Uprawniony z patentu: Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vor- mals Meister Lucius u. Bruning, Frankfurt n/Menem (Niemiecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowych benzenosulfonylomoczników Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzenosulfonylomoczników o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alki¬ lowa, korzystnie metylowa lub nizsza grupe alke- nylowa, X oznacza podstawiona w polozeniu 4 lub korzystnie w polozeniu 5 w stosunku do grupy karbonamidowej, nizsza grupe acylowa, grupe ni¬ trowa, trójfluorometylowa, cyjanowa, metylomer- kapto, fenylowa, benzylowa, Y oznacza grupe —CH2—CH2—, grupe o wzorze 2 lub 3, R' oznacza grupe alkilowa o 3—6 atomach wegla lub alkeny- lowa o 3—6 atomach wegla, nizsza grupe fenyloal- kilowa, nizsza grupe cykloheksyloalkilowa, cyklo- heptymometylowa, cykloheptyloetylowa lub cyklo- oktylometylowa, grupe endoalkilenocykloheksylo- wa, endoalkilenocykloheksenylowa, endoalkilenocy- kloheksylometylowa lub endoalkilenocyklohekseny- lometylowa o 1—2 atomach wegla w grupie endo- alkilenowej, nizsza grupe alkilocykloheksylowa, nizsza grupe alkoksycykloheksylowa, grupe cyklo- alkilowa o 5—8 atomach wegla, grupe cyklohekse- nylowa lub cykloheksenylometylowa.Okreslenie nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa lub nizsza grupa acylowa oznacza resz¬ te o 1—4 atomach wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym. Odpowiednio od wyzej podanych okreslen R moze oznaczac np. reszte metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izo- butylowa, Ill-rzed.-butylowa, allilowa. Ponadto H' moze np. oznaczac reszte propylowa, izopropy- 10 15 20 25 30 Iowa, butylowa, izobutylowa, II-rzed.-butylowa, amylowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym (pentyIowa), heksylowa, allilowa. R' moze równiez oznaczac grupy: benzylowa, alfa-fenyloetylowa, be- ta-fenyloetylowa. Szczególnie korzystne sa takie zwiazki, w których R' oznacza cykloalifatyczna grupe weglowodorowa, ewentualnie podstawiona grupa alkilowa lub alkoksylowa. Jako takie grupy nalezy wymienic np.: cyklopentylowa, cykloheksy- lowa, cykloheptylowa, cyklooktylowa, metylocyklo- heksylowa, etylocykloheksylowa, metoksycyklohek- sylowa, etoksycykloheksylowa, przy czym grupy alkilowe lub alkoksylowe moga znajdowac sie w polozeniu 2, 3 lub korzystnie 4, i to nie tylko w pozycji cis, lecz takze trans w stosunku do gru¬ py karbonamidowej, cykloheksylometylowa, alfa- lub beta-cykloheksyloetylowa, endometylenocyklo- heksylowa (2,2,1-dwucykloheptylowa), endoetyleno- cykloheksylowa (2,2,2-dwucyklooktylowa), endome- tylenocykloheksenylowa, endoetylenocyklohekseny- lowa, endometylenocykloheksylometylowa, endoety- lenocykioheksylornetyIowa, endometylenocyklohek- senylometylowa lub endometylenocykloheksenylo- metylowa.Substancje te ewentualnie w postaci ich soli ma¬ ja wlasciwosci silnego obnizania zawartosci cukru we krwi.Znane sa benzenosulfonylomoczniki obnizajace poziom cukru we krwi u ludzi i ssaków, stosowane w terapii cukrzycowej. Np. N-(4-metylo-benzeno- 69 67869 678 3 sylfonylo)-N'-butylo-mocznik znalazl znaczenie w skali swiatowej jako preparat przeciwcukrzycowy.Okazalo sie niezbednym znalezc hypoglikemiczne skuteczne substancje, które przy zastosowaniu mozliwie niskich dawek wykazywaly mozliwie dlu¬ gotrwale dzialanie. Opisane w belgijskim opisie pa¬ tentowym nr 654 561 benzenosulfonylomoczniki, np. N - [4-(beta-benzamidoetylo/-benzenosulfonylo)- -N^cykloheksylomocznik lub N-[4-(beta-benzami- doetylo)-benzenosulfonylo] - N'(4-metylocykloheksy- lo)-mocznik, charakteryzuja sie krótkotrwalym ob¬ nizeniem poziomu cukru we krwi, natomiast otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku benzenosulfony¬ lomoczniki wykazuja dlugotrwale obnizenie pozio¬ mu cukru we krwi. Przy podawaniu zwierzetom doswiadczalnym zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w dawce 10 mg/kg uzyskuje sie obnizenie poziomu cukru we krwi po 24 godzinach wynoszace jeszcze 21 lub 25%, zas w przypadku stosowania zwiazków o analogicznej budowie we¬ dlug belgijskiego opisu patentowego nr 654 561 uzyskuje sie dopiero przy stosowaniu dawki 50 mg/kg, tj. pieciokrotnie wiekszej.Sposobem wedlug wynalazku benzenosulfonylo¬ moczniki o wzorze ogólnym 1, w którym X, Y, R i Rx maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie w reakcji podstawionych w pozycji para grupa o wzorze ogólnym 4, w którym X, Y i R maja wy¬ zej podane znaczenie, benzenosulfonyloizocyjania- nów, estrów kwasów benzenosulfonylokarbamino- wych lub estrów kwasów benzenosulfonylotiolokar- baminowych, benzenosulfonylomoczników, benzeno- sulfonylosemikarbazydów lub benzenosulfonylose- mikarbazonów z aminami podstawionymi podstaw¬ nikiem R' o wyzej podanym znaczeniu lub ich so¬ lami lub w reakcji sulfonamidów o wzorze 5, w którym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie lub ich soli z izocyjanianami, estrami kwasów karba- minowych lub tiolokarbaminowych, halogenkami kwasów karbaminowych lub mocznikami podsta¬ wionymi podstawnikiem R' o znaczeniu wyzej po¬ danym.Wymienione estry kwasów benzenosulfonylokar- baminowy-ch lub benzenosulfonylotiolokarbamino¬ wych moga zawierac w skladniku alkoholowym reszte alkilowa lub arylowa, lub tez reszte hetero¬ cykliczna. Poniewaz reszta ta podczas reakcji od- szczepia sie, jej budowa chemiczna nie ma wplywu na charakter produktów koncowych i dlatego moze byc zmieniana w szerokich granicach. To samo odnosi sie do podstawianych podstawnikiem R' o podanym znaczeniu estrów kwasów karbamino¬ wych lub odpowiednich estrów kwasów tiolokarba¬ minowych. Jako halogenki kwasów karbaminowych stosuje sie przede wszystkim chlorki.Benzenosulfonylomoczniki, stosowane jako sub¬ stancje wyjsciowe procesu, moga byc po przeciw¬ nej stronie do grupy sulfonylowej czasteczki mocz¬ nika niepodstawione lub podstawione jednym lub korzystnie dwoma podstawnikami. Poniewaz pod¬ stawniki te podczas reakcji z aminami zostaja od- szczepione, ich charakter moze byc zmieniany w szerokich granicach. Oprócz benzenosulfonylomocz¬ ników podstawionych resztami alkilowymi, arylo- wymi, acylowymi lub heterocyklicznymi mozna równiez stosowac bis-(benzenosulfonylo)-moczniki,. które przy jednym z atomów azotu zawieraja jesz¬ cze dalszy podstawnik, np. reszte metylowa. Tak np. mozna tego rodzaju bis-(benzenosulfonylo)- 5 -moczniki, lub takze N-benzenosulfonylo-N'-acylo- moczniki traktowac aminami podstawionymi pod¬ stawnikiem R' o podanym znaczeniu i otrzymane sole ogrzewac do podwyzszonej temperatury, w szczególnosci powyzej 100°C. io Mozna wychodzic z moczników o wzorze R'— —NH—CO—NH2, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, lub z takich moczników, które przy wol¬ nym atomie azotu sa podstawione jednym lub w szczególnosci dwoma podstawnikami i poddawac 15 je reakcji z benzenosulfonamidami podstawionymi reszta o wzorze 4, w którym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie. Jako tego rodzaju substancje wyjsciowe mozna stosowac np. N-cykloheksylo- moczniki lub N-(4-metylo-cykloheksylo)-moczniki,.. 20 odpowiednie N'-acetylo-, N'-nitro-, N'-cykloheksy- lo-, N'-(4-metylo-cykloheksylo)-, N', N'-dwufenylo- (przy czym obie reszty fenylowe moga byc rów¬ niez podstawione lub polaczone ze soba bezposred¬ nio, albo tez przez czlon mostkowy, taki jak 25 —CH2—,—NH—,—O— lub —S—), N'-metylo-N'-fe- nylo-N', N'-dwucykloheksylomoczniki, jak równiez podstawione podstawnikiem Y o znaczeniu wyzej podanym cykloheksylo-karbamoilo-imidazole lub -triazole. 