DE3019028A1

DE3019028A1 - Antimikrobielle mittel

Info

Publication number: DE3019028A1
Application number: DE19803019028
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Prof. Dr. Büchel; Hans Ludwig Dr. Elbe; Manfred Dr. 5600 Wuppertal Plempel; Wolf Dr. Reiser
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1980-05-19
Filing date: 1980-05-19
Publication date: 1981-11-26

Description

Antimikrobielle Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen substituierten Phenyl-triazolyl-vinyl-ketonen als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika.
Es ist bereits bekannt geworden, daß substituierte Phenaeyl-triazolyl-styrol-Derivate, wie insbesondere 1-(2,4-Dichlorphenacyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-styrol-Derivate, gute fungizide Wirksamkeit besitzen (vergleiche DE-OS 26 45 617).
Die Wirkung dieser Verbindungen gegen humanpathogene Pilze ist jedoch,-insbesondere in-vivo , nicht immer voll befriedigend.
Es wurde gefunden, daß die neuen substituierten Phenyltriazolyl-vinyl-ketone der allgemeinen Formel in welcher R für Methyl, Ethyl, Isopropyl, Alkyl mit mehr als 3 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl und Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl und Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxyphenyl sowie gegebenenfalls im Alkylteil und im Phenylteil substituiertes Phenylalkyl steht, X für Halogen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Phenoxy steht und n für die Zahlen 0,1,2 und 3 steht, und -deren physiologisch verträglichen Säureadditions-Salze- gute -antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der -Formel (I) können in.zwei geometrischen -Isomerenformen (-E- und Z-Form) vorliegen, je nach Anordnung der- G.ruppen, die an die Doppelbindturig gebunden sind, vorzugsweise fallen sie in einem wechselnden E,Z-Isomerenverhältnis an. Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl die einzelnen Isomeren als auch die Isomeren-Gemische.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten Phenyl-triazolyl-vinyl-ketone eine bessere antimykotische therapeutisch nutzbare, Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten 1-(2,4-Dichlorphenacyl)--1-(1,2,4-triazol-1-yl)-styrol-~Derivate, welche chemisch naheliegende Verbindungen sind. Die erfindungsgemäße Verwendung der neuen Stoffe stellt somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden substituierten Phenyltriazolyl-vinyl-ketone sind durch die Formel (I) allgemein.
definiert. In dieser Formel steht R vorzugsweise für Methyl, Ethyl, Isopropyl sowie für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 4 bis 29, insbesondere bis 18, Kohlenstoffatomen; für gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis -4 Kohlenstoffatomen substituiertes Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen; für gegebenenfalls substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl und Alkinyl mit jeweils- bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei als Substituenten genannt seien: Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 KohIenstoffatomen sowie Phenyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch Halogen und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; für gegebenenfalls substituiertes Phenoxyphenyl mit Halogen und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Substituenten; sowie für gegebenenfalls substituiertes Phenalkyl mit 1. bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie insbesondere Benzyl, wobei als Phenylsubstituenten vorzugsweise infrage kommen Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor-und Chloratomen, und wobei als Alkylsubstituenten vorzugsweise infrage kommen: Cyano, Hydroxycarbonyl und Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
X steht vorzugsweise für Halogen sowie für gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Phenoxy, wobei als Sub- stituenten vorzugsweise infrage kommen: Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen s toffatomen und Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohleflstoffatomen und Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bz 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen.
Der Index n hat vorzugsweise die in der Erfindungsdefinition angegebene Bedeutung.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) in denen R für gegebenenfalls durch Methyl und Ethyl substituiertes Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclopentyl oder Cyclopentenyl steht; für Methacryl, Trimethylvinyl, Acetylenyl, Hydroxyacetylenyl, Methoxyacetylenyl, Phenacetylenyl, Chlorphenylacetylenyl, Propargyl, Hydnsypropargyl, Methoxypropargyl, Phenylpropargyl oder Chlorphenylpropargyl steht; für gegebenenfalls im Phenylteil durch Fluor, Chlor und Methyl substituiertes Benzyl steht, wobei die Methylgruppe außerdem substituiert sein kann durch Cyano, Hydroxycarbonyl oder Methoxycarbonyl; sowie für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Methyl substituiertes Phenoxyphenyl steht; X für Fluor, Chlor oder Brom steht; sowie für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl oder tert.-Butyl substituiertes Phenyl oder Phenoxy steht; und der Index n e die Zahlen 0,1 oder 2 steht.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe sind noch nicht bekannt. Sie können jedoch gemäß einem eigenen Vorschlag oder in allgemein bekannter Art und Weise erhalten werden, indem man a) Ketoenamine der-Formel in welcher X und n die oben angegebene Bedeutung haben und R1und R2 gleich oder verschieden sind und für Alkyl stehen, mit magnesium-organischen Verbindungen der Formel Hal - Mg - R SIII ) in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und Hal für Halogen steht, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Ether, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Inertgases, wie beispielsweise Stickstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 1200C in üblicher Weise umsetzt, oder b) Triazolyl-ketone der Formel in welcher X und n die oben angegebene Bedeuung haben, mit Aldehyden der Formel 0 = CH - R (v) in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispieIsweise Toluol, und in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Piperidinacetat, bei Temperaturen zwischen 20 und 160°C in üblicher Weise umsetzt.
Die Ketoenamine der Formel (II) sind noch nicht bekannt; sie sind jedoch Gegenstand einer- eigenen älteren Anmeldung, die noch- nicht veröffentlicht ist (vergleiche die deutsche -Patentanme:ldung P 30 00 643,0 vom 10.1.1980 L LeA 20 0847).
Die Ketoenamine der Formel (IS) können nach den dort beschriebenen Verfahren erhalten werden, indem man Triazolylketone der--Formel (IV) mit Amidacetalen bzw. Aminalestern der Formeln bzw.
- in -welchen R1und R2 d-ie oben angegebene Bedeutung haben und R3 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, in an-s-ich bekannter Art und-Weise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe und wie insbesondere ein Ueberschuß an eingesetztem Amidacetal bzw. Aminalester der Formeln (VIa) und (VIb), in der Siedehitze umsetzt (vergleiche hierzu auch Chem.Ber.101, 41-50(1968); J.Org.Chem.43, 4248-50 (1978) sowie die Herstellungsbeispiele).
