Uprawniony z patentu: Pfizer Inc., Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych acylopenicylin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych penicylin o ogólnym wzorze 1, w którym M oznacza atom wodoru, sodu lub potasu lub niz¬ sza grupe trójalkiloaminowa, Rx oznacza grupe tie- nylowa, furylowa, pirydylowa lub rodnik fenylowy, ewentualnie zawierajacy podstawnik, taki jak niz¬ szy rodnik alkilowy, atom chloru lub broimu, nizsza grupa alkoksylowa lub alkiloaminowa albo grupa trójfluorornetyIowa, a X' oznacza grupe o wzorze —OR2 lub —SR7, przy czym R2 we wzorze —OR2 oznacza atom wodoru lub sodu, rodnik fenylowy, ewentualnie zawierajacy co najmniej jeden z pod¬ stawników takich jak atom chloru, bromu lub fluoru, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupa alko¬ ksylowa, alkanoilowa lub karboalkoksylowa, grupa nitrowa lub nizsza grupa dwualkiloaminowa, grupe furylowa, chinolilowa, metylochinolilowa, fenazy- nylowa, 9,10-antrachinonyIowa, fenantrenochinony- lowa, antracenyIowa, fenantrylowa, 1,3-benzodwu- oksylilowa, 3-(2-metylo-4-pironylowa), 3-(4-pirony- lowa), N-metylopirydylowa, grupe o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Y2 oznacza grupe —CH=CH—O—, —CH=CH—S—, —CH2—CH2—S—, —CH=N—CH= =CH—, —CH=CH—CH=CH—, —C(O)—CH=CH— —C(O)— lub —C(O)—C(O)—CH-=CH—, albo R2 oznacza grupe o ogólnym wzorze 3, w którym Z' oznacza nizszy rodnik alkilenowy —(CH2)3— lub —(CH2)4— ewentualnie podstawiony rodnikami me¬ tylowymi, atomami chloru lub bromu albo R2 ozna¬ cza rodnik benzylowy ewentualnie zawierajacy pod- 10 15 20 25 stawnik taki jak atom chloru lub bromu, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupa alkoksylowa, alkanoi¬ lowa, karboalkoksylowa lub dwualkiloaminowa, grupa nitrowa albo R2 oznacza grupe ftalimido- metylowa, benzohydrylowa, trójfluorometylofenylo- wa lub cholesterylowa, rodnik alkenylowy lub alki- nylowy o najwyzej 8 atomach wegla, rodnik cyklo- alkilowy, podstawiony nizszy rodnik cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla w pierscieniu, grupe dwu- cykio[4,4,0] decyIowa, tujulowa, fenchylowa, izofen- chylowa, 7-adamantylowa, 2-pirolidonometylowa, 4-imidazolilometylowa, 1-indanylometylowa, 2-inda- nylornetyIowa, nizsza grupe (2,2-dwualkilo-l,3-dwu- oksolon-4-ylo)-metylowa, furylometylowa, pdrydylo- metylówa, acetyloindanylowa, ewentualnie podsta¬ wiona rodnikiem metylowym lub atomem chloru albo bromu, grupe acetyloczterowodoronaftylowa i jej podstawione pochodne, w których podstawni¬ kiem jest rodnik metylowy, chlor lub brom lub tez R2 oznacza rodnik alkilowy lub nizszy rodnik alki¬ lowy zawierajacy co najmniej jeden podstawnik taki jak chlor, brom, fluor, grupa nitrowa, nizsza grupa alkoksylowa, alkanoilowa lub karboalkoksy¬ lowa, grupa cyjanowa, nizsza grupa alkilomerkapto, alkilosulfinylowa lub alkilosulfonylowa, grupa o wzo¬ rze —CH2—CH2—NR5R6, —CH2—CH2—CH2—NR5R6, —CH2—CH(CH3)—NR5R6, w których to wzorach grupa —NR5R6 oznacza nizsza grupe alkanoiloimi- nowa, dwualkiloaminowa, alkdloamilinoaminowa lub nizsza grupe alkilenoacetydynowa, alkilenoazyrydy- 80 5713 80 571 4 nowa, alkilenopirolidynowa, alkilenopiperydynowa, alkilenotiomorfolinowa, alkileno-N-alkilopiperazy- nowa, alkilenopirolowa, alkilenoimidazolowa, alki- leno-2-imidazolinowa, alkileno-2,5-dwumetylopiroli- dynowa, alkileno-1,4,5,6-czterowodoropirymidynowa, alkileno-4-metylopiperydynowa lub alkileno-2,6- -dwumetylopiperydynowa, przy czym nizsze rodniki alklilowe w tych grupach zawieraja 1—4 atomy wegla, a nizsze rodniki alkilenowe "zawieraja 1—3 atomów wegla, zas R7 we wzorze —SR7 oznacza atom wodoru lub sodu, rodnik fenylowy, ewentu¬ alnie zawierajacy 1—3 podstawników, z których co najmniej jeden stanowi atom chloru, bromu lub fluoru, nizszy 'rodnik alkilowy, nizsza grupe alko- ksylowa lub grupe trójfluorometylowa, przy czym wpierscieniu fenyIowym tylko jedna z pozycji orto do grupy tio jest podstawiona, a nizsze rodniki al¬ kilowe zawieraja 1—4 atomów wegla.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym M ma wyzej podane znaczenie acyluje sie przy atomie azotu za pomoca zwiazku o ogólnym wzorze 5, w którym R' i X' maja wyzej podane znaczenia.Znane sposoby wprowadzania grup a-karboksy- aryloacetylowych do zwiazków aminowych, takich jak kwas 6-aminopenicylanowy, polegaja na stoso¬ waniu prostych lub mieszanych bezwodników kwa¬ sowych albo halogenków kwasów arylomalono- wych. Takie reakcje acylowania trzeba jednak pro¬ wadzic niezwykle ostroznie, jak równiez zachowy¬ wac specjalna ostroznosc przy wyosabnianiu pro¬ duktu, aby nie dopuscic do rozlozenia grupy karbo¬ ksylowej i uzyskac dobra wydajnosc produktu. Na¬ tomiast srodki acylujace „stosowane sposobem we¬ dlug: wynalazku reaguja z aminami szybko, nawet w niskiej temperaturze, a podczas reakcji nie po¬ wstaja produkty uboczne.Stosowane, zgodnie z wynalazkiem estry arylo- karboksyketenu lub arylokarbotrioloketenu o wzo¬ rze 5 nadaja sie bardzo dobrze do acylowania amin w celu otrzymania a-karbotiolo- i a-karboksyarylo- acetyloamin i sa szczególnie cennymi srodkami do acylowania kwasu 6-aminopenicylanowego. Wiele estrów penicylin o wzorze 1 otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wykazuje przy stosowaniu do¬ ustnym lepsza absorpcje od tych zwiazków, które stosuje sie w postaci odpowiedniego wolnego kwasu lub soli metalu alkalicznego. Dzieki temu zwiazki te sa dogodne do skutecznego stosowania a-karbo¬ tiolo- i a-karboksyarylopenicylin.Ponadto wiele zwiazków o wzorze 1 choc nieakty¬ wnych lub o stosunkowo malej aktywnosci wobec gram-ujemnych organizmów po pozajelitowym po¬ daniu zwierzeciu lub czlowiekowi metabolizuje do macierzystego kwasu, np. a-karboksybenzylopenicy- lina. Konwersja metaboliczna takich estrów do ma¬ cierzystego kwasu zachodzi z predkoscia, która za¬ pewnia skuteczne i przedluzone stezenie kwasu ma¬ cierzystego w ciele zwierzecia. Dzieki temu estry te dzialaja jako zmagazynowane zródla kwasu macie¬ rzystego. Zwlaszcza uzytecznymi pod tym wzgledem sa zwiazki o grupie estrowej o wzorze —COOCH2 CH2Yi, w których Y1 oznacza zasadowa grupe taka jak nizsza grupa dwualkiloaminowa, grupa pirolo- wa, pirolidynowa, piperydynowa, ftalimidowa, imi- dazolinowa i dwuizopropyloaminowa i takie, w któ¬ rych grupa estrowa (—COOR2) zawiera trzeciorze¬ dowy atom wegla, jak np. III-rzed butylowa, trój- fenylornetyIowa i 2-naftyIowa. 