PL217947B1 - Pochodne diketohydrazyny oraz ich zastosowanie - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są pochodne diketohydrazyny o wzorze (I)

(w którym wszystkie symbole mają takie samo znaczenie jak opisano dalej) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz ich zastosowanie do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do profilaktyki i/lub leczenia chorób zapalnych, chorób immunologicznych, chorób niedokrwiennych, chorób układu oddechowego, chorób układu krążenia, chorób krwi, chorób neurologicznych, chorób wątroby lub dróg żółciowych, chorób kości lub stawów lub chorób metabolicznych oraz chorób wywołanych apoptozą, chorób wywołanych rozkładem białka ustrojowego lub we wstrząsie.

Proteaza cysternowa jest generyczną nazwą proteaz, które mają resztę cysteinową w centrum aktywności katalizującym tam degradację białka. W komórkach zwierzęcych znanych jest wiele proteaz cysternowych; np. rodzina katepsyny, kalpaina, kaspaza, itp. Proteaza cysteinowa występuje obficie w różnych rodzajach komórek i odgrywa podstawową i główną rolę w homeostazie, taką jak konwersja prekursora białka w jego aktywną postać (przetwarzanie) i degradacja białek, które stały się już nieużyteczne, itp. Aż do chwili obecnej, jej fizjologiczne działania są intensywnie badane, i w miarę postępu badań cechy enzymów są odkrywane i okazuje się, że proteaza cysteinowa ma swój udział przyczynowy w wielu rodzajach schorzeń.

Badania wykazały, że katepsyna S (patrz J. Immunol., 161. 2731 (1998)), katepsyna L (patrz J. Exp. Med., 183. 1331 (1996)) i katepsyna F (J. Exp. Med., 191. 1177 (2000)) biorą udział w reakcjach głównego układu zgodności tkankowej klasy II, dotyczących komórek prezentujących antygen, które odgrywają ważną rolę we wczesnym okresie odpowiedzi immunologicznych.

W eksperymentalnym modelu odpowiedzi zapalnej wywołanej przez antygeny, specyficzny inhibitor katepsyny S wykazywał działanie hamujące (patrz J. Clin. Invest., 101. 2351 (1998)). Opublikowano również, że w modelu odpowiedzi immunologicznej na zakażenie leiszmanią inhibitor katepsyny B kontrolował odpowiedź immunologiczną i poprzez to działanie hamował rozmnażanie pasożyta (patrz J. Immunol., 161. 2120 (1998)). W badaniach in vitro uzyskano wynik wskazujący, że inhibitor kalpainy i inhibitor E-64 proteazy cysteinowej hamował apoptozę wywołaną przez bodźce działające na receptory komórek T (patrz J. Exp. Med., 178. 1693 (1993)). Ikatepsyna W, która jest wyrażona w CD8 komórek T i specyficznie w komórkach NK znana jest z siedmiokrotnego potęgowania swojej ekspresji na bodźce IL-2 i można to traktować jako reakcję związaną z odpowiedzią immunologiczną (J. Immunol., 167, 2172 (2001)). Opisano również, że u pacjentów chorych na białaczkę ekspresja genowa katepsyny C i katepsyny W wzrasta i aktywowane są cytotoksyczne komórki T (Int. J. Oncol., 22, 33 (2003)). Z badań tych wynika więc, że proteaza cysteinowa jest silnie związana z przebiegiem odpowiedzi immunologicznej.

