PL238972B1 - 6,8-Dichloro-4’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-flawon i sposób wytwarzania 6,8-dichloro-4’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)- flawonu - Google Patents
6,8-Dichloro-4’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-flawon i sposób wytwarzania 6,8-dichloro-4’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)- flawonu Download PDFInfo
- Publication number
- PL238972B1 PL238972B1 PL431179A PL43117919A PL238972B1 PL 238972 B1 PL238972 B1 PL 238972B1 PL 431179 A PL431179 A PL 431179A PL 43117919 A PL43117919 A PL 43117919A PL 238972 B1 PL238972 B1 PL 238972B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- flavone
- dichloro
- methylglucopyranosyl
- formula
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 241000751139 Beauveria bassiana Species 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- GDMGCDYCMWRPOZ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-phenylchromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2OC=1C1=CC=CC=C1 GDMGCDYCMWRPOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims abstract description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 16
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 16
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 15
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 3
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 3
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- JLSQXYITDXJTKL-UHFFFAOYSA-N chlorflavonin Chemical compound COC=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2OC)=O)C=1OC=2C1=CC=CC(Cl)=C1O JLSQXYITDXJTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- JJANHAIGUGKJQE-UHFFFAOYSA-N chloroflavonin Natural products COC1=C(Oc2c(OC)c(OC)cc(O)c2C1=O)c3ccc(Cl)c(O)c3 JJANHAIGUGKJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- -1 flavonoid compound Chemical class 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 2
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RHDYQUZYHZWTCI-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-phenylbenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RHDYQUZYHZWTCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSCOSGVVBIVARD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxychromen-4-one Chemical compound ClC=1C(=C2C(C=C(OC2=CC=1O)C1=CC(=C(C=C1)O)O)=O)O QSCOSGVVBIVARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223679 Beauveria Species 0.000 description 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWLWFYBYWGVLKV-UHFFFAOYSA-N C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(Cl)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C(Cl)=C2O1 Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(Cl)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C(Cl)=C2O1 DWLWFYBYWGVLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHIYBWZKAAXGJJ-UHFFFAOYSA-N C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C(Cl)=C2O1 Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C(Cl)=C2O1 YHIYBWZKAAXGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCNRDYQNIBUIKV-UHFFFAOYSA-N C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2Cl)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2Cl)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 NCNRDYQNIBUIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000109370 Mucor irregularis Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 101001076482 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Acetolactate synthase catalytic subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N cis-dihydroquercetin Natural products O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229930182486 flavonoid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000007955 flavonoid glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002977 hyperthermial effect Effects 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N luteolin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N luteolin Natural products OC1=CC(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009498 luteolin Nutrition 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 1
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 150000008136 β-glycosides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest 6,8-dichloro-4'-O-ß-D-(4"-O-metyloglukopiranozylo)-flawon o wzorze 2 oraz sposób wytwarzania 6,8-dichloro-4'-O-ß-D-(4"-O-metyloglukopiranozylo)-flawon, który charakteryzuje się tym, że do podłoża odpowiedniego dla grzybów strzępkowych wprowadza się szczep Beauveria bassiana KCH J 1.5, następnie po upływie co najmniej 72 godzin do hodowli wprowadza się substrat, którym jest 6,8-dichloroflawon o wzorze 1, rozpuszczony w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą, transformację prowadzi się w temperaturze od 20 do 30 stopni Celsjusza, przy ciągłym wstrząsaniu, co najmniej 96 godzin, po czym produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą i oczyszcza chromatograficznie, przy czym 6,8-dichloro-4'-O-ß-D-(4"-O-metyloglukopiranozylo)-flawon o wzorze 2 znajduje się we frakcji o pośredniej polarności, w pierwszym paśmie od linii startu.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest 6,8-dichloro-4'-O -fi-D-(4-O -metyloglukopiranozylo)-flawon o wzorze 2 przedstawionym na rysunku.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania 6-chloro-4’-O-β-β-(4-O -metyloglukopiranozylo)-flawonu.
6,8- Dichloro-4'-O-β-β-(4-O-metyloglukopiranozylo)-flawon może znaleźć zastosowanie jako związek przeciwutleniający i przeciwzapalny w preparatach farmaceutycznych i kosmetycznych oraz produktach spożywczych.