5 Acylowanie kwasu 6-aminopenicyianowego pro¬ wadzi sie w temperaturze od okolo —70°C do okolo 50°C, korzystnie w temperaturze 0°C—30°C. Czas reakcji wynosi ma ogól od paru minut do okolo 5 godzin. Obojetny w warunkach reakcji rozpusz- io czalnik, taki jak octan etylu, dioksan, czterowodo- rofuran, metyloizobutyloketon, chloroform lub chlo¬ rek metylenu na ogól ulatwia mieszanie i regulo¬ wanie przebiegu reakcji.Stwierdzono, ze szczególnie dogodnie jest naj- 15 pierw wytworzyc ester arylokatfboksy- lub arylo- karbotioloketenu o wzorze 5 i bez wydzielania go stosowac mieszanine reakcyjna bezposrednio do acylowania aminy. W takim przypadku stosuje sie zasade organiczna, to jest trzeciorzedowa amine, 20 taka jak trójetyloamina lub inna "trójalkiloamina, korzystnie nizsza trójalkiloamina, która wiaze chlo¬ rowodór wydzielany podczas wytwarzania estru ketenu. W praktyce kwas 6-aminopenicylanowy stosuje sie w postaci soli z trójetyloamina. Z tego 25 wzgledu chlorek metylenu jest korzystnym roz¬ puszczalnikiem, poniewaz sól trójetyloaminowa roz¬ puszcza sie w nim latwo. Moga byc równiez sto¬ sowane sole takie jak sodowa lub potasowa kwasu 6-am'inopenicylanowego, lecz sól trójetyloaminowa 30 jest korzystniejsza z powodu swej wiekszej roz¬ puszczalnosci. Nadmiar aminy poddawanej acylo- waniu moze naturalnie sluzyc do wiazania kwasu ale na ogól mie jest to wskazane nie tylko ze wzgledów ekonomicznych, lecz dla zapobiezenia 35 mozliwej amonolizie grupy estrowej. Reakcje ko¬ rzystnie prowadzi sie w atmosferze azotu.Reakcje N-acylowania mozna równiez prowa¬ dzic w obojetnym lub alkalicznym wodnym roz¬ tworze, biorac pod uwage, ze predkosc reakcji 40 estrów arylokarboksy- lub arylokarbotioloketenu z wcda o odczynie obojetnym lub alkalicznym jest mniejsza niz predkosc reakcji z grupa aminowa.Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—50°C, a korzystnie 0—20°C. W celu umozliwienia pro- 45 wadzenia reakcji w niskiej temperaturze, korzyst¬ nie stosuje sie mieszanine rozpuszczalników, np. wody i mieszajacego sie z woda organicznego roz¬ puszczalnika, takiego jak dioksan lub czterowodo- rofuram. Otrzymany ester ketonu stosuje sie ko- 50 rzystnie w roztworze, w tym samym obojetnym rozpuszczalniku i dodaje do wodnego roztworu kwasu 6-aminopenicylanowego. Otrzymane produkty wyosabnia sie metodami znanymi.Na przyklad typowa metoda polega na odparo- 55 waniu mieszaniny reakcyjnej do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszczeniu pozosta¬ losci w buforze cytrynianowym (pH = 5,5) i ekstra¬ howaniu produktu chloroformem. Ekstrakty chlo¬ roformowe przemywa sie cytrynianem (pH 5,5) 60 suszy bezwodnym siarczanem sodowym i odparo¬ wuje do suchosci. Inna metoda, korzystna do wy¬ odrebniania produktów acylowania malo rozpusz¬ czalnych w chlorku metylenu lub chloroformie po¬ lega na stosowaniu n-butanolu jako srodka ekstrak- 65 cyjnego zamiast chloroformu. Produkt pozostajacy5 80 571 6 po usunieciu n-butanolowego rozpuszczalnika przez odparowanie, rozciera sie z eterem i uzyskuje bez¬ postaciowa stala substancje.Wedlug innej metody zamiast buforu cytirynia- nowego stosuje sie nasycony roztwór wodorowe- s glanu sodowego lub potasowego, przy czym otrzy¬ muje sie sól sodowa lub potasowa produktu acy- lacji. W celu otrzymania stalego produktu, sól roz¬ ciera sie z eterem.Inny sposób postepowania polega na tym, ze po- io zostalosc po usunieciu zwiazków lotnych z miesza- -niny reakcyjnej wprowadza sie do wody przy war¬ tosci PH 2,3—2,9, a korzystnie okolo 2,7 i produkt acylacji w postaci wolnego kwasu ekstrahuje sie z kwasnego roztworu chloroformem, eterem, m-bu- 15 tanolem lub innym odpowiednim(rozpuszczalnikiem.Nastepnie ekstrakt chloroformowy, eterowy lub n-butanolowy przemywa sie wodnym roztworem kwasu o wartosci pH 2,3—2,9 i produkt wyosabnia przez liofilizacje lub przeprowadzenie w nieroz- 20 puszczalna w rozpuszczalniku sól przez zobojetnie¬ nie n-butanolowym roztworem 2-etylopentanokar- boiksylanu sodu lub potasu.Otrzymane estry przeksztalca sie znanymi meto¬ dami w odpowiednie kwasy: np. gdy R2 we wzorze 25 OR2 oznacza grupe benzylowa luib podstawiona grupe benzylowa, grupe te usuwa sie przez katali¬ tyczne uwodornienie w 'rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji, takim jak woda, etanol, dioksan, przy wartosci pH od okolo 5 do okolp 9 30 pod cisnieniem bliskim. atmosferycznego w tempe¬ raturze otoczenia. Korzystnymi katalizatorami sa: platyna, rod, nikiel i pallad. Gdy R2 oznacza grupe nie bedaca rodnikiem benzylowym, ewentualnie podstawionym grupe te usuwa sie za pomoca la- 35 godnego traktowania kwasem lub na drodze enzy¬ matycznej przez traktowanie esteraza, taka jak shomogenizawana watroba.W celu otrzymania penicylin w postaci wolnego kwasu, najkorzystniejszymi grupami estrowymi sa *& te, w których R2 oznacza grupe trójfemylometylowa, III-rzed. butylowa i P-dwuizopropyloaminoetylowa.Grupy te usuwa sie latwo przez lagodne traktowa¬ nie kwasem i uzyskuje sie z zadawalajacymi wy¬ dajnosciami penicyliny w postaci kwasu. « Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa wartosciowymi produktami, skutecznymi w traktowaniu szeregu gra-mododatnich i gram- -ujemnych infekcji u zwierzat oraz u ludzi. W tym celu mozna stosowac same te zwiazki lub zmiesza- 50 ne.z innymi antybiotykami. Zwiazki te mozna sto¬ sowac bezposrednio lub w polaczeniu z farmaceu¬ tycznymi nosnikami, zgodnie z farmaceutyczna praktyka. Mozna wiec je podarwac doustnie w po¬ staci tabletek zawierajacych dodatki takie jak 55 skrobia, cukier mlekowy, pewne rodzaje glinki itd. lub w kapsulkach — same lub zmieszane z ta¬ kimi samymi lub innymi odpowiednimi dodatkami.Mozna je równiez stosowac doustnie w postaci eliksi¬ rów lub zawiesin, które' moga zawierac srodki zapa- 60 chowe, smakowe lub zabarwiajace albo pozajelito¬ we, np. domiesniowo lub podskórnie. Do stosowania pozajelitowego korzystna postacia leku sa sterylne wodne roztwory. Srodowiskiem w tych roztworach moze byc poza sama woda izotoniczna solanka,, 65 izotoniczny roztwór dekstrozy, roztwór Ringer'a.Do injekcji mozna stosowac równiez niewodne nos¬ niki, takie jak oleje tluszczowe