Die Amidacetale bzw. Aminalester der Formeln (VIa) bzw.
(VIb) sind allgemein bekannte Verbindungen derorganischen Chemie (vergleiche z.B. Chem.Ber. 101, 41-50 (1968) und J-Org.Chem. 43, 4248-50 (1978).
Die Triazolyl-ketone der Formel (IV) sind bekannt (vergleiche z.B. DE-OS 24 31 407, DE-OS 26 10 022 und DE-OS-26 38 470); bzw. lassen sie sich nach üblichen Methoden herstellen, indem man die entsprechenden Halogen-ketone in Gegenwart eines Säurebinders mit 1,2,4-Triazol umsetzt.
Die magnesium-organischen Verbindungen der Formel (iii) und die Aldehyde der Formel (V) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie.
Zur Herstellung der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) kommen vorzugsweise folgende Säuren infrage: Die Halogenwasserstoffsäure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesonder die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäurej Schwefelsäure, mono-und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, sowie Sulfonsäure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure.
Die Säureadditions-Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B. durch Lösen einer Verbindung der Formel(I) in einem geeigneten inerten Lösungs mittel und H-inzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditions-Salze weisen antimikrobielle,-insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie bisphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida - albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: -Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton fioccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
Als Indikationsgebiet in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgc,mäßen Wirkstoff bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser ZuDereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabellen, Dragges, Kapseln, Pollen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten.
Eine Einzeldosis enthält vorzugweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, --Pillen und Granulate können den oderdie Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, .Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, () Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltenittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.-B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Para-ff in und- (f) Resorptionsbeschleunger, z.B. quartenäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B-.-Cetylalkohol, Glyce-rinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonitund (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und fest-e Poly-äthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i:) aufgeführten Stoffe.
Den- Tabletten-, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakt-es,- gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren~der qben angegebenen Trägerstoffen auch in .mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.E. C14 Alkohol mit C -Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
16 Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B.. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B.
Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren-, z.B. Wasser, Athylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Athylacetat, Benzylalkohol, Benzylenzoat, Propylenglykol, 1,3-ButylAnglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Meiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesaöl, Glycerin, Glyc-erinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Athylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmackverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sei.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden , z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human-und Veterinäremedizin zur Verhütung, Besserung und/ oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen cptimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen. Herstellunffsbeispiele Beispiel 1 (Verfahren a) 31,-2g (0,1 Mol) - 1-(2,4-Dichlorphenyl)-5-dimethylamino-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-propen-1-on werden in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu tropft man bei -100C innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 26,7g (0,13 Mol) Phenylacetyien-magnesiumbromid in 70ml Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch innerhalb -von ca.2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Danach wird mit verdünnter Salzsäure versetzt, die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 30g (81,5% der Theorie) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-5-phenyl-2-(1,2,4-triazol-l-yl) -pent-2-en-4- in -l-on als Oel.
Herstellug des AusgangsEroduktes 266g (1 Mol) #-(1,2,4-Triazol-1-yl)-2,4-dichloracetophenon werden mit 131g (1,1 Mol) Dimethylformamid-dimethylacetal 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das überschlüssige Acetal abdestilliert. Das zurückbleibende Oel kristallisiert beim Abkühlen. Man erhält 292g (94 % der Theorie) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-dimethyl-amino-2-(1,2,4 triazol-l-Yl)-prop-2-en-l-on vom Schmizpunkt -1730C.
269g (1 Mol) #-Brom-2,4-dichloracetophenon werden in 250 ml Acetonitril gelöst. Diese Lösung tropft man zu einer unter Rückfluß siedenden Suspension von 69 g 1.,2,4-Triazol (1 Mol) und 150g Kaliumcarbonat in 2000 ml Acetonitril. Nach 18 bis 24 stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird die erkaltete Suspension filtriert, das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen , über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Essigester-Rückstand kristallisiert beim Versetzen mit Isopropanol aus. Nach dem Umkristallisieren aus Ligroin/ Isopropanol erhält man 154g (60 % der Theorie) w-(1,2,4-Triazol-1-yl)-2,4-dichloracetophenon vom Schmelzpunkt 1170C.
Beispiel 2 (Verfahren b) 25,6g (0,1 Mol) #-(1,2,4-Triazol-1-yl)-2,4-dichloracetophenon und 8,6g (0,1 Mo 1 ) Mol) 2-Methyl-butyraldehyd werden zusammen mit 1 ml Piperidin und 1,5 ml Eisessig in 200 ml Toluol am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt, bis die theoretische Wassermenge (1,8 ml) ausgekreist ist.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der ölige Rückstand wird in heißem Ligroin aufge- nommen, aw dem beim Abkühlen ein farbloser kristalliner Feststoff ausfällt. Man erhält 17,2g (53,2 % der Theorie) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-hexen-l-on vom Schmelzpunkt 101-1040C.
Herstellung des Ausgangsproduktes 269g (1 Mol) W-Brom-2,4-dichloracetophenon werden in 250 ml Acetonitril gelöst. Diese Lösung tropft man zu einer unter Rückfluß siedenden Suspension von 69g ( 1 Mol) l,2,4-Triazol und 150g Kaliumcarbonat in 2000 ml Acetonitril. Nach 20-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird die erkaltete Suspension filtriert, das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Essigester-Rückstand kristallisiert beim Versetzen mit Isopropanol aus. Nach dem Umkristallisieren aus Ligroin/Isopropanol erhält man 154g (60 % -der Theorie) w- (1,24- Triazol-l-yl)-2,4-dichloracetophenon vom Schmelzpunkt 1170C.