Przypuszcza się, że kaspaza lub enzymy podobne do proteazy cysteinowej zajmują ważną pozycję w mechanizmie śmierci komórki obejmującym również apoptozę. Należy więc oczekiwać, że inhibitor proteazy cysteinowej można zastosować jako środek w profilaktyce i/lub leczeniu chorób związanych z apoptozą, takich jak choroby zakaźne, utrata lub osłabienie funkcji immunologicznych i funkcji mózgu lub nowotwory itp. Choroby związane z apoptozą stanowią zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), zespół związany z AIDS (ARC), białaczka T-komórkowa dorosłych, białaczka włochatokomórkowa, spondylopatia, zaburzenie układu oddechowego, zapalenie stawów, wirus upośledzenia odporności (HIV, choroby upośledzenia odporności HTLV-1 (zapalenie błony naczyniowej oka itp.) oraz wirusowe zapalenie wątroby typu C itp.), rak, kolagenozy (toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, itp.), choroby autoimmunologiczne (zapalne choroby jelit, zespół Sjoegrena, pierwotna marskość żółciowa wątroby, samoistna plamica małopłytkowa, autoimmunologiczna anemia hemolityczna, ciężka miastenia, cukrzyca insulinozależna (typ-I) itp.), choroby towarzyszące trombocytopenii (zespół osteomielodysplazji, okresowa trombocytopenia, niedokrwistość aplaPL 217 947 B1 styczna, samoistna trombocytopenia, rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe (DIC) itp.), choroby wątroby takie jak wirusowe zapalenie wątroby (C, A, B, F, itp.) lub zapalenie wątroby polekowe i marskość, otępienie (choroba Alzheimera, otępienie starcze Alzheimera, itp.), uszkodzenie mózgowonaczyniowe, choroby zwyrodnieniowe nerwów, zespól ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, choroby infekcyjne, przerost prostaty, mięśniak macicy, astma oskrzelowa, miażdżyca naczyń, wszystkie rodzaje lusus naturae, nefropatia, zaćma starcza, zespół przewlekłego zmęczenia, miodystrofia, obwodowa neuropatia, itp.

Ponadto kapsaza-1 związana jest z różnymi chorobami zapalnymi i występujące w nich zaburzenia immunologiczne związane są z produkcją interleukiny-1 β (IL-1 β). Wykazano, że przebieg wielu chorób związany jest z kapsazą-1; np. zapalne choroby jelita grubego takie jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroby infekcyjne, (insulinozależna cukrzyca (typu I), autoimmunologiczne choroby tarczycy, choroby zakaźne, odrzucanie przeszczepu, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, łuszczyca, zapalenie okołozębowe (powyższe, patrz N. Eng. J. Med., 328, 106 (1993)), zapalenie trzustki (patrz J. Interferon cytokina Res., 17, 113 (1997)), zapalenie wątroby (patrz J. Leuko. Biol., 58, 90 (1995), zapalenie kłębuszkowe nerek (patrz Kidney Int., 47, 1303 (1995)), zapalenie wsierdzia (patrz Infect. Immun., 64, 1638 (1996)), zapalenie mięśnia sercowego (patrz Br. Heart J., 12, 561 (1995)), układowy toczeń rumieniowaty (patrz Br. J. Rheumatol., 34, 107 (1995)), choroba Hashimoto (patrz Autoimmunity, 16., 141 (1993)), itp.), choroby autoimmunologiczne, itp. W opublikowanych wynikach badań doświadczalnych na modelu uszkodzenia wątroby przez liposacharydy i D-galaktosaminę wykazano korzystne działanie inhibitora kapsasy-1 i należy się spodziewać, że inhibitor kapsazy działa korzystnie w posocznicy, reperfuzji niedokrwienia i ciężkich zapaleniach wątroby.

Wykazano także powiązanie proteazy cysteinowej z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Wykazano, że IL-1 β jest związana z tą chorobą (patrz Arthritis Rheum., 39, 1092 (1996)), i ponadto, że jako przeciwciało dla kalpastatyny (endogenny inhibitor kalpainy) wykryty został w osoczu tych chorych (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7267 (1995)), uważa się, że wzrost aktywności kalpainy prowadzi do rozwoju choroby. Opisano także, że aktywność katepsyny B i katepsyny C wzrasta w leukocytach u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (Biol. Chem., 383, 865 (2002)). Doniesiono również, że produkcja zapalnej cytokiny w modelu doświadczalnego zapalenia stawów jest zahamowana i dolegliwości reumatyczne ustąpiły całkowicie u myszy pozbawionej katepsyny C i uważa się, że hamowanie katepsyny C jest sposobem leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów (J. Clin. Invest., 109, 357 (2002)).