pochodzenia rosf linnego (olej z nasienia bawelny, olej arachidowy, olej z ziarna zbozowego, olej sezamowy) i inne niewodne nosniki, które nie wplywaja na zmniej¬ szenie dzialanila terapeutycznego preparatu i nie sa toksyczne w uzytej objetosci lub ilosci ^Meerol, r glikol propylenowy, sorbitol). Ponadto-¦&em&8feA^-^„ postacia preparatu sa kompozycje lodpowiednie dp odrecznego sporzadzania roztworów przez zastosof waniem. W takich kompozycjach moga wystepot wac ciekle rozcienczalniki, np. glikol propylenowyi weglan dwuetylowy, glicerol, sorbitol itd., czynniki buforujace, oraz srodki o lokalnym dzialaniu znie¬ czulajacym i nieorganiczne sole dla uzyskania po* zadanych wlasciwosci farmakologicznych.Poziom dawek doustnych i pozajelitowych wyzej opisanych zwiazków jest odpowiednio rzedu do 200 kg/kg i .100 mg/kg wagi ciala.Spektra przeciwbakteryjne licznych estrów tt-karr boksybenzyloipeniicylin wobec Staphylococcus au-*- reus i Escherichia coli 5 podane sa nizej. Testy prowadzono w. standardowyeh warunkach, w któf rych pozywke z bulionu, zawierajaca w róznyclj stezeniach zwiazki poddawane badaniom, szczepior no okreslonym organizmem i obserwowano i noto¬ wano minimum rozwoju (MIC), to jest taki rozwój organizmów, który jest juz nieuchwytny. Testom poddawano zwiazki o nizej podlanych podstawni¬ kach (R2). Zwiazki te badano w postaci ich soli sodowych lub potasowych. Testy przeprowadzono z benzylopenicylina (sól K) wobec S. aureus i Es- Tablica I — spektra in vitro R2 \^^^^ : J ' 1-'nafty 1 5H(l,3-benaodwuoksolil) 2-naftyi: 6-chinolil 3-(2-metylo-4-pironyl) H fenyl o-metylofenyl m-.metylofenyl p-metylofenyl o-etylofenyl o-izopropylofenyl o-formylofenyl o-acetylofenyl p-acetylofenyl • « 1 o-nitrofenyl 2,3-dwumeitylofenyl 3,4-dwumetylofenyl 2,3-dwumetóksyfenyl 2-chloro-5-metylofenyl 4-chloro-3-metylofenyl 2-chloro-3,5-dwumetylofenyl 2-chloro-3,4-dwumetylofenyl 2-chloro-4,5-dwumetylofenyl 4-chloro-2,3-dwumetylofenyl 4-chloro-2,5-dwumetylofenyl 4-chloro-2,6-dwumetylofenyl 2,4-dwuchloro-6-metylofenyl 2,4^dwuchloro-3,5-dwumety- lofenyl 1 S. aureui | 2 0.39 3.12 1.56 1.56 0.78 1.25 3.12 0.78 [ 0.78 0.39 0.39 0.39 1.56 50 25 25 0.78 0.78 1.56 3.12 1.56 1.56 1.56 0.39 0.19 0.19 0.19 0.39 1.56 1 3 E. coli 1 3 6.25 1 25 12.5 1 50 50 3.12- 26 123 J 6.25 ' 6.25 1 - 25 12.5 25 200 200 200 50 25 50 3.12 1.56 1.56 3.12 0.39 0.19 0.39 0.19 0.39 3.12 17 80 571 8 cd. tablicy I 1 1 4,5-dwuchloro-2,3-dwumety- lofenyl 4-€hloro-2^nitrofenyl l-(l,2,3,4-czterowodoronaftyl) 2-(l,4-naftochinonyl) 4-indanyl 5-indanyl 5-chinolil x 8-chinonyl metyl etyl 1 n^propyl f n-butyl [ II-rzed. butyl 2-metylopropyl heksyl oktyl decyl czterodecyl 2-cyjanoetyl 2-metoksyetyl 2-acetoksyetyl ln(l-karboetoiksy)-etyl 2-etoksy)- npropyl 2-chloroetyl 2,2,2-trójchloroetyl 2,2,2,-trójfluoroetyl 2-(2^trójfluorometylo)-propyl l-etoksy-2,2f2-tr6jfltioroetyl l-etoflcsy-2,2,2-tir6jchloroeityl 1-izopiropoksy-2,2,2-tróJchlo- roetyl l-butoksy-2,2,2-trójchlóroetyl karboetdksyetoksymetyl dwukariroetoksyetoksymetyl l-(2,3-dwubutyryloksy)-propyl t 3-ketobutyl r 1,I-dwumetyloaeetonyl 2-nitrobutyl 2 -dwumetyloaminoetyl 2Kiwuetyloamdnioetyl 2-dwu 2-dwu(izopiopylo)-aminoetyl 2-dwu(n-butylo)^aminoetyl 3-dwumetyloaminopropyl 3-dwu-(n-propylo)-amino-2- propyl 2-pirolidynoetyl 2-(2-imidazolino)-etyl 2<2,5-dwumetylopirolidyno)- ^etyl 2-(4-metylopiperydyno)-etyl 3-(piirolidyno)-propyl 3-piperydyhopropyl 3-morfolinopropyl 3^pirolidyno-2-propyl 3-piperydyno-2-propyl 2-azyrydynoetyl 2-pirolidyno-1^propyl 2-a?etydynoetyl » 2-piperydyno-1-propyl 2-(26-dwumetvlopiperydyno)- Tetyl 2-morfolino-1 -propyl 2-dwu^(nHpropyloamino)-1- -propyl 2^(N-metyloamilino)-etyl 3^dwu(n-propyloamiino)-propyl 3-dwumetyloamin,o-2-propyl 3-morfolino-2-propyl izopropyl III-rzed. butyl krotyl 2-imidazoloetyl (2,2-dwumetylo-l,3-dwuokso- lon-4-ylo)-metyl 2 ¦ 0.04 25 0.39 12.5 0.39 0.39 1.50 1.56 0.625 1.25 6.25 50 3.12 3.12 200 200 200 200 1.9 3.12 3.12 100 1.66 50 100 1.56 0.78 0.78 0.78 1.56 0.39 25 1.56 500 50 200 100 1.56 0.78 0.78 1.56 0.78 0.78 0.39 0.78 1.56 1.56 0.19 0.19 1.56 1.56 0.39 0.39 50 0.78 3.12 0.78 1.56 . 3.12 1.56 0.39 0.19 1.56 1.56 6.25 1.56 1.56 0.39 3 1 0.09 200 12.5 200 6.25 6.25 50 50 50 100 200 200 200 100 —* 200 200 200 6.25 100 200 200 200 200 200 25 200 50 12.5 100 50 100 50 200 200 20 200 50 1 12.5 | 6.25 100 12.5 25. 3.12 6.25 50 ; 12.5 6.25 12.5 12.5 6.25 3.12 1.56 -— . 6.25 100 6.25 12.5 60 6.25 100 12.5 25 6.25 200 100 200 50 50 od. tablicy I 1 1 , benzhydryl 2-karboetoksyetyl 4-chinolil 2-(4-metylochinolil) 1-butyny1-4 trój fenylometyl ftalimidometyl 2-pirydylometyl 4^pirydylometyl pirolidonometyl propargil 4-imidazolilometyl p-metoksyfenyl p-metoksyfenyl (sól NEP)(a) 6-chloro-2-metylofenyl 6-chloro-2-metylofenyl (sól NEP) 4-chloro-2-metvlofenyl 4-chloro-2-metylofenyl (sól NEP) 4-chloro-3,5-dwumetylofenyl 4-chloro-3,5-dwumetylofenyl (sól NEP) 4-chloro-2,3,5-tróimetylofenyl l,l-dwumetylo-2,2,2-trójfluo- roetyl m-fluorofenyl 4-chloro-2,6-dwunitrofenyl 6-chloro-2,4-dwunijtrofenyl 2,5-dwumetylofenyl 2,5-dwumetylofenyl (sól NEP) 3,5-dwumetylofenyl | 3,5-dwumetylofenyl* (sól NEP) i 2,4-dwumetylofenyl 2,4-dwumetylofenyl (sól NEP) 2,6-dwumetylofenyl 2,6-d.wumetylofenyl (sól NEP) m-etylofenyl m-etylofenyl (sól NEP) metdksyfenyl p-etoksyfenyl 4,6-dwubromio-2-,metylofenyl 2,6-dwubromofenyl 2-metoksy-4-metylofenyl 2-metóksy-4-metylofenyl (sól NEP) 4-chloro-2,3-dwuetylofenyl 2-metylo-3-metoksyfenyl 2-metylo-3-metoksyfenyl (sól NEP) 4H(a,a-dwumetylobenzylo)- -fenyl 5-etylo-3-metylofenyl 4-(l-indanylo)-fenyl 2,4-(dwucyklopenfenylo-2)- fenyl p-fluorofenyl p-karbometoksyfenyl p^karbp-n-propoksyfenyl 2-(5,6,7,8-czterowodoronaftyl) 2-(5,6,7,8-czterowodoronaftyl) {sól NEP) p-karbo-nnoktylodksyfenyl m-dwumetyloaminofenyl p-dwumetyloaminofenyl o-ipropylofenyl p-propylofenyl 2,4-dwubromofenyl 2-i(N-metyloanilino)-etyl 7-adamantanyl 2-izopropoksyetyl 2-piperydynoetyl 2-rnorfiolinoetyl 3-(N-metykanilino)-2-propyl (sól NEP) 3-(N-etyloanilino)-2-propyl 1 (sól NEP) ' 2 - 0.78 100 3.12 3.12 3.12 1.56 0.78 1.56 0.39 0.19 0.78 1.56 0.19 0.39 0.39 0.04 0.78 0.09 1.56 - 0.39 0.045 0.19 0.78 1.56 3.12 0.39 0.04 0.78 0.09 0.09 0.04 0.39 0.01 1.56 0.39 3.12 3.12 0.19 3.12 0.39 0.04 0.19 0.39 0.09 0.78 0.39 0.78 0.005 1.56 0.78 0.78 0.39 0.04 0.39 0.78 1.56 0.19 0.39 1.16 0.19 0.09 1.56 0.78 1.56 0.09 0.09 3 12.5 200 200 100 200 25 12.5 25 25 25 25 100 12.5 3.12 25 6.25 50 3.12 25 3.12 6.25 50 ' 12.5 200 200 6.25 3.12 6.25 3.12 3.12 3.12 25 12.5 3.12 3.12 25 12.5 I 6.25 25 12.5 3.12 25 12.5 6.25 25 12.5 50 12.5 50 12.5 12.5 3.12 1.56 50 12.5 12.5 25 12.5 25 25 50 200 3.12 6.25 25 25 18© 57* W Ir; i 2-,(N-etyloanilino)-etyl (sól NEP) l-metbksy-2,2,2-tirójchloroetyl dwukairbometoksyetoksymetyl | o-etaksyfenyl (sól NEP) 2-n-butoksyetyl 2-izopropoksyetyl m-acetylofenyl 2-izopropylomerkaptoetyl 5-4ndanyl (sól TEA)(b i 5-indanyl (sól morfolinowa) cd . tablicy I ' 2 !" | 3 | i ^ ¦ 100 6.25 116 0.39 IM 6.25 3.12 0.05 0.05 | ]2£ . 