30 Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez otrzymac na drodze hydrolizy odpowiednio podstawionych ete¬ rów lub estrów benzenosulfonyloizomocznika, ete¬ rów benzenosulfonyloizotiomocznika, kwasów ben— zenosulfonyloparabanowych lub amidyn kwasów 35 benzenosulfonylochlorowcomrówkowych.Hydrolize wymienionych jako substancje wyj¬ sciowe kwasów benzenosulfonyloparabanowychr. eterów benzenosulfonyloizomocznika lub benzeno¬ sulfonyloizotiomocznika, estrów benzenosulfonylo— 40 izomocznika lub amidyn kwasów benzenosulfonylo— chlorowcomrówkowych prowadzi sie celowo w sro¬ dowisku alkalicznym. Etery i estry izomocznika mozna równiez hydrolizowac z dobrym wynikiem, w srodowisku kwasnym. 45 Innymi reakcjami, w których mozna otrzymac- zwiazki o wzorze 1, w którym X, Y, R i R' maja, wyzej podane znaczenie, sa reakcje przylaczenia wody do odpowiednio podstawionych karbodwuimi- dów, reakcje wymiany w odpowiednio podstawio- 50 nych benzenosulfonylotiomocznikach atomu siarki . na atom tlenu, uwodornienie odpowiednich benze¬ nosulfonylomoczników, które w czasteczce zawie¬ raja wiazania nienasycone.Zastapienie atomu siarki tiomoczników atomem 55 tlenu w odpowiednio podstawionych benzenosulfo¬ nylotiomocznikach mozna przeprowadzic w znany sposób, np. za pomoca tlenków lub soli metali ciezkich lub takze przez zastosowanie srodków^ utleniajacych, takich jak nadtlenek wodoru. 60 nadtlenek sodu lub kwas azotawy. Tiomocz¬ niki mozna równiez odsiarczac przez trak¬ towanie fosgenem lub pieciochlorkiem fosforu.Otrzymywane jako zwiazki posrednie amidyny lub- karbodwuimidy kwasów chloromrówkowych mozna 65 przeprowadzac w benzenosulfonylomoczniki przez:69 678 •odpowiednie postepowanie, jak zmydlanie lub przy¬ laczanie wody.Odpowiednio podstawione benzenosulfonylomocz¬ niki zawierajace w czasteczce wiazanie nienasy¬ cone, np. o wzorach 10 i 11, w których X, R i R' 5 maja wyzej podane znaczenie, mozna przeprowa¬ dzac w benzenosulfonylomoczniki otrzymywane .sposobem wedlug wynalazku przez uwodornienie, np. za pomoca czasteczkowego wodoru w obecnosci znanego katalizatora uwodorniania. 10 Zwiazki o wzorze 1, w którym X, Y, RiR' maja wyzej podane znaczenie, mozna równiez otrzymac z benzenosulfonylomoczników o wzorze 6, w którym Y i R' maja wyzej podane znaczenie, do których przez acylowanie, ewentualnie stopniowe, wprowa- 15 dza sie reszte o wzorze 7, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, albo z odpowiednio pod¬ stawionych tiobenzamidoalkilobenzenosulfonylomo- czników lub -tiomoczników, w których atom siarki lub atomy siarki wymienia sie na atom tlenu lub 20 atomy tlenu, albo przez zmydlanie zwiazków o wzorze 8 lub ich pochodnych z kwasem paraba- nowym lub zwiazki o wzorze 9, przy czym we wzo¬ rach tych U oznacza kazdorazowo nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe tioalkilowa lub atom 25 chlorowca, korzystnie atom chloru, a X, Y, R i R' maja wyzej podane znaczenie.Acylowanie aminoalkilobenzenosulfonylomoczni- ków mozna przeprowadzac jednostopniowo, np. przez reakcje z odpowiednio podstawionymi halo- 30 genkami kwasu benzoesowego, lub mozna je rów¬ niez przeprowadzac w kilku stadiach.Zastepowanie atomów siarki w odpowiednio pod¬ stawionych tiobenzamidoalkilobenzenosulfonylomo- cznikach lub -tiomocznikach przez atom tlenu 35 mozna np. przeprowadzic za pomoca srodków utle¬ niajacych, takich jak nadtlenek wodoru, nadtlenek sodu lub inne zwiazki nadtlenowe.Zamiast tiobenzamidoalkilobenzenosulfonylomocz- ników mozna równiez odsiarczac do benzamidoal- 40 . kilobenzenosulfonylomoczników odpowiednie etery lub estry tiobenzamidoalkilobenzenosulfonylo-izo- tiomocznikowe lub -izomocznikowe, kwasy tioben- zamidoalkilobenzenosulfonyloparabanowe lub ami- dyny kwasów tiobenzamidoalkilobenzenosulfonylo- 45 chlorowcomrówkowych przez traktowanie srodkami utleniajacymi w srodowisku kwasnym lub alkalicz¬ nym, przy jednoczesnym hydrolitycznym uwalnia- . niu ugrupowania sulfonylomocznikowego.Podobnie mozna zamiast tiobenzamidoalkiloben- 50 zenosulfonylotiomoczników przeksztalcac zwiazki o wzorze 12, w którym X, U, Y, R i R' maja wy¬ zej podane znaczenie, w benzamidoalkilobenzenosul- fonylomoczniki przez traktowanie srodkami utle¬ niajacymi w srodowisku kwasnym lub alkalicznym 55 przy jednoczesnym odsiarczaniu i hydrolizie.Otrzymane produkty przeprowadza sie ewentual¬ nie w sole przez dzialanie srodkami alkalicznymi.Reakcje otrzymywania zwiazków o wzorze 1, w którym X, Y, R i R' maja wyzej podane znacze- 60 nie, mozna przeprowadzac w róznych warunkach, np. reakcje mozna przeprowadzac w nieobecnosci lub w obecnosci rozpuszczalników, w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyzszonej.Zaleznie od charakteru substancji wyjsciowych 65 poszczególne zwiazki otrzymuje sie w róznych reak¬ cjach z róznymi wydajnosciami i dlatego kazdora¬ zowo dobiera sie odpowiedni typ reakcji do syne- tyzowania zadanego zwiazku.Przykladami czesci skladowej wzoru 4 przedsta¬ wionej wzorem 7 sa reszty o wzorach 13—29.Substraty wytwarzane sa ogólnie znanymi me¬ todami. Tak np. stosowane jako material wyjscio¬ wy benzenosulfonamidy, podstawione w pierscieniu benzenowym reszta o wzorze 4, w którym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie przez reakcje odpowiednich zwiazków benzenowych z kwasem chlorosulfonowym, a nastepnie z amo¬ niakiem lub przez acylowanie zwiazków amino¬ wych o wzorze 30, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, za pomoca odpowiednich chlorków kwa¬ sowych. Stosowane jako material wyjsciowy ben- zenosulfonylo-uretany i benzenosulfonylomoczniki mozna otrzymac np. z benzenosulfonamidów i es¬ trów alkilowych kwasów chlorowcomrówkowych lub cyjanianu potasu.Wlasciwosci opisanych powyzej pochodnych ben- zenosulfonylomocznika obnizajace zawartosc cu¬ kru we krwi ustalono w taki sposób, ze stosowano je w paszy dla królików w dawkach 10 mg/kg i oznaczano zawartosc cukru we krwi przez dluz¬ szy przeciag czasu wedlug znanej metody flage- dorna-Jensena lub za pomoca autoanalizatpra.Tak np. ustalono, ze 10 mg/kg N- {4-[beta-(2-me- toksy-4-trójfluorometylo-benzamido)-etylo]- benze- nosulfonylo} -N' -(4-metylo-cykloheksylo)-mocznika wywoluje po uplywie 3 godzin obnizenie zawartosci cukru we krwi o 16°/o, które po 24 godzinach wy¬ nosi nawet 25% i dopiero po 48 godzinach spada do wartosci zerowej.Podobnie 10 mg/kg N-{4-[beta-(2-etoksy-5-acety- lo-benzamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -N'-(4-me- tylo-cykloheksylo)-mocznika wywoluje po uplywie 3 godzin obnizenie zawartosci cukru we krwi o 32%, które po 24 godzinach wynosi wciaz jeszcze 21%, podczas gdy znany N-(4-metylo-benzenosul- fonylo)-N'-butylomocznik przy dawkowaniu mniej¬ szym niz 25 mg/kg nie wywoluje u królików zad¬ nego obnizenia poziomu cukru we krwi.Silna aktywnosc opisanych benzenosulfonylomo¬ czników staje sie szczególnie wyrazna, przy dal¬ szym zmniejszaniu dawki.Podajac królikom N-{4-[beta-(2-metoksy-5-acety- lobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -N' -(4-me- tylocykloheksylo)-mocznik o dawce 0,2 mg/kg, N- -{4- [beta- (2-metoksy-4-trójfluorometylobenzami- do)-etylo]-benzenosulfonylo} - N'-cykloheksylomocz- nik w dawce 0,1 mg/kg i N-{4-[beta-(2-metoksy-4- -trójfluorometyloberuzamido) -etylo] -benzenosulfo- nylo}-N/-(4-metylocykloheksylo)-mocznik w dawce 0,08 mg/kg mozna jeszcze stale stwierdzic wyraz¬ ne obnizenie zawartosci cukru we krwi.Opisane benzenosulfonylomoczniki sluza zwlasz¬ cza do wytwarzania podawanych doustnie prepara¬ tów o dzialaniu obnizajacym zawartosc cukru we krwi, do leczenia schorzenia diabetes mellitus i moga byc aplikowane same lub w postaci ich soli lub w obecnosci substancji prowadzacych do utwo¬ rzenia sie soli. Dla tworzenia soli moga byc np. przydatne srodki alkaliczne, takie jak wodorotlen-69 678 8 25 ki, weglany lub wodoroweglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych.Preparaty lecznicze zawierajace te zwiazki ma¬ ja korzystnie forme tabletek, które obok zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku zawie- 5 raja powszechnie stosowane substancje pomocnicze i nosniki, jak talk, skrobie, cukier mlekowy, tra- gakant lub stearynian magnezu. Celowe jest sto¬ sowanie preparatu zawierajacego jako substancje czynna opisane benzenosulfonylomoczniki, np. ta- 10 bletek lub proszków z wymienionymi dodatkami lub bez nich w odpowiednio dawkowanej postaci.Nalezy przy tym wybrac taka dawke, która odpo¬ wiada aktywnosci zastosowanego benzenosulfony- lomocznika i pozadanemu efektowi. Celowe jest 15 dawkowanie jednostkowe okolo 0,5—100 mg, ko¬ rzystnie 2—10 mg, na jednostke wagi jednak moz¬ na równiez stosowac dawki jednostkowe lezace znacznie powyzej lub ponizej tego zakresu, które ewentualnie mozna przed uzyciem zmniejszac lub 20 uwielokrotniac.Przyklad I. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-eto- ksy-5-acetylobenzamido) - etylo] -benzenosulfonylo} -N'-(4-metylo-cykloheksylo)-mocznika (trans). 8g4- -[beta - (etoksy-5-acetylo-benzamido)-etylo]-benze¬ nosulfonamidu o temperaturze topnienia 197— 198°C, otrzymanego z kwasu 2-etoksy-5-acetyloben- zoesowego i 4-(beta-amino-etylo)-benzenosulfonami¬ du, rozpuszcza sie w 10,5 ml 2n lugu sodowego i 40 ml acetonu i mieszajac zadaje kroplami w 30 temperaturze 0—5°C 3,1 g trans-4-metylocyklohek- syloizocyjanianu. Miesza sie dalej w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, rozciencza woda i me¬ tanolem, odsacza od czesci nierozpuszczonych i za¬ kwasza przesacz rozcienczonym kwasem solnym. 35 Otrzymany w postaci krystalicznej N-{4-[beta-(2- -etoksy-5-acetylo-benzamido) - etylo] -benzenosulfo- nylo}- N' -(4-metylo-cykloheksylo)-mocznik (trans) topi sie po przekrystalizowaniu z metanolu w tem¬ peraturze 162—164°C. 40 W analogiczny sposób otrzymuje sie N-[4-[beta- (2-etoksy-5-acetylobenzoamido) -etylo] - benzenosul- fonylo] -N' -cykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 161—162°C po krystalizacji z metanolu.Z 4-[beta-(2-metoksy-5-propionylobenzamido)-ety- lo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 203—205°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-metoksy-5- -propionylobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -N' -cykloheksylo-mocznik o temperaturze topnienia 136—138°C po krystalizacji z metanolu i N-{4-[beta- -(2-metoksy-5-propionylobenzamido)-etylo] - benze- nosulfonylo}-N' - (4-metylocykloheksylo) -mocznik (trans) o temperaturze topnienia 137—139°C po kry¬ stalizacji z metanolu; 55 z 4 - [beta-(2-alliloksy-5-acetylobenzamido)-etylo]- benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 169— 171°C otrzymuje sie N-{4-[beta-{2-alliloksy-5-acety- lobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -N' -cyklo¬ heksylo-mocznik o temperaturze topnienia 154— 60 15'5°C po krystalizacji z metanolu i N-{4-[beta-(2- alliloksy-5-acetylobenzamido)-etylo] - benzenosulfo- nylo} -N' - (4 - metylocykloheksylo) - mocznik (trans) o temperaturze topnienia 143—145°C po krystaliza¬ cji zmetanolu, 65 45 50 z 4 - [beta-(2-metoksy-4-trójfluorometylobenzami- do)-etylo]-benzenosulfonamidu o temperaturze top¬ nienia 172—174°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-me- toksy-4-trójfluorometylobenzamido)-etylo] - benze¬ nosulfonylo}-N'-cykloheksylo-mocznik o temperatu¬ rze topnienia 182—183°C po krystalizacji z meta¬ nolu i N-{4-[beta-(2-metoksy-4-trójfluorometylo¬ benzamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -N' -(4-mety- locykioheksylo)-mocznik (trans) o temperaturze top¬ nienia 191—193°C po krystalizacji z metanolu; z 4-[beta-(2-metoksy-5-fenylobenzamido) -etylo]- -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 213— 214°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-metoksy-5-feny- lobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -^-cyklohe¬ ksylo-mocznik o temperaturze topnienia 194—195°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dwume- tyloformamidu, N-{4-[beta-(2-metoksy-5-fenyloben¬ zamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N' -(4-metylocyk- loheksylo)-mocznik (trans) o temperaturze topnie¬ nia 189—190°C po krystalizacji z mieszaniny meta¬ nolu i dwumetyloformamidu i N-{4-[beta-(2-meto- ksy-5 -fenylobenzamido) - etylo] - benzenosulfonylo}- -N'-(4-etylocykloheksylo)-mocznik (trans) o tempe¬ raturze topnienia 183—184°C po krystalizacji z me¬ tanolu; z 4 -[beta-(2-metoksy-5-benzylobenzamido)-etylo]— benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 158— 160°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-metoksy-5-ben- zylobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N' -(4-me— tylocykloheksylo)-mocznik (trans) o temperaturze- topnienia 150—151°C po krystalizacji z metanolu; z 4- [beta-(2-metoksy- 4-nitrobenzamido) -etylo]— benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 207— 209°C otrzymuje sie N-{4-[beta(2-metoksy-4-nitro- benzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N' - cyklohek¬ sylo-mocznik o temperaturze topnienia 196—1980C po krystalizacji z metanolu, N-{4-[beta-(2-metoksy- -4-nitrobenzamido) -etylo] -benzenosulfonylo} - N' — -(4-metylocykloheksylo)-mocznik (trans) o tempera¬ turze topnienia 197—198°C po krystalizacji z meta¬ nolu i N-{4- [beta - (2 -metoksy - 4 - nitrobenzamido) -• -etylo]-benzenosulfonylo}-N' -(4-etylocykloheksylo)- -mocznik (trans) o temperaturze topnienia 201— 202°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dwumetyloformamidu; z 4-[beta-(2-etoksy-4-nitrobenzamido)-etylo] -ben¬ zenosulfonamidu o temperaturze topnienia 213°C" otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-etoksy-4-nitrobenzami- do)-etylo] - benzenosulfonylo} - N'-cykloheksylo- -mocznik o temperaturze topnienia 174—176°C po krystalizacji z metanolu i N-{4-[beta-(2-etoksy-4-ni- trobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo} - N' -(4-me¬ tylocykloheksylo)-mocznik (trans) o temperaturze topnienia 195—197^C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dwumetyloformamidu; z 4 - [beta- (2- metoksy -(5 - nitrobenzamido) -etylo] — -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 174—176°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-metoksy-5- nitrobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}- N' -cy¬ kloheksylo-mocznik o temperaturze topnienia 146— 148°C po krystalizacji z metanolu i N-{4-[beta-(2- -metoksy-5-nitrobenzamido)-etylo] - benzenosulfo— nylo}-N/-(metylocykloheksylo)-mocznik (trans) o temperaturze topnienia 163—164°C po krystalizacji! z metanolu;69 678 10 z 4 - [beta-(2-etoksy-5-nitrobenzamido)-etylo]-ben- *¦¦ zenosulfonamidu o temperaturze topnienia 178— 180°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-etoksy-5-nitro- benzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}- N'-(4-metylo- cykloheksylo-mocznik (trans) o temperaturze top- 5 nienia 169—170°C po krystalizacji z metanolu; z 4 - [beta- (2- etoksy-4-trójfluorometylo-benzami- do)-etylo]-benzenosulfonamidu o temperaturze top¬ nienia 228—229°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-etok- sy 4-trójfluorometylobenzamido)-etylo] -benzenosul- 10 fonylo} -N' -cykloheksylo - mocznik o temperaturze topnienia 172—174°C po krystalizacji z metanolu, N- {4-[beta-(2-etoksy-4-trójfluorometylobenzamido)- -etylo]-benzenosulfonylo}-N'-butylomocznik o tem¬ peraturze topnienia 151—153°C po krystalizacji 15 z metanolu i N-{4-[beta-(2-etoksy-4-trójfluorome- tylobenzam!do)-etylo] -benzenosulfonylo} -N' -(4- -metylocykloheksylo)-mocznik (trans) o temperatu¬ rze topnienia 185—186°C; z 