PL84352B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 4-(4-bifenylilo)-butanoli o wzorze ogólnym 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami o ile Ri oznacza grupe aminowa.We wzorze ogólnym 1 Ri oznacza atom chlorow¬ ca lub grupe aminowa, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca i R3 oznacza atom wodoru.Nowe zwiazki wytwarza sie wedlug wynalazku przez redukcje pochodnej tetrahydrofuranu o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, w obecnosci kwasowego czynnika, za pomoca katalitycznie aktywowanego wodoru.Reakcje prowadzi sie zwlaszcza w polarnym roz¬ puszczalniku, np. w lodowatym kwasie octowym, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, zwlaszcza jednak w temperaturze pokojowej. Jako czynnik kwasowy stosuje sie kwas fosforowy, kwas nadchlorowy lub kwas siarkowy, zwlaszcza jednak kwas ortofosfo¬ rowy. Jako katalizator stosuje sie zwlaszcza metal szlachetny, jak pallad na weglu kostnym lub po¬ dobnym nosniku.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rx ozna¬ cza grupe aminowa, mozna ewentualnie przepro¬ wadzic za pomoca nieorganicznych lub organicz¬ nych kwasów, np. kwasu solnego, bromowodoro- wego, siarkowego lub octowego, w ich sole addy¬ cyjne.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 otrzy- muje sie przez redukcje estrów kwasu 4-(4-bifeny- lilo)-4-ketomaslowego za pomoca wodorku glino- wolitowego, w dioksanie, w temperaturze pokojo¬ wej i nastepnie poddaje cyklodehydratacji powsta¬ le butandiole, np. za pomoca kwasu fosforowego.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja war¬ tosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczegól¬ nosci dobre dzialanie przeciwzapaleniowe.Nastepujace wybrane zwiazki poddano badaniom na ich dzialanie przeciwzapaleniowe i znoszenie zwiazków przez organizm: A = 4-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-butanol-l, B = 4-(2'-amino-4-bifenylilo)-butanol-l.Zwiazki te porównywano ze znanym fenylobuta- zonem pod wzgledem ich dzialania przeciwwysie- kowego wobec obrzeku wywolanego kaolinem i ka- ragenem oraz na ich dzialanie wrzodotwórcze i ostra toksycznosc, po stosowaniu tych zwiazków doustnie. a) Obrzek kaolinowy na tylnej lapie szczura, Wyzwolenie obrzeku wywolanego kaolinem naste¬ puje wedlug Hillebrechfa (Arzneimittel-Forsch 4, 607 (1954)), po podpodeszwowym wstrzyknieciu 0,05 ml 10% zawiesiny kaolinu w 0,85% roztworze chlorku sodowego. Pomiar grubosci lapy prowadzi sie metoda Doepfner'a i Cerleti'ego opisana w Int.Aren. Allergy Immunol. 12, 89 (1958).Osobniki meskie szczurów FW 49, o ciezarze 120—150 g kazdy, otrzymywaly za pomoca zgleb¬ nika przelykowo-zoladkowego badana substancje 84 35284 352 na £0 minut przed wywolaniem obrzeku. Po 5 go¬ dzinach od wywolania obrzeku otrzymane wartos¬ ci obrzmienia u zwierzat traktowanych substancja badana porównano z wartosciami otrzymanymi u zwierzat kontrolnych, traktowanych pozornie. Przez graficzna ekstrapolacje procentowych wartosci za¬ hamowania obrzmienia, okreslonych z róznych da¬ wek, oznaczono dawke, która prowadzi do 35% zlagodzenia obrzeku (ED35). b) Obrzek karagenowy na tylnych lapach szczu¬ ra. Wyzwolenie obrzeku wywolanego karagenem nastepuje wedlug Winter'a i inn. (Proc. Soc. exp.Biol. Med. 111, 544 (1962)), po podpodeszwowym wstrzyknieciu 0,05 ml 1% roztworu karagenu w 0,85% roztworze chlorku sodowego. Badane sub¬ stancje wprowadzano na 60 minut przed wywola¬ niem obrzeku. Dla ocenienia dzialania hamujacego obrzek, oznaczano wartosci pomiarowe, otrzymy¬ wane po uplywie 3 godzin od wywolania obrzeku.^Fozpsfkje szczególy postepowania sa analogiczne do podanych przy omawianiu obrzeku wywolanego ka¬ olinem. c) Dzialanie wrzodotwórcze. Badanie dzialania wrzodotwórczego prowadzono na szczurach FW 49 obu plci (1 : 1), o ciezarze 130—150 g kazdy.Badana substancje zwierzeta otrzymywaly za po¬ moca zglebnika przelykowo-zoladkowego raz dzien¬ nie w ciagu 3 nastepujacych po sobie dni, w po¬ staci roztartej w tylozie mieszaniny.Po 4 godzinach od ostatniego zaaplikowania zwie¬ rzeta zabito i badano blone sluzowa zoladka i dwu¬ nastnicy na owrzodzenie.Z procentowej ilosci zwierzat, które po róznych dawkach wykazywaly co najmniej jeden wrzód, obliczono wartosc ED50 metoda Lichtfield'a i Wil- coxon'a (J. Pharmacol. exp. Therap. 