20Q 50 6.25 | 50 1 200 12.5 200 6.25 1.56 | cd. tablicy II chtórichia coli wykazaly odpowiednie, wartosci 0,156100.Spektra in vitro estrów a-karbatiolopenicylin po¬ dane sa ponizej: 1 R7 fenyl p-chlorofenyl o-izopropylofenyl dla Ri oznaczajacego p-chlo¬ rofenyl a R2 = 2-naftyl | (b)TEA=trójetyloainina .Saureus 6.25 3.12 6.25 1.56 E.coli 25 . 25 100 200 | Tablica II przedstawia dane z badan przeprowa¬ dzonych in vivo, na myszach nad licznymi. zwiaz¬ kami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku (PO oznacza podawanie doustnie, SQ — podskór¬ nie).Podane wartosci otrzymuje sie w standaryzowa¬ nych warunkach. Sposób postepowania polega na wywolaniu ostrej doswiadczalnej infekcji E. coli 266 u myszy przez zaszczepienie sródotrzewnowo myszy za pomoca standaryzowanej (10~e) hodowli E. coli 266 w postaci 5% zawiesiny w sluzówce z zoladka wieprza. Zwiazki poddawane badaniom w postaci ich soli sodowych lub potasowych po¬ daje sie zainfekowanej myszy stosujac mezim wie¬ lokrotnych dawek, w których pierwsza dawke daje sie w 0,5 godziny po zaszczepieniu, a kolejne w 4,24 i 48 godzinv pózniej. Nastepnie oznacza sie procent myszy, które pozostaly przy zyciu.LDioo E. coli 266 (najnizsze stezenie wymagane dla spowodowania 100°/o smiertelnosci myszy) wy¬ nosi 10"7. Zwierzeta kontrolne otrzymuja szcze- Tablica II Dane z badan in vivo na myszach zakazonych E. coli 266 1 ' 1 karboetoksyetoksyetyl dwukarboetoksyetok- symetyl l-izopropoksy-2,2,2- trójchloroetyl l-butoksy-2,2,2-trój- chlorootyl 1-naftyl % pozostalych przy zyciu PO mg/kg 200 2 0 30 20 10 30 100 3 20 0 20 20 20 SQ mg/kg | 200 4 0 60 40 0 30 100 | 5 10 40 30 10 1 o 1 15 30 25 40 45 50 55 60 65 1 2-naftyli 5-indanyi 5-4ndanyl (sól TEA) 4-indanyl 5^€hinoMl ; ? e^hijnoHl 5-(l,3-benzodwuoksolil m-metylofenyL pemetylofetiyl:, o^metyloienyl oi^etylofenyl orizopropylofenyl 2,3-dwumetylofenyl 3,4-dwumetylofenyl 4-metóksyfenyl 2,6-dwumetoksyfenyl m-fluorofenyl 2trchloro-6-metylofeny\ 4^chlora^2Hmetylofenyl 2-chloro*5-metylofenyl 4^chlórQ*5-metylofenyl 4-chlóro-3-metylofenyl 2*chloro-3,4~dwu- metylofenyl 4-chlóro-3,5-dwu- metylofenyl 4-chloro-2,3-dwu- metylofenyl 4-chloro-2,6-dwu- metylofenyl 2-chloro-4,5-dwu- metylofenyl 4-chloro-2,5-dwu- metylofenyl 2,4- dwuchloro-6^ -metylofenyl 2r4-dwuchloro-3,5- ^dwumetylofenyl 4-chloro-2,3,5^trój- metylofenyl 4-chloro-2,6-dwu- nitrofenyl fenyl 2-dwumetyloamiinoetyl 2-dwuetytoaminoetyl 2-dwu-{n-propylo)- -aminoetyl 2-dwu-(izopropylo)- -aminoetyl 2-dwu-(n-butylo)- -aminoetyl 3- dwumetyloamino- propyl 3-dwu(n-propylo)- -amino-2-propyl 2-pirolidynoetyl 2n(2-imidazolino)-etyl 2-piperydynoetyl 2-morfolinoetyl 2-(2,5-dwuimetylo- pirolidyno)-etyl 2-(4-metylo- piperydyno)-etyl 3-(pdrolidyno)-propyl 3-piperydynopropyl 3-morfolinopropyl 3^pirolidyno-2-propyl 3-piiperydyno-2-propyl 2-pirolidyno-lHpropyl 2-azetydynoetyl 2-piperydyno-l-propyl 2-(2,6-dwumetylo- piperydyno)-ety1 2-imorfoMno-'l-propyl 2-dwu^n-propylo- amino)-1-propyl 2-(N-metyloanilino)- 40 100 100 80 10 20 30 70 30 30 20 90 80 80 20 10 70 30 40 0 70 70 20 60 90 10 20 10 50 60 10 0 0 D 20 20 10 0 10 0 30 0 0 0 0 0 10 10 10 10 0 60 70 50 0 20 20 30 20 0 10 60 10 30 10 0 20 10 0 0 10 20 10 60 10 20 0 10 10 50 0 0 0 0 10 0 10 0 10 0 10 0 0 30 10 50 70 100 40 50 10 30 80 20 Ó 10 50 80 50 40 0 50 40 20 30 60 60 30 60 90 30 70 10 10 70 80 20 10 IOW It) 90 40 90 30 70 80 40 80 30 60 60 80 100 80 70 90 80 0 80 100 40 90•n 80 571 12 1 ; -• 1 -etyl . - 3-dwu-(n-pfopylo- amino)-propyl 3-dwiimetyloamino-2- -propyl 3 -mprfolino-2-propy1 2-formamidoetyl H 2-chloroetyl 2-imidazoloetyl p-acetylofenyl 2-a-cetoksyetyl (2,2-dwumetyló-1,3- -trwuoksolon-4-ylo)- ^metyl benzhydryl acetooiylpimetyl 2-htitr4pbutyl; 2-(l,4-naftochiriionyl) 2-^4-metyiochiniolil) ftalimidórnetyl 2,3-dwumetóksyfenyl 2-pirydylometyl 4-pirydylometyl 2-formylpfenyl 3-(2-nietylt)-4-pironyl) propargil l-etoksy-2,2,2-trój- chloroetyl 4-imidazolilometyl 5-indanyi(sól NEP) o-izopropylofenyl o-etylofenyl (sól NEP) (1,2,3-trójfcarboetoksy)- -2-propyl 1yl-d-wuafnetylo-2,2,2- -trójfluoroetyl 2,2,2-trójfluoroetyl 6-chloro-2,4-dwunitro- fenyl 2,5-dwumetylofenyl ., 3,5-dwumetylofenyl 2,4-dwumetylofenyl 2,6-dwumetylofenyl m-etylofenyl m-etoksyfenyl p-etoksyfenyl 4,6-dwuibramo-2- -metylofenyl 2,6-dwubromlofenyl 2^metoiksy-4-metylo- fenyl 2-metylo-2-metoksy- fenyl 5-etylo-3 -metylofeny1 A-i 1-indainylo) -fenyl 2,4-(dwucyklopent-2- -enylo)-fenyl p-fluoTofenyl p-karbometoksyfenyl p-karbo-n^propoksy- fenyl 2-(5,6,7,8-cztiero- wodoronaftyl) 2-(5,6,7,8-cztero- wodoronaftyl l(sól NEP) p-karbo-n-oktyloksy- fenyl im -dwuimetyloamino- fenyl p-dwumetyloamino- fenyl p-propylofenyl 2,4-dwubromofenyl 2-(N-imetyloanilino)- 1 -etyl 2 ., 40 0 0 0 20 — 10 0 0 0 0 0 10 10 0 0 20 10 0 0 0 0 0 70 20 100 80 20 0 20 10 0 80 80 90 20 90 0 60 0 0 100 30 40 20 70 0 0 0 100 20 60 70 80 60 70 3 0 0 0 10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 10 0 0 0 0 0 0 0 10 70 50 10 10 0 0 0 70 60 20 0 60 0 10 0 10 50 0 0 10 10 0 0 0 60 42 0 50 0 20 30 40 cd. tat ': i ... 