4-[beta-(2-n-propoksy-5-acetylobenzamido)-ety- 2o lo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 201—202°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-n-propok- sy - 5 - acetylobenzamido) -etylo] -benzenosulfonylo}- -N'-(4-metylocykloheksylo)-mocznik (trans) o tem¬ peraturze topnienia 121—123°C po krystalizacji 25 z metanolu; z 4-{beta-(2-n-butoksy-5-acetylobenzamido) -ety¬ lo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 187—188°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-n-butoksy- -5-acetylobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -N'- 30 cykloheksylo-mocznik o temperaturze topnienia 169—170°C po krystalizacji z metanolu; z 4-[beta-(2-etoksy-4-trójfluorometylobenzamido)- -etylo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnie¬ nia 228—229°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-etoksy- 35 - 4-trójfluorometylobenzamido) -etylo] - benzenosul¬ fonylo}-N'-(beta-fenyloetylo)-mocznik o temperatu¬ rze topnienia 148—149°C po krystalizacji z meta¬ nolu, N-{4-[beta-(2-etoksy-4-trójfluorometylobenza- mido) -etylo]-benzenosulfonylo}-N'- cykloheksylome- 40 tylo-mocznik o temperaturze topnienia 194—195°C po krystalizacji z metanolu,N-{4-[beta-(2-etoksy-4- -trójfluorometylobenzamido)-etylo] - benzenosulfo¬ nylo}-N^cyklopentylo-mocznik o temperaturze top¬ nienia 143—144°C po krystalizacji z metanolu, N- *5 -{4- [beta - (2 -etoksy-4-trójfluorometylobenzamido)- -etylo]benzenosulfonylo} -N' - (4 -izopropoksycyklo¬ heksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 184— 185°C po krystalizacji z metanolu, N-{4-[beta-(2- -etoksy-4-trójfluorometylobenzamido)-etylo] benze- 50 nosulfonylo}-N'-n-heksylo-mocznik o temperaturze topnienia 173—174°C po krystalizacji z metanolu i N-{4-[beta-(2-etoksy-4-trójfluorometylobenzamido) -etylo]-benzenosulfonylo} -N'-cykloheptylo-mocznik o temperaturze topnienia 162—164°C po krystaliza- 55 cji z metanolu; z 4-[beta-(2-metoksy-5-trójfluorometylobenzami- do)-etylo]-benzenosulfonamidu o temperaturze top¬ nienia 198°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-metoksy- -5-trójfluorometylobenzamido)-etylo] -benzenosulfo- 60 nylo}-N' -cykloheksylo-mocznjk o temperaturze topnienia 106°C (rozklad) po krystalizacji z meta¬ nolu, N-{4-[beta-(2-metoksy-5-trójfluorometyloben¬ zamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N' -butylo -mocz¬ nik o temperaturze topnienia 123—125°C po kry- 65 stalizacji z metanolu, N-{4-[beta-(2-metoksy-5-trój- fluorometylobenzamido) - etylo] -benzenosulfonylo}- N/-(4-metylocykloheksylo)-mocznik (trans) o tem¬ peraturze topnienia 168—170°C po krystalizacji z metanolu i N-{4-[beta-(2-metoksy-5-trójfluorome- tylobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N' -cyklo- heptylo-mocznik o temperaturze topnienia 104— 106°C po krystalizacji z metanolu; z 4-[beta-(2-etoksy-5-trójfluorometylobenzamido)- -etylo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnie¬ nia 200°G otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-etoksy-5-trój- fluorometylobenzamido) -etylo] -benzenosulfonylo}- -N'-cykloheksylo-mocznik o temperaturze topnie¬ nia 140—142°C po krystalizacji z metanolu i N- - {4-[beta-(-2-etoksy-5-trójfluorometylobenzamido)- -etylo] -benzenosulfonylo} -N' - (4-metylocyklohek- sylo)-mocznik (trans) o temperaturze topnienia 170—171°C po krystalizacji z metanolu.Przyklad II. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-me- toksy-5-acetylobenzamido) -etylo] -benzenosulfony¬ lo} - N' - (4 -metylo -cykloheksylo) - mocznika (trans). 8,7 g N-{4-[beta-(2-metoksy-5-acetylo-benzamido)- -etylo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu, o tempe¬ raturze topnienia 190—192°C, otrzymanego z 4- -[beta-(2-metoksy-5-acetylobenzamido) -etylo] -ben¬ zenosulfonamidu o temperaturze topnienia 206— 208°C, przez reakcje z estrem metylowym kwasu chloromrówkowego, dysperguje sie w 100 ml diok¬ sanu i po dodaniu 2,3 g trans-metylocykloheksyloa- miny ogrzewa w ciagu 1,5 godziny do temperatury 110°C, przy czym powstaly w czasie reakcji meta¬ nol oddestylowuje. Przez dodanie niewielkiej ilosci wody do ochlodzonej mieszaniny reakcyjnej otrzy¬ muje sie krystaliczny wymieniony powyzej sulfo¬ nylomocznik. Po przekrystalizowaniu z metanolu jego temperatura topnienia wynosi 155—157°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie N-{4-[beta- - (2-metoksy - 5 -acetylobenzamido) - etylo] -benzeno¬ sulfonylo}-N^cykloheksylo-mocznik o temperaturze topnienia 162—163°C po krystalizacji z metanolu, N-{4-[beta-(2-metoksy-5-acetylobenzamido) -etylo]- -benzenosulfonylo}-N'-butylo-mocznik o temperatu¬ rze topnienia 158—160°C po krystalizacji z meta¬ nolu i N-{4-[beta-(2-metoksy-5-acetylobenzamido)- -etylo] -benzenosulfonylo}-N' - izobutylo-mocznik o temperaturze topnienia 160—162°C po krystali¬ zacji z metanolu; z N-{4-[beta-(2-(2-metoksy-4-trójfluorometyloben- zamido)-etylo] -benzenosulfonylo} - metylouretanu o temperaturze topnienia 190—192°C otrzymuje sie N - {4-[beta-(2-metoksy-4-trójfluorometylobenzami- do)-etylo] -benzenosulfonylo} - N' - butylo-mocznik o temperaturze topnienia 159—161°C po krystaliza¬ cji z metanolu, N-{4-[beta-(2-metoksy-4-trójfluoro¬ metylobenzamido)-etylo] -benzenosulfonylo} -N'-(4- -metoksy-cykloheksylo) - mocznik o temperaturze topnienia 170—172°C po krystalizacji z metanolu, N - {4- [beta-(2-metoksy-4-trójfluorometylobenzami- do)-etylo] -benzenosulfonylo}-N'-n-heksylo-mocznik o temperaturze topnienia 147—148°C po krystaliza¬ cji z metanolu; N-{4-[beta-(2-metoksy-4-trójfluoro¬ metylobenzamido)-etylo] -benzenosulfonylo} -N'-(3- -metylocykioheksylo)-mocznik o temperaturze top¬ nienia 158—160°C po krystalizacji z metanolu i N- -{4- [beta-(2-metoksy-4-trójfluorometylobenzamido)69 678 11 12 -etylo]-benzenosulfonylo} -N'-(2,5-endometylenocy- kloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 146— 148°C po krystalizacji z metanolu.Przyklad III. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2- -metoksy-5-acetylo-benzamido) -etylo] -benzenosul- 5 fonylo}-N'-(beta-fenylo-etylo)-mocznika: a) 2,7 g N-{4-[beta-(2-metoksy-5-acetylo-benza- mido)-etylo] -benzenosulfonylo} -N' -(beta-fenylo- etylo)-tiomocznika rozpuszcza sie w mieszaninie 150 ml metanolu i 40 ml dwumetyloformamidu. 10 Dodaje sie 1,08 g tlenku rteci i miesza ogrzewajac do temperatury 60°C w ciagu 1,5 godziny. Po od¬ saczeniu utworzonego siarczku rteci zadaje sie wo¬ da. Otrzymuje sie osad eteru metylowego N-{4-[be- ta- (2-metoksy-5-acetylobenzamido) -etylo] -benze- 15 nosulfonylo} -N' -(beta-fenylo-etylo) -izomocznika w postaci zywicy. b) Otrzymana w punkcie a) zywice rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci dioksanu. Dodaje sie 2 n lugu sodowego i ogrzewa w ciagu 25 minut na 20 lazni parowej. Po ochlodzeniu rozciencza sie woda i zakwasza. Otrzymany krystaliczny osad N-{4- - [beta- (2-metoksy-5-acetylo-benzamido) - etylo]- -benzenosulfonylo} -N'-(beta-fenylo-etylo) -moczni¬ ka topi sie po przekrystalizowaniu z metanolu 25 w temperaturze 144—146°C.Przyklad IV. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-me- toksy-5-acetylobenzamido) - etylo] benzenosulfony¬ lo}-N'-(beta-fenylo-etylo)-mocznika. 6,5 g N-{4-[be¬ ta- (2-metoksy-5-acetylo-benzamido)-etylo] -benze- 30 nosulfonylo} - N' - (beta -fenylo-etylo) - tiomocznika, wytworzonego przez gotowanie sulfonamidu z ole¬ jem fenyloetylogorczycznym w acetonie w obecnosci weglanu potasowego. Temperatura topnienia 195— 197°C, z rozkladem, z rozcienczonego metanolu, 35 dysperguje sie w 250 ml acetonu. Dodaje sie 2,07 g azotynu sodowego rozpuszczonego w niewielkiej ilosci wody. Mieszajac i chlodzac lodem wkrapla sie teraz 20 ml 5 n kwasu octowego i miesza w ciagu 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Po 40 przesaczeniu i oddestylowaniu acetonu rozpuszcza sie w rozcienczonym amoniaku, saczy przez wegiel i przesacz zakwasza. Otrzymuje sie najpierw oleis¬ ty osad N-{4-[beta-(2-metoksy-5-acetylo)-benzami- do)-etylo] benzenosulfonylo}-N'-(beta-fenylo-etylo)- 45 -mocznika, który przekrystalizowuje sie z meta¬ nolu. Tak oczyszczona substancja topi sie w tem¬ peraturze 144—146°C.Przyklad V. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-eto- ksy-5-acetylo-benzamido) -etylo] - benzenosulfony¬ lo}-N'-cykloheksylo-mocznika. 4,1 g 4-[beta-(2-eto- ksy-5-acetylo-benzamido)-etylo] -benzenosulfonami- du sodowego i 4,4 g estru fenylowego kwasu N-cy- kloheksylo-karbaminowego rozpuszcza sie w 100 ml dwumetyloformamidu. Ogrzewa sie w ciagu 45 mi¬ nut do temperatury 110°C, mieszanine reakcyjna po ochlodzeniu zadaje 0,5%-wym roztworem wod¬ nym amoniaku, saczy i przesacz zakwasza. Wytra¬ cony osad odsacza sie i przekrystalizowuje z meta¬ nolu. Otrzymany N-{4-[beta-(2-etoksy-5-acetylo- -benzamido)-etylo] -benzenosulfonylo} -N' -cyklo- heksylo-mocznik topi sie w temperaturze 161— 162°C.Przyklad VI. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2- metoksy-5-propionylo-benzamido) -etylo] -benzeno- 65 50 sulfonylo}-N'cykloheksylo-mocznika. 4,1 g 4-[beta- -(2-metoksy-5-propionylo-benzamido) -etylo] -ben- zenosulfonamidu sodowego ogrzewa sie z 5,9 g N, N-dwufenylo-N'-cykloheksylo-mocznika w 100 ml dwumetyloformamidu w ciagu 45 minut do tempe¬ ratury 110°C. Po ochlodzeniu traktuje sie okolo 0,5%-wym amoniakiem, saczy i przesacz zakwasza.Otrzymany osad wytraca sie ponownie z 0,5%-go amoniaku, a nastepnie przekrystalizowuje z meta¬ nolu. Otrzymany N-{4-[beta-(2-metoksy-5-propio- nylo-benzamido)-etylo] -benzenosulfonylo} -N'-cy- kloheksylo-mocznik topi sie w temperaturze 136— 138°C. PL PL PL PL PLProprietor of the patent: Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius u. Bruning, Frankfurt am Main (German Federal Republic) Method for the preparation of new benzenesulfonylureas. The invention relates to a method for the preparation of new benzenesulfonylureas of the general formula I, in which R is a lower alkyl group , preferably a methyl or lower alkenyl group, X is 4 or preferably 5 substituted with respect to the carbonamide group, lower acyl, nitro, trifluoromethyl, cyano, methyl mercapto, phenyl, benzyl, Y is the group —CH2 — CH2—, the group of formula 2 or 3, R 'represents an alkyl group of 3-6 carbon atoms or an alkenyl group of 3-6 carbon atoms, lower phenylalkyl, lower cyclohexylalkyl, cycloheptymomethyl, cycloheptylethyl or cyclooctylmethyl, endoalkylene cyclohexyl, endoalkylene cyclohexenyl, endoalkylene cyclohexylmethyl or endoalkylene cyclohexyl methyl methyl with 1-2 carbon atoms in the endoalkylene group, lower alkylcyclohexyl group, lower alkoxycyclohexyl group, cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms, cyclohexenyl or cyclohexenylmethyl group. the lower acyl group means straight chain or branched chain residues with 1 to 4 carbon atoms. Correspondingly from the above, the term R may mean, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, allyl residue. In addition, H 'may, for example, represent a propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, straight or branched (pentyyl), hexyl, allyl residue. R 'can also represent the groups: benzyl, alpha-phenylethyl, beta-phenylethyl. Compounds in which R 'is a cycloaliphatic hydrocarbyl group, an optionally substituted alkyl or an alkoxy group are particularly preferred. Examples of such groups include, for example: cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, methylcyclohexyl, ethylcyclohexyl, methoxycyclohexyl, ethoxycyclohexyl, where the alkyl or alkoxy groups may be in the position 3 or 4, not only in the cis position, but also in the trans with respect to the carbonamide group, cyclohexylmethyl, alpha or beta-cyclohexylethyl, endomethylene cyclohexyl (2,2,1-dicycloheptyl), endoethylene-cyclohexyl (2,2,2-dicyclooctyl) ), endomethylene cyclohexenyl, endoethylenecyclohexenyl, endomethylene cyclohexylmethyl, endoethylene cyclohexylmethyl, endomethylene cyclohexenylmethyl or endomethylenecyclohexenylmethyl. in humans and mammals, used in diabetic therapy. For example, N- (4-methyl-benzene-69 67 869 678 3 sylphonyl) -N'-butyl-urea has found a worldwide importance as an antidiabetic preparation. ¬ permanent operation. The benzenesulfonylureas described in Belgian Patent Specification No. 654,561, for example N - [4- (beta-benzamidoethyl) benzenesulfonyl) -N- cyclohexylurea or N- [4- (beta-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N The '(4-methylcyclohexyl) urea is characterized by a short-term reduction in blood sugar, while the benzenesulfonylureas obtained by the method of the invention show a long-lasting reduction in blood sugar levels. When administering the compounds according to the invention to the experimental animals at a dose of 10 mg / kg, a reduction in blood sugar after 24 hours of 21 or 25% is obtained, and when compounds of analogous structure according to Belgian Patent No. 654,561 are used, the result is Only when using a dose of 50 mg / kg, i.e. five times greater. According to the invention, benzenesulfonylureas of the general formula I, in which X, Y, R and Rx have the above meaning, are obtained by the reaction of the para-substituted group with Formula IV, in which X, Y and R are as defined above, benzenesulfonylisocyanates, benzenesulfonylcarbamic acid esters or benzenesulfonylthiolcarbamic acid esters, benzenesulfonylureas, benzenesulfonyl semicarbazides or benzenesulfonylosulfonylosulfonates with substituted benzenesulfonyl carbamates as defined above, or their salts or in the reaction of the sulfonamides of formula V, in which X, Y and R have the meaning given above or their salts with isocyanates, esters of carbamic or thiolcarbamic acids, halides of carbamic acids or ureas substituted with the R 'substituent of the above meaning. or benzenesulfonylthiolcarbamines may contain an alkyl or aryl residue or a heterocyclic residue in the alcohol component. Since this residue breaks off during the reaction, its chemical structure does not affect the nature of the end products and can therefore be varied within wide limits. The same applies to the substituted R 'substituent as defined by the carbamic acid esters or the corresponding thiolcarbamic acid esters. The preferred carbamic acid halides are chlorides. The benzenesulfonylureas used as process starting materials may be on the opposite side to the sulfonyl group of the urea molecule unsubstituted or substituted with one or preferably two substituents. Since these substituents are cleaved when reacted with amines, their nature can be varied within wide limits. In addition to benzenesulfonylureas substituted with alkyl, aryl, acyl or heterocyclic moieties, bis- (benzenesulfonyl) ureas can also be used. which have a further substituent on one of the nitrogen atoms, for example a methyl residue. For example, it is possible to treat such bis- (benzenesulfonyl) -5-ureas or also N-benzenesulfonyl-N'-acylureas with the R 'substituted amines of the same meaning and heat the resulting salts to an elevated temperature, in particular above. 