Neutrofile w trakcie procesu zapalnego produkują kwas chlorowy(l) w odpowiedzi immunologicznej na czynniki uznane za patogenne. Jego nadprodukcja może wywoływać oksydację/chlorowanie tkanek w miejscu zapalenia i je uszkadzać. Badania in vitro wykazały, że flawonoidy unieszkodliwiają kwas chlorowy(l) same ulegając mono- i dichlorowaniu. Niektóre powstające w ten sposób chlorowane flawonoidy zachowują, a nawet wzmacniają swój potencjał przeciwutleniający. Zsyntezowane chlorowane flawonoidy takie jak: 8-chloro-3',4',5,7-tetrahydroksyflawon, 6,8-dichloro-3',4',5,7-tetrahydroksyflawon, 3-chloro-3',4',5,7-tetrahydroksyflawon, 3,8-dichloro-3',4',5,7-tetrahydroksyflawon, a także chlorowane naturalne flawonoidy: luteolina, rutyna i kwercetyna (po chlorowaniu kwasem chlorowym(l)) są bardziej efektywne w regulacji żywotności neutrofili i uwalniania przez nie reaktywnych form tlenu, niż ich niechlorowane odpowiedniki (Krych-Madej, J.; Stawowska, K.; Gębicka, L. Oxidation of flavonoids by hypochlorous acid: reaction kinetics and antioxidant studies. Free Radical Research, 2016, 50(8), 898908, Freitas, M.; Ribeiro, D.; Tome, S. M.; Silva, A. M. S.; Fernandes, E. Synthesis of chlorinated flavonoids with anti-inflammatory and proapoptotic acitivities in human neutrophils. European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 86, 153-164).
Podobnie 6-chloro-3',4',5,7-tetrahydroksyflawon zmniejsza produkcję reaktywnych form tlenu, nawet w warunkach hipertermicznych, a także moduluje produkcję cytokin: IL-1e, IL-6, TNF oraz chemokiny IL-8 (Proenęa, C.; Ribeiro, D.; Soares, T.; Tome, S. M.; Silva, A. M. S.; Lima, J. L. F. C.; Fernandes, E.; Freitas, M. Chlorinated flavonoids modulate the inflammatory process in human blood. Inflammation, 2017, 40(4), 1155-1165).
Chloroflawonina - naturalny chlorowany związek flawonoidowy izolowany z endofitycznych grzybów strzępkowych z gatunku Mucor irregularis wykazuje silną aktywność bakteriostatyczną in vitro przeciwko Mycobaterium tuberculosis. Nie powoduje przy tym efektu cytotoksycznego w stężeniu do 100 μM na ludzkich liniach komórkowych: MRC-5 (linia komórek fibroblastów pochodząca z tkanki płuc męskiego zarodka ludzkiego) i THP-1 (linia komórek monocytarno-makrofagowych pochodzących od człowieka chorego na ostrą białaczkę monocytową) (Rehberg, N.; Akone, H. S.; loerger, T. R.; Erlenkamp, G.; Daletos, G.; Gohlke, H.; Proksch, P.; Kalscheuer, R. Chloroflavonin targets acetohydroxyacid synthase catalytic subunit llvB1 for synergistic killing of Mycobacterium tuberculosis. ACS Infectious Diseases. 2017, 4(2), 123-134).
Większość flawonoidów, poza katechinami, jest obecna w roślinach w połączeniu z cukrami, jako β-glikozydy. Glikozylacja skutkuje: wzrostem rozpuszczalności w wodzie i stabilności cząsteczki flawonoidu oraz przyswajalności przyjmowanych z pokarmem związków flawonoidowych. Zasadniczo glukozydy są jedynymi glikozydami, które mogą być absorbowane w jelicie cienkim. Natomiast flawonoidy niezaabsorbowane w jelicie cienkim oraz zaabsorbowane flawonoidy wydzielone z żółcią ulegają degradacji wraz z rozerwaniem struktury pierścieniowej przez mikroorganizmy (Hollman, P. C. Absorption, bioavailability, and metabolism of flavonoids. Pharmaceutical Biology, 2004, 42, 74-83, Plaza, M.; Pozzo, T.; Liu, J.; Gulshan Ara, K. Z.; Turner, C.; Nordberg Karlsson, E. Substituent effects on in vitro antioxidizing properties, stability, and solubility in flavonoids. Journal of Agricultural Food Chemistry, 2014, 62, 3321-3333).