96, 99' (1949)). d) Ostra toksycznosc. Ostra toksycznosc LD50 oznaczano po doustnym podawaniu badanej sub¬ stancji na samcach i samicach szczurów FW 49 o srednim ciezarze 135 g. Badane substancje apli¬ kowano w postaci roztartej z tyloza. Obliczenie wartosci LD50 prowadzi sie, o ile to mozliwe, me¬ toda Lichtfield'a i Wicoxon'a z ilosci procentowa¬ nej zwierzat, które po róznych dawkach padly w ciagu 14 dni. e) Wskaznik terapeutyczny. Wskaznik leczniczy jako miernik zakresu terapeutycznego oblicza sie jako iloraz wartosci ED50 oznaczonej dla dzialania wrzodotwórczego lub wartosci LD50 (doustnie) ozna¬ czonej na szczurach oraz wartosci ED35 oznaczonej w badaniu dzialania przeoiwwysiekowego (w pró¬ bie obrzeku wywolanego kaolinem lub karagenem).Wyniki otrzymane w tych badaniach podane sa w podanych nizej tablicach 1 i 2.Nowe zwiazki przewyzszaja znany fenylobutazon pod wzgledem czynnosci przeciwzapaleniowej.Toksycznosc i dzialanie wrzodotwórcze tych sub¬ stancji nie zwieksza sie w takim stopniu, jakiego nalezalo by sie spodziewac sadzac ze wzrostu dzia¬ lania przeciwzapaleniowego. Uzyskane dzieki temu znacznie korzystniejsze wskazniki terapeutyczne dla nowych zwiazków, swiadcza o ich istotnie korzyst¬ niejszym zakresie terapeutycznym niz dotychczas znano dla fenylobutazonu.Substancja 1 Fenylobu¬ tazon A [ B Obrzek kaolinowy ED35 per os mg/kg 58 22 27 1 Obrzek karagenowy ED35 per os mg/kg 69 16,5 33 1 abli c a 1 Ostra toksycznosc na szczurach LD50 per os mig/kg 864 1120 800 granica tole¬ rancji przy 95°/o prawdopodobien stwie 793—942 889—1411 661—880 Dzialanie wrzodotwórcze na szczurach ED50 per os mg/kg 106 96 74 granica tole¬ rancji przy 95% prawdo¬ podobien¬ stwie 82—138 74—125 64—85 po 200 mg/kg wrzody u 3/20 zwierzat, po 400 mg/kg wrzody u 6/20 zwierzat Tablica 2 Substancja 1 Fenylobu¬ tazon A 1 B Dzialanie prze/ciwwy- siekowe ED35 mg/kg *) 63,5 19,3 Ostra toksycznosc LD50 mg/kg 864 1120 800 Dzialanie wrzodotwórcze ED50 mg/kg 106 96 74 Wskaznik terapeutyczny Stosunek dzialania toksycznego do przeciwwysiekowego LD50/ED35 13,6 58,0 26,7 Stosunek dzialania wrzodotwórczego do dzialania prze¬ ciwwysiekowego ED50/ED35 1,7 ,0 2,5 *) srednia arytmetyczna wartosci ED35 dla obrzeku kaolinowego i wartosci ED35 dla obrzeku karagenowego.84 Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna do farmaceutycznego stosowania przerabiac ewentual¬ nie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi na zwykle stosowane formy uzytkowa. Dawka jed¬ nostkowa wynosi 50—400 mg, zwlaszcza 100— 300 mg, dawka dzienna wynosi 100—1000 mg, zwla¬ szcza 150—600 mg.Nastepujacy przyklad wyjasnia blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad. 4-(2/-fluoro-4-bifenylilo)-butanol. 6,1 g (0,025 mola) 2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-tetrahy- drofuranu temperatura wrzenia: 130—131°C (0,2 mm Hg) w 50 ml lodowatego kwasu octowego zadaje sie 2,0 ml 85% kwasu ortofosforowego i uwodornia wobec palladu na weglu, w tempera¬ turze pokojowej, pod cisnieniem 3 atm az do za¬ przestania pobierania wodoru. Po oddzieleniu ka¬ talizatora alkalizuje sie przesacz, ekstrahuje ete¬ rem i otrzymuje z organicznej pozostalosci 3,8 g (62% wydajnosci teoretycznej) 4-(2'-fluoro-4-bife- 352 6 nylilo)-butanolu-l, o temperaturze topnienia: 32— 34°C (z ukladu cykloheksan/eter naftowy). PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 5 1. Sposób wytwarzania nowych 4-(4-bifenyliIo)- -butanoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ra ozna¬ cza atom chlorowca lub grupe aminowa, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub chlorowca i R3 oznacza atom wodoru znamienny tym, ze pochodna te- 10 trahydrofuranu o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie re¬ dukcji w obecnosci kwasowego czynnika, za porno- ca katalitycznie aktywowanego wodoru i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1, o ile R2 oznacza grupe 15 aminowa, ewentualnie przeprowadza za pomoca nieorganicznego lub organicznego kwasu w sól ad¬ dycyjna.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z wodorem prowadzi sie w polarnym roz- 20 puszczalniku, w obecnosci kwasu ortofosforowego i metalu szlachetnego jako katalizatora.84 352 R ^\hQ)-CH-CH2-CH2-CH2-0H R2 R3 Wzór 1 R H H I I H-C—C—H I I x Wzór LZG Zakl. Nr w Pab., zam. 1082-76, Cena 10 zl nakl. 105-!-20 e PL