DE2647571A1

DE2647571A1 - Neue cephalosporinderivate

Info

Publication number: DE2647571A1
Application number: DE19762647571
Authority: DE
Inventors: Fortuna Haviv; Abraham Patchornik
Original assignee: Yeda Research and Development Co Ltd
Current assignee: Yeda Research and Development Co Ltd
Priority date: 1975-10-24
Filing date: 1976-10-21
Publication date: 1977-05-05
Also published as: CA1070671A; US4093804A; BE847549A; US4026887A; ZA766307B; NZ182403A; FR2328474A1; NL7611705A; IE44352L; IE44352B1; ES452636A1; SE7611779L; GB1512130A; AU1891976A; NO763602L; JPS5251391A; AU508080B2; DK479876A; FR2328474B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephalosporinderivate, die als Antibiotika brauchbar sind, und Verfahren zu deren Herstellung.

Als Antibiotika geeignet sind Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin Aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, dass, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Y Wasserstoff ist, Z eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, dass, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Z eine Bindung ist, W Wasserstoff, die Methylgruppe, Aminogruppe, Hydroxygruppe, Sulfonsäuregruppe oder einen Rest COOR[tief]1, worin R[tief]1 Wasserstoff oder den 5-Indanylrest bedeutet, n die Zahl 0, 1 oder 2, unter der Maßgabe, dass, wenn W von Wasserstoff oder Methyl verschieden und Z keine Bindung ist, n nicht 0 bedeutet, R[tief]2 Wasserstoff oder die Methoxygruppe, M ein Anion, Wasserstoff, einen Alkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, einen Alkanoylaminomethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei der Aminostickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminomethylrest mit einem Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen p-Alkanoyloxybenzylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, oder einen Aminoalkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, wobei der Aminstickstoff durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, unter der Maßgabe, dass, wenn M kein Anion ist, die Verbindung in Form eines Salzes einer pharmazeutisch zulässigen anorganischen oder organischen Säure vorliegt, und X Wasserstoff, den Acetoxy-, 1,3,4-Thiadia- zol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyl-tetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiorest darstellen, ferner deren pharmazeutisch zulässige Salze und einzelnen optischen Isomeren. Verbindungen, bei denen M ein Anion bedeutet, sind auch als innere Salze oder Zwitterionen bekannt.

In der allgemeinen Formel I kann der Rest M außer aus Wasserstoff oder einem Anion auch aus einem Alkanoyloxymethylrest der Formel bestehen, worin R[tief]3 einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einem Alkanoylaminomethyl- oder Alkoxycarbonylaminomethylrest der Formel worin R[tief]4 einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R[tief]5 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, einem p-Alkanoyloxybenzylrest der Formel worin R[tief]6 einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkyl- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einem Aminoalkanoyloxymethylrest der Formel worin m eine Zahl von 0 bis 5, R[tief]7 und R[tief]8 jeweils Wasserstoff oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R[tief]9 und R[tief]10 Wasserstoff oder geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Beispiele für geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die die Symbole Y, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]6, R[tief]9 und R[tief]10 darstellen können, sind der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und tert-Butylrest.

Beispiele für niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die die Symbole R[tief]5, R[tief]7 und R[tief]8 darstellen können, sind der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und n-Butylrest.

Beispiele für niedere Alkoxyreste, die das Symbol Y wiedergeben kann, sind der Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- und n-Butoxyrest.

In der allgemeinen Formel I kann der Substituent X außer Wasserstoff oder dem Acetoxyrest einen schwefelhaltigen hererozyklischen Rest darstellen, nämlich den 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-,3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiorest, die durch folgende Formeln wiedergegeben werden:

Besteht der Arylrest in den Verbindungen der allgemeinen Formel I aus dem Phenylrest, so kann jeder der Pyridiniummethyl-Substituenten und der Substituent Y einzeln in einer der Stellungen 2 bis 6 des Phenylrings gebunden sein. Verbindungen dieser Art können durch folgende allgemeine Formel II wiedergegeben werden:

In der Formel II besitzen die Symbole Y, Z, n, W, R[tief]2, M und X die in Verbindung mit Formel I angegebene Bedeutung.

Die bevorzugten Stellungen für den Pyridiniummethyl-Substituenten in Formel II sind jedoch die o- und p-Stellung des Phenylrings.

Ist der Arylrest in den Verbindungen der allgemeinen Formel I der 2-Thienylrest, so bedeutet Y Wasserstoff und Z eine Bindung. Verbindungen dieser Art werden durch folgende Formel III wiedergegeben:

In den Verbindungen der Formel III kann der Pyridiniummethyl-Substituent in 4- oder 5-Stellung des Thienylrests gebunden sein. Die Symbole n, W, R[tief]2, M und X besitzen in Verbindung mit Formel III die für Formel I angegebene Bedeutung.

In den Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis III kann der Substituent R[tief]2 cis- oder trans-ständig zum Wasserstoffatom in 6-Stellung des Cephalosporinderivats vorliegen. Die Verbindungen I bis III, worin der Substituent R[tief]2 cis-ständig zum genannten Wasserstoffatom ist, werden bevorzugt.

Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind:

(A) Verbindungen, bei welchen W Wasserstoff, die Hydroxyl-, Aminogruppe oder Sulfonsäuregruppe oder einen Rest COOR[tief]1 bedeutet, worin R[tief]1 Wasserstoff darstellt. Eine derartige Substitution führt zu Verbindungen mit breiterem Wirkungsspektrum und/oder verbesserter oraler Wirksamkeit. Bedeutet z.B.

(1) W eine Hydroxylgruppe, so sind die Verbindungen gegen kleines Beta-Lactamase-Organismen beständiger,

(2) W eine SO[tief]3H- oder COOR[tief]1-Gruppe, worin R[tief]1 Wasserstoff ist, so besitzen die Verbindungen ein breiteres Spektrum gegen gram-negative Mikroorganismen,

(3) W eine NH[tief]2-Gruppe, so liegt verbesserte orale Wirksamkeit vor;

(B) Verbindungen, worin R[tief]2 eine Methoxygruppe darstellt, sind von besonderem Interesse, da sie antibakterielle Wirkung gegen Cephalosporinase erzeugende gram-negative Organismen entwickeln;

(C) Verbindungen, worin X den Acetoxy-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1-Methyltetrazol-5-ylthiorest bedeutet. Unter den bevorzugten Ausführungsformen gemäß (A), (B) und (C) werden diejenigen Verbindungen, bei denen Z eine Bindung darstellt, besonders bevorzugt. Am stärksten bevorzugt werden erfindungsgemäß Verbindungen der Formel IV worin W' Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Carboxylgruppe oder Sulfonsäuregruppe und X' Wasserstoff, den Acetoxy-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1-Methyltetrazol-5-ylthiorest darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

Verbindungen der Formel IV, worin die Wasserstoffatome in 6- und 7-Stellung cis-ständig zueinander sind, werden bevorzugt.

Die einzelnen optischen Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen W oder W' von Wasserstoff verschieden sind, fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.

Ferner umfasst die Erfindung die nicht-toxischen anorganischen Säureadditionssalze der obigen Verbindungen wie Mineralsäure-Additionssalze, z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Sulfamate, Phosphate, ferner organische Säureadditionssalze wie z.B. Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat, Mandelat und Ascorbat.

Außerdem fallen in den Rahmen der Erfindung die nicht-toxischen pharmazeutisch zulässigen Salze von Verbindungen, bei denen W eine Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppe bedeutet, und von Verbindungen, bei denen M Wasserstoff darstellt. Beispie- le für pharmazeutsich zulässige Salze dieser Säuren sind die Salze mit primären, sekundären oder tertiären Aminen wie Cyclohexylamin, Äthylamin und Pyridin.