100 ° C. and it is possible to start with ureas of the formula R'— —NH — CO — NH2, in which R 'has the meaning given above, or from those ureas which, on the free nitrogen atom, are substituted with one or in particular two substituents and subjected to reaction with substituted benzenesulfonamides with a residue of formula IV, in which X, Y and R are as defined above. Examples of such starting materials are N-cyclohexylureas or N- (4-methylcyclohexyl) ureas, the corresponding N'-acetyl-, N'-nitro, N'-cyclohexyl- , N '- (4-methyl-cyclohexyl) -, N', N'-diphenyl- (whereby both phenyl residues may also be unsubstituted or linked to each other directly or via a bridging member such as —CH2 -, - NH -, - O— or —S—), N'-methyl-N'-phenyl-N ', N'-dicyclohexylureas, as well as Y substituted with the meaning given above cyclohexyl-carbamoyl- imidazoles or -triazoles. The compounds of the formula I can also be obtained by hydrolysis of suitably substituted benzenesulfonylisourea ethers or esters, benzenesulfonylisothiourea ethers, benzenesulfonyl parabanic acids or amidines of benzenesulfonyl halide formic acids. Hydrolyses of the benzenesulfonylhalabanabanic acid starting materials. The benzenesulfonylisourea or benzenesulfonylisothiourea ethers, the benzenesulfonyl isourea esters or the benzenesulfonylhaloformic acid amidines are conveniently carried out in an alkaline environment. Isourea ethers and esters can also be hydrolyzed with good results in an acidic environment. 45 Other reactions in which compounds of formula I can be obtained, in which X, Y, R and R 'are as defined above, are attachment reactions of water to appropriately substituted carbodiimides, exchange reactions in appropriately substituted benzenesulfonylthioureas the sulfur atom. to the oxygen atom, hydrogenation of the corresponding benzenesulfonylureas which contain unsaturated bonds in the molecule. The replacement of the sulfur atom by the oxygen atom in the suitably substituted benzenesulfonylthioureas can be carried out in a manner known per se, e.g. the use of oxidizing agents such as hydrogen peroxide. 60 sodium peroxide or nitrous acid. The thioureas can also be desulfurized by treatment with phosgene or phosphorus pentachloride. The amidine intermediates or chloroformic acid carbodiimides obtained as intermediates can be converted into the benzenesulfonylureas by: molecules containing an unsaturated bond in the molecule, e.g. of the formulas 10 and 11, in which X, R and R '5 have the above meanings, can be converted into the benzenesulfonylureas obtained by the method of the invention by hydrogenation, for example by molecular hydrogen in the presence of a known hydrogenation catalyst. Compounds of formula I, in which X, Y, RiR 'have the meaning given above, can also be obtained from benzenesulfonylureas of formula 6, in which Y and R' have the above meaning, to which by acylation, optionally stepwise, there is a residual formula VII, in which X and R are as defined above, or from respectively substituted thiobenzamide alkylbenzenesulfonylureas or -thioureas in which the sulfur or sulfur atoms are exchanged for oxygen or oxygen or by saponification compounds of formula VIII or their derivatives with parabic acid or compounds of formula IX, where in these formulas U is in each case a lower alkoxy group, a lower thioalkyl group or a halogen atom, preferably a chlorine atom, and X, Y, R and R 'have the meanings given above. The acylation of the aminoalkylbenzenesulfonylureas can be carried out in one step, for example by reactions with appropriately substituted benzoic acid halides, or it can also be carried out in one step. The replacement of the sulfur atoms in the suitably substituted thiobenzamidoalkylbenzenesulfonylureas or -thioureas by an oxygen atom can, for example, be accomplished with oxidizing agents such as hydrogen peroxide, sodium peroxide or other peroxy compounds. can also be desulphurized to benzamidal-40. kilobenzenesulfonylureas, thiobenzamidoalkylbenzenesulfonyl-isothiourea or -isourea ethers or esters, thiobenzene alkylbenzenesulfonylcarabanic acids or amidines, thiobenzamidoalkylbenzenesulfonylurea or amidines by simultaneous oxidative treatment with halogenated sulfonyl acids, are suitable. Similarly, instead of thiobenzamidoalkylbenZenesulfonylthioureas, it is possible to convert compounds of formula 12 in which X, U, Y, R and R 'have the meaning given above, in benzamidoalkylbenzenesulfonylureas by treatment with oxidants or oxidants in Alkaline 55 with simultaneous desulfurization and hydrolysis. The resulting products are optionally converted into salts by treatment with alkaline agents. The reactions for the preparation of compounds of formula I, in which X, Y, R and R 'have the above-mentioned meanings, can be carried out in under different conditions, e.g. reactions can be carried out in the absence or presence of solvents, at room temperature or at elevated temperature. Depending on the nature of the starting materials, individual compounds are obtained in different reactions with different yields and therefore the appropriate type is selected each time. reaction to synthesize a given compound. Examples of a component from formula 4 of formula 7 are the residues of formula 13-29. The substrates are prepared by generally known methods. For example, the benzene sulphonamides used as starting material and the benzene-substituted residue of formula IV, where X, Y and R are as defined above, are obtained by reacting the corresponding benzene compounds with chlorosulphonic acid and then with ammonia or by acylating the amino compounds of formula 30, wherein Y is as defined above, with the appropriate acid chlorides. The benzenesulfonyl urethanes and benzenesulfonylureas used as starting materials can be obtained, for example, from benzenesulfonamides and alkyl esters of haloformic acids or potassium cyanate. in the feed for rabbits in doses of 10 mg / kg and the blood sugar content was determined over a longer period of time according to the known Flagenorn-Jensen method or by means of self-analysis. For example, it was established that 10 mg / kg of N- {4- [beta- (2-methoxy-4-trifluoromethyl-benzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea causes a reduction in blood sugar by 16 ° after 3 hours %, which after 24 hours is even 25% and only after 48 hours drops to zero. Likewise, 10 mg / kg of N- {4- [beta- (2-ethoxy-5-acetyl-benzamido) - ethyl] -benzenesulfonyl} -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea causes a reduction in blood sugar content of 32%, which after 24 hours is still 21%, while the known N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-butylurea does not induce In rabbits there is no reduction in blood sugar levels. The strong activity of the described benzenesulfonyl monomers becomes particularly pronounced with further dose reduction. By administering to rabbits N- {4- [beta- (2-methoxy-5-acetylbenzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N '- (4-methylcyclohexyl) -urea 0.2 mg / kg, N- - {4- [beta- (2-methoxy-4-trifluoromethylbenzamide) -ethyl ] -benzenesulfonyl} - N'-cyclohexylurea at a dose of 0.1 mg / kg and N- {4- [beta- (2-methoxy-4- trifluoromethyloberuzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N / - (4-methylcyclohexyl) urea at a dose of 0.08 mg / kg still shows a marked reduction in blood sugar. The described benzenesulfonylureas are used in particular for the preparation of orally administered preparations with a sugar-lowering effect. in the blood, for the treatment of diabetes mellitus, and can be administered alone or in the form of their salt or in the presence of salt-forming substances. For the formation of the salt, for example, alkaline agents, such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides or bicarbonates, can be useful. Medicinal preparations containing these compounds are preferably in the form of tablets, which in addition to the compounds according to the invention they contain commonly used excipients and carriers such as talc, starches, milk sugar, tragacanth or magnesium stearate. It is expedient to use a preparation containing the described benzenesulfonylureas as active ingredients, for example tablets or powders with or without the mentioned additives in an appropriately dosed form. The dose should be selected according to the activity of the benzenesulfonylurea used and the desired one. effect. Unit dosages of about 0.5 to 100 mg, preferably 2 to 10 mg, per unit weight are expedient, but unit doses well above or below this range may also be used, which may be reduced or multiplied prior to use. Example I. Preparation of N- {4- [beta- (2-ethoxy-5-acetylbenzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea (trans). 