80 80 20 70 20 -^ 10 40 10 0 30 50 0 0 20 3Q 30 0 10 40 80 30 100 70 30 100 40 10 10 60 20 30 90 80 80 70 100 10 70 10 60 100 40 30 10 60 60 80 60 50 40 70 80 80 50 50 licy II 5 '10 90 20 20 10 70 0 0 0 10 ¦ io ¦ 10 10 0 0 0 0 20 0 20 0 U 30 20 10 100 20 0 0 - 20 ' 0 0 60 | 30 | 50 50 70 0 50 0 40 50 30 10 20 30 10 20 20 30 ' 19 0 40 80 80 30 0 10 15 25 45 50 1 1 ' 3-(N-metyloanili,no)-2- propyl (sól NEP) 3H(N-etyloan!ilino)-2- . -propyl (sól NEP) 2-(N-etyloanilino)- -etyl l-metoiksy-2,2,2-trój- chloroetyl dwukarbometoksyeto- ksymetyl o-etoksyfenyl 2-in-butoksyetyl 1 2-izopropoksyetyl m-acetylofenyl 2-izopropylo- merkaptoetyl sól imorfolinowa 5-indanylu 2 0 0 90 0 10 0 100 3 135 100 60 10 0 25 0 0 0 0 70 cd. tablicy 11 4 0 • 40 70 40 60 20 100 5 1 87 50 50 0 20 37 6' 30 20 0 100 pionke zakazajaca w ilosci 10-5, 10-6 ii 10—7 jako sprawdzian mogacej wystepowac zmiany zjadli- wosci.Nastepujace dane dotycza zwiazku o wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik fenylowy, a X* ozna¬ cza grupe o wzorze SR7, w którym R7 ma nizej po¬ dane znaczenia.Badania myszy zakazonych E. coli 266 R7 i fenyl p-chlorofenyl o-izopropylofenyl (a)150 mg/kg (b) 75 mg/kg (c) 50 mg/kg % pozostalych przy zyciu PO/mg/kg 200 2 0 0 10 100 3 0 20 0 SQ/mg/kg 200 4 60 60 30 100 5 20 0 10 65 W tablicy III podano wyniki badan szeregu zwiazków o wzorze 1 metoda analizy widma w podczerwieni i metoda chromatograficzna, przy czym symbol X oznacza, ze badano roztwór zwiaz¬ ku w chloroformie, zas pozostale zwiazki badano w pastylkach z bromkiem potasowym.Uklady chromatograficzne stosowane przy badaniu byly nastepujace: (a), chloroform : 95% etanol : kwas mrówkowy (2:1:2) (b) benzen : kwas octowy : woda (2:2:1) (c) butanol : woda : kwas octowy (5:4:1) (d) octan lizoamylu : octan sodu (0,1 mola, pH 4.5) (e) pirydyna : toluen : woda (5 : 20 : 10 ; bufor Mc Iivaines'a wartosc pH 3.0)13 80 571 14 Tablica III Wyniki badan w podczerwieni i badan chromatograficznych Hf 1 izopropyl III-rzed. butyl 2-cyjanoetyl * 2^metoksyetyl 2-ch'loroetyl knotyl 2-imidazoloetyl p-acetylofenyl * 2-acetoksyetyl * 2-acetylofenyl 2-piperydynoetyl * i(2,2-dwumetylo-l,3- dioksolo(n-4-ylo)-metyl benzhydryl * 2-dwumetyloaminoetyl * 2-pirolidynoetyl * 2,2,2-trójchloroetyl * 3-ketoibutyloacetonylometyl 2-nitrobutyl 2-kairboetoksyetyl * 1,1-dwumetyloacetonyl * 2-dwuetyloaminoetyl 2-piridylornety 1 o-nitrofenyl * 4-chloro-2-nitrofenyl * 4-pirydylometyl 3-dwumetyl)oaminopropyl 2-naftyl pirolidonometyl 2-dwu-n-propyloaminoetyl 2-dwu-'n-butyloaminoetyl 2-dwuizopropyloa'minoetyl 2-(2,5-dwumetylopirolidyno)- -etyl 2-formylofenyl * 3-(2-metylo-4-pironyl)- propargil 2-azyrydynoetyl l-e!toksy-2,2,2-trójchloroetyl 3-dwuHn-propyloamino- 2-propyl 2-,{4-1metylopiperydyno)-etyl 3-pirolidyno-2-piropyl 3-piperydyno-2-priofpyl 3-pirylidynotpropyl * l-(2,3-dwubutyrylo*-ksy)- -propyl 4-imidazolilometyl * 5-(l,3-benzodioksolil) * 5-1.3-bpn7odioksolil) (sól NEP) 5-indanyl * (sól potasowa) 5-indanyl * 5-indanyl * (sól TEA) 5^indanyl (sól morfolinowa) 5-indanyl * (sól NEP) 6-chinolil * 5-chioolil 4-chinolil * 2-i(l,4-naftochino*-lil) 2-(4-metylochinolil) l-butyn-4-yl 3-piperydynoprDpyl 3 -morfodinopropyl LR. , 2 3.05, 5.61, 5.75, 5.92, 6.0, 6.25, 6.55—6.6 3.05, 5.61, 5.74, 5.82, 5.97, 6.07 2.98, 4.45, 5.58, 5.68, 5.73, 6.23 3.0, 5.58, 5.72, 5.78, 5.91, 3.05, 5.61, 5.73, 5.80, 5.95, 6.25 3.0, 3.2—3.26, 3.83, 3.99, 5.62, 5.72, 5.78 (przegiecie 5.97) 3.05, 5.63, 5.71, 5.95, 6.25 3.05, 5.61, 5.75, 5.80, 5.95, 6.00, 6.24 2.98, 5.63, 5.73, 5.95, 6.0, 6.25 3.0, 5.65, 5.76, 5.98, 6.25 3.05, 5.61, 5.71, 5.75, 5.91, 6.06, 6.25 3.05, 5.62, 5.75, 5.78, 5.95, 6.25 3.0, 5.63, 5.70, 5.75, 5.84, 5.95, 6.25 3.0, 5.66, 5.76, 5.98, 5.97 3.35, 5.5, 5.73 (przegiecie) 5.92, 6.25, 6.98 3.36, 4.08, 4.32, 5,13, 5.21, 5.25, 5.33, 5.37, 5.63 (przegiecie) 1 5.8, 5.97, 6.06, 6.25, 6.67, 6.89 3.35, 3.4, (przegiecie), 3.45, (przegiecie), 4.1, 4.3, 5.13, 5.23, 5.35, 5.45, 6.06, 6.25, 6.45, 6.78, 6.92 3.36, 5.78, 5.97, 6.25, 6.62, 6.78, 7.09 3.35, 5.14, 5.63, 5.8, 6.02, 6.26, 6.55, 6.69 3.0, 5.63, 5.78, 5.95 3.05, 5.65, 5.78, 6.0, 6.10, 6.3 3.08, 3.35, 4.33, 5.25, 5.39, 5.63, 5.97, 6.23, 6.27, 6.62, 6.78, 6.99 3.34, 5.43, 5.49, 5.67, 5.85, 5.97, 6.09, 6.21, 6.29, 6.56, 6.80, 6.89 7.1 2.97, 5.58—5.70, 5.92, 6.55 2.87, 5.6, 5.72, 5.92, 5.98, 6.5 (br) 3.05, 5.65, 5.71, 5.77, 5.97, 6.15, 6.25 3.0, 4.18, 6.0, 5.73, 5.97, 6.19, 6.25 3.0, 5.66—5.79, 5.97, 6.25, 2.95, 3.35, 4.1, 5.7, 5.86, 5.95, 6.2, 6.65, 6.8, 7.15 2.9, 3.35, 5.7, 4.0, 5.65, 5.7, 6.05, 6.27, 6.7, 6.83, 6.95, 7.15, 7.25 2.98—3.00, 5.68 (Br), 5.83, 6.01, 6.25 3.0 (Br, W), 5.66, 5.73, 5.80, 6.0, 6.25 3.0 (Br, W), 5.66, 5.72, 5.99, 6.27 3.05, (Br, W) 5.63, 3.75, 5.97, 6.25 2.95, 3.35, 4.05, 5.73, 5.95, 6.0, 6.2, 6.75, 6.85, 7.2 2.7, 2.95, 3.35, 4.05, 4.25, 5.6, 5.75, 5.95, 6.2, 6.75, 6.85, 7.2 2.95, 3.45, 5.6, 5.9, 6.15, 6.6, 6.7, 6.8 3.36, 3.51, 5.63, 5.97, 6.21, 6.63, 6.71, 6.78, 7.14 2.95, 3.35, 5.55, 5.7, 5.9, 6.2, 6.7, 6.8, 6.9, 7.15 2.95, 3.35, 5.62, 5.95, 6.20, 6.72, 6.85, 7.15 2.95, 3.4, 3.45, 4.1 (W), 5.6, 5.73, 5.9, (przegiecie), 5.95, 6.2, 6.72, 6.85, 7.25 2.95, 4.5, 5.6, 5.7, 5.92, 6.18 2.95, 3.35, 4.0, 5.55 (przegiecie) 5.65, 5.95, 6.10, 6.20, 6.60, 6.75, 7.25 2.95, 3.05, 3.35, 5.60, 5.80, 5.95, 6.07, 6.25, 6.68, 6.85, 7.35 2.9, 3.35, 5.7, 6.0, 6.25, 6.3, 6.50, 6.80, 7.1 2.92, 4 (Br, W), 5.6, 5.7, 5.75, 5,87, 5.92, 6.17, 6.5 Rf 3 0.2(a) 0.45(b) 0.6(b 0.9(b 0 0.35 0.3(b) 0.8(b 0.05(b) 0.45(b) 0.95 0 0 0.6 0.6 0.6(b) 0.6(b) 0.6(b) 0 0.9(b) 0.&(b 0(b) 0.6(b) 0.95(b) 0.05(b) 0(b) 0(b) 0(b) 0.85(b) 0(b) 0(b) 0(b) 0.75(b) 0.7 0(O 0.9 1.0(c 0.75(b) 0.75(b) 1.0(c) Q(b) Q(b)80 571 15 16 cd. tablicy III 3-morfoliino-2-propyl 3-dwumetyloamino-2-propyl 2-pirolidyno-1-propyl 2-azetydynoetyl trójfenylometyl * l-etoksy-2,2,3-trójfluoroetyl' ftalimidometyl * 2,3-dwumetoksyfenyl * 3-dwu-n-propyloamino- propyl * m-tolil * o-izopropylofenyl * o-izopropylofeny 1 (sól potasowa) 1-naftyl* 4-indanyl * 4-indanyl (sól NEP) p-tolil * o-etylofenyl * o-etylofenyl (sól NEP) o-toiil * o-tolil * (sól NEP) (l,2,3-trójkarboetoksy)-2- -propyl 2-piperydyno-l-propyl 2-(2,6-dwumetylopipery- dyno)-etyl 2-morfolino-1-propyl 2-dwu-n-propyloamino- -1-propyl 2-(N-metyloanilino)-etyl 3,4-dwumetylofenyl 3,4-dwumetylofenyl (sól NEP) 2,3-dwumetylofenyl 2,3-dwumetylofenyl (sól NEP) p-metoksyfenyl * p-imetoksyfenyl * (sól NEP) 6-chloro-2-metylo-fenyl * 6-chloro-2-metylofenyl (sól NEP) 4-chloro-2-metylofenyl * 4-chloro-2 -metylofeny1 (sól NEP) 2-chloro-3,4-dwumetylo- -fenyl * 2-chloro-5-metylofenyl * 2-chloro-5-metylofenyl (sól NEP) 4-chloro-3,5-dwumetylofenyl 4-chloro-3,5-dwumetylo- fenyl * 4-chloro- 3,5-dwumetylofenyl (sól NEP) 4-chloro-2,3-dwumety- lofenyl * 4-chloro-2,3-dwumetylofenyl (sól NEP) 4-chloro -2,6-dwumetylo - fenyl * 2-chloro-4,5-dwumetylo- fenyl * 2,4- dwuchloro-6-metylo- fenyl * 2,4-dwuchloro-3,5-dwu- metylofenyl * 4-chloro-2,3,5-trójmetylo- fenyl * l-in-ibutoksy-2,2,2-trój- chloroetyl dwukarboetoksyetoksyrnetyl karboetoksyetoksymety1 m-fluorofenyl 2.9, 5.6 (W), 5.12, 5.92, 6.05, 6.22 2.9, 5.57,5.70,5.85,5.92,6.2, 6.6 3.05, (Br), 5.66—5.75 (Br), 5.81, 5.95, 6.23 2.95, 3.35, 5.1, 5.5, 5.7, 5.9, 6.1, 6.25, 6.5, 6.65, 6.85, 7.15 2.95, 3.35, 5.55, 5.9, 6.2, 6.54, 6.85, 7.15 2.95, 3.35, 5.55, 5.70, 5.90, 6.20, 6.60, 6.80, 7.15 2.95, 3.35, 3.50, 5.65, 5.9, 6.2, 6.25, 6.65, 6.70, 7.15 3.5 (br), 5.63, 5.77, 5.97, 6.20 3.05, 5.65, 5.72, 5.97, 6.22, 6.32 3.05, 5.65, 5.75, 5.97, 6.27, 6.65 3.0, 5.65, 5.72, 5.93, 6.23 2.95, 3.35, 5.55, 5.70, 5.90, 6.20, 6.30, 6.65, 6.80, 7.15 2.95, 3.35, 5.55, 5.70, 5.90, 6.20, 6.27, 6.67, 6.80, 7.15 2.95, 3.10, 3.35, 5.60, 5.90, 6.17, 6.45, 6.75, 7.15 2.95, 3.35, 5.59, 5.70, 5.9, 6.20, 6.65, 6.85, 7.15 2.95, 3.35, 5.60, 5.72, 5.92, 6.24, 6.55, 6.70, 6.85, 7.15 2.97, 4.5 (Br), 5.6, 5.7, 5.93, 6.20 2.95, 3.35, 5.60, 5.70, 5.92, 6.20, 6.30, 6.68, 6.85, 7.15 2.95, 3.35, 4.5 (Br), 5.6, 5.69, 5.92, 6.15 3.0, (Br), 5.65, 5.8, 6.0, 6.2, 6.28 . 2.92, 5.6, 5.68, 5.82, 5.95, 6.2 2.9, 5.6, 5.7, 5.87, 5.93, 6.20 2.9—2.95, 5.62, 5.70, 5.85, 5.97, 6.23 2.95, 4 (Br), 5.62, 5.72, 5.9, (przegiecie), 5.95, 6.20 2.97, 4.0 (Br), 5.6, 5.72, 5.87, (przegiecie), 5.95, 6.23 3.0, 5.62, 5.7 (przegiecie), 5.9, 5.195, 6.24 2.90, 3.10, 3.35, 4.20, 5.60, 5.90, 6.20, 6.42, 6.65, 6.85, 7.15 2.95, 5.6 (Br), 5.87, 5.95, 6.23 2.95, 3.10, 3.35, 5.62, 5.90, 6.20, 6.45, 6.65, 6.77, 6.85, 7.15 - 2.95, 3.35, 3.50, 4.10, 5.60, 5.70, 5.9, 6.20, 6.65, 6.85, 6.92, 7.15 3.0, 4.5 (Br), 5.65, 5.75, 5.95, 6.22 2.95, 3.35, 5.55, 5.90, 6.20, 6.65, 6.80, 7.15 2.95, 3.15, 3.40, 4.45, 5.65, 5.92, 6.23, 6.45, 6.67, 6.85, 7.15 2.95, 3.35, 5.69, 5.90, 6.10, 6.20, 6.45, 6.72, 6.92, 7.2 2.90, 4.2 (Br), 5.62, 5.92, 6.13, 6.20, 6.40 2.95, 3.35, 5.55, 5.9, 6.23, 6.65, 6.77, 6.80, 7.15 2.95, 3.35, 5.60, 5.9, 6.25, 6.45, 6.70, 6.90, 7.15 2.95, 4.2 (Br), 5.62, 5.97, 6.27, 6.40 2.95, 3.35, 5.60, 5.90, 6.20, 6.65, 6.85, 7.15 2.95, 3.35, 5.60, 5.90, 6.10, 6.20, 6.50, 6.80, 7.15 2.95, 3.15, 3.35, 4.25, 5.65, 5.95, 6.25, 6.40, 6.48, 6.65, 6.77, 6.88 7.15 2.95, 3.35, 5.60, 5.9, 6.20, 6.65, 6.80, 7.15 2.95, 3.10, 3.40, 5.65, 5.90, 6.20, 6.45, 6.65, 6.85, 7.15 2.95, 3.37, 5.60, 5.90, 6.23, 6.30, 6.65, 6.80, 7.20 2.95, 3.37, 5.60, 5.90, 6.25, 6.45, 6.68, 6.87, 7.20 ,2.95, 3.37, 5.60, 5.90, 6.25, 6.45, 6.65, 6.65, 6.82, 7.15 2.95, 3.37, 5.60, 5.95, 6.25, 6.65, 6.85, 9.2 2.95, 3.40, 5.62, 5.93, 6.10, 6.20, 6.65, 6.85, 7.2 3.0 (Br), 0,63, 5.70, 5.88, (przegiecie), 5.95, 6.2380 571 17 18 cd. tablicy III 1 4-chloro-2,6-dwunitrafenyl 6-chloro-2,4-dwunitrofenyl 2,5-dwumetylofenyl 2,5-dwumetylofenyl (sól NEP) 3,5-dwumetylofenyl * 3,5-dwumetylofenyl (sól NEP) 2,4-dwumetylofenyl 2,4-dwumetylofenyl * (sól NEP) 2,6-dwumetylofenyl 2,6-dwumetylofenyl (sól NEP) m-etylofenyl m-etylofenyl (sól NEP) m-etoksyfenyl p-etoksyfenyl 4,6-dwubromo-2-metylo- fenyl 2,6-dwubromofenyl 2-metoksy-4-metylofenyl * 2-metoksy-4-metylofanyl (sól NEP) 4-chloro-2,3-dwuetylofenyl* 2-metylo-3-metoksyfenyl * 2-metylo-3-metoksyfenyl (sól NEP) 4-(a,a-dwumetylobenzylo)- -fenyl * 5-etylo-3-metylofenyl * 4- 2,4-(dwucyklopenten-2-ylo)- -fenyl * p-fluorofenyl * p-karbometoksy p-karbo-n-propoksyfenyl * 2-(5,6,7,8-czterowodo- ronaftyl) * 2-(5,6,7,8-czterowodo- ronaftyl * (sól NEP) p-karbo-n-oktyloksyfenyl * m-dwumetyloaminofenyl * p-dwumetyloaminofenyl o-propylofenyl * p-propylofenyl * 2,4-dwumbromofenyl * p-III-rzed. butylofenyl 2-(N-metyIoainilinoetyl) * 2- (N-metyloanilino)-etyl (sól NEP) 3- (N-metyloanilino)- -2-propyl * (sól NEP) 3-i(N-etyloanilino)- -2-propyl * (sól NEP) 2-(N-etyloanilino)-etyl (sól NEP) l-metoksy-2,2,2-trójchloro- etyl dwukarbometoksymetyl o-etoksyfenyl 2-n-butioksyetyl 2-izopro'poksyetyl * m-acetylofenyl * 2-etoksyetyl * 8-chinolil * 2-izopropylomerkaptoetyl 5-chinolil metyl etyl n-heksyl n-oktyl n-decyl I ! 2 3.0 (Br), 5.61, 5.66, 5.95, 6.12, 6.19, 6.23 3.0 (Br), 5.62, 5.97, 6.0, 6.25 3.0, 5.63, 5.71, 5.90, 5.95, 6.17 2.95, 4.5 (Br), 5.6, 5.7, 5.92, 6.3 2.98, 5.63, 5.73, 5.91, 6.16, 6.25 2.90, 3.10, 3.35, 4.15, 5.60, 5.95, 6.15, 6.25, 6.65, 6.85, 7.15 2.95, 5.62, 5.72, 5.91, 5.95, 6.22 2.97, 4.3 (Br), 5.6, 5.7, 5.93, 6.17 2 95, 5.63, 5,73, 5.91, 6.22 2.95, 3.10, 3.35, 5.32, 5.65, 5.95, 6.20, 6.45, 6.70, 6.90, 7.15 2.95, 5.63, 5.71, 5.91, 5.96, 6.22 3.0, 4.5, 5.65, 5.74, 5.96, 6.23 3.0, 5.63, 5.71, 5.91, 5.95, 6.21, 6.26 2.95, 5.63, (Br), 5.71, 5.91, 5.95, 6.15, 6.25 3.0, 5.63, 5.70, 5.92, 5.97, 6.25 3.0, 5.63, 5.66, 5.95, (Br), 6.25 2.97, 3.40, 5.60, 5.70 (przegiecie) 5.92, 6.23, 6.65, 6.83, 7.20 2.95, 3.15, 3.40, 5.65, 5.90, 6.25, 6.47, 6.62, 6.68, 7,15 2.95, 3.35, 5.60, 5.90, 6.10, 6.23, 6.50, 6.80, 7.20 2.97, 3.40, 5.62, 5.70 (przegiecie), 5.92, 6.20, 6.30, 6.80, 6.95, 7.15 2.95, 3.10, 3.40, 5.65, 5.90, 6.20, 6.27, 6.45, 6.65, 6.77, 6.85, 7.15 2.95, 3.35, 5.60, 5.70, (przegiecie), 6.92, 6.23, 6.65, 6.90, 7.15 2.97, 3.40, 5.60, 5.70 (przegiecie), 5.92, 6.15, 6.27, 6.65, 6.85, 7.15 2.95, 3.35, 5.60, 5.70, 5.90, 6.20, 6.45, 6.65, 6.85, 7.15 2.95, 3.37, 5.58, 5.70, 5.92, 6.23, 6.65, 6.85, 7.15 2.95, 3.35, 5.10, 5.61, 5.65, (przegiecie), 5.90, 6.23, 6.45, 6.65, 6.85, 7.20 2.95, 3.35, 5.60, 5.75, 6.25 6.65, 6.92, 7.15 2.95, 3.25, 5.60, 5,80, 6.20, 6.65, 6.80, 7.15 2.95, 3.40, 5.60, 5.73, 5.93, 6.18, 6.70, 6.90, 7.15 2.85, 3.05, 3.35, 5.60, 5.90, 6.15, 6.40, 6.62, 6.85, 7.10 2.95, 3.35, 5.60, 5.80, 5.92, 6.10, 6.20, 6.65, 6.82, 7.02 3.0 (Br), 5.63, 5.73, 5.95, 6.22 3.0, 5.63, 5.75, 5.97 (Br), 6.22 3.35, 5.6, 5.85, 5.95, 6.10, 6.20, 6.35, 6.65, 6.87, 7.15 2.95, 3.37, 5.60, 5.70, 5.90, 6.20, 6.65, 6.85, 7.20 2.95, 3.40, 3.50, 5.60, 5.80, 6.10, 6.25, 6.65, 6.80, 7.10 3.0 (Br), 5.63, 5.78, 5.9—6.1 (Br) 6.25 2.98, 4.5 (Br), 5.62, 5.76, 5.95, 6.25 3.0 (Br), 4.1 (Br), NH3 —, 5.65, 5.84, 6.0, 6.25 3.0, 5.63, 5.97, 5.81, 6.25 2.98, 4.4—4.5 (Br) NH3—, 5.62, 5.77, 5.90, 6.25 2.95, 3.10, 3.35, 5.60, 5.90, 6.20, 6.45, 6.65, 6.75, 6.90, 7.15 3.01, 5.61, 5.7—5.8, 5.95, 7.7, (Br) 8.1 (Br), 8.85 2.98, 5.59, 5.74, 5.92, 7.3 (Br), 8.7, 8.85 3.0, 5.60, 7.56, 5.95, 6.24, 8.89 2.95, 3.35, 4.05, 5.65, 5.95, 6.1, 6.2, 6.3, 6.65, 6.77, 7.25 3.05 (Br/W), 5.60 5.64, 5.79, 5.95, 6.25 3.05, (Br, W), 5.61, 5.73, 5.81, 5.92 3.05 (Br, W), 5.61, 5.77, 5.80, 5.95 3.05, 5.61, 5.80, 5.94 3 0.95 ¦ ¦¦¦¦¦ 0.95^ ¦ 1 0.9(d) 1 0.95 . 