Hollman i in., wykazali, że cząsteczka glukozy przyłączona w pozycji 3 kwercetyny (3,3',4',5,7-pentahydroksyflawon) zwiększa absorpcję tego związku w jelicie cienkim do 52%, w porównaniu z 24% absorpcją aglikonu kwercetyny i 17% rutynozydu kwercetyny (Hollman, P. C.; Bijsman, M. N. C. P.; van Gameren, Y.; Cnossen, E. P. J.; de Vries, J. H.; Katan, M. B. The sugar moiety is a major determinant of the absorption of dietary flavonoid glycosides in man. Free Radical Research, 1999, 31,569-573).
Znany jest szczep Beauveria bassiana KCH J1.5 ujawniony w literaturze (Kozłowska E., Urbaniak M., Hoc N., Grzeszczuk J., Dymarska M., Stępień Ł., Pląskowska E., Kostrzewa-Susłow E., Janeczko T. Cascade biotransformation of dehydroepiandrosterone (DHEA) by Beauveria species. Scientific Reports, 2018, 8:13449).
PL 238 972 B1
W ostatnich latach, w leczeniu różnych chorób i ich zapobieganiu, coraz większe znaczenie zyskują związki pochodzenia naturalnego oraz ich odpowiedniki uznawane za naturalne, które uzyskano na drodze przekształceń mikrobiologicznych. Dlatego istotne jest opracowywanie nowych metod wytwarzania związków aktywnych biologicznie na drodze biotransformacji, użytecznych dla przemysłu farmaceutycznego, kosmetycznego i spożywczego.
W dostępnej literaturze brak jest informacji na temat otrzymywania dichloro-4'-O-fi-D-(4- O-metyloglukopiranozylo)-flawonu.
Istotą wynalazku jest 6,8-dichloro-4'-O-e-D-(4- O-metyloglukopiranozylo)-flawon.
Istota sposobu polega na tym, że do podłoża odpowiedniego dla grzybów strzępkowych wprowadza się szczep Beauveria bassiana KCH J1. Po upływie co najmniej 72 godzin do hodowli wprowadza się substrat, którym jest 6,8-dichloroflawon, rozpuszczony w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą. Transformację prowadzi się w temperaturze od 20 do 30 stopni Celsjusza, przy ciągłym wstrząsaniu, przez co najmniej 96 godzin. Następnie produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą oraz oczyszcza chromatograficznie. 6,8-Dichloro-4'-O -β-β-(4-O-metyloglukopiranozylo)-flawon znajduje się we frakcji o pośredniej polarności, w pierwszym paśmie od linii startu.
Korzystnie jest, gdy stosunek masy dodawanego substratu do objętości hodowli wynosi 0,1 mg : 1 cm3.
Korzystnie także jest, gdy proces prowadzi się w temperaturze 25 stopni Celsjusza.
Dodatkowo, korzystnie jest, gdy transformację prowadzi się przez 11 dni.
Korzystnie również jest, gdy oczyszczanie prowadzi się wykorzystując cienkowarstwową chromatografię preparatywną w układzie eluującym z chloroformem i metanolem w stosunku objętościowym 9 : 1.
Postępując zgodnie z wynalazkiem, w wyniku działania układu enzymatycznego zawartego w komórkach szczepu Beauveria bassiana KCH J1.5, następuje hydroksylacja i przyłączenie 4-metoksy-^-D-glukozy przy C-4'. Uzyskany w ten sposób produkt wydziela się z wodnej kultury mikroorganizmu, znanym sposobem, przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą (octan etylu).
Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie 6,8-dichloro-4'-O-e-D-(4-O-metyloglukopiranozylo)-flawonu w temperaturze pokojowej i przy pH naturalnym dla szczepu oraz wykorzystując mikroorganizm niebędący patogenem ludzkim.