Zu den pharmazeutisch zulässigen Kationen, die als Rest M in den Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis III erscheinen können, gehören Alkalimetallionen wie das Natrium- oder Kaliumion, das Calciumion und das Ammoniumion, organische Aminkationen wie z.B. niedrig-Alkylammoniumreste wie der Triäthylammoniumrest und der Rest von N-Äthylpiperidin.

Die Salze der Verbindungen I bis III, worin M ein pharmazeutisch zulässiges Kation bedeutet, werden in bekannter Weise hergestellt und entstehen in situ oder durch Umsetzung der betreffenden Säure mit einer Base wie z.B. Natriumbicarbonat oder Triäthylamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ähnlich wie die zahlreichen bekannten Cephalosporinverbindungen, z.B. Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin, verabreicht werden. Sie können allein oder in Form pharmazeutischer Zubereitungen zur oralen oder parenteralen Verabreichung oder topisch an warmblütige Tiere, das heißt Vögel und Säugetiere verabreicht werden, z.B. an Katzen, Hunde, Rinder, Schafe und Pferde sowie an Menschen. Zur oralen Verabreichung werden die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen oder von Elixieren oder Suspensionen gegeben. Zur parenteralen Verabreichung wird am besten eine sterile wässrige Lösung hergestellt, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, z.B. genügend Kochsalz oder Glucose zur Einstellung einer isotonischen Lösung. Zur topischen Verabreichung werden die Verbindungen in Crems oder Salben eingearbeitet.

Beispiele für Bakterien, gegen die die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae, Diplococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes.

Ein Beispiel eines erfindungsgemäßen Cephalosporinderivats ist 3-[(Acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]-acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure. Weitere Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen werden nachstehend gegeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R[tief]1 Wasserstoff ist, werden hergestellt durch Kuppeln von 7-Aminocephalosporansäure oder einem Derivat der Formel: worin R[tief]2, M und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Säure der Formel VI oder einem funktionellen Derivat davon: worin Aryl, Y, Z und n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und W[tief]2 Wasserstoff, die Methylgruppe, Aminogruppe, Hydroxylgruppe, Sulfonsäuregruppe oder Carboxylgruppe bedeu- tet. Ist der Substituent W[tief]2 in Formel VI eine Aminogruppe, so kann man geeignete Schutzgruppen, z.B. ein Säuresalz wie das Hydrochlorid, einen Acylrest oder den tert-Butoxycarbonylrest anwenden zum Schutz der Aminofunktion. Diese Schutzgruppen werden nach der Kupplungsreaktion in bekannter Weise entfernt, z.B. wie in der US-PS 3 657 232 beschrieben.

Zu funktionellen Derivaten der Säuren VI gehören die Säurehalogenide, z.B. das Säurechlorid, die Säureanhydride einschließlich gemischter Anhydride mit beispielsweise Alkylphosphorsäuren, niederen aliphatischen Monoestern der Kohlensäure oder Alkyl- oder Arylsulfonsäuren. Ferner kann man das Säureazid oder einen aktiven Ester oder Thioester, z.B. mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol oder Thioessigsäure verwenden, oder man kann die freie Säure der Formel VI mit dem 7-Aminocephalosporansäurederivat der Formel V kuppeln, nachdem man zunächst die Säure mit N,N'-Dimethylchloroformiumchlorid umgesetzt hat, oder unter Verwendung eines Carbodiimid-Reagenses wie z.B. N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)carbodiimid. Ebenso wie die erfindungsgemäßen Endprodukte in solcher Form vorliegen müssen, dass die positive Ladung an der Pyridiniumgruppe neutralisiert wird, so ist dies auch bei den Verbindungen der Formel VI erforderlich, beispielsweise durch ein Salz mit einer pharmazeutisch zulässigen anorganischen oder organischen Säure.

Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören Äthylacetat, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Da man hydrophile Lösungsmittel verwendet, können auch Gemische aus diesen Lösungsmitteln und Wasser bei obigen Reaktionen eingesetzt werden. Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen in

Gegenwart einer Base, z.B. ein Alkalibicarbonat, ausgeführt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen -10 und 100°C liegen, die Reaktionszeit beträgt etwa 1/2 bis 10 Stunden. Die Cephalosporin-Produkte werden nach konventionellen Verfahren isoliert.

Verbindungen der Formel V, worin R[tief]2 Wasserstoff, M Wasserstoff oder ein Anion und X Wasserstoff oder die Acetoxygruppe bedeuten, sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen, bei denen R[tief]2 die Methoxygruppe ist, können nach dem allgemeinen Verfahren der US-PS 3 778 432 dargestellt werden.

Verbindungen der Formel V, worin M einen Alkanoyloxymethylrest bedeutet, werden erhalten, indem man die betreffende Säure in Form eines Salzes, z.B. eines Alkalimetall- oder Triäthylammoniumsalzes, mit einer Verbindung der Formel umsetzt, worin halo Chlor oder Brom und R[tief]3 einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, indem man das allgemeine Verfahren der US-PS 3 655 658 anwendet.

Verbindungen der Formel V, worin M einen Alkanoylaminomethylrest oder Alkoxycarbonylaminomethylrest bedeutet, werden erhalten, indem man das Natriumsalz von Säuren der Formel V in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid bei Raumtemperatur mit einer äquivalenten Menge eines Alkanoylaminomethylhalogenids oder eines Alkoxycarbonylaminomethylhalogenids 1/2 bis 3 Stunden behan- delt und dann das Gemisch in Eis/Wasser gießt. Der resultierende Niederschlag, der aus dem Produkt besteht, wird nach Standardverfahren isoliert.

Verbindungen der Vormel V, worin M einen p-Alkanoyloxybenzylrest bedeutet, werden hergestellt durch Zusatz von 2 Äquivalenten des p-Alkanoyloxybenzylalkohols zu einer Suspension aus Natriumsalz der Säure V in Dimenthylformamid oder Hexamethylphosphoramid, worauf man das Gemisch auf 0°C abkühlt. Dann werden 1,2 Äquivalente Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylformamid unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wird 1/2 bis 3 Stunden bei 0°C und dann weitere 2 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat wird mit Chloroform, Methylenchlorid oder Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man das Produkt erhält.

Verbindungen der Formel V, worin M einen Aminoalkanoyloxymethylrest bedeutet, werden hergestellt, indem man eine Suspension des Natriumsalzes einer Säure der Formel V mit einem Überschuss des betreffenden Aminoalkanoyloxymethylhalogenids mit geschützter Aminogruppe in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid oder Dimethylsulfoxid 2 bis 96 Stunden vermischt. Das Gemisch wird dann mit einem Lösungsmittel wie Äthylacetat oder Methylenchlorid verdünnt und dann mit Wasser, wässriger Base und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgesondert und der Niederschlag wird in konventioneller Weise isoliert, worauf man die Schutzgruppen entfernt und das Produkt erhält.

Verbindungen der Formel V, worin X einen schwefelhaltigen heterozyklischen Rest darstellt, werden erhalten, indem man 1 Äquivalent der Säure in Form eines Salzes, beispielsweise des Natriumsalzes, worin X der Acetoxyrest ist, in etwa 500 bis 2000 ml Wasser bei 50 bis 80°C unter Stickstoffatmosphäre löst und anschließend 1 Äquivalent einer Base wie Triäthylammonium- oder Natriumbicarbonat und 1 bis 3 Äquivalente der betreffenden heterozyklischen Verbindung folgender Formel: zusetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2 bis 6 Stunden bei 50 bis 90°C gerührt, dann wird das Wasser abgedunstet und der Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dimethylformamid aufgenommen. Dann wird mit einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, Aceton, Äthylacetat oder Chloroform die Ausfällung bewirkt.

Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel: worin halo Chlor oder Brom bedeutet und Aryl, Y, Z, n und W[hoch]2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit Pyridin in einem Lösungsmittel wie z.B. einem niederen Alkohol wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol oder in Dimethylfulfoxid, Dimethylformamid oder einem wässrigen Gemisch dieser Lösungsmittel 1/2 bis 24 Stunden bei 0 bis 125°C behandelt. Die Produkte können nach konventionellen Verfahren isoliert werden. In einigen Fällen kann es günstiger sein, die Säure der Formel VII in den betreffenden Methylester zu überführen, z.B. durch Behandeln der Säure mit Diazomethan bei -10°C und etwa 10 bis 30-minütiges Rühren des Gemischs bei Raumtemperatur.

Bedeutet W[hoch]2 in Verbindungen der allgemeinen Formel VII eine Aminogruppe, so erfolgt deren Schutz durch eine geeignete Schutzgruppe, z.B. den tert-Butoxycarbonylrest, vor der Behandlung mit Pyridin. Die Schutzgruppe kann nach der Kupplungsreaktion durch mild saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse in bekannter Weise entfernt werden.

Die Verbindungen der Formel VII werden hergestellt durch direkte Halomethylierung einer Säure der Formel worin Aryl, Y, Z, n und W[hoch]2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in nachstehend beschriebener Weise. Die obigen Säuren sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden.

Ist der Substituent W[tief]2 in der Verbindung VIII eine Aminogruppe, so wird diese durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt, wie in Verbindung mit den Verbindungen der Formel VII beschrieben.

Die halomethylierten Derivate der Verbindungen der Formel VIII können nach mehreren Methoden erhalten werden. Z.B. erhält man aus einer Verbindung der Formel VIII und einer Formaldehyd- quelle wie Paraformaldehyd, ClCH[tief]2OCH[tief]3 oder Formalinlösung in Gegenwart einer Lewis-Säure wie ZnCl[tief]2, AlCl[tief]3, SnCl[tief]4 oder ClSO[tief]3H in einem Lösungsmittel wie Petroläther, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol bei einer Temperatur von -10 bis 100°C unter Einleiten von Chlorwasserstoffgas oder Bromwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch Verbindungen der Formel VII.

Ferner werden durch Umsetzung einer Säure der Formel VIII mit Trioxan in Essigsäure oder Phosphorsäure bei Temperaturen von -10 bis 100°C unter Einleiten von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff durch das Reaktionsgemisch Verbindungen der allgemeinen Formel VII erhalten. Ferner führt die Umsetzung einer Säure der Formel VIII in Gegenwart einer Lewis-Säure der vorstehend beschriebenen Art mit Chlormethyläther bei Temperaturen von -10 bis 100°C oder die Umsetzung der Säure in Essigsäure oder konzentrierter Schwefelsäure mit Dichlormethyläther in Gegenwart von Zinkchlorid zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII.

Die Verbindungen der Formel VII, worin W[hoch]2 die Carboxylgruppe und Aryl den Phenylrest bedeuten, werden vorzugsweise erhalten durch Behandlung des betreffenden Diäthylesters der Formel VIII mit 40%igem Formalin in Gegenwart von wasserfreiem Zinkchlorid in Benzol bei etwa 50°C unter Einleiten von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in das Reaktionsgemisch, gefolgt von einer sauren Hydrolyse.

Verbindungen der Formel VII, worin W[hoch]2 die Sulfonsäuregruppe bedeutet, können nach den beschriebenen Halomethylierungsverfahren hergestellt werden unter Verwendung einer Säure der Formel VIII, worin W[hoch]2 die Sulfonsäuregruppe oder deren Carb- oxymethylester bedeutet, wobei in letzterem Fall die resultierende halomethylierte Verbindung durch saure Hydrolyse in die freie Carbonsäure umgewandelt wird.

Bei der Halomethylierung von Verbindungen der Formel VIII, bei denen W[hoch]2 die Hydroxylgruppe ist, kann sich ein Schutz dieser Hydroxylgruppe vor der Halomethylierung gemäß B. Reichert et al., Pharmazie 5, 10 (1950) empfehlen.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei welchen R[tief]1 den 5-Indanylrest bedeutet, werden erhalten durch Umsetzung der betreffenden Säure, das heißt von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R[tief]1 Wasserstoff bedeutet, mit 5-Indanol in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid bei pH etwa 2,5 und einer Temperatur von etwa 20 bis 30°C. Man verwendet äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer oder einen schwachen Überschuss an 5-Indanol. Die molare Menge des N,N'-Dicyclohexylcarbodiimids entspricht der molaren Menge des 5-Indanols. Für die Reaktion geeignete Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid und Methylenchlorid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch hergestellt werden, indem man ein Nitrophenol- oder Hydroxylsuccinimidgruppen enthaltendes modifiziertes Polystyrol mit einer Säure der allgemeinen Formel VI nach der allgemeinen Vorschrift der CA-PS 892 580 verknüpft, wobei man das dort verwendete Penicillansäurederivat durch eine Verbindung der allgemeinen Formel V ersetzt.

Erfindungsgemäße Verbindungen, worin R[tief]1 Wasserstoff bedeutet, können auch hergestellt werden durch Solvolyse einer Verbindung der Formel:

worin Aryl, Y, Z, n, R[tief]2, M und X die zu Formel I gegebene Bedeutung besitzen, halo Chlor oder Brom und W[hoch]2 Wasserstoff, die Methyl-, Amino-, Hydroxy-, Sulfonsäure oder Carboxylgruppe bedeutet, und zwar mit Pyridin in einem Lösungsmittel wie z.B. einem niederen Alkohol wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, n-Butanol oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder wässrigen Gemischen dieser Lösungsmittel. Die Umsetzung wird während 1/2 bis 24 Stunden bei Temperaturen von 0 bis 125°C durchgeführt, die Produkte werden nach konventionellen Verfahren isoliert.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen X einen schwefelhaltigen heterozyklischen 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,3-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiorest und M Wasserstoff oder ein Anion darstellen, können hergestellt werden durch Umsetzung des 3-[(Acetyloxy)methyl]derivats mit dem betreffenden heterozyklischen Thiol gemäß folgender Gleichung;

In den obigen Formeln X und XI besitzen Aryl, Y, Z, n, W und R[tief]2 die in Verbindung mit Formel I angegebene Bedeutung, der S-Heterorest besteht aus einem 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiorest. Bedeutet M Wasserstoff entsprechend einer Carboxylgruppe in 4-Stellung des Cephalosporinrings, so können die Verbindungen in Form eines Salzes einer pharmazeutisch zulässigen anorganischen oder organischen Säure vorliegen.

Bei der obigen Umsetzung wird 1 Äquivalent einer wässrigen Lösung eines Zwitterions in einem pH-Bereich von 3,5 bis 7,5 und vorzugsweise von 5,5 bis 6,5 mit 1 Äquivalent des Heterothiols umgesetzt unter Bildung von Verbindungen der Formel XI. Diese Reaktion kann in etwa 2 bis 6 Stunden bei Temperaturen von 25 bis 90°C ausgeführt werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen M einen Alkanoylaminomethyl- oder Alkoxycarbonylaminomethylrest bedeutet und

W keine Carboxylgruppe ist, können auch hergestellt werden, indem man die betreffende Verbindung, in der M ein Anion darstellt, mit 1,5 bis 2,5 Äquivalenten des betreffenden Alkanoylaminomethylhalogenids oder Alkoxycarbonylaminomethylhalogenids der Formel umsetzt, worin Halo ein reaktionsfähiges Halogenatom wie Chlor oder Brom, R[tief]4 einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R[tief]5 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen. Die Reaktionsteilnehmer werden etwa 1 bis 5 Stunden in Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid oder einem ähnlichen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 10 bis 45°C gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und dekantiert. Der ölige Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel wie Äthylacetat, Methylenchlorid oder Benzol aufgenommen, mit einer Base und dann mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man den gewünschten Ester erhält.

