 11 CL-^O-C-CO^ Q WZÓR 9 Br^Q^0-CH-C0-C(CH3), CH2 A (i x WZdR 12 HCI 3;3 F-/^0-CH-C0-C(CH3); ~ CH5 O.WZdR 14 PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania [l-imidazolilo-(l)]-{2-[4'-(4"- -chlorofenylo) - fenoksy]}- 4,4 -dwumetylo - pentano- nu-3 o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2 poddaje sie reakcji z imidazolem w obecnos¬ ci srodków odciagajacych wode i ewentualnie z otrzymanej zasady wytwarza sie sole w znany sposób. 20 2594 003 CL- r\/ WZdR 3 Hal-CH2-C0-C(CH3)3 WZCJR 4 WZÓR 5 WZdR 1 Cl-/^V/~Vo-CH-CO-C(CHj 3'3 CH2 OH WZdR 2 /=N -H20 + HI CK Vf V0-CH-C0-C(CH.)_ \ / \ / I J ó - CH„ iP SCHEMAT 33 Cl-^\-^^-0-CH-C0-C(CH3) ch2 J. 2 x HCL WZdR 694 003 y—n WZÓR 7 f-0-CH-CCHf Cl ^ .A a -N WZÓR 10 CL .N O, * PL PL