Wykorzystanie biotransformacji, zamiast syntezy chemicznej, umożliwia, w sposób przyjazny dla środowiska, uzyskanie związków o większej biodostępności i aktywności biologicznej, niż użyte substraty.
Wynalazek jest bliżej objaśniony na przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d. Do kolby stożkowej o pojemności 2000 cm3, w której znajduje się 500 cm3 sterylnej pożywki zawierającej 10 g aminobaku i 30 g glukozy, wprowadza się szczep Beauveria bassiana KCH J1.5. Po 72 godzinach jego wzrostu dodaje się 50 mg 6,8-dichloroflawonu o wzorze 1, rozpuszczonego w 1 cm3 tetrahydrofuranu. Transformację prowadzi się w 25 stopniach Celsjusza przy ciągłym wstrząsaniu przez 11 dni. Następnie mieszaninę poreakcyjną ekstrahuje się dwukrotnie octanem etylu, osusza bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymany ekstrakt oczyszcza się chromatograficznie z zastosowaniem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu w stosunku objętościowym 9:1. Produkt znajduje się we frakcji o pośredniej polarności, w pierwszym paśmie od linii startu.
Na tej drodze otrzymuje się 33,4 mg 6,8-dichloro-4'-O -fi-D-(4-O -metyloglukopiranozylo)-flawon (wydajność 40%). Stopień konwersji substratu według HPLC > 99%.
Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektralnymi.
PL 238 972 BI
Opis sygnałów pochodzących z widma 1H NMR (601 MHz, THF-ds)
| Sygnały pochodzące od szkieletu flawonoidowego | Sygnały pochodzące od jednostki cukrowej | ||||
| δ [ppm] | J [Hz] | H | δ [ppm] | J[Hz] | H |
| 6,88 (s) | 3 | 4,99 (d) | 7,7 | 1 | |
| 8,01 (d) | 2,5 | 5 | 3,40 (m) | 2” | |
| 7,92 (d) | 2,5 | 7 | 3,53 (t) | 9,0 | 3” |
| 8,03 (m) | 2’ | 3,18 (t) | 9,3 | 4” | |
| 7,21 (d) | 8,9 | 3’ | 3,40 (m) | 5” | |
| 7,21 (d) | 8,9 | 5’ | 3,77 (d) 3,62 (d) | 11,8 6,4 | 6” 6 |
| 8,03 (m) | 6’ | 3,56 (s) | C4”-OCH3 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. 6,8-Dichloro-4'-O-^-D-(4-O-metyloglukopiranozylo)-flawon o wzorze 2.
- 2. Sposób wytwarzania 6,8-Dichloro-4'-O-/?-D-(4-O-metyloglukopiranozylo)-flawonu, znamienny tym, że do podłoża odpowiedniego dla grzybów strzępkowych wprowadza się szczep Beauveria bassiana KCH J1.5, następnie po upływie co najmniej 72 godzin do hodowli wprowadza się substrat, którym jest 6,8-dichloroflawon o wzorze 1, rozpuszczony w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą, transformację prowadzi się w temperaturze od 20 do 30 stopni Celsjusza, przy ciągłym wstrząsaniu, co najmniej 96 godzin, po czym produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą i oczyszcza chromatograficznie, przy czym 6,8-dichloro-4'-O-/AD-(4-O-metyloglukopiranozylo)-flawon o wzorze 2 znajduje się we frakcji o pośredniej polarności, w pierwszym paśmie od linii startu.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek masy dodawanego substratu do objętości hodowli wynosi 0,1 mg : 1 cm3.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że proces prowadzi się w temperaturze 25 stopni Celsjusza.
- 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że transformację prowadzi się przez 11 dni.