Analog werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten:

Bsp. x R Schmelzpunkt(°C)

Nr. n El- Brechungsindex n

3 2,4-C12 CH3 105-07

4 2,4-C12 C2H5 Oel

5 2,4-C12 i-C3H7 63-67

6 2,4-C12 C(CH3)3 >, 155-57

7 2,4-C12 n-C7H15 1,5320

8 2,4-C12 -CH(CN)-QO-Cl 180-85

9 4-Br CH3 Oel

10 4-Br QM5 Oel

11 4-Br n-C4H9 Oel

12 4-0- O -Cl C2M5 1,6080

13 4-0-0 -Cl CH3 1,6188

14 4-C1 -CH2- O 1,6112

15 2,C1;4-C(CH3)3 C(CH3)3 Oel

16 4-Br n-C7Ht5 Oel

17 2,4-C12 -CH2-C(CH3)=CH2 1,5724

18 4-C1 CH3 1,5987

19 4-C1 -C= C 4 120-23

20 4-C1 CsH5 1,5812

21 2,4-C12 n-C4Hg 1,5672

22 2,4-C12 105

23 2,4-C12 -CH(C2H5)-C4Hg-n 73

24 2,4-C12 -CH(C2H5)2 88

25 2,4-C12 - 0e1

CH3

26 2,4-C12 - 0e1

27 2,4-C12 -CH(CH3)-C3H7-n Oel

28 4 4 -CH(C2H5)-C4 Hs~n Oel

29 4-F -CH(CH3)^C2H5 Oel

30 44 -CH(CH3)-C2H5 Oel

31 4-F -CH(C2H54C4Hg-n Oel

Bsp. t~ v Schmelzpunkt(°C)

