Uprawniony z patentu: Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vor- mals Meister Lucius u. Bruning, Frankfurt n/Menem (Niemiecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowych benzenosulfonylomoczników Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzenosulfonylomoczników o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alki¬ lowa, korzystnie metylowa lub nizsza grupe alke- nylowa, X oznacza podstawiona w polozeniu 4 lub korzystnie w polozeniu 5 w stosunku do grupy karbonamidowej, nizsza grupe acylowa, grupe ni¬ trowa, trójfluorometylowa, cyjanowa, metylomer- kapto, fenylowa, benzylowa, Y oznacza grupe —CH2—CH2—, grupe o wzorze 2 lub 3, R' oznacza grupe alkilowa o 3—6 atomach wegla lub alkeny- lowa o 3—6 atomach wegla, nizsza grupe fenyloal- kilowa, nizsza grupe cykloheksyloalkilowa, cyklo- heptymometylowa, cykloheptyloetylowa lub cyklo- oktylometylowa, grupe endoalkilenocykloheksylo- wa, endoalkilenocykloheksenylowa, endoalkilenocy- kloheksylometylowa lub endoalkilenocyklohekseny- lometylowa o 1—2 atomach wegla w grupie endo- alkilenowej, nizsza grupe alkilocykloheksylowa, nizsza grupe alkoksycykloheksylowa, grupe cyklo- alkilowa o 5—8 atomach wegla, grupe cyklohekse- nylowa lub cykloheksenylometylowa.Okreslenie nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa lub nizsza grupa acylowa oznacza resz¬ te o 1—4 atomach wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym. Odpowiednio od wyzej podanych okreslen R moze oznaczac np. reszte metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izo- butylowa, Ill-rzed.-butylowa, allilowa. Ponadto H' moze np. oznaczac reszte propylowa, izopropy- 10 15 20 25 30 Iowa, butylowa, izobutylowa, II-rzed.-butylowa, amylowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym (pentyIowa), heksylowa, allilowa. R' moze równiez oznaczac grupy: benzylowa, alfa-fenyloetylowa, be- ta-fenyloetylowa. Szczególnie korzystne sa takie zwiazki, w których R' oznacza cykloalifatyczna grupe weglowodorowa, ewentualnie podstawiona grupa alkilowa lub alkoksylowa. Jako takie grupy nalezy wymienic np.: cyklopentylowa, cykloheksy- lowa, cykloheptylowa, cyklooktylowa, metylocyklo- heksylowa, etylocykloheksylowa, metoksycyklohek- sylowa, etoksycykloheksylowa, przy czym grupy alkilowe lub alkoksylowe moga znajdowac sie w polozeniu 2, 3 lub korzystnie 4, i to nie tylko w pozycji cis, lecz takze trans w stosunku do gru¬ py karbonamidowej, cykloheksylometylowa, alfa- lub beta-cykloheksyloetylowa, endometylenocyklo- heksylowa (2,2,1-dwucykloheptylowa), endoetyleno- cykloheksylowa (2,2,2-dwucyklooktylowa), endome- tylenocykloheksenylowa, endoetylenocyklohekseny- lowa, endometylenocykloheksylometylowa, endoety- lenocykioheksylornetyIowa, endometylenocyklohek- senylometylowa lub endometylenocykloheksenylo- metylowa.Substancje te ewentualnie w postaci ich soli ma¬ ja wlasciwosci silnego obnizania zawartosci cukru we krwi.Znane sa benzenosulfonylomoczniki obnizajace poziom cukru we krwi u ludzi i ssaków, stosowane w terapii cukrzycowej. Np. N-(4-metylo-benzeno- 69 67869 678 3 sylfonylo)-N'-butylo-mocznik znalazl znaczenie w skali swiatowej jako preparat przeciwcukrzycowy.Okazalo sie niezbednym znalezc hypoglikemiczne skuteczne substancje, które przy zastosowaniu mozliwie niskich dawek wykazywaly mozliwie dlu¬ gotrwale dzialanie. Opisane w belgijskim opisie pa¬ tentowym nr 654 561 benzenosulfonylomoczniki, np. N - [4-(beta-benzamidoetylo/-benzenosulfonylo)- -N^cykloheksylomocznik lub N-[4-(beta-benzami- doetylo)-benzenosulfonylo] - N'(4-metylocykloheksy- lo)-mocznik, charakteryzuja sie krótkotrwalym ob¬ nizeniem poziomu cukru we krwi, natomiast otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku benzenosulfony¬ lomoczniki wykazuja dlugotrwale obnizenie pozio¬ mu cukru we krwi. Przy podawaniu zwierzetom doswiadczalnym zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w dawce 10 mg/kg uzyskuje sie obnizenie poziomu cukru we krwi po 24 godzinach wynoszace jeszcze 21 lub 25%, zas w przypadku stosowania zwiazków o analogicznej budowie we¬ dlug belgijskiego opisu patentowego nr 654 561 uzyskuje sie dopiero przy stosowaniu dawki 50 mg/kg, tj. pieciokrotnie wiekszej.Sposobem wedlug wynalazku benzenosulfonylo¬ moczniki o wzorze ogólnym 1, w którym X, Y, R i Rx maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie w reakcji podstawionych w pozycji para grupa o wzorze ogólnym 4, w którym X, Y i R maja wy¬ zej podane znaczenie, benzenosulfonyloizocyjania- nów, estrów kwasów benzenosulfonylokarbamino- wych lub estrów kwasów benzenosulfonylotiolokar- baminowych, benzenosulfonylomoczników, benzeno- sulfonylosemikarbazydów lub benzenosulfonylose- mikarbazonów z aminami podstawionymi podstaw¬ nikiem R' o wyzej podanym znaczeniu lub ich so¬ lami lub w reakcji sulfonamidów o wzorze 5, w którym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie lub ich soli z izocyjanianami, estrami kwasów karba- minowych lub tiolokarbaminowych, halogenkami kwasów karbaminowych lub mocznikami podsta¬ wionymi podstawnikiem R' o znaczeniu wyzej po¬ danym.Wymienione estry kwasów benzenosulfonylokar- baminowy-ch lub benzenosulfonylotiolokarbamino¬ wych moga zawierac w skladniku alkoholowym reszte alkilowa lub arylowa, lub tez reszte hetero¬ cykliczna. Poniewaz reszta ta podczas reakcji od- szczepia sie, jej budowa chemiczna nie ma wplywu na charakter produktów koncowych i dlatego moze byc zmieniana w szerokich granicach. To samo odnosi sie do podstawianych podstawnikiem R' o podanym znaczeniu estrów kwasów karbamino¬ wych lub odpowiednich estrów kwasów tiolokarba¬ minowych. Jako halogenki kwasów karbaminowych stosuje sie przede wszystkim chlorki.Benzenosulfonylomoczniki, stosowane jako sub¬ stancje wyjsciowe procesu, moga byc po przeciw¬ nej stronie do grupy sulfonylowej czasteczki mocz¬ nika niepodstawione lub podstawione jednym lub korzystnie dwoma podstawnikami. Poniewaz pod¬ stawniki te podczas reakcji z aminami zostaja od- szczepione, ich charakter moze byc zmieniany w szerokich granicach. Oprócz benzenosulfonylomocz¬ ników podstawionych resztami alkilowymi, arylo- wymi, acylowymi lub heterocyklicznymi mozna równiez stosowac bis-(benzenosulfonylo)-moczniki,. które przy jednym z atomów azotu zawieraja jesz¬ cze dalszy podstawnik, np. reszte metylowa. Tak np. mozna tego rodzaju bis-(benzenosulfonylo)- 5 -moczniki, lub takze N-benzenosulfonylo-N'-acylo- moczniki traktowac aminami podstawionymi pod¬ stawnikiem R' o podanym znaczeniu i otrzymane sole ogrzewac do podwyzszonej temperatury, w szczególnosci powyzej 100°C. io Mozna wychodzic z moczników o wzorze R'— —NH—CO—NH2, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, lub z takich moczników, które przy wol¬ nym atomie azotu sa podstawione jednym lub w szczególnosci dwoma podstawnikami i poddawac 15 je reakcji z benzenosulfonamidami podstawionymi reszta o wzorze 4, w którym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie. Jako tego rodzaju substancje wyjsciowe mozna stosowac np. N-cykloheksylo- moczniki lub N-(4-metylo-cykloheksylo)-moczniki,.. 20 odpowiednie N'-acetylo-, N'-nitro-, N'-cykloheksy- lo-, N'-(4-metylo-cykloheksylo)-, N', N'-dwufenylo- (przy czym obie reszty fenylowe moga byc rów¬ niez podstawione lub polaczone ze soba bezposred¬ nio, albo tez przez czlon mostkowy, taki jak 25 —CH2—,—NH—,—O— lub —S—), N'-metylo-N'-fe- nylo-N', N'-dwucykloheksylomoczniki, jak równiez podstawione podstawnikiem Y o znaczeniu wyzej podanym cykloheksylo-karbamoilo-imidazole lub -triazole. 30 Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez otrzymac na drodze hydrolizy odpowiednio podstawionych ete¬ rów lub estrów benzenosulfonyloizomocznika, ete¬ rów benzenosulfonyloizotiomocznika, kwasów ben— zenosulfonyloparabanowych lub amidyn kwasów 35 benzenosulfonylochlorowcomrówkowych.Hydrolize wymienionych jako substancje wyj¬ sciowe kwasów benzenosulfonyloparabanowychr. eterów benzenosulfonyloizomocznika lub benzeno¬ sulfonyloizotiomocznika, estrów benzenosulfonylo— 40 izomocznika lub amidyn kwasów benzenosulfonylo— chlorowcomrówkowych prowadzi sie celowo w sro¬ dowisku alkalicznym. Etery i estry izomocznika mozna równiez hydrolizowac z dobrym wynikiem, w srodowisku kwasnym. 