0.95(d) 0.95(d)- 0.9(d) 0.95(d) 1 0.8 0.95(d) 0.95(d) 0.95(d) 0.95(d) 0.9(d) 0.9(d) 0.9(d) 0.95(d) 0.95(d) 0.95(d) 0.95(d) 0.95(u' 0.95 0.95(d) 0.95(d) 0.9(d) 0.95(d) 0.95(d) 0.95(d) 0.9(d) 0.85(d) 0.95(d) 0.95(d) | 0.8(d) 0.75 0.6(b) 0.6(b) 0.75(b) 1.0 |8fr571 19 cd. tablicy III 1..... £ . . 1' czterodecyl fenyl fenyl*" n-butyl II-rzed: butyl nnpropyl izobutyl o-izopropylofenyl 2-piperydynoetyl | 2-morfolinoetyl Bi p-chlorofenyl R2 1 2 i 3.05, 5.61, 5/75; 5.79y 5.95, 6.07 ,:' 3.05, 5.63, 5.70 {Bfrfr 5.95; 6.27 £< ' 2.95, 3.35, 4.45 (Br), 5.95, 5.67, 5.90, 6.17 3.0, (Br, W), 5.63, 5.75, 5.83, 5.97, 6.25 3.0, (Br, W), 5.63, 5.81, (Br), 5.97, 6.25 3.0, (Br, W), 5.63, 5.81 (Br), 5.97, 6.08, 6.25 :- , 3.38, 5.63, 5.78, 5.97, 6.25, 6.62 3.38, 5.63, 5.78, 5.97, 6.25, 6.62 2.95, 4.25 (Br), 5.62, 5.8, 5.85, 5.93, 6.2 " 2-maftyl R7 (zwiazki w których X* oznacza SR7) fenyl p-cfylprofenyl 2.95, 3.35, 4.05, 5.05, 5.25, 5.5, S.85, 6.2, 6.7, 6.8, 6.85, 7.15, 7.25 2.95, 3.35, 4.05, 5.25, 5.6, 5.9, 6.25, 6.35, 6.65, 6.75, 6.85, 7.15 3 r ! 0.95(b) y - --.: (K8< • 0.95 V '. - •:•• 1.0(c) ' :ro.8cb) 0,8 . < ¦ 0,75 ' Q- 0.95(d) -.'¦ 0.95(c :X).95(C •¦¦¦!¦(¦'¦ 0.85(b! 0.8 Zwiazki o wzorze 5, w którym Rx i X* imaja wy¬ zej podane znaczenie, stosowane w procesie wedlug wynalazku do acylowania pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze 4, w którym M ma wyzej podane znaczenie, wytwarza sie np. w ten sposób, ze kwas arylomalohowy o ogólnym wzorze 6, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie;1 reakcji ze srodkiem chlorowcujacym i o- trzymanyj zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca", poddaje sie nastepnie reakcji ze zwiaz¬ kiem clJezorze X' — OH, w którym X' ma wyzej podane znaczenie.Jako srodki chlorowcujace stosuje sie korzystnie zwiazki o wzorach P(X)5, P(X)3, PO(X)3 lub SQ(X)2, w których X ma wyzej podane znaczenie. Reakcje chlorowcowania prowadzi sie w temperaturze 0—50°C. Otrzymamy dwuhalogenek rozklada sie przez ogrzanie do temperatury 80—il00°C, przy czym otrzytmuje sie arylochlorowodokarbonyloke- ten o wzorze 7, w którym Ri i X maja wyzej po¬ dane znaczenie. Zwiazek ten poddaje sie w tempe¬ raturze —70°C do 30°C reakcji z alkoholem lub tiofenolem o wzorze X'—OH, w 'którym X' ma wyzej podane znaczenie, otrzymujac ester arylo- karboksyketenu lub airlokarbotioloketenu o wzorze 5, w którym Ri i X' maja wyzej podane znacze¬ nie. Reakcja ta prawdopodobnie przebiega naj¬ pierw z grupa ketenowa, przy czym powstaje przejsciowy zwiazek o wzorze 8 lub 9, w których to wzorach X, Ri, R2 i R7 maja wyzej podane zna¬ czenie, po czym zwiazek ten ulega przegrupowaniu z wydzieleniem chlorowcowodoru i powstaje ester o wzorze 5, w którym Ri i X' maja wyzej podane znaczenie.Wynalazek jest dokladniej wyjasniony w nizej podanych przykladach.Przyklad I. 0,1 mola arylochlorowcokarbony- loketenu o wzorze 7, w którym Ri i X maja wyzej podane znaczenie, rozpuszcza sie w chlorku mety¬ lenu, stosujac 5—10 ml rozpuszczalnika na 1 g ke- 25 tenu, po czym do roztworu dodaje sie 0,1 mola alkoholu o wzorze X'H, w którym X' ma wyzej po¬ dane znaczenie. Mieszanine utrzymuje sie w at¬ mosferze azotu, bez dostepu wilgoci i miesza w temperaturze od —70°C do ^20°C w ciagu 1/3^3 30 godzin, po czym bada sie. widmo mieszaniny w podczerwieni, w celu stwierdzenia zaniku ketenu.Nastepnie dodaje sie roztwór 0,1 mola soli trój- etyloaminowej kwasu 6-aiminopenicylanowego w 50 ml chlorku metylenu i miesza w temperaturze 35 —70°C do —20°C w ciagu 10 minut, ipo czym usu¬ wa kapiel chlodzaca i pozostawia mieszanine do ogrzania sie do temperatury pokojowej. Produkt wyosabnia sie za pomoca jednej z nizej podanych metod. 40 Metoda A. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozosta¬ losc rozpuszcza sie w roztworze buforowym cyt¬ rynianu (pH 5.5). Produkt ekstrahuje sie z roztwo¬ ru buforowego chloroformem. Ekstrakt chlorofor- 45 mowy przemywa sie roztworem buforowym cytry¬ nianu (pH 5.5), po czym suszy bezwodnym siar¬ czanem sodowym i odparowuje do sucha. Otrzy¬ muje sie sól sodowa zwiazku o wzorze 1.Metoda B. Postepuje sie jak w metodzie A, lecz 50 zamiast chloroformu jako rozpuszczalnik ekstrahu¬ jacy stosuje sie n-butanol. Otrzymany produkt po odparowaniu n-butanolu rozciera sie z eterem uzys¬ kujac bezpostaciowa substancje stala.Metoda C. Sposób ten stanowi odmiane metody 55 A. Stosuje sie nasycony roztwór wodny wodoro¬ weglanu sodowego lub potasowego zamiast roztwo¬ ru buforowego cytrynianu. Otrzymuje sie sól so¬ dowa lub potasowa zwiazku penicyliny o wzorze 1.Metode te stosuje sie na ogól do odzyskiwania ta- 60 kich zwiazków penicyliny, które sa malo rozpusz¬ czalne w chlorku metylenu lub w chloroformie.Metoda D. Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie dwukrotnie nasyconym wodnym -roztworem wo¬ doroweglanu sodowego lub potasowego, przemywa 65 woda, suszy i odparowuje do sucha. Otrzymuje sie80 571 21 22 sól sodowa lub potasowa, która rozciera sie z ete¬ rem, o ile nie jest produktem stalym.Metoda E. Sposób ten stanowi odmiane metody D i stosuje sie go do tych zwiazków o wzorze 1, które sa trudno rozpuszczalne w chlorku metylenu.Roztwór wodoroweglanu sodowego lub potasowego (metoda D) ekstrahuje sie m-butanolem, ekstrakt butamolowy suszy sie i odparowuje do sucha.Metoda F. Metode te stosuje sie do wyodrebnia¬ nia zwiazków o wzorze 1 w postaci wolnego kwasu.Pozostalosc po odparowaniu mieszaniny reakcyj¬ nej do sucha rozpuszcza sie w roztworze wodnym kwasu, inp. kwasu solnego przy wartosci pH 2,7 i ekstrahuje produkt n-butanolem. Ekstrakt buta- nolowy przemywa sie wodnym roztworem kwasu (pH 2,7), a nastepnie liofilizuje.Metoda F—1. Ekstrakt butanolowy z metody F zobojetnia sie n-butanolowym roztworem 2-etylo- pentanokarboksylanu potasowego i wytraca sie sól potasowa penicyliny o wzorze 1.Przyklad II. Sole sodowe i potasowe zwiaz¬ ków o wzorze 1 otrzymane w sposób opisany w 2-imidazoloetyl 5-indanyl 5-indanyl 5-indanyl o-izopropylofenyl 4-indanyl o-etylofenyl o-tolil 3,4-dwumetylofenyl 2,3-dwumetylofenyl 6-chloro-2-metylofenyl 4-chloro-2-metylofenyl 