- 6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że oczyszczanie prowadzi się wykorzystując cienkowarstwową chromatografię preparatywną w układzie eluującym chloroform : metanol w stosunku objętościowym 9:1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL431179A PL238972B1 (pl) | 2019-09-16 | 2019-09-16 | 6,8-Dichloro-4’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-flawon i sposób wytwarzania 6,8-dichloro-4’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)- flawonu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL431179A PL238972B1 (pl) | 2019-09-16 | 2019-09-16 | 6,8-Dichloro-4’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-flawon i sposób wytwarzania 6,8-dichloro-4’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)- flawonu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL431179A1 PL431179A1 (pl) | 2021-03-22 |
| PL238972B1 true PL238972B1 (pl) | 2021-10-25 |
Family
ID=75107927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL431179A PL238972B1 (pl) | 2019-09-16 | 2019-09-16 | 6,8-Dichloro-4’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-flawon i sposób wytwarzania 6,8-dichloro-4’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)- flawonu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL238972B1 (pl) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL440867A1 (pl) * | 2022-04-06 | 2023-10-09 | Uniwersytet Przyrodniczy we Wrocławiu | 8-Bromo-6-chloro-3'-O-β-D-(4"-O-metyloglukopiranozylo)-flawanon i sposób wytwarzania 8-bromo-6-chloro-3'-O-β-D-(4"-O-metyloglukopiranozylo)-flawanonu |
| PL443539A1 (pl) * | 2023-01-20 | 2024-07-22 | Uniwersytet Przyrodniczy we Wrocławiu | 8-Bromo-6-chloro-4'-O-β-D-(4"-O-metyloglukopiranozylo)-flawoni sposób wytwarzania 8-bromo-6-chloro-4'-O-β-D-(4"-O-metyloglukopiranozylo)-flawonu |
| PL443870A1 (pl) * | 2023-02-23 | 2024-08-26 | Uniwersytet Przyrodniczy we Wrocławiu | 6-Metylo-8-nitro-4'-O-β-D-(4"-O-metyloglukopiranozylo)-flawon i sposób wytwarzania 6-metylo-8-nitro-4'-O-β-D-(4"-O-metyloglukopiranozylo)-flawonu |
-
2019
- 2019-09-16 PL PL431179A patent/PL238972B1/pl unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL440867A1 (pl) * | 2022-04-06 | 2023-10-09 | Uniwersytet Przyrodniczy we Wrocławiu | 8-Bromo-6-chloro-3'-O-β-D-(4"-O-metyloglukopiranozylo)-flawanon i sposób wytwarzania 8-bromo-6-chloro-3'-O-β-D-(4"-O-metyloglukopiranozylo)-flawanonu |
| PL246030B1 (pl) * | 2022-04-06 | 2024-11-18 | Wrocław University Of Environmental And Life Sciences | 8-Bromo-6-chloro-3’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)- flawanon i sposób wytwarzania 8-bromo-6-chloro-3’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-flawanonu |
| PL443539A1 (pl) * | 2023-01-20 | 2024-07-22 | Uniwersytet Przyrodniczy we Wrocławiu | 8-Bromo-6-chloro-4'-O-β-D-(4"-O-metyloglukopiranozylo)-flawoni sposób wytwarzania 8-bromo-6-chloro-4'-O-β-D-(4"-O-metyloglukopiranozylo)-flawonu |
| PL443870A1 (pl) * | 2023-02-23 | 2024-08-26 | Uniwersytet Przyrodniczy we Wrocławiu | 6-Metylo-8-nitro-4'-O-β-D-(4"-O-metyloglukopiranozylo)-flawon i sposób wytwarzania 6-metylo-8-nitro-4'-O-β-D-(4"-O-metyloglukopiranozylo)-flawonu |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL431179A1 (pl) | 2021-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL246768B1 (pl) | Sposób wytwarzania 2’-hydroksy-2-metylo-3’-O-β-D-(4’’-Ometyloglukopiranozylo)- dihydrochalkonu | |
| PL246773B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3-hydroksy-2-metylo-2’-O-β-D-(4’’-Ometyloglukopiranozylo)- dihydrochalkonu | |