45 Innymi reakcjami, w których mozna otrzymac- zwiazki o wzorze 1, w którym X, Y, R i R' maja, wyzej podane znaczenie, sa reakcje przylaczenia wody do odpowiednio podstawionych karbodwuimi- dów, reakcje wymiany w odpowiednio podstawio- 50 nych benzenosulfonylotiomocznikach atomu siarki . na atom tlenu, uwodornienie odpowiednich benze¬ nosulfonylomoczników, które w czasteczce zawie¬ raja wiazania nienasycone.Zastapienie atomu siarki tiomoczników atomem 55 tlenu w odpowiednio podstawionych benzenosulfo¬ nylotiomocznikach mozna przeprowadzic w znany sposób, np. za pomoca tlenków lub soli metali ciezkich lub takze przez zastosowanie srodków^ utleniajacych, takich jak nadtlenek wodoru. 60 nadtlenek sodu lub kwas azotawy. Tiomocz¬ niki mozna równiez odsiarczac przez trak¬ towanie fosgenem lub pieciochlorkiem fosforu.Otrzymywane jako zwiazki posrednie amidyny lub- karbodwuimidy kwasów chloromrówkowych mozna 65 przeprowadzac w benzenosulfonylomoczniki przez:69 678 •odpowiednie postepowanie, jak zmydlanie lub przy¬ laczanie wody.Odpowiednio podstawione benzenosulfonylomocz¬ niki zawierajace w czasteczce wiazanie nienasy¬ cone, np. o wzorach 10 i 11, w których X, R i R' 5 maja wyzej podane znaczenie, mozna przeprowa¬ dzac w benzenosulfonylomoczniki otrzymywane .sposobem wedlug wynalazku przez uwodornienie, np. za pomoca czasteczkowego wodoru w obecnosci znanego katalizatora uwodorniania. 10 Zwiazki o wzorze 1, w którym X, Y, RiR' maja wyzej podane znaczenie, mozna równiez otrzymac z benzenosulfonylomoczników o wzorze 6, w którym Y i R' maja wyzej podane znaczenie, do których przez acylowanie, ewentualnie stopniowe, wprowa- 15 dza sie reszte o wzorze 7, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, albo z odpowiednio pod¬ stawionych tiobenzamidoalkilobenzenosulfonylomo- czników lub -tiomoczników, w których atom siarki lub atomy siarki wymienia sie na atom tlenu lub 20 atomy tlenu, albo przez zmydlanie zwiazków o wzorze 8 lub ich pochodnych z kwasem paraba- nowym lub zwiazki o wzorze 9, przy czym we wzo¬ rach tych U oznacza kazdorazowo nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe tioalkilowa lub atom 25 chlorowca, korzystnie atom chloru, a X, Y, R i R' maja wyzej podane znaczenie.Acylowanie aminoalkilobenzenosulfonylomoczni- ków mozna przeprowadzac jednostopniowo, np. przez reakcje z odpowiednio podstawionymi halo- 30 genkami kwasu benzoesowego, lub mozna je rów¬ niez przeprowadzac w kilku stadiach.Zastepowanie atomów siarki w odpowiednio pod¬ stawionych tiobenzamidoalkilobenzenosulfonylomo- cznikach lub -tiomocznikach przez atom tlenu 35 mozna np. przeprowadzic za pomoca srodków utle¬ niajacych, takich jak nadtlenek wodoru, nadtlenek sodu lub inne zwiazki nadtlenowe.Zamiast tiobenzamidoalkilobenzenosulfonylomocz- ników mozna równiez odsiarczac do benzamidoal- 40 . kilobenzenosulfonylomoczników odpowiednie etery lub estry tiobenzamidoalkilobenzenosulfonylo-izo- tiomocznikowe lub -izomocznikowe, kwasy tioben- zamidoalkilobenzenosulfonyloparabanowe lub ami- dyny kwasów tiobenzamidoalkilobenzenosulfonylo- 45 chlorowcomrówkowych przez traktowanie srodkami utleniajacymi w srodowisku kwasnym lub alkalicz¬ nym, przy jednoczesnym hydrolitycznym uwalnia- . niu ugrupowania sulfonylomocznikowego.Podobnie mozna zamiast tiobenzamidoalkiloben- 50 zenosulfonylotiomoczników przeksztalcac zwiazki o wzorze 12, w którym X, U, Y, R i R' maja wy¬ zej podane znaczenie, w benzamidoalkilobenzenosul- fonylomoczniki przez traktowanie srodkami utle¬ niajacymi w srodowisku kwasnym lub alkalicznym 55 przy jednoczesnym odsiarczaniu i hydrolizie.Otrzymane produkty przeprowadza sie ewentual¬ nie w sole przez dzialanie srodkami alkalicznymi.Reakcje otrzymywania zwiazków o wzorze 1, w którym X, Y, R i R' maja wyzej podane znacze- 60 nie, mozna przeprowadzac w róznych warunkach, np. reakcje mozna przeprowadzac w nieobecnosci lub w obecnosci rozpuszczalników, w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyzszonej.Zaleznie od