Wiadomo, że proteaza cysteinowa wywołuje objawy chorobowe w następstwie rozkładu różnych białek ustrojowych.

Opisano, że katepsyna B bierze udział w rozkładzie białka mięśniowego w przewlekłej fazie posocznicy (patrz J. Clin. Invest., 97, 1610 (1996)), i w rozpadzie białka mięśniowego w modelowej miodystrofii (patrz Biochem. J., 288. 643 (1992)). Jednocześnie opisano, że kalpaina rozkłada białka komórki miocyta u chorych na miodystrofię (patrz J. Biol. Chem., 270, 10909 (1995)).

Badania przeprowadzone na modelu niedokrwiennym mózgu z reperfuzją wykazały, że kalpaina powoduje zmiany zwyrodnieniowe tkanek mózgowych wywołane rozkładem kinazy C-β (patrz J. Neurochem., 72. 2556 (1999)), oraz że inhibitor katepsyny B hamuje uszkodzenie nerwu (patrz Eur. J. Neurosci., 10, 1723 (1998)).

Badania na modelowym niedokrwieniu mózgu wykazały, że rozpad spektryny wywołany kalpainą powoduje uszkodzenie i zaburzenia czynnościowe w jego neurocytach (patrz Brain Res., 790. 1 (1998)) i opisano również, że antagonista receptora IL-1 β likwidował te objawy (patrz Brain Res. Bull., 29, 243 (1992)).

Badania na modelowym niedokrwieniu mięśnia sercowego potwierdziły, że aktywność katepsyny B wzrasta w warunkach jego uszkodzenia (patrz Biochem. Med. Metab. Biol., 45, 6 (1991)).

Badania doświadczalne na modelu niedokrwiennego uszkodzenia wątroby potwierdziły, że martwica i apoptoza hepatocyta spowodowane były aktywnością kalpainy w zakresie rozkładu białka (patrz Gastroenterology, 116, 168 (1999)).

Z drugiej strony wiadomo, że kalpaina powoduje zmętnienie rogówki na skutek rozkładu jej tkanki (patrz Biol. Chem., 268, 137 (1993)) i, że w takim modelowym uszkodzeniu rogówki potwierdzano wzrost aktywności katepsyny B, H i L (patrz J. Parenter. Enteral. Nutr., 19, 187 (1995)) oraz wykazano, że proteaza cysteinowa jest przyczyną chorób przebiegających z rozpadem białka.

Wykryto również, że proteaza cysteinowa bierze udział w zaburzeniach układowych narządów i tkanek we wstrząsie.

PL 217 947 B1

Wykazano, że IL-1 β bierze udział we wstrząsie septycznym i w zespole układowej odpowiedzi zapalnej (patrz Igakuno ayumi, 169, 850 (1994)), a ponadto opisano, że w modelowym wstrząsie endotoksycznym wywołanym lipopolisacharydami inhibitor kalpainy zapobiegał zaburzeniom w układzie krążenia, zaburzeniom wątroby i trzustki oraz kwasicy poprzez hamujący wpływ aktywacji jądrowego czynnika KB (patrz Br. J. Pharmacol., 121. 695 (1997)).

Od czasu doniesienia, że kalpaina związana jest z płytkowym procesem krzepnięcia krwi i, że inhibitor kalpainy zapobiegał płytkowemu procesowi koagulacji (patrz Am. J. Physiol., 259. C862 (1990)), zrozumiałym jest, że inhibitor proteazy cysteinowej staje się ważnym czynnikiem w zaburzeniach krzepnięcia krwi. Z faktu wzrostu aktywności kalpainy w osoczu chorych na plamicę (trombocytopenia) po przeszczepieniu szpiku można wyciągnąć wniosek, że kalpaina powiązana jest z aktualnymi objawami choroby (patrz Bone Marrow Transplant. 24, 641 (1999)).