Vor der Veresterung werden Verbindungen, bei welchen W eine Aminogruppe bedeutet, mit Schutzgruppen versehen wie z.B. dem tert-Butoxycarbonylrest oder dem Carbobenzyloxyrest, wobei diese Gruppen nach beendeter Veresterung in bekannter Weise entfernt werden, siehe z.B. die Verfahren der bereits erwähnten US-PS 3 657 232.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen M einen p-Alkanoyloxybenzylrest bedeutet und W keine Carboxylgruppe ist, können auch hergestellt werden durch Umsetzung von Moläquivalenten der betreffenden Säure mit einem p-Alkanoyloxybenzylalkohol, dessen Alkanoylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt und geradkettig oder verzweigt sein kann. Die Reaktionsteilnehmer werden in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid gelöst, die Lösung wird auf eine Temperatur von -15 bis 25°C abgekühlt, dann wird eine äquivalente Menge Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid unter Rühren zugetropft. Man rührt noch 1/2 bis 2 Stunden bei -15 bis 25°C und dann 4 bis 6 Stunden bei 25 bis 45°C. Der entstandene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, das Filtrat wird mit Chloroform, Äthylacetat oder Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei man das Produkt erhält.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen M einen Alkanoyloxymethylrest bedeutet und W keine Carboxylgruppe ist, können auch hergestellt werden durch Umsetzung der betreffenden Verbindung, in welcher M ein Anion darstellt, mit einer Verbindung der Formel worin Halo Chlor oder Brom und R[tief]3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei man das allgemeine Verfahren der US-PS 3 655 658 anwendet.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen M einen Aminoalkanoyloxymethylrest bedeutet und W keine Carboxylgruppe ist, können hergestellt werden, indem man eine Suspension der betreffenden Verbindung, bei welcher M ein Anion ist, und einen Überschuss des betreffenden Aminoalkanoyloxymethylhalogenids mit geschützter Aminogruppe in einem Lösungsmittel wie Dimethyl- formamid, Hexamethylphosphoramid oder Dimethylsulfoxid 2 bis 96 Stunden vermischt. Das Gemisch wird dann mit einem Lösungsmittel wie Äthylacetat oder Methylenchlorid verdünnt und dann mit Wasser, wässriger Base und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgesondert und der Niederschlag wird in konventioneller Weise isoliert, dann wird die Aminoschutzgruppe entfernt, wobei man das Produkt erhält.

Beispiel 1

(p-Chlormethylphenyl)acetylchlorid

(A) Bei einer Temperatur von -10 bis 0°C wird Chlorwasserstoffgas unter Rühren durch ein Gemisch aus 102 g Phenylessigsäure, 67,5 g Paraformaldehyd und 67,5 g Zinkchlorid in 1000 ml Petroläther 1 Stunde lang hindurchgeleitet. Dann wird noch etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt, anschließend wird das Gemisch etwa 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, während Chlorwasserstoffgas eingeleitet wird. Zum Reaktionsgemisch werden dann je 1000 ml Methylenchlorid und Wasser zugesetzt. Die organische Phase wird abgesondert und die wässrige Phase wird 2-mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden viermal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische neutrale Phase wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Dabei erhält man ein neutrales Nebenprodukt, das im folgenden Beispiel 5 näher identifiziert wird. Die basische wässrige Phase wird abgesondert und mit kalter konzentrierter Salzsäure auf pH 2 bis 3 angesäuert und dann dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridfraktion wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Das resultierende ölige saure Produkt wird an Silikagel chromatographiert unter Verwendung von Benzol und Benzol/

Aceton als Eluierungsmittel. Dabei wird die p-Chlormethylphenylessigsäure erhalten, die aus heißem Chloroform umkristallisiert wird: F. 147 bis 149°C.

(B) Ein Gemisch aus 1 g p-Chlormethylphenylessigsäure und 6 ml Thionylchlorid wird bei Raumtemperatur 25 Studnen gerührt, dann wird überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt, wobei man das p-Chlormethylphenylacetylchlorid erhält.

Ersetzt man in Beispiel 1(A) die Phenylessigsäure durch eine Säure aus folgender Tabelle I, so werden die ebenfalls in der Tabelle aufgeführten Chlormethylderivate erhalten, die man nach dem Verfahren von Beispiel 1(B) in die Säurechloride überführen kann:

Tabelle I

Beispiel 2

p-Chlormethylphenylglycin

Ein Gemisch aus 2,03 g trifluoracetyliertem Phenylglycin und 0,8 g Zinkchlorid in Chlormethyläther wird 12 Stunden auf 65°C erwärmt. Überschüssiges Reagens wird im Vakuum entfernt, der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird mit gesättigter Natriumbicaronatlösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die neutrale organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das durch Säulenchromatographie gereinigt wird. Dabei erhält man den Methylester des p-Chlorphenylglycins, der durch Hydrolyse mit wässriger Salzsäure in das Hydrochlorid der Säure überführt werden kann. Das Hydrochlorid wird in die freie Base umgewandelt, indem man den pH-Wert der wässrigen Lösung auf etwa 5 einstellt. Analog können die in folgender Tabelle II aufgeführten Chlormethylderivate aus den betreffenden Säuren hergestellt werden:

Tabelle II

Beispiel 3

p-Chlormethylphenylmalonsäure

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 1(A) die Phenylessigsäure durch eine äquivalente Menge Phenylmalonsäurediäthylester, so erhält man den p-Chlormethylphenylmalonsäurediäthylester, der durch saure Hydrolyse die betreffende Säure ergibt. Auf gleiche Weise können die in folgender Tabelle III aufgeführten Chlormethylderivate hergestellt werden, wenn man den Phenylmalonsäurediäthylester durch den ebenfalls in Tabelle III erwähnten Diäthylester der betreffenden Säure ersetzt:

Tabelle III

Beispiel 4

5-Chlormethyl-2-thienylacetylchlorid

2-Thiophencarbonsäure wird in Chloroformlösung in Gegenwart von 0,9 bis 2,2 Äquivalenten Aluminiumchlorid mit Chlormethyläther behandelt, wobei man die 5-Chlormethyl-2-thienylcarbonsäure erhält. Bei der Umsetzung der Säure mit überschüssigem Thionylchlorid bei Raumtemperatur während etwa 16 Stunden erhält man das Säurechlorid, das mit Diazomethan das betreffende Diazoketon liefert. Eine Methanollösung des Diazoketons wird unter Stickstoff etwa 1 Stunde mit einer Hochdruck-Quecksilberlampe unter Verwendung eines Quarzfilters bestrahlt. Nach Aufarbeitung und Säulenchlormatographie an Silikagel erhält man den 5-Chlormethyl-2-thienylessigsäuremethylester. Dieser Ester wird durch Behandeln mit einem 1:1-Gemisch aus Essigsäure und konzentrierter Salzsäure bei Raumtemperatur über Nacht hydrolysiert, wobei man die 5-Chlormethyl-2-thienylessigsäure erhält.

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 1(B) die p-Chlormethylphenylessigsäure durch 5-Chlormethyl-2-thienylessigsäure, so wird das 5-Chlormethyl-2-thienylacetylchlorid erhalten.