charakteru substancji wyjsciowych 65 poszczególne zwiazki otrzymuje sie w róznych reak¬ cjach z róznymi wydajnosciami i dlatego kazdora¬ zowo dobiera sie odpowiedni typ reakcji do syne- tyzowania zadanego zwiazku.Przykladami czesci skladowej wzoru 4 przedsta¬ wionej wzorem 7 sa reszty o wzorach 13—29.Substraty wytwarzane sa ogólnie znanymi me¬ todami. Tak np. stosowane jako material wyjscio¬ wy benzenosulfonamidy, podstawione w pierscieniu benzenowym reszta o wzorze 4, w którym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie przez reakcje odpowiednich zwiazków benzenowych z kwasem chlorosulfonowym, a nastepnie z amo¬ niakiem lub przez acylowanie zwiazków amino¬ wych o wzorze 30, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, za pomoca odpowiednich chlorków kwa¬ sowych. Stosowane jako material wyjsciowy ben- zenosulfonylo-uretany i benzenosulfonylomoczniki mozna otrzymac np. z benzenosulfonamidów i es¬ trów alkilowych kwasów chlorowcomrówkowych lub cyjanianu potasu.Wlasciwosci opisanych powyzej pochodnych ben- zenosulfonylomocznika obnizajace zawartosc cu¬ kru we krwi ustalono w taki sposób, ze stosowano je w paszy dla królików w dawkach 10 mg/kg i oznaczano zawartosc cukru we krwi przez dluz¬ szy przeciag czasu wedlug znanej metody flage- dorna-Jensena lub za pomoca autoanalizatpra.Tak np. ustalono, ze 10 mg/kg N- {4-[beta-(2-me- toksy-4-trójfluorometylo-benzamido)-etylo]- benze- nosulfonylo} -N' -(4-metylo-cykloheksylo)-mocznika wywoluje po uplywie 3 godzin obnizenie zawartosci cukru we krwi o 16°/o, które po 24 godzinach wy¬ nosi nawet 25% i dopiero po 48 godzinach spada do wartosci zerowej.Podobnie 10 mg/kg N-{4-[beta-(2-etoksy-5-acety- lo-benzamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -N'-(4-me- tylo-cykloheksylo)-mocznika wywoluje po uplywie 3 godzin obnizenie zawartosci cukru we krwi o 32%, które po 24 godzinach wynosi wciaz jeszcze 21%, podczas gdy znany N-(4-metylo-benzenosul- fonylo)-N'-butylomocznik przy dawkowaniu mniej¬ szym niz 25 mg/kg nie wywoluje u królików zad¬ nego obnizenia poziomu cukru we krwi.Silna aktywnosc opisanych benzenosulfonylomo¬ czników staje sie szczególnie wyrazna, przy dal¬ szym zmniejszaniu dawki.Podajac królikom N-{4-[beta-(2-metoksy-5-acety- lobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -N' -(4-me- tylocykloheksylo)-mocznik o dawce 0,2 mg/kg, N- -{4- [beta- (2-metoksy-4-trójfluorometylobenzami- do)-etylo]-benzenosulfonylo} - N'-cykloheksylomocz- nik w dawce 0,1 mg/kg i N-{4-[beta-(2-metoksy-4- -trójfluorometyloberuzamido) -etylo] -benzenosulfo- nylo}-N/-(4-metylocykloheksylo)-mocznik w dawce 0,08 mg/kg mozna jeszcze stale stwierdzic wyraz¬ ne obnizenie zawartosci cukru we krwi.Opisane benzenosulfonylomoczniki sluza zwlasz¬ cza do wytwarzania podawanych doustnie prepara¬ tów o dzialaniu obnizajacym zawartosc cukru we krwi, do leczenia schorzenia diabetes mellitus i moga byc aplikowane same lub w postaci ich soli lub w obecnosci substancji prowadzacych do utwo¬ rzenia sie soli. Dla tworzenia soli moga byc np. przydatne srodki alkaliczne, takie jak wodorotlen-69 678 8 25 ki, weglany lub wodoroweglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych.Preparaty lecznicze zawierajace te zwiazki ma¬ ja korzystnie forme tabletek, które obok zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku zawie- 5 raja powszechnie stosowane substancje pomocnicze i nosniki, jak talk, skrobie, cukier mlekowy, tra- gakant lub stearynian magnezu. Celowe jest sto¬ sowanie preparatu zawierajacego jako substancje czynna opisane benzenosulfonylomoczniki, np. ta- 10 bletek lub proszków z wymienionymi dodatkami lub bez nich w odpowiednio dawkowanej postaci.Nalezy przy tym wybrac taka dawke, która odpo¬ wiada aktywnosci zastosowanego benzenosulfony- lomocznika i pozadanemu efektowi. Celowe jest 15 dawkowanie jednostkowe okolo 0,5—100 mg, ko¬ rzystnie 2—10 mg, na jednostke wagi jednak moz¬ na równiez stosowac dawki jednostkowe lezace znacznie powyzej lub ponizej tego zakresu, które ewentualnie mozna przed uzyciem zmniejszac lub 20 uwielokrotniac.Przyklad I. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-eto- ksy-5-acetylobenzamido) - etylo] -benzenosulfonylo} -N'-(4-metylo-cykloheksylo)-mocznika (trans). 8g4- -[beta - (etoksy-5-acetylo-benzamido)-etylo]-benze¬ nosulfonamidu o temperaturze topnienia 197— 198°C, otrzymanego z kwasu 2-etoksy-5-acetyloben- zoesowego i 4-(beta-amino-etylo)-benzenosulfonami¬ du, rozpuszcza sie w 10,5 ml 2n lugu sodowego i 40 ml acetonu i mieszajac zadaje kroplami w 30 temperaturze 0—5°C 3,1 g trans-4-metylocyklohek- syloizocyjanianu. Miesza sie dalej w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, rozciencza woda i me¬ tanolem, odsacza od czesci nierozpuszczonych i za¬ kwasza przesacz rozcienczonym kwasem solnym. 35 Otrzymany w postaci krystalicznej N-{4-[beta-(2- -etoksy-5-acetylo-benzamido) - etylo] -benzenosulfo- nylo}- N' -(4-metylo-cykloheksylo)-mocznik (trans) topi sie po przekrystalizowaniu z metanolu w tem¬ peraturze 162—164°C. 40 W analogiczny sposób otrzymuje sie N-[4-[beta- (2-etoksy-5-acetylobenzoamido) -etylo] - benzenosul- fonylo] -N' -cykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 161—162°C po krystalizacji z metanolu.Z 4-[beta-(2-metoksy-5-propionylobenzamido)-ety- lo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 203—205°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-metoksy-5- -propionylobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -N' -cykloheksylo-mocznik o temperaturze topnienia 136—138°C po krystalizacji z metanolu i N-{4-[beta- -(2-metoksy-5-propionylobenzamido)-etylo] - benze- nosulfonylo}-N' - (4-metylocykloheksylo) -mocznik (trans) o temperaturze topnienia 137—139°C po kry¬ stalizacji z metanolu; 55 z 4 - [beta-(2-alliloksy-5-acetylobenzamido)-etylo]- benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 169— 171°C otrzymuje sie N-{4-[beta-{2-alliloksy-5-acety- lobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -N' -cyklo¬ heksylo-mocznik o temperaturze topnienia 154— 60 15'5°C po krystalizacji z metanolu i N-{4-[beta-(2- alliloksy-5-acetylobenzamido)-etylo] - benzenosulfo- nylo} -N' - (4 - metylocykloheksylo) - mocznik (trans) o temperaturze topnienia 143—145°C po krystaliza¬ cji zmetanolu, 65 45 50 z 4 - [beta-(2-metoksy-4-trójfluorometylobenzami- do)-etylo]-benzenosulfonamidu o temperaturze top¬ nienia 172—174°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-me- toksy-4-trójfluorometylobenzamido)-etylo] - benze¬ nosulfonylo}-N'-cykloheksylo-mocznik o temperatu¬ rze topnienia 182—183°C po krystalizacji z meta¬ nolu i N-{4-[beta-(2-metoksy-4-trójfluorometylo¬ benzamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -N' -(4-mety- locykioheksylo)-mocznik (trans) o temperaturze top¬ nienia 191—193°C po krystalizacji z metanolu; z 4-[beta-(2-metoksy-5-fenylobenzamido) -etylo]- -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 213— 214°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-metoksy-5-feny- lobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -^-cyklohe¬ ksylo-mocznik o temperaturze topnienia 194—195°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dwume- tyloformamidu, N-{4-[beta-(2-metoksy-5-fenyloben¬ zamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N' -(4-metylocyk- loheksylo)-mocznik (trans) o temperaturze topnie¬ nia 189—190°C po krystalizacji z mieszaniny meta¬ nolu i dwumetyloformamidu i N-{4-[beta-(2-meto- ksy-5 -fenylobenzamido) - etylo] - benzenosulfonylo}- -N'-(4-etylocykloheksylo)-mocznik (trans) o tempe¬ raturze topnienia 183—184°C po krystalizacji z me¬ tanolu; z 4 -[beta-(2-metoksy-5-benzylobenzamido)-etylo]— benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 158— 160°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-metoksy-5-ben- zylobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N' -(4-me— tylocykloheksylo)-mocznik (trans) o temperaturze- topnienia 150—151°C po krystalizacji z metanolu; z 4- [beta-(2-metoksy- 4-nitrobenzamido) -etylo]— benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 207— 209°C otrzymuje sie