Inhibitor kaspazy-1 hamował apoptozę komórek endotelialnych naczyń krwionośnych obserwowaną we wczesnej fazie plamicy (trombocytopenii) i uważa się, że jest on ważnym czynnikiem dla dalszej progresji procesu chorobowego (patrz Am. J. Hematol., 59, 279 (1998)), i należy się spodziewać, że inhibitor proteazy cysteinowej wpływa na plamicę i mocznicowy zespół hemolityczny.

Działanie proteazy cysteinowej i jej inhibitora badano w odniesieniu do raka i jego przerzutów. Ponieważ rozplem komórek raka trzustki (patrz Cancer Res., 59. 4551 (1999)) i komórek ostrej białaczki szpikowej (patrz Clin. Lab. Haematol., 21, 173 (1999)) był hamowany przez inhibitor kaspazy-1 lub antagonistę jej receptora, oczekuje się, że aktywność kaspazy-1 odgrywa zasadniczą rolę w procesie rozplemu komórek guza, i, że inhibitor jest skuteczny w tych schorzeniach. Także na podstawie faktów, że aktywność katepsyny B wzrasta w modelowym przerzucie raka okrężnicy (patrz Clin. Exp. Metastasis, 16, 159 (1998)), że aktywność katepsyny L wzrasta w moczu chorych z rakiem pęcherza (patrz Urology, 59, 308 (2002)), że ekspresję katepsyny Z rozpoznano w komórkach guza (patrz J. Biol. Chem., 273, 16816 (1998)), że ekspresję białka katepsyny K rozpoznano w komórkach raka sutka u ludzi, potwierdza się wzajemną zależność katepsyny K i przerzutów kostnych (patrz Cancer Res., 57. 5386 (1997)), oraz, że inhibitor kalpainy hamował migrację komórek, co sugeruje, że hamowanie kalpainy mogło by powstrzymać przerzuty raka (patrz J. Biochem., 272, 32719 (1997)), oczekuje się też, że inhibitor proteazy cysteinoiwej będzie wykazywał hamujący wpływ na przerzuty różnych złośliwych guzów.

W odniesieniu do AIDS (AIDS, 10, 1349 (1996)) i zespołu zależnego od AIDS (ARC) (Arch. Immunol.Ther. Exp. (Warszawa), 41, 147 (1993)), sugeruje się, że IL-1 jest związana z progresją objawów chorobowych, i dlatego zrozumiałym jest, że hamowanie proteazy cysteinowej prowadzi do skutecznego leczenia AIDS i jego komplikacji.

Tkanki niektórych pasożytów wykazują aktywność proteazy cysteinowej. Proteaza cysteinowa w fagosomie pierwotniaka malarii jest głównym enzymem biorącym udział w przyswajaniu pożywienia przez tego pasożyta. Jej inhibitor posiada hamujący wpływ na namnażanie się tego pierwotniaka (patrz Blood, 87, 4448 (1996)).

W otępiennej postaci choroby Alzheimera adhezja niefizjologicznego białka zwanego amyloidem z tkanką mózgową ma być ściśle powiązana z zaburzeniami funkcji układu nerwowego. Proteaza cysteinowa posiada zdolność generowania amyloidu poprzez rozkład jego prekursorowego białka. Klinicznie wykazano, że katepsyna B ma zdolność przetwarzania białek amyloidu w mózgu chorych na otępienną postać choroby Alzheimera (patrz Biochem. Biophys. Res. Commun., 177. 377 (1991)). Ekspresja białka katepsyny B (patrz Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histpathol., 423. 185 (1993)), białka katepsyny S (patrz Am. J. Pathol., 146, 848 (1995)), białka kalpainy (patrz Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 2628 (1993)) i wzrost aktywności kaspazy-1 (patrz J. Neuropathol. Exp. Neurol., 58, 582 (1999)) były potwierdzone w stanach uszkodzenia mózgu. Jak z powyższego wynika, proteaza cysteinowa związana jest z występowaniem objawów chorobowych poprzez fakt powiązania kalpainy z tworzeniem spiralnych parzystych włókien białka, które gromadzą się u pacjentów z otępienną postacią choroby Alzheimera i z produkcją kinazy C białkowej, która stabilizuje te włókna białkowe (patrz J. Neurochem., 66, 1539 (1996)) oraz z aktualnej wiedzy, że kaspaza związana jest z procesem obumierania neurocyta poprzez adhezję białka amyloidu β (patrz Exp. Cell Res., 234, 507(1997)).