Beispiel 5

o-Hydroxymethylphenylessigsäurelacton

Das in Beispiel 1 entstandene neutrale Nebenprodukt wird gereinigt durch Sublimieren im Vakuum (0,05 mm Hg bei 80°C), wobei man das o-Hydroxymethylphenylessigsäurelacton vom F. 82°C erhält.

Beispiel 6

o-Brommethylphenylacetylchlorid

Zu einer Lösung von 5 ml mit Bromwasserstoffgas gesättigtem Eisessig wird bei 0°C eine Lösung von 0,55 g o-Hydroxymethyl- phenylessigsäurelacton in 2 ml Eisessig zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, während Bromwasserstoffgas hindurchgeleitet wird. Überschüssiges Lacton und Lösungsmittel werden im Hochvakuum bei Raumtemperatur entfernt. Der resultierende ölige Rückstand wird dreimal mit Hexan verrieben, wobei man die o-Brommethylphenylessigsäure vom F. 110°C erhält.

Eine Lösung von 0,18 g o-Brommmethylphenylessigsäure in überschüssigem Thionylchlorid wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird nicht umgesetztes Thionylchlorid im Hochvakuum entfernt. Dabei erhält man das o-Brommethylphenylacetylchlorid als öligen Rückstand.

Beispiel 7

o-Chlormethyl-p-methoxymandelsäurechlorid

Eine Lösung von 1,1 g 2-Chlormethyl-4-methoxymandelsäure (Herstellung siehe B. Reichert et al., Pharmazie 5, 10 (1950)) in 25 ml Thionylchlorid wird bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden gerührt. Dann wird überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt, wobei man die Titelverbindung als Öl erhält.

Beispiel 8

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-propionyloxymethylester

Zu 35 ml Dimthylformamid werden 7,5 g des Natriumsalzes der 3-Acetyloxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure zugegeben und die Lösung wird bei Raumtemperatur etwa 30 Minuten gerührt, dann werden 8 ml Chlormethylpropionat zugesetzt. Man rührt bei Raumtemperatur noch etwa 3 Stunden, dann wird das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Dabei wird der 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-propionyloxymethylester erhalten.

Ersetzt man das Chlormethylpropionat durch die entsprechende Menge Chlormethylpivalat, Chlormethylacetat oder Chlormethylbutyrat, so werden folgende Produkte erhalten:

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-pivalyloxymethylester,

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-acetyloxymethylester,

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-butyryloxymethylester.

Beispiel 9

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-2-amino-3-methylbutyryloxymethylester

Eine Suspension von 5 g 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Natriumsalz und 8,5 g N-tert-Butoxycarbonyl-L-valin-chlormethylester (hergestellt nach dem allgemeinen Verfahren der DOS 2 236 620) werden in 100 ml Dimethylformamid vermischt und 72 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser, wässriger Bicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt, wobei man den 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-tert-butoxycarbonyl-2-amino-3-methylbutyryloxymethylester erhält, aus dem die Aminoschutzgruppe nach Standardverfahren entfernt wird. Dabei erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 10

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-äthoxycarbonyl-N-methylaminomethylester

725 mg (2,5 Millimol) des Natriumsalzes der 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 50 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur mit 375 mg (2,5 Millimol) N-Chlormethyl-N-methylharnstoff 1 Stunde behandelt. Das Gemisch wird dann vorsichtig in Eiswasser gegossen und der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Er wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man den 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-äthoxycarbonyl-N-methylaminomethylester erhält.

Ersetzt man in obigem Verfahren den N-Chlormethyl-N-methylharnstoff durch die entsprechende Menge N-Methyl-N-propionylaminomethylchlorid, N-Butyrylaminomethylchlorid, N-Acetylaminomethylchlorid oder N-Methyl-N-äthoxycarbonylaminomethylchlorid, so werden folgende Verbindungen erhalten:

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-methyl-N-propionylaminomethylester,

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-butyrylaminomethylester,

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-acetylaminomethylester und

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-methyl-N-äthoxycarbonylaminomethylester.

Beispiel 11

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-p-pivalyloxybenzylester

Zu einer Suspension von 6,6 Millimol 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Natriumsalz in 35 ml Dimethylformamid werden 2 Äquivalente p-Pivalyloxybenzylalkohol zugegeben, dann wird auf 0°C abgekühlt, worauf 7,2 Millimol Dicyclohexylcarbodiimid in 7,5 ml Dimethylformamid unter Rühren zugetropft werden. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0°C und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird der entstandene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, das Filtrat wird mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man den 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-p-pivalyloxybenzylester erhält.

Ersetzt man in obigem Verfahren den p-Pivalyloxybenzylalkohol durch die entsprechende Menge p-(Propionyloxy)benzylalkohol, p-(Acetyloxy)benzylalkohol oder p-(Valeryloxy)benzylalkohol, so werden folgende Produkte erhalten:

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-p-(propionyloxy)benzylester,

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-p-[acetyloxy)benzylester und

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-p-(valeryloxy)benzylester.

Beispiel 12

3-[(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

In etwa 1 l Wasser wird 0,1 Mol des Natriumsalzes der 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure bei 70°C unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Zur Lösung werden 1 Äquivalent Natriumbicarbonat und 2 Äquivalente 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 70°C gerührt, dann wird der pH-Wert auf 3,5 eingestellt und der resultierende Niederschlag wird gesammelt, wobei man die 3-[(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure erhält.

Wird in obigem Verfahren das 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol durch die äquivalente Menge 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthiol, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthiol, Tetrazol-5-ylthiol, 1-Methyltetrazol-5-ylthiol oder 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthiol ersetzt, so werden folgende Produkte erhalten:

3-[(1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure,

3-[(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure,

3-[(Tetrazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure,

3-[(1-Methyltetrazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-carbonsäure und

3-[(2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure.

Beispiel 13

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 12 das Natriumsalz der

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und das 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol durch entsprechende Mengen der Natriumsalze der in folgender Tabelle IV aufgeführten Cephalosporinderivate und der ebenfalls angegebenen heterozyklischen Thiole, so werden folgende Produkte erhalten.

Tabelle IV

Tabelle IV (Forts.)

Tabelle IV (Forts.

Beispiel 14

3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(chlormethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

Ein Gemisch aus 1 g 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 1 g p-Chlormethylphenylacetylchlorid in 45 ml Äthylacetat wird etwa 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man ein gelb-braunes amorphes Produkt erhält, das an Silikagel chromatographiert wird unter Eluieren mit Benzol/Aceton. Dabei wird die 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(chlormethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure vom F. 164 bis 165°C (Zersetzung) erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 14 unter Ersatz des p-Chlormethylphenylacetylchlorids durch die betreffende Menge eines der in Tabelle V aufgeführten Säurechloride, so werden die ebenfalls in Tabelle V angegebenen Cephalosporinderivate erhalten. Die in Tabelle V aufgeführten Säurechloride werden aus den Säuren der Tabelle I mit Thionylchlorid nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1(B) hergestellt.

Tabelle V

Tabelle V (Forts.)

Beispiel 15

7-[[2-[4-(Chlormethyl)phenyl]acetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 14, jedoch mit 1 g 7-Amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure anstelle der 3-Acetyloxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, so erhält man die 7-[[2-[4-(Chlormethyl)phenyl]acetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure vom F. 145 bis 146°C.

Beispiel 16

3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(chlormethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

p-Chlormethylphenylglycin, dessen Aminogruppe durch den tert-Butoxycarbonylrest geschützt ist, wird mit Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart von Triäthylamin behandelt. Das so erhaltene gemischte Anhydrid wird mit dem Triäthylaminsalz der 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure bei 0°C etwa 4 Stunden umgesetzt. Das resultierende Produkt wird isoliert und die Amino-Schutzgruppe wird durch saure Hydrolyse entfernt, wobei man die 3-(Acetyloxy-methyl)-7-[[2-[4-(chlormethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure erhält.