| PL238972B1 (pl) | 6,8-Dichloro-4’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-flawon i sposób wytwarzania 6,8-dichloro-4’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)- flawonu | |
| PL246775B1 (pl) | Sposób wytwarzania 2’,4-dihydroksy-2-metylo-3’-O-β-D-(4’’- O-metyloglukopiranozylo)-dihydrochalkonu | |
| PL241534B1 (pl) | 2′-Hydroksy-5’-metylo-3-O-β-D-(4’’-O-metyloglukopiranozylo)- chalkon i sposób wytwarzania 2′-hydroksy-5’-metylo-3-O-β-D-(4’’- O-metyloglukopiranozylo)-chalkonu | |
| PL246769B1 (pl) | Sposób wytwarzania 2’,3-dihydroksy-2-metylo-3’-O-β-D-(4’’-O-metyloglukopiranozylo)-dihydrochalkonu | |
| PL238971B1 (pl) | 6-Chloro-4’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-flawon i sposób wytwarzania 6-chloro-4’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)- flawonu | |
| PL239562B1 (pl) | 2’-Chloro-8-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-flawon i sposób wytwarzania 2’-chloro-8-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)- flawonu | |
| PL239847B1 (pl) | 2’-Chloro-7-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-flawon i sposób wytwarzania 2’-chloro-7-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)- flawonu | |
| PL242333B1 (pl) | 4’-Hydroksy-6-metyleno-O-β-D-(4’’-O-metyloglukopiranozylo)- flawanon i sposób wytwarzania 4’-hydroksy-6-metyleno-O- -β-D-(4’’-O-metyloglukopiranozylo)-flawanonu | |
| PL242335B1 (pl) | 6-Hydroksymetylo-3’-O-β-D-(4’’-O-metyloglukopiranozylo)- flawanon i sposób wytwarzania 6-hydroksymetylo-3’-O-β-D-(4’’- O-metyloglukopiranozylo)-flawanonu | |
| PL242468B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6-metylo-4’-O-β-D-(4’’-O-metyloglukopiranozylo)- flawanonu | |
| PL241533B1 (pl) | 2-Fenylo-6-metylo-4-O-β-D-(4’’-O-metyloglukopiranozylo)- chroman i sposób wytwarzania 2-fenylo-6-metylo-4-O-β-D-(4’’-Ometyloglukopiranozylo)- chromanu | |
| PL239720B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6-chloro-3’-hydroksyflawonu | |
| PL238969B1 (pl) | 3’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-flawan-4-ol i sposób wytwarzania 3’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-flawan-4-olu | |
| PL238785B1 (pl) | Sposób wytwarzania 4’-hydroksy-6-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)- flawanonu | |
| PL238968B1 (pl) | 2’-O-β-D-(4’’-O-metyloglukopiranozylo)-flawan-4-ol i sposób wytwarzania 2’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-flawan-4-olu | |
| PL242336B1 (pl) | 4’-Hydroksy- 6 -hydroksymetylo-3’- O -β-D- (4’ ’- O - metyloglukopiranozylo)-flawanon i sposób wytwarzania 4’-hydroksy- 6-hydroksymetylo-3’-O-β-D-(4’’-O-metyloglukopiranozylo)- flawanonu | |
| PL241535B1 (pl) | 6-Metylo-4’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-flawanon i sposób wytwarzania 6-metylo-4’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)- flawanonu | |
| PL242334B1 (pl) | 4’-Hydroksy-6-metylo-3’-O-β-D-(4’’-O-metyloglukopiranozylo)- flawanon i sposób wytwarzania 4’-hydroksy-6-metylo-3’-O-β-D-(4’’- -O-metyloglukopiranozylo)-flawanonu | |
| PL242469B1 (pl) | 3’,4’-Dihydroksy-6-hydroksymetyloflawanon i sposób wytwarzania 3’,4’-dihydroksy-6-hydroksymetyloflawanonu | |
| PL246839B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3-chloro-2’-O-β-D-(4’’-O-metyloglukopiranozylo)- dihydrochalkonu | |
| PL244830B1 (pl) | Sposób wytwarzania 4’-metyleno-O-β-D-(4’’-O-metyloglukopiranozylo)- flawanonu | |
| PL246770B1 (pl) | Sposób wytwarzania 2’-hydroksy-2-hydroksymetylo-3’-O-β-D- (4’’-O-metyloglukopiranozylo)-dihydrochalkonu | |
| PL244302B1 (pl) | Sposób wytwarzania 4’-metyleno-O-β-D-(4’’-O-metyloglukopiranozylo)- flawanonu |