8 g 4 - [beta - (ethoxy-5-acetyl-benzamido) ethyl] benzenesulfonamide, m.p. 197-198 ° C, obtained from 2-ethoxy-5-acetylbenzoic acid and 4- (beta-amino ethyl) benzenesulfonamide is dissolved in 10.5 ml of 2 N sodium hydroxide solution and 40 ml of acetone, and 3.1 g of trans-4-methylcyclohexylisocyanate are added dropwise while stirring at 0-5 ° C. Stirring is continued for 3 hours at room temperature, diluted with water and methanol, drained from undissolved particles and acidified with dilute hydrochloric acid. 35 N- {4- [beta- (2-ethoxy-5-acetyl-benzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea (trans), obtained in a crystalline form, melts after recrystallization from methanol at 162 ° -164 ° C. N- [4- [beta- (2-ethoxy-5-acetylbenzoamido) ethyl] benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea with a melting point of 161-162 ° C after recrystallization from methanol is obtained in an analogous manner. 4- [beta- (2-methoxy-5-propionylbenzamido) -ethyl] -benzenesulfonamide, m.p. 203-205 ° C gives N- {4- [beta- (2-methoxy-5-propionylbenzamido) - ethyl] -benzenesulfonyl} -N'-cyclohexyl-urea, m.p. 136-138 ° C after crystallization from methanol and N- {4- [beta - (2-methoxy-5-propionylbenzamido) ethyl] benzenesulfonyl } -N '- (4-methylcyclohexyl) urea (trans), m.p. 137-139 ° C. after recrystallization from methanol; 55 from 4 - [beta- (2-allyloxy-5-acetylbenzamido) ethyl] benzenesulfonamide, m.p. 169-171 ° C, gives N- {4- [beta- {2-allyloxy-5-acetylbenzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N'-cyclohexylurea, m.p. 154-60 15.5 ° C after recrystallization from methanol and N- {4- [beta- (2-allyloxy-5-acetylbenzamido) -ethyl ] - benzenesulfonyl} -N '- (4-methylcyclohexyl) urea (trans), m.p. 143-145 ° C after methanol crystallization, 65 45 50 from 4 - [beta - (2-methoxy-4- trifluoromethylbenzamido) ethyl] benzenesulfonamide, mp 172-174 ° C, gives N- {4- [beta- (2-methoxy-4-trifluoromethylbenzamido) ethyl] benzenesulfonyl} -N '-cyclohexyl-urea, m.p. 182-183 ° C after recrystallization from methanol and N- {4- [beta- (2-methoxy-4-trifluoromethylbenzamido) ethyl] benzenesulfonyl} -N' - (4-methyloxyhexyl) urea (trans), mp 191-193 ° C after recrystallization from methanol; from 4- [beta- (2-methoxy-5-phenylbenzamido) ethyl] -benzenesulfonamide, m.p. 213 ° -214 ° C, N- {4- [beta- (2-methoxy-5-phenylbenzamido) is obtained -ethyl] -benzenesulfonyl} - N -cyclohexylurea, m.p. 194-195 ° C after crystallization from a mixture of methanol and dimethylformamide, N- {4- [beta (2-methoxy-5-phenylbenzamide) ) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N '- (4-methylcyclohexyl) -urea (trans), mp 189-190 ° C after recrystallization from a mixture of methanol and dimethylformamide and N- {4- [beta - (2-methoxy-5-phenylbenzamido) ethyl] benzenesulfonyl} -N '- (4-ethylcyclohexyl) urea (trans), mp 183-184 ° C after recrystallization from methanol; from 4 - [beta- (2-methoxy-5-benzylbenzamido) ethyl] benzenesulfonamide, m.p. 158-160 ° C, N- {4- [beta- (2-methoxy-5-benzylbenzamido) - is obtained ethyl] benzenesulfonyl} -N '- (4-methylcyclohexyl) urea (trans), mp 150-151 ° C after recrystallization from methanol; N- {4- [beta (2-methoxy-4-nitrobenzamido) ethyl] benzenesulfonamide, m.p. 207-209 ° C, gives N- {4- [beta (2-methoxy-4-nitrobenzamido) -ethyl] from 4- [beta - (2-methoxy-4-nitrobenzamido) ethyl] benzenesulfonamide ] -benzenesulfonyl} -N '-cyclohexyl-urea, mp 196-1980C after crystallization from methanol, N- {4- [beta- (2-methoxy-4-nitrobenzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} - N '- - (4-methylcyclohexyl) urea (trans), mp 197-198 ° C after recrystallization from methanol and N- {4- [beta - (2-methoxy - 4 - nitrobenzamido) - • - ethyl] benzenesulfonyl} -N '- (4-ethylcyclohexyl) urea (trans), m.p. 201-202 ° C after crystallization from a mixture of methanol and dimethylformamide; from 4- [beta- (2-ethoxy-4-nitrobenzamido) ethyl] benzenesulfonamide, m.p. 213 ° C "gives N- {4- [beta- (2-ethoxy-4-nitrobenzamide) -ethyl] benzenesulfonyl} - N'-cyclohexylurea, m.p. 174-176 ° C after crystallization from methanol and N- {4- [beta- (2-ethoxy-4-nitrobenzamido) ethyl] - benzenesulfonyl} - N '- (4-methylcyclohexyl) urea (trans), m.p. 195-197 ° C after crystallization from a mixture of methanol and dimethylformamide; from 4 - [beta - (2 - methoxy - (5 - nitrobenzamido) N- {4- [beta- (2-methoxy-5-nitrobenzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N'-cyclohexylurea, melting point 174 ° -176 ° C, is obtained from ethyl] -benzenesulfonamide, m.p. mp 146-148 ° C after recrystallization from methanol and N- {4- [beta- (2-methoxy-5-nitrobenzamido) -ethyl] benzenesulfonyl} -N / - (methylcyclohexyl) urea (trans) o mp 163-164 ° C after recrystallization from methanol; 69,678 from 4 - [beta- (2-ethoxy-5-nitrobenzamido) ethyl] -ben- * -zenesulfonamide, m.p. 178-180 ° C, gives N- {4- [beta- (2-ethoxy-5-nitrobenzamido) -ethyl] benzenesulfonyl} -N '- (4-methyl) cyclohexyl urea (trans), mp 169-170 ° C after recrystallization from methanol; from 4 - [beta- (2-ethoxy-4-trifluoromethyl-benzamino) -ethyl] -benzenesulfonamide, mp 228 ° -229 ° C, N- {4- [beta-(2-ethoxy) 4-trifluoromethylbenzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N'-cyclohexyl-urea, mp 172-174 ° C after recrystallization from methanol, N- {4- [beta- (2-ethoxy-4-trifluoromethylbenzamido) - -ethyl] -benzenesulfonyl} -N'-butylurea, mp 151-153 ° C after recrystallization from methanol and N- {4- [beta- (2-ethoxy-4-trifluoromethylbenzam! to) - ethyl] benzenesulfonyl} -N '- (4-methylcyclohexyl) urea (trans), mp 185-186 ° C; from 4- [beta- (2-n-propoxy-5-acetylbenzamido) -ethyl] -benzenesulfonamide, m.p. 201-202 ° C, N- {4- [beta- (2-n-propoxy) sy - 5 - acetylbenzamido) ethyl] benzenesulfonyl} - N '- (4-methylcyclohexyl) urea (trans), mp 121 ° -123 ° C. after recrystallization from methanol; from 4- {beta- (2-n-butoxy-5-acetylbenzamido) ethyl] benzenesulfonamide, m.p. 187-188 ° C, N- {4- [beta- (2-n-butoxy- - 5-acetylbenzamido) ethyl] benzenesulfonyl} -N'-cyclohexylurea, mp 169-170 ° C after recrystallization from methanol; from 4- [beta- (2-ethoxy-4-trifluoromethylbenzamido) -ethyl] -benzenesulfonamide, m.p. 228-229 ° C, N- {4- [beta- (2-ethoxy-35-4) is obtained. trifluoromethylbenzamido) ethyl] benzenesulfonyl} -N '- (beta-phenylethyl) urea, melting point 148-149 ° C after recrystallization from methanol, N- {4- [beta-(2-ethoxy) -4-trifluoromethylbenzamide) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N'-cyclohexylmethyl-urea, mp 194-195 ° C after recrystallization from methanol, N- {4- [beta- (2-ethoxy-4 - -trifluoromethylbenzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N-cyclopentyl-urea, melting point 143-144 ° C after recrystallization from methanol, N- * 5 - {4- [beta - (2-ethoxy-4- -trifluoromethylbenzamido) -ethyl] benzenesulfonyl} -N '- (4-isopropoxycyclohexyl) -urea, m.p. 184-185 ° C after crystallization from methanol, N- {4- [beta- (2-ethoxy-4 -trifluoromethylbenzamido) ethyl] benzenesulfonyl} -N'-n-hexyl-urea, m.p. 173-174 ° C after crystalline alization from methanol and N- {4- [beta- (2-ethoxy-4-trifluoromethylbenzamido) ethyl] benzenesulfonyl} -N'-cycloheptylurea, mp 162-164 ° C after recrystallization from methanol; from 4- [beta- (2-methoxy-5-trifluoromethylbenzamido) ethyl] benzenesulfonamide with a melting point of 198 ° C gives N- {4- [beta- (2-methoxy--5-trifluoromethylbenzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N'-cyclohexyl-urea, m.p. 106 ° C (decomposition) after crystallization from methanol, N- {4- [beta-(2-methoxy-5-trifluoromethylbenzamide) ) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N'-butyl-urea, m.p. 123-125 ° C after crystallization from methanol, N- {4- [beta- (2-methoxy-5-trifluoromethylbenzamide ) - ethyl] benzenesulfonyl} - N - (4-methylcyclohexyl) urea (trans), mp 168-170 ° C after recrystallization from methanol and N- {4- [beta (2-methoxy-5- -trifluoromethylbenzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N'-cycloheptylurea, mp 104-106 ° C after recrystallization from methanol; from 4- [beta- (2-ethoxy-5-trifluoromethylbenzamido) -ethyl] -benzenesulfonamide, m.p. 200 ° G, N- {4- [beta- (2-ethoxy-5-trifluoromethylbenzamido) is obtained -ethyl] -benzenesulfonyl} - -N'-cyclohexyl-urea, mp 140-142 ° C after recrystallization from methanol and N- - {4- [beta - (- 2-ethoxy-5-trifluoromethylbenzamido) - - ethyl] -benzenesulfonyl} -N '- (4-methylcyclohexyl) -urea (trans), mp 170-171 ° C after recrystallization from methanol. Example II. Preparation of N- {4- [beta- (2-methoxy-5-acetylbenzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N '- (4-methylcyclohexyl) urea (trans). 8.7 g of N- {4- [beta - (2-methoxy-5-acetyl-benzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -methylurethane, mp 190-192 ° C, obtained from 4- [ beta- (2-methoxy-5-acetylbenzamido) ethyl] benzenesulfonamide, m.p. 206-208 ° C, is dispersed by reaction with chloroformic acid methyl ester in 100 ml of dioxane and after adding 2.3 g of The trans-methylcyclohexylamines are heated to 110 ° C. within 1.5 hours, the methanol formed during the reaction distilling off. The crystalline sulfonylurea mentioned above is obtained by adding a small amount of water to the cooled reaction mixture. After recrystallization from methanol, its melting point is 155-157 ° C. N- {4- [beta-(2-methoxy-5-acetylbenzamido) ethyl] benzenesulfonyl} -N- cyclohexylurea is obtained in an analogous manner. mp 162-163 ° C after recrystallization from methanol, N- {4- [beta- (2-methoxy-5-acetylbenzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N'-butylurea, mp 158- 160 ° C after recrystallization from methanol and N- {4- [beta- (2-methoxy-5-acetylbenzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N'-isobutylurea, mp 160-162 ° C after crystallization from methanol; from N- {4- [beta- (2- (2-methoxy-4-trifluoromethylbenzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -methylurethane, m.p. 190-192 ° C, N - {4- [beta- ( 2-methoxy-4-trifluoromethylbenzamino) ethyl] benzenesulfonyl} - N '-butyl urea, mp 159-161 ° C after recrystallization from methanol, N- {4- [beta (2-methoxy -4-trifluoromethylbenzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N '- (4-methoxy-cyclohexyl) - urea, m.p. 170-172 ° C after crystallization from methanol, N - {4- [beta- (2 -methoxy-4-trifluoromethylbenzamino) ethyl] benzenesulfonyl} -N'-n-hexylurea, m.p. 147-148 ° C after recrystallization from methanol; N- {4- [beta- (2- methoxy-4-trifluoromethylbenzamido) ethyl] benzenesulfonyl} -N '- (3-methylcylohexyl) urea, melting point 158-160 ° C after recrystallization from methanol and N- - {4- [beta- (2-methoxy-4-trifluoromethylbenzamido) 69 678 11 12-ethyl] -benzenesulfonyl} -N '- (2,5-endomethylenecyclohexyl) -urea mp 146-148 ° C after recrystallization from methanol. Example III. Preparation of N- {4- [beta - (2-methoxy-5-acetyl-benzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N '- (beta-phenyl-ethyl) -urea: a) 2.7 g N- {4- [beta- (2-methoxy-5-acetyl-benzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N '- (beta-phenyl-ethyl) -thiourea is dissolved in a mixture of 150 ml of methanol and 40 ml dimethylformamide. 1.08 g of mercury oxide is added and the mixture is stirred with heating to 60 ° C for 1.5 hours. After the mercury sulphide formed had been filtered off, water was added thereto. A precipitate of N- {4- [beta- (2-methoxy-5-acetylbenzamido) ethyl] benzenesulfonyl} -N '- (beta-phenyl-ethyl) -isourea methyl ether in the form of a resin is obtained. b) The resin obtained in a) is dissolved in a small amount of dioxane. Add 2 N sodium hydroxide solution and heat for 25 minutes on a 20 steam bath. After cooling, it is diluted with water and acidified. The obtained crystalline precipitate of N- {4- [beta- (2-methoxy-5-acetyl-benzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N '- (beta-phenyl-ethyl) -urea melts after recrystallization from methanol at the temperature of 144-146 ° C. Example IV. Preparation of N- {4- [beta- (2-methoxy-5-acetylbenzamido) ethyl] benzenesulfonyl} -N '- (beta-phenyl-ethyl) urea. 6.5 g of N- {4- [beta- (2-methoxy-5-acetyl-benzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N '- (beta-phenyl-ethyl) -thiourea, prepared by cooking the sulfonamide with phenylethyl gorge oil in acetone in the presence of potassium carbonate. Mp 195-197 ° C, decomposed from dilute methanol, dispersed in 250 ml of acetone. 2.07 g of sodium nitrite dissolved in a little water are added. While stirring and cooling with ice, 20 ml of 5N acetic acid are now added dropwise and the mixture is stirred for 2.5 hours at room temperature. After filtering and distilling off the acetone, it is dissolved in dilute ammonia, filtered through coal and the filtrate is acidified. First, an oily precipitate of N- {4- [beta- (2-methoxy-5-acetyl) -benzamino) -ethyl] benzenesulfonyl} -N '- (beta-phenyl-ethyl) -45 -urea is obtained, which recrystallizes from methanol. The substance thus purified melts at 144-146 ° C. Example 5 Preparation of N- {4- [beta-(2-ethoxy-5-acetyl-benzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N '-cyclohexylurea. 4.1 g of sodium 4- [beta- (2-ethoxy-5-acetyl-benzamido) -ethyl] -benzenesulfonamide and 4.4 g of N-cyclohexyl-carbamic acid phenyl ester are dissolved in 100 ml dimethylformamide. The mixture is heated to 110 ° C. for 45 minutes, the reaction mixture is cooled down, mixed with 0.5% aqueous ammonia solution, filtered and the filtrate is acidified. The resulting precipitate is filtered off and recrystallized from methanol. The obtained N- {4- [beta- (2-ethoxy-5-acetyl-benzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N'-cyclohexyl-urea melts at 161-162 ° C. Example VI. Preparation of N- {4- [beta- (2-methoxy-5-propionyl-benzamido) -ethyl] -benzene-sulfonyl} -N'cyclohexylurea. 4.1 g of sodium 4- [beta - (2-methoxy-5-propionyl-benzamido) -ethyl] -benzenesulfonamide are heated with 5.9 g of N, N-diphenyl-N'-cyclohexylurea in 100 ml of dimethylformamide to 110 ° C. in 45 minutes. After cooling, the mixture is treated with about 0.5% strength ammonia, filtered and the filtrate is acidified. The precipitate obtained is again precipitated with 0.5% ammonia and then recrystallized from methanol. The obtained N- {4- [beta- (2-methoxy-5-propionyl-benzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N'-cyclohexyl-urea melts at 136-138 ° C. PL PL PL PL PL