N-{4-[beta(2-metoksy-4-nitro- benzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N' - cyklohek¬ sylo-mocznik o temperaturze topnienia 196—1980C po krystalizacji z metanolu, N-{4-[beta-(2-metoksy- -4-nitrobenzamido) -etylo] -benzenosulfonylo} - N' — -(4-metylocykloheksylo)-mocznik (trans) o tempera¬ turze topnienia 197—198°C po krystalizacji z meta¬ nolu i N-{4- [beta - (2 -metoksy - 4 - nitrobenzamido) -• -etylo]-benzenosulfonylo}-N' -(4-etylocykloheksylo)- -mocznik (trans) o temperaturze topnienia 201— 202°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dwumetyloformamidu; z 4-[beta-(2-etoksy-4-nitrobenzamido)-etylo] -ben¬ zenosulfonamidu o temperaturze topnienia 213°C" otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-etoksy-4-nitrobenzami- do)-etylo] - benzenosulfonylo} - N'-cykloheksylo- -mocznik o temperaturze topnienia 174—176°C po krystalizacji z metanolu i N-{4-[beta-(2-etoksy-4-ni- trobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo} - N' -(4-me¬ tylocykloheksylo)-mocznik (trans) o temperaturze topnienia 195—197^C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dwumetyloformamidu; z 4 - [beta- (2- metoksy -(5 - nitrobenzamido) -etylo] — -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 174—176°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-metoksy-5- nitrobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}- N' -cy¬ kloheksylo-mocznik o temperaturze topnienia 146— 148°C po krystalizacji z metanolu i N-{4-[beta-(2- -metoksy-5-nitrobenzamido)-etylo] - benzenosulfo— nylo}-N/-(metylocykloheksylo)-mocznik (trans) o temperaturze topnienia 163—164°C po krystalizacji! z metanolu;69 678 10 z 4 - [beta-(2-etoksy-5-nitrobenzamido)-etylo]-ben- *¦¦ zenosulfonamidu o temperaturze topnienia 178— 180°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-etoksy-5-nitro- benzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}- N'-(4-metylo- cykloheksylo-mocznik (trans) o temperaturze top- 5 nienia 169—170°C po krystalizacji z metanolu; z 4 - [beta- (2- etoksy-4-trójfluorometylo-benzami- do)-etylo]-benzenosulfonamidu o temperaturze top¬ nienia 228—229°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-etok- sy 4-trójfluorometylobenzamido)-etylo] -benzenosul- 10 fonylo} -N' -cykloheksylo - mocznik o temperaturze topnienia 172—174°C po krystalizacji z metanolu, N- {4-[beta-(2-etoksy-4-trójfluorometylobenzamido)- -etylo]-benzenosulfonylo}-N'-butylomocznik o tem¬ peraturze topnienia 151—153°C po krystalizacji 15 z metanolu i N-{4-[beta-(2-etoksy-4-trójfluorome- tylobenzam!do)-etylo] -benzenosulfonylo} -N' -(4- -metylocykloheksylo)-mocznik (trans) o temperatu¬ rze topnienia 185—186°C; z 4-[beta-(2-n-propoksy-5-acetylobenzamido)-ety- 2o lo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 201—202°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-n-propok- sy - 5 - acetylobenzamido) -etylo] -benzenosulfonylo}- -N'-(4-metylocykloheksylo)-mocznik (trans) o tem¬ peraturze topnienia 121—123°C po krystalizacji 25 z metanolu; z 4-{beta-(2-n-butoksy-5-acetylobenzamido) -ety¬ lo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 187—188°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-n-butoksy- -5-acetylobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -N'- 30 cykloheksylo-mocznik o temperaturze topnienia 169—170°C po krystalizacji z metanolu; z 4-[beta-(2-etoksy-4-trójfluorometylobenzamido)- -etylo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnie¬ nia 228—229°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-etoksy- 35 - 4-trójfluorometylobenzamido) -etylo] - benzenosul¬ fonylo}-N'-(beta-fenyloetylo)-mocznik o temperatu¬ rze topnienia 148—149°C po krystalizacji z meta¬ nolu, N-{4-[beta-(2-etoksy-4-trójfluorometylobenza- mido) -etylo]-benzenosulfonylo}-N'- cykloheksylome- 40 tylo-mocznik o temperaturze topnienia 194—195°C po krystalizacji z metanolu,N-{4-[beta-(2-etoksy-4- -trójfluorometylobenzamido)-etylo] - benzenosulfo¬ nylo}-N^cyklopentylo-mocznik o temperaturze top¬ nienia 143—144°C po krystalizacji z metanolu, N- *5 -{4- [beta - (2 -etoksy-4-trójfluorometylobenzamido)- -etylo]benzenosulfonylo} -N' - (4 -izopropoksycyklo¬ heksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 184— 185°C po krystalizacji z metanolu, N-{4-[beta-(2- -etoksy-4-trójfluorometylobenzamido)-etylo] benze- 50 nosulfonylo}-N'-n-heksylo-mocznik o temperaturze topnienia 173—174°C po krystalizacji z metanolu i N-{4-[beta-(2-etoksy-4-trójfluorometylobenzamido) -etylo]-benzenosulfonylo} -N'-cykloheptylo-mocznik o temperaturze topnienia 162—164°C po krystaliza- 55 cji z metanolu; z 4-[beta-(2-metoksy-5-trójfluorometylobenzami- do)-etylo]-benzenosulfonamidu o temperaturze top¬ nienia 198°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-metoksy- -5-trójfluorometylobenzamido)-etylo] -benzenosulfo- 60 nylo}-N' -cykloheksylo-mocznjk o temperaturze topnienia 106°C (rozklad) po krystalizacji z meta¬ nolu, N-{4-[beta-(2-metoksy-5-trójfluorometyloben¬ zamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N' -butylo -mocz¬ nik o temperaturze topnienia 123—125°C po kry- 65 stalizacji z metanolu, N-{4-[beta-(2-metoksy-5-trój- fluorometylobenzamido) - etylo] -benzenosulfonylo}- N/-(4-metylocykloheksylo)-mocznik (trans) o tem¬ peraturze topnienia 168—170°C po krystalizacji z metanolu i N-{4-[beta-(2-metoksy-5-trójfluorome- tylobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N' -cyklo- heptylo-mocznik o temperaturze topnienia 104— 106°C po krystalizacji z metanolu; z 4-[beta-(2-etoksy-5-trójfluorometylobenzamido)- -etylo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnie¬ nia 200°G otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-etoksy-5-trój- fluorometylobenzamido) -etylo] -benzenosulfonylo}- -N'-cykloheksylo-mocznik o temperaturze topnie¬ nia 140—142°C po krystalizacji z metanolu i N- - {4-[beta-(-2-etoksy-5-trójfluorometylobenzamido)- -etylo] -benzenosulfonylo} -N' - (4-metylocyklohek- sylo)-mocznik (trans) o temperaturze topnienia 170—171°C po krystalizacji z metanolu.Przyklad II. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-me- toksy-5-acetylobenzamido) -etylo] -benzenosulfony¬ lo} - N' - (4 -metylo -cykloheksylo) - mocznika (trans). 8,7 g N-{4-[beta-(2-metoksy-5-acetylo-benzamido)- -etylo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu, o tempe¬ raturze topnienia 190—192°C, otrzymanego z 4- -[beta-(2-metoksy-5-acetylobenzamido) -etylo] -ben¬ zenosulfonamidu o temperaturze topnienia 206— 208°C, przez reakcje z estrem metylowym kwasu chloromrówkowego, dysperguje sie w 100 ml diok¬ sanu i po dodaniu 2,3 g trans-metylocykloheksyloa- miny ogrzewa w ciagu 1,5 godziny do temperatury 110°C, przy czym powstaly w czasie reakcji meta¬ nol oddestylowuje. Przez dodanie niewielkiej ilosci wody do ochlodzonej mieszaniny reakcyjnej otrzy¬ muje sie krystaliczny wymieniony powyzej sulfo¬ nylomocznik. Po przekrystalizowaniu z metanolu jego temperatura topnienia wynosi 155—157°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie N-{4-[beta- - (2-metoksy - 5 -acetylobenzamido) - etylo] -benzeno¬ sulfonylo}-N^cykloheksylo-mocznik o temperaturze topnienia 162—163°C po krystalizacji z metanolu, N-{4-[beta-(2-metoksy-5-acetylobenzamido) -etylo]- -benzenosulfonylo}-N'-butylo-mocznik o temperatu¬ rze topnienia 158—160°C po krystalizacji z meta¬ nolu i N-{4-[beta-(2-metoksy-5-acetylobenzamido)- -etylo] -benzenosulfonylo}-N' - izobutylo-mocznik o temperaturze topnienia 160—162°C po krystali¬ zacji z metanolu; z N-{4-[beta-(2-(2-metoksy-4-trójfluorometyloben- zamido)-etylo] -benzenosulfonylo} - metylouretanu o temperaturze topnienia 190—192°C otrzymuje sie N - {4-[beta-(2-metoksy-4-trójfluorometylobenzami- do)-etylo] -benzenosulfonylo} - N' - butylo-mocznik o temperaturze topnienia 159—161°C po krystaliza¬ cji z metanolu, N-{4-[beta-(2-metoksy-4-trójfluoro¬ metylobenzamido)-etylo] -benzenosulfonylo} -N'-(4- -metoksy-cykloheksylo) - mocznik o temperaturze topnienia 170—172°C po krystalizacji z metanolu, N - {4- [beta-(2-metoksy-4-trójfluorometylobenzami- do)-etylo] -benzenosulfonylo}-N'-n-heksylo-mocznik o temperaturze topnienia 147—148°C po krystaliza¬ cji z metanolu; N-{4-[beta-(2-metoksy-4-trójfluoro¬ metylobenzamido)-etylo] -benzenosulfonylo} -N'-(3- -metylocykioheksylo)-mocznik o temperaturze top¬ nienia 158—160°C po krystalizacji z metanolu i N- -{4- [beta-(2-metoksy-4-trójfluorometylobenzamido)69 678 11 12 -etylo]-benzenosulfonylo} -N'-(2,5-endometylenocy- kloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 146— 148°C po krystalizacji z metanolu.Przyklad III. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2- -metoksy-5-acetylo-benzamido) -etylo] -benzenosul- 5 fonylo}-N'-(beta-fenylo-etylo)-mocznika: a) 2,7 g N-{4-[beta-(2-metoksy-5-acetylo-benza- mido)-etylo] -benzenosulfonylo} -N' -(beta-fenylo- etylo)-tiomocznika rozpuszcza sie w mieszaninie 150 ml metanolu i 40 ml dwumetyloformamidu. 10 Dodaje sie 1,08 g tlenku rteci i miesza ogrzewajac do temperatury 60°C w ciagu 1,5 godziny. Po od¬ saczeniu utworzonego siarczku rteci zadaje sie wo¬ da. Otrzymuje sie osad eteru metylowego N-{4-[be- ta- (2-metoksy-5-acetylobenzamido) -etylo] -benze- 15 nosulfonylo} -N' -(beta-fenylo-etylo) -izomocznika w postaci zywicy. b) Otrzymana w punkcie a) zywice rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci dioksanu. Dodaje sie 2 n lugu sodowego i ogrzewa w ciagu 25 minut na 20 lazni parowej. Po ochlodzeniu rozciencza sie woda i zakwasza. Otrzymany krystaliczny osad N-{4- - [beta- (2-metoksy-5-acetylo-benzamido) - etylo]- -benzenosulfonylo} -N'-(beta-fenylo-etylo) -moczni¬ ka topi sie po przekrystalizowaniu z metanolu 25 w temperaturze 144—146°C.Przyklad IV. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-me- toksy-5-acetylobenzamido) - etylo] benzenosulfony¬ lo}-N'-(beta-fenylo-etylo)-mocznika. 6,5 g N-{4-[be¬ ta- (2-metoksy-5-acetylo-benzamido)-etylo] -benze- 30 nosulfonylo} - N' - (beta -fenylo-etylo) - tiomocznika, wytworzonego przez gotowanie sulfonamidu z ole¬ jem fenyloetylogorczycznym w acetonie w obecnosci weglanu potasowego. Temperatura topnienia 195— 197°C, z rozkladem, z rozcienczonego metanolu, 35 dysperguje sie w 250 ml acetonu. Dodaje sie 2,07 g azotynu sodowego rozpuszczonego w niewielkiej ilosci wody. Mieszajac i chlodzac lodem wkrapla sie teraz 20 ml 5 n kwasu octowego i miesza w ciagu 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Po 40 przesaczeniu i oddestylowaniu acetonu rozpuszcza sie w rozcienczonym amoniaku, saczy przez wegiel i przesacz zakwasza. Otrzymuje sie najpierw oleis¬ ty osad N-{4-[beta-(2-metoksy-5-acetylo)-benzami- do)-etylo] benzenosulfonylo}-N'-(beta-fenylo-etylo)- 45 -mocznika, który przekrystalizowuje sie z meta¬ nolu. Tak oczyszczona substancja topi sie w tem¬ peraturze 144—146°C.Przyklad V. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-eto- ksy-5-acetylo-benzamido) -etylo] - benzenosulfony¬ lo}-N'-cykloheksylo-mocznika. 4,1 g 4-[beta-(2-eto- ksy-5-acetylo-benzamido)-etylo] -benzenosulfonami- du sodowego i 4,4 g estru fenylowego kwasu N-cy- kloheksylo-karbaminowego rozpuszcza sie w 100 ml dwumetyloformamidu. Ogrzewa sie w ciagu 45 mi¬ nut do temperatury 110°C, mieszanine reakcyjna po ochlodzeniu zadaje 0,5%-wym roztworem wod¬ nym amoniaku, saczy i przesacz zakwasza. Wytra¬ cony osad odsacza sie i przekrystalizowuje z meta¬ nolu. Otrzymany N-{4-[beta-(2-etoksy-5-acetylo- -benzamido)-etylo] -benzenosulfonylo} -N' -cyklo- heksylo-mocznik topi sie w temperaturze 161— 162°C.Przyklad VI. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2- metoksy-5-propionylo-benzamido) -etylo] -benzeno- 65 50 sulfonylo}-N'cykloheksylo-mocznika. 4,1 g 4-[beta- -(2-metoksy-5-propionylo-benzamido) -etylo] -ben- zenosulfonamidu sodowego ogrzewa sie z 5,9 g N, N-dwufenylo-N'-cykloheksylo-mocznika w 100 ml dwumetyloformamidu w ciagu 45 minut do tempe¬ ratury 110°C. Po ochlodzeniu traktuje sie okolo 0,5%-wym amoniakiem, saczy i przesacz zakwasza.Otrzymany osad wytraca sie ponownie z 0,5%-go amoniaku, a nastepnie przekrystalizowuje z meta¬ nolu. Otrzymany N-{4-[beta-(2-metoksy-5-propio- nylo-benzamido)-etylo] -benzenosulfonylo} -N'-cy- kloheksylo-mocznik topi sie w temperaturze 136— 138°C. PL PL PL PL PL