2-chloro-5-metylofenyl 4-chloro-3,5-dwumetylofenyl 4-chloro-2,3-dwumetylofenyl 2,5-dwumetylofenyl 3,5-dwumetylofenyl 2,4 dwumetylofenyl 2,6-dwumetylofenyl m-etylofenyl 2-metoksy-4-metylofenyl 2-metylo-3-metoksyfenyl 2-(N-metyloanilinoetyl) 3-(N-metyloa nilino)-2-propy1 3^(N-etyloanilino)-2-propyl 2-(N-etyloanilinofenyl) o-etoksyfenyl Przyklad IV. Estry benzylowe i podstawione estry benzylowe otrzymane w sposób opisany w przy¬ kladzie I przeprowadza sie w odpowiednie kwasy przez katalityczne uwodornienie w temperaturze pokojowej. Ogólna metoda polega na uwodornia¬ niu estru benzylowego w wodzie w obecnosci za¬ wiesiny uprzednio uwodornionego 10°/o palladu na weglu drzewnym az do zaniku pochlaniania wo¬ doru. Na kazde 0.05 mola estru benzylowego sto¬ suje sie 5,7 g katalizatora i 1000 ml wody.Gdy uwodornienie zostaje zakonczone, mieszanine przykladzae I przeprowadza sie w odpowiednie kwasy przez ostrozne zobojetnienie wodnych roz¬ tworów soli wodnym roztworem kwasu fosforowe¬ go i nastepnie ekstrakcje kwasu metyloizobutyloke- 5 tonem. Roztwory metyloizobutyloketonu przemywa sie woda, suszy bezwodnym siarczanem sodowym, saczy i odparowuje otrzymujac wolne kwasy o wzorze 1.Przyklad III. Wolne kwasy otrzymane w spo¬ sób opisany w przykladach I i II przeprowadza sie w ich sole: wapniowa, magnezowa, amonowa, pro¬ kainowa, N,N'-dwubenzyloetylenodwuaminowa, N-etylopiperydynowa, dwubenzyloaminowa, 1-efe- inaminowa, trójetyloaminowa, N-benzylo-p-fene- tyloaminowa, N,N'-bis (dehydroabietylo) etyleno- dwuaminowa i benzhydryloamdnowa, przez reakcje roztworów wolnych kwasów z równowaznikiem od¬ powiedniej zasady. Sole wyosabnia sie metoda liofilizacji. W tablicy IV podano temperatury top¬ nienia otrzymanych zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym Rx oznacza rodnik fenyIowy, a X' oznacza grupe o wzorze —OR2 zas znaczenie symboli R2 i M podano równiez w tej tablicy. reakcyjna odsacza sie, przesacz doprowadza sie do wartosci pH 7,5 za pomoca wodoroweglanu sodu lub potasu, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze ponizej 40°C. Otrzymane produkty oczyszcza sie w kolum¬ nie chromatograficznej z celuloza, eluuje miiesza- inine butanoluetanolu i wody i wyosabnia iz eluatu przez odparowanie rozpuszczalnika.Przyklad V. Roztwór 0,5 g soli trójetyloami- nowej a-[karbo(5-indanyloksy)l-benzylopenicyliny w 5 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowe- Tablica IV M 2 H morfolina N-etylopiperydyna trójetyloamina potas N-etylopiperydyna N-etylopiperydyna N-etylopiperydyna N-etylopiperydyna N-etylopiperydyna N-etylopiperydyna N-etylopiperydyna N-etylopiperydyna N-etylopiperydyna N-etylopiperydyna N-etylopiperydyna N-etylopiperydyna N-etylopiperydyna N-etylopiperydyna N-etylopiperydyna N-etylopiperydyna N-etylopiperydyna N-etylopiperydyna N-etylopiperydyna N-etylopiperydyna N-etylopiperydyna N-etylopiperydyna Temperatura topnienia (°C 3 110 (rozklad) 116—-117 139^141 141—143 193 (rozlklad) 136^139 140 (rozklad) 104—145 (rozklad) 145—147 151—153 150—.151 149_151 144—145 (rozklad) 140—142 144^147 144_150 (rozklad) 147—149 142—149 (rozklad) 150—151 132—«137 150—152 150^152 69— 77 86— 92 86— 97 69— 77 138—142 *2 1 M 2 Temperatura topnienia (°C) 3 10 Dli dc :y] dc dc r\C dc ac dc dc dc dc dc dc dc dc dc dc dc dc dc dc dc dc dcM'SH 23 24 glanu sodowego miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej. Próbki pobiera sie W odstepach 10 minuto¬ wych, 30 minutowych, a nastepnie pólgodzinnych i bada za pomoca chromatografii bibulkowej w ukla¬ dzie octan izoamylut bufor cytryrdattdwo^fosfora* "* nowy (pH 4,5) i za pomoca bioautografii (Badllus subtilis). Próbki równiez ekstrahuje sie =• chlorofor¬ mem (3X3 ml) polaczone ekstrakty zateza sie"-i-kon¬ centrat oraz wyczerpana wodna próbke bada sie za pomoca chromatografii bibulowej oraz bioauto- 10 grafii. ' fester, który poczatkowo daje pojedyncza plame (Rf 0,91) na chromatogramie bibulowym, wystepuje nagle w równowadze w postaci dwóch epimerów, co potwierdza pojawienie sie dwóch plam na chro¬ matogramie Rf 0.81 i 0.91. sHydroiiza estru.Jest zasadniczo zakonczona w cia¬ gu 2 godzin, co potwierdza wystepowanie estru na chromatogramie i obecnosc a-kartóksybenzylópeni- M cyliny wraz z mala iloscia benzyloperiicyilny. rW; podobny sposób, sól sodowa oi-[karbo(5-indaT nyloksy)]-benzylopenicyliny sól sodowa ar[karbq(l-r -etoksy-2,2,2-trójchloroetoksy)] - benzylopenicyliny, sól sodowa a-(karboalliloksy)-benzylopenicyliny, 25 sól sodowa a-(karbocykloheksyloksy)-benzylopeni- cyliny i a-(karbofehylotio)-behzylópenicyline "prze¬ prowadza sie w; odpowiednie kwasy. i Przyklad VI. Roztwór 0,5 g soli sodowej a-[karbo(2-dwu-n-propylo)-aminoetoksy] - benzylo- 30 penicyliny w 5 ml wody pozostawia sie w tempera¬ turze pokojowej na przeciag 24 godzin. Wartosc pH reguluje sie do poziomu 7.0—7.2 przez dodanie wo¬ doroweglanu sodowego. Nastepnie roztwór suszy sie przez rozcieranie pozostalosci z etanolem. Otrzy- 35 muje sie sól dwusodowa.Za pomoca tego sposobu sole sodowe nastepuja¬ cych estrów penicyliny przeprowadza sie w ich od¬ powiednie sole dwusodowe: a-[karbo-(5-indanyloksy)]-benzylopenicyliny, a-[karbo-(dwukarboetoksyetoksymetoksy)]-benzylo- penicyliny, a-(karbopropargiloksy)-benzylopemcyliny, a-[karbo-(2-dwucyklo- [4,4,0]-decyloksy)]-benzylope¬ nicyliny i a-(karbofenylotio)-benzylopenicyliny.Przyklad VII. Do roztworu 0,1 g soli sodowej a-karbo[(2-N-metyloanilino)-etoksy]-benzylopenicy- liny w 5 ml chloroformu dodaje sie 5 ml buforo¬ wego roztworu cytrynianu (pH 5,5) i otrzymana mieszanine starannie wytrzasa sie w ciagu 75 mi¬ nut. Warstwe wodna bada sie co 15 minut za po¬ moca chromatografii bibulowej, stosujac uklad octan izoamylu: bufor cytrynianowo-fosforanowy (pH 4,5) i za pomoca bioautografii (Bacillus subtilis).W okresie 15 minut a-karboksybenzylopenicylina wystepuje w fazie wodnej razem z wyjsciowym estrem w znacznej ilosci. Po 60 minutach nie stwierdza sie estru w fazie wodnej. Jako glówny produkt otrzymuje sie a-karboksybenzylopenicyline, zas w fazie wodnej znajduja sie równiez male ilosci produktu rozkladu w postaci benzylopenicyliny. a-karboksybenzylopenicyline wyodrebnia sie przez liofilizacje i surowy produkt oczyszcza za pomoca chromatografowania. PL PL PL PL