W mózgu chorych na pląsawicę Hutingtona wzrasta aktywność katepsyny H (patrz J. Neurol. Sci., 131, 65 (1995)), i wzrasta proporcja aktywowanej formy kalpainy (patrz J. Neurosci., 48, 181 (1997)). U pacjentów z chorobą Parkinsona stwierdzano wzrost ekspresji m-kalpainy w obrębie śródmózgowia (patrz Neuroscience, 73, 979 (1996)), a w mózgu stwierdzano ekspresję białka IL-1 β (patrz

PL 217 947 B1

Neurosci. Let., 202. 17 (1995)). Na podstawie tych danych można wywnioskować, że proteaza cysteinowa związana jest z genezą i przebiegiem tych chorób.

Z drugiej strony w obrębie ośrodkowego układu nerwowego stwierdzano rozkład spektryny przez kalpainę w procesie uszkodzenia neurocyta obserwowanym na modelu urazowego uszkodzenie mózgu (patrz J. Neuropathol. Exp. Neurol., 58, 365 (1999)).

Na modelu uszkodzonego rdzenia kręgowego wykryto, że w komórkach zrębu kalpainowy mRNA wzrastał, a jego aktywność zwiększała się w uszkodzeniu i pokazano, że istnieją duże możliwości udziału kalpainy w procesie zwyrodnienia mieliny i aktyny (patrz Mózg Res., 816, 375 (1999)). Pokazano również, że IL-1 β powiązana jest z genezą stwardnienia rozsianego (patrz Immunol. Today, 14, 260 (1993)). Zrozumiałe jest zatem, że inhibitor proteazy cysteinowej budzi nadzieję jako środek w leczeniu chorób z uszkodzenia nerwów.

Normalnie, katepsyna S i katepsyna K nie występują w ścianie tętnic u człowieka, ale potwierdzono ich obecność w miażdżycowym uszkodzeniu naczyń i ich aktywność w rozkładzie alveolus elastica (patrz J. Clin. Invest., 102. 576 (1998)) oraz, że inhibitor kalpainy i antysense m-kalpainy hamowały rozplem komórek mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych człowieka co wskazuje na powiązanie m-kalpainy z rozplemem mięśni gładkich (patrz Arteioscler. Thromb. Vssc. Biol., 18, 493 (1998)), i z tego powodu zrozumiałym jest, że inhibitor proteazy cysteinowej budzi nadzieję w leczeniu uszkodzeń naczyń krwionośnych takich jak miażdżyca, restenoza po PTCA itp. Doniesiono także, że LDL indukuje ekspresję katepsyny H w ludzkich monocytach i, że katepsyna H związana jest z transformacją LDL, co z kolei sugeruje, że LDL związany jest z zaburzeniami krążenia (stwardnienie tętnic) (Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 27 (2003)).

Doniesiono, że w wątrobie katepsyna B aktywuje się w procesie uszkodzenia hepatocyta przez kwasy żółciowe (patrz J. Clin. Invest., 103. 137 (1999)) i należy się spodziewać, że inhibitor proteazy cysteinowej może korzystnie działać w marskości zastoinowej.

Doniesiono, że w śledzionie, katepsyna Y związana jest z produkcją peptydu potencjalizującego bradykininę (BPP), która odgrywa pewną rolę w konwersji kininy do bradykininy (Immunopharmacology, 45, 207 (1999)). Z tego powodu należy oczekiwać, że inhibitor katepsyny Y ma działanie przeciwalergiczne.