Ersetzt man das p-Chlormethylphenylglycin in Beispiel 16 durch die betreffende Menge einer Aminosäure gemäß Tabelle VI, so werden die entsprechenden, ebenfalls in Tabelle VI aufgeführten Cephalosporinderivate erhalten:

Tabelle VI

Tabelle VI (Forts.)

Beispiel 17

3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(chlormethyl)phenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

Kleines Alpha-Carboxy-p-chlormethylphenylacetyl-nitrophenylpolymer (Herstellung s. CA-PS 892 580), das 4 Millimol p-Chlormethylphenylmalonsäure trägt, wird etwa 8 Stunden in 20 ml trockener Methylenchloridlösung, die 1 Millimol 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretriäthylammoniumsalz (hergestellt aus 544 mg (1 Millimol) 7-Aminocephalosporansäure und 0,56 ml (1 Millimol) Triäthylamin) enthält, bei Raumtemperatur gerührt. Sobald nur noch Spuren an 7-Aminocephalosporansäure in der Lösung zurückbleiben, was dünnschichtenchromatographisch an Cellulose in 70%igem wässrigem Propanol festgestellt wird, wird das Polymer abfiltriert und dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingeengt und der Rückstand wird in 20 ml destilliertem Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 0,2n-Salzsäure auf pH 2 angesäuert und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und bei Raumtemperatur eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wird über Nacht im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, dabei erhält man die 3-(Acetylloxymethyl)-7-[[2-[4-(chlormethyl)phenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure.

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 17 die p-Chlormethylphenylmalonsäure durch die entsprechende Menge einer der in Tabelle VII angegebenen Säuren, so werden die ebenfalls aus Tabelle VII ersichtlichen Cephalosporinderivate erhalten:

Tabelle VII

Tabelle VII (Forts.)

Beispiel 18

3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(chlormethyl)phenyl]acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-pivalyloxymethylester

Ein Gemisch aus 1 g 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-pivalyloxymethylester und 1 g p-Chlormethylphenylacetylchorid in 45 ml Äthylacetat wird etwa 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man ein Produkt erhält, welches an Silikagel chromatographiert wird unter Eluieren mit Benzol/Aceton. Dabei wird der 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(chlormethyl)-phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-pivalyloxymethylester erhalten.

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 18 die betreffende Menge eines 7-Aminocephalosporansäurederivats gemäß Tabelle VIII anstelle des 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurepivalyloxymethylesters und eine entsprechende Menge des ebenfalls in Tabelle VIII angegebenen Säurechlorids anstelle von p-Chlormethylphenylacetylchlorid, so werden folgende Produkte erhalten:

Tabelle VIII

Tabelle VIII (Forts.)

Beispiel 19

7-Amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-pivalyloxymethylester

Zu 35 ml Dimethylformamid werden 7,5 g des Natriumsalzes der 7-Amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure zugegeben und die Lösung wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 8 ml Chlormethylpivalat zugesetzt. Man rührt bei Raumtemperatur noch etwa 3 Stunden, dann wird das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgesondert, zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Ersetzt man in obigem Verfahren das Chlormethylpivalat durch die betreffende Menge Chlormethylpropionat, Chlormethylacetat oder Chlormethylbutyrat, so werden folgende Produkte erhalten:

7-Amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-propionyloxymethylester,

7-Amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-acetyloxymethylester,

7-Amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-butyryloxymethylester.

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 16 die entsprechende Menge 7-Amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder deren Pivalyloxymethylester anstelle der 3-(Acetyloxy-methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, so erhält man die 3-Methyl-7-[[2-[4-(chlormethyl)-phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure bzw. deren Pivalyloxymethylester.

Beispiel 20

3-[(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-[[2-[4-(chlormethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

p-Chlormethylphenylglycin, dessen Aminogruppe durch den tert-Butoxycarbonylrest geschützt ist, wird mit Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart von Triäthylamin behandelt. Das so erhaltene Anhydrid wird mit dem Triäthylaminsalz der 3-[(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure etwa 4 Stunden bei 0°C umgesetzt. Das resultierende Produkt wird isoliert und die Amino-Schutzgruppe wird durch saure Hydrolyse entfernt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Werden entsprechende Mengen der in Tabelle IX aufgeführten Aminosäurederivate und 7-Aminocephalosporansäurederivate in obigem Verfahren anstelle von p-Chlormethylphenylglycin und 3-[(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure eingesetzt, so erhält man folgende Produkte:

Tabelle IX

Tabelle IX (Forts.)

Beispiel 21

3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(chlormethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-pivalyloxymethylester

p-Chlormethylphenylglycin, dessen Aminogruppe durch den tert-Butoxycarbonylrest geschützt ist, wird in Gegenwart von Triäthylamin mit Chlorameisensäureisobutylester behandelt. Das so erhaltene gemischte Anhydrid wird dann etwa 4 Stunden bei 0°C mit 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-pivalyloxymethylester umgesetzt. Das resultierende Produkt wird isoliert und die Amino-Schutzgruppe wird durch saure Hydrolyse entfernt, wobei man das Produkt 5 Minuten bei Raumtemperatur mit Difluoressigsäure behandelt. Dabei erhält man den 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(chlormethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-pivalyloxymethylester.

Wird in obigem Verfahren die entsprechende Menge 3-[(1-Methyltetrazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-pivalyloxymethylester anstelle des 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-pivalyloxymethylesters eingesetzt, so erhält man folgende Verbindung:

7-[[2-[4-(Chlormethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-ylthio)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-pivalyloxymethylester.

Beispiel 22

7-[[2-[4-(Chlormethyl)phenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

Kleines Alpha-Carboxy-p-chlormethylphenylacetylnitrophenylpolymer, (Her- stellung s. CA-PS 892 580), das 4 Millimol p-Chlormethylphenylmalonsäure trägt, wird etwa 8 Stunden in 20 ml einer trockenen Methylenchloridlösung suspendiert, die 1 Millimol 3-[(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-triäthylammoniumslaz (hergestellt aus dem 7-Aminocephalosporansäurederivat und Triäthylamin bei Raumtemperatur) enthält. Sobald nur noch Spuren der 3-[(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in der Lösung verbleiben, was dünnschichtenchromatographisch an Cellulose in 70%igem wässrigem Propanol festgestellt wird, wird das Polymer abfiltriert und dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingeengt und der Rückstand wird in 20 ml destilliertem Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 0,2 n-Salzsäure auf pH 2 angesäuert und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und bei Raumtemperatur eingeengt, der zurückbleibende Feststoff wird über Nacht im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Dabei erhält man die 7-[[2-[4-(Chlormethyl)phenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure.

Ersetzt man in obigem Verfahren die p-Chlormethylphenylmalonsäure und die 3-[(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure durch ein Säurederivat und ein Cephalosporinderivat gemäß folgender Tabelle X, so werden die entsprechenden Produkte erhalten:

Tabelle X

Tabelle X (Forts.)