Nr. Xn R Brechungsindex

U

32 4C1 CH(CH5)a 84

53 4 -CH( C, Ei,)-C, H, -n Oel

34 4 t C1 - O Oel

35 4 < C1 -CH(C2H5 )2 Oel

36 2,4-C12 -Q-O- Oel

Verwendungsbeispiele In dem nachfolgenden in-vivo-Test werden die nachstehend angegebenen Verbindungen als Vergleichs substanz en eingesetzt: Beispiel A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit Versuchsbeschreibung: Die in-vitro-Prüfung im Reihenverdünnungstest wird mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 104Keimen /ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten: a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabouraud's milieu d'épreuve b) für Hefen: Isotonic Sensitest -Broth von Oxid.

Die Bebrütungstemperatur betrug 280C; Bebrütungszeit war 24 Stunden bei Hefen und 96 Stunden bei Dermatophyten und Schimmelpilzen.
In diesem Test zeigen insbesondere die Beispiele 1,2,3,4,5,6,7,17,22,23,24,25,26,34 und 35 ein allgemein gutes Wirkungsspektrum.
Beispiel B Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose Versuchsbeschreibung: Mäuse vom Typ SPF-CF1 wurden intravenös mit 1-2 x 106 logarithmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert.
Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion werden die Tiere mit jeweils 50- 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.
Ergebnis: Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem.
Die Ueberlebensrate am 6.Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5 ,o'.
In diesem Test zeigen beispielsweise die Verbindungen 2, 3, 5, 6 und 34 eine bessere Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen (A), (B) und (C).

Claims

Patentansprüche 1) Antimykotisches Mittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem substituierten Phenyltriazolyl-vinyl-keton der allgemeinen Formel in-welcher R für Methyl, Ethyl Isopropyl, Alkyl mit mehr als. 3 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl und Cycloalkenyl, gegebenenfalls. substituiertes Alkenyl und Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxyphenyl sowie gegebenenfalls im Alkylteil und im- Phenylteil substituiertes Phenylalkyl steht, X für Halogen, gegebenenfalls- substituiertes Phenyl und Phenoxy steht und n für die Zahlen 0, 1, 2 und 3 steht, und deren physiologisch verträglichen Säureadditions-Salzen.
2) Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem- substituierten Phenyltriazolyl-viny-keton der allgemeinen Formel I in Anspruch 1, in welcher R für gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituiertes Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclopentyl oder Cyclopentenyl; für Methacryl, Trimethylvinyl, Acetylenyl, Hydroxyacetylenyl, Methoxyacetylenyl, Phenacetylenyl, Chlorphenylacetylenyl, Propargyl, Hydroxyprophenylpropargyl; für gegebenenfalls im Phenylteil durch Fluor, Chlor und Methyl substituiertes Benzyl steht, wobei die Methylgruppe außerdem substituiert sein kann durch Cyano, Hydroxycarbonyl oder Methoxycarbonyl; sowie für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Methyl substituiertes Phenoxyphenyl steht; X für Fluor, Chlor, Bromr gegebenenfalls für durch Fluor, Chlor, oder Brom, Methyl., Ethyl, Isopropyl oder tertiäres Butyl substituiertes Phenyl oder Phenoxy steht und n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht, und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
3) Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Phenyl-triazolyl-vinyl-ketone gemäß der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, physiologisch verträglichen Trägerstoffen vermischt.
4) Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von substituierten Phenyl-triazolyl-vinyl-ketonen gemäß der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen physiologisch verträglichen Trägerstoffen vermischt 5)- Verfahren- zur Herstellurg eines antimykotischen Mittels -dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Phenyltriazolyl-vinyl-ketone und/oder deren physiologisch -verträglichen Säureadditionssalze in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Hinzufügung einer Säure, löst.