Beispeil 23

3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(chlormethyl)phenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-propionyloxymethylester

Wie in Beispiel 22 hergestelltes kleines Alpha-Carboxy-p-chlormethylphenylacetylnitrophenylpolymer, das 4 Millimol p-Chlormethylphenylmalonsäure trägt, wird etwa 8 Stunden in 20 ml einer trockenen Methylenchloridlösung suspendiert, die 1 Millimol 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicaclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure enthält. Sobald nur noch Spuren des 7-Aminocephalosporansäureesterderivats in Lösung verbleiben, was man dünnschichtenchromatographisch an Cellulose in 70%igem wässrigem Propanol feststellt, wird das Polymer abfiltriert und mit Portionen aus jeweils 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingeengt und der Rückstand wird in 20 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 0,2 n-Salzsäure auf pH 2 angesäuert und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und bei Raumtemperatur eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wird über Nacht im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhält.

Verwendet man in obigem Verfahren die entsprechende Menge 7-Amino-3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-propionyloxymethylester anstelle des 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-propionyloxymethylesters, so wird folgendes Produkt erhalten:

7-[[2-[4-(Chlormethyl)phenyl]-2-carboxyacetyl]-3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure.

Beispiel 24

3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(chlormethyl)phenyl]acetyl]amino]-7-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 14 die entsprechende Menge 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-7-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure anstelle der 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, so wird die Titelverbindung erhalten.

Wird ferner die entsprechende Menge 3-(Acetyloxy-methyl)-7-amino-7-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure mit einem Säurechlorid gemäß Tabelle V umgesetzt, so erhält man die 7-Methoxyderivate der betreffenden, in Tabelle V aufgeführten Cephalosporine.

Beispiel 25

3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

Ein Gemisch aus 0,3 g 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(chlormethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 10 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt, dann wird überschüssiges Pyridin im Hochvakuum bei Raumtemperatur entfernt, wobei man ein gelbes Pulver erhält. Dieses wird mit absolutem Äthanol verrieben, dabei erhält man die 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure vom F. 102°C (Zersetzung).

Beispiel 26

3-Methyl-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

Werden im Verfahren von Beispiel 25 0,3 g 7-[[2-[4-(Chlormethyl)phenyl]acetyl]amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure anstelle der 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(chlormethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure eingesetzt, so erhält man folgendes Produkt:

3-Methyl-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure vom F. 102°C (Zersetzung).

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 25 die 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(chlormethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure durch die entsprechende Menge eines chlormethylsubstituierten Cephalosporinderivats gemäß folgender Tabelle XI, so werden die betreffenden Pyridiniummethyl-substituierten Cephalosporinprodukte erhalten:

Tabelle XI

Tabelle XI (Forts.)

Beispiel 27

3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carbonsäure

(A) Ein Gemisch aus 7,5 g 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(chlormethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 200 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt. Das Produkt wird mit einem 2:1-Gemisch aus Benzol und Aceton verrieben, wobei man das Pyridiniummethylderivat erhält.

(B) Bei 0°C werden 10 ml Trifluoressigsäure zu 5 g 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oxt-2-en-2-carbonsäure, deren 2-Aminogruppe durch den tert-Butoxycarbonylrest geschützt ist, zugegeben. Das Gemisch wird mehrere Minuten in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt, dann wird überschüssige Trifluoressigsäure im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben und dann in 175 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert und der pH-Wert des Filtrats wird mit "Amberlite IR4B"-Harz, das mehrmals mit Wasser gewaschen worden war, auf 5,5 eingestellt. Das Harz wird abfiltriert und die wässrige Lösung wird im Vakuum eingeengt. Dabei entsteht aus dem Konzentrat ein Niederschlag, der abgesondert und mit Äthanol gewaschen wird. Dabei erhält man die Titelverbindung.

Werden entsprechende Mengen der in Tabelle XII aufgeführten chlormethylierten Derivate gemäß Beispiel 27 (A) mit Pyridin umgesetzt, worauf man das resultierende Produkt gemäß Beispiel 27 (B) weiter behandelt, so erhält man die aus Tabelle XII ersichtlichen Pyridiniummethyl-substituierten Cephalosporinprodukte:

Tabelle XII

Tabelle XII (Forts.)

Beispiel 28

3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-äthoxycarbonyl-N-methylaminomethylester

Ein Gemisch aus 1,2 g des inneren Salzes der 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 0,5 g N-Chlormethyl-N-methylurethan in 40 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und abdekantiert. Die wässrige Schicht wird mit 75 ml Äthylacetat gewaschen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 29

3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-p-pivalyloxybenzylester

Zu einer Lösung von 1,8 g 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-hydrochlorid in 25 ml Dimethylformamid werden 0,78 g p-Pivalyloxybenzylalkohol zugesetzt, dann wird auf 0°C abgekühlt und anschließend werden 3,7 Mol Dicyclohexylcarbodiimid in 7,5 ml Dimethylformamid unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0°C und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird der Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das mit Äther verrieben wird. Dabei erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 30

3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]-2-(5-indanyloxycarbonyl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

Zu 25,3 Millimol 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 35 ml Dioxan wird 6 n-Salzsäure bis zum pH 2,5 zugegeben. Dann werden 24,1 Millimol N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 35 ml Dioxan zugesetzt und das Gemisch wird 15 bis 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann erfolgt Zusatz von 24,1 Millimol 5-Indanol. Das resultierende Gemisch wird 4 Stunden gerührt, dann wird der entstandene N,N'-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das

Filtrat wird dreimal mit Methylisobutylketon extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 31

p-Pyridiniummethylphenylessigsäure-hydrochlorid

Eine Lösung von 0,25 g (1,33 Millimol) p-Chlormethylphenylessigsäure und 10 ml Pyridin wird in 65 ml Äthanol 3 1/2 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt. Das zurückbleibende Öl wird mit 110 ml Aceton/Benzol (1:2) verrieben, wobei man das p-Pyridiniummethylphenylessigsäure-hydrochlorid erhält.

Ersetzt man die p-Chlormethylphenylessigsäure in obigem Verfahren durch die entsprechende Menge eines Chlormethylderivats gemäß Tabelle I, II oder III, so wird das betreffende Pyridiniummethyl-Säurederivat erhalten.

Beispiel 32

Ein Gemisch aus 1,2 g 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 1,2 g p-Pyridiniummethylphenylessigsäurechlorid-hydrochlorid in 55 ml Dimethylformamid, welches 0,5 ml Triäthylamin enthält, wird 1 1/2 Stunden gerührt, dann wird das Lösungsmittel entfernt, wobei man die Titelverbindung erhält, die durch Verreiben mit Chloroform weiter gereinigt werden kann.

Ersetzt man das p-Pyridiniummethylphenylessigsäurechlorid in obigem Verfahren durch die entsprechende Menge eines Py- ridiniummethyl-substituierten Säurederivats gemäß Beispiel 31, so werden die entsprechenden Pyridiniummethyl-substituierten Cephalosporinderivate erhalten.

Beispiel 33

3-(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

Eine Lösung von 3 Millimol des inneren Salzes der 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 100 ml Wasser wird mit 3 Millimol Natriumbicarbonat und 6 Millimol 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol 3 1/2 Stunden unter Stickstoff bei 70°C behandelt. Dann wird das Wasser im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Äther verrieben, anschließend wird filtriert und in einem Vakuumexikator getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhält.

Auf analoge Weise können andere erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls durch einen heterozyklischen Thiomethylrest entsprechend Formel I substituiert ist, durch Solvolyse des betreffenden 3-Acetoxyderivats hergestellt werden.

Claims

1. Verbindung der Formel worin Aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, dass, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Y Wasserstoff ist, Z eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, dass, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Z eine Bindung ist, W Wasserstoff, die Methyl-, Amino-, Hydroxy- oder Sulfonsäuregruppe oder einen Rest COOR[tief]1, worin R[tief]1 Wasserstoff oder den 5-Indanylrest bedeutet, n die Zahl 0, 1 oder 2, unter der Maßgabe, dass, wenn W weder Wasserstoff noch Methyl und Z keine Bindung bedeutet, n nicht 0 ist, R[tief]2 Wasserstoff oder die Methoxygruppe, wobei dieser Substituent cis- oder trans-ständig sein kann, M ein Anion, Wasserstoff einen Alkanoyloxymethylrest it einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, einen Alkanoylaminomethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei der Amino-Stickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminomethylrest mit einem Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei der Aminostickstoff. durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen p-Alkanoyloxybenzylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, oder einen Aminoalkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, wobei der Aminostickstoff durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, unter der Maßgabe, dass, wenn M kein Anion ist, die Verbindung als Salz einer pharmazeutisch zulässigen anorganischen oder organischen Säure vorliegt, und X Wasserstoff, den Acetoxy-, 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-yltio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol- oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiorest darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Aryl den Phenylrest bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin der R[tief]2-Substituent in cis-Stellung vorliegt.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Aryl den 2-Thienylrest bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin der R[tief]2-Substituent in cis-Stellung vorliegt.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin W Wasserstoff bedeutet.

7. Verbindung nach Anspruch 6, worin Z eine Bindung bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 6, worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 6, worin Z die Iminogruppe bedeutet.

10. Verbindung nach Anspruch 1, worin W die Methylgruppe bedeutet.

11. Verbindung nach Anspruch 10, worin Z eine Bindung bedeutet.

12. Verbindung nach Anspruch 10, worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

13. Verbindung nach Anspruch 10, worin Z die Iminogruppe bedeutet.

14. Verbindung nach Anspruch 1, worin W die Hydroxylgruppe bedeutet.

15. Verbindung nach Anspruch 14, worin Z eine Bindung bedeutet.

16. Verbindung nach Anspruch 14, worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

17. Verbindung nach Anspruch 14, worin Z die Iminogruppe bedeutet.

18. Verbindung nach Anspruch 1, worin W die Aminogruppe bedeutet.

19. Verbindung nach Anspruch 18, worin Z eine Bindung bedeutet.

20. Verbindung nach Anspruch 18, worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

21. Verbindung nach Anspruch 18, worin Z die Iminogruppe bedeutet.

22. Verbindung nach Anspruch 1, worin W COOR[tief]1 oder SO[tief]3H bedeutet.

23. Verbindung nach Anspruch 22, worin Z eine Bindung bedeutet.

24. Verbindung nach Anspruch 22, worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

25. Verbindung nach Anspruch 22, worin Z die Iminogruppe bedeutet.

26. Verbindung der Formel worin W' Wasserstoff, die Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppe und X' Wasserstoff, den Acetoxy-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1-Methyltetrazol-5-ylthiorest darstellen, wobei die Wasserstoffatome in 6- und 7-Stellung cis-ständig zueinander sind, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

27. 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]-acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

28. 3-[(2-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

29. 3-(1-Methyl-tetrazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

30. 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]-2-hydroxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

31. 3-(2-Methyl-1,2,,4-thiadiazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)-phenyl]-2-hydroxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

32. 3-(1-Methyl-tetrazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]-2-hydroxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

33. 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

34. 3-(2-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

35. 3-(1-Methyltetrazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

36. 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl)-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

37. 3-(2-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

38. 3-(1-Methyltetrazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)-phenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

39. 3-(Acetyloxymethyl]-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]-2-sulfoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

40. 3-(2-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]-2-sulfoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

41. 3-(1-Methyltetrazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)-phenyl]-2-sulfoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

42. 3-Methyl-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

43. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R[tief]1 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel worin Aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, halo Chlor oder Brom, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, dass, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Y Wasserstoff ist, Z eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, dass, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Z eine Bindung ist, W[hoch]2 Wasserstoff, die Methyl-, Amino-, Hydroxy-, Sulfonsäure- oder Carboxylgruppe, n die Zahl 0, 1 oder 2, unter der Maßgabe, dass, wenn W[hoch]2 weder Wasserstoff noch Methyl und Z keine Bindung bedeutet, n nicht 0 ist, R[tief]2

Wasserstoff oder die Methoxygruppe, M ein Anion, Wasserstoff, einen Alkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, einen Alkanoylaminomethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminomethylrest mit einem Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen p-Alkanoyloxybenzylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, oder einen Aminoalkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, wobei der Aminstickstoff durch einen niederern Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, unter der Maßgabe, dass, wenn M kein Anion bedeutet, die Verbindung als ein Salz einer pharmazeutisch zulässigen anorganischen oder organischen Säure vorliegt, und X Wasserstoff, den Acetoxy-, 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4,thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiorest darstellen, in einem alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 125°C 1/2 bis 24 Stunden mit Pyridin behandelt, unter der Maßgabe, dass, wenn W[hoch]2 die Aminogruppe ist, diese vor der Behandlung durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt wird.

44. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R[tief]1 den 5-Indanylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die betreffende Verbindung, in der R[tief]1 Was- serstoff bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid bei einem pH von etwa 2,5 bei 20 bis 30°C mit 5-Indanol umsetzt.

45. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R[tief]1 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat der Formel in Gegenwart von Äthylacetat, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid und gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalibicarbonats bei einer Temperatur von -10 bis 100°C während 30 Minuten bis 10 Stunden mit einer Säure der Formel oder einem funktionellen Derivat davon kuppelt, wobei, falls W[hoch]2 eine Aminogruppe ist, diese vor der Kupplungsreaktion durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt wird, wobei in obigen Formeln R[hoch]2 Wasserstoff oder die Methoxygruppe, M ein Anion, Wasserstoff, einen Alkanoyloxyrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, einen

Alkanoylaminomethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminomethylrest mit einem Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen p-Alkanoyloxybenzylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, oder einen Aminoalkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, wobei der Aminstickstoff durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, unter der Maßgabe, dass, wenn M kein Anion ist, die Verbindung als Salz einer pharmazeutisch zulässigen anorganischen oder organischen Säure vorliegt, X Wasserstoff, den Acetoxy-, 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiorest, Aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, dass, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Y Wasserstoff ist, Z eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, dass, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Z eine Bindung ist, W[hoch]2 Wasserstoff, die Methyl-, Amino-, Hydroxy-, Sulfonsäure- oder Carboxylgruppe und n die Zahl 0, 1 oder 2 darstellen, unter der Maßgabe, dass, wenn W[hoch]2 weder Wasserstoff noch Methyl und

Z keine Bindung bedeutet, n nicht 0 ist.

46. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel worin Aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, dass, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Y Wasserstoff ist, Z eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, dass, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Z eine Bindung ist, W Wasserstoff, die Methyl-, Amino-, Hydroxy- oder Sulfonsäuregruppe oder einen Rest COOR[tief]1, worin R[tief]1 Wasserstoff oder den 5-Indanylrest bedeutet, n die Zahl 0, 1 oder 2, unter der Maßgabe, dass, wenn W weder Wasserstoff noch Methyl und Z keine Bindung bedeuten, n nicht 0 ist, R[tief]2 Wasserstoff oder die Methoxygruppe und -S-hetero den 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio- oder 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiorest darstellen, und deren pharmazeutisch zulässigen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Äquivalent eines Derivats der Formel

worin Y, Aryl, Z, n, W und R[tief]2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in Stickstoffatmosphäre in Wasser bei einer Temperatur von 25 bis 90°C löst, dann 1 Äquivalent einer Base wie Triäthylamin oder Natriumbicarbonat und 1 bis 3 Äquivalente eines Heterothiolderivats der Formel H-S-hetero zusetzt und das Reaktionsgemisch bei einer Tempeatur von 25 bis 90°C etwa 2 bis 6 Stunden rührt.