Wykazano, że w płucach i układzie oddechowym katepsyna S jest enzymem, który bierze udział w rozkładzie elastyny przez makrofagi pęcherzykowe (patrz J. Biol. Chem., 269. 11530 (1994)), co stwarza prawdopodobieństwo, że proteaza cysteinowa jest przyczyną rozedmy płuc. U IL-1 β transgenicznych myszy z rozpoznaną obturacyjno-zaporową patologią płuc odkryto wzrost katepsyny B, S, L, H i ekspresji H oraz doniesiono, że podanie inhibitora proteazy cysteinowej hamowało rozwój zapalenia i rozedmy płuc (J. Clin. Invest., 106, 1081 (2000)). Wykazano także, że uszkodzenie płuca (patr J. Clin. Invest., 97. 963 (1996)), zwłóknienie płuca (patrz Cytokine, 5, 57 (193)) oraz astma oskrzelowa (patrz J. Immunol., 149. 3078 (1992)) rozwijają się dzięki produkcji IL-^ przez kaspazę-1. Wykazano również, że stężenie katepsyny H we krwi wzrasta u chorych na astmę i należy spodziewać się antyastmatycznego działania jej inhibitora. (Clin. Chim. Acta, 310, 113 (2001)). Wiadomo, że katepsyna H jest czynna w wycinku surfaktantu białka C, które jest syntetyzowane przez komórki typu-2 zapalenia płuc (Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 26, 659 (2002)).

Wykazano również, że proteaza cysteinowa związana jest z chorobami kości i stawów. Katepsyna K jest specyficznym składnikiem osteoklastów i wykazuje dekompozycyjną aktywność dla zrębu struktury kostnej (J. Biol. Chem., 271, 12517 (1996)), i dlatego oczekuje się, że jej inhibitor wykaże działanie lecznicze w osteoporozie, zapaleniu stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów, zapaleniu kości i stawów, hypokalcemii, przerzutach raka do kości i wszędzie tam gdzie występuje patologiczna resorbcja kości. Także, ze względu na powiązanie IL-1 β z resorbcją kości i rozpadem chrząstki oraz ze względu na hamowanie objawów resorbcji kości i zapalenia stawów przez inhibitor kaspazy-1 oraz antagonistę receptora IL-1 β należy oczekiwać, że będzie ona skuteczna w leczeniu zapalenia stawów (patrz Cytokine, 8, 377 (1996)) i osteoporozy (patrz J. Clin. Invest., 93. 1959 (1994)). Opublikowano również istnienie powiązania IL-^ z zapaleniem kości i stawów (patrz Life Sci., 41,1187 (1987)).

Proteaza cysteinowa uczestniczy w produkcji różnych hormonów. Ponieważ wzrost mRNA katepsyny S był rozpoznawany przez bodźce tytropiny na komórkach nabłonkowch tarczycy (patrz J. Biol. Chem., 267. 26038 (1992)), zrozumiałym jest, że inhibitor proteazy cysteinowej jest skuteczny w nadczynności tarczycy.

PL 217 947 B1

Stwierdzenie wzrostu ilości i aktywności białka katepsyny B w płynie rowka dziąsłowego u chorych z zapaleniem okołozębowym (J. Clin. Periodontol., 25, 34 (1998)) świadczy o powiązaniu proteazy cysteinowej z procesem zapalenia okołozębowego.

Z drugiej strony, proteazy serynowe obejmują trombinę, chymasę, trypsynę, chymotrypsynę, urokinasę, plazminę, elastazę, itp. Trombina, która powstaje w kaskadzie krzepnięcia krwi rozkłada fibrynogen do fibryny i aktywuje VIII czynnik krzepnięcia. Trombina odgrywa istotną rolę w zakrzepowym zapaleniu żył, zakrzepicy i w astmie.

Elastaza trzustkowa występuje w stanach zapalnych trzustki. Chymasa jest ważnym enzymem w syntezie angiotensyny i jej funkcja dotyczy nadciśnienia, zawału mięśnia sercowego i choroby wieńcowej. Katepsyna G związana jest z nieprawidłowym rozkładem tkanki łącznej.

Tak więc te związki, wskazując hamującą aktywność w stosunku do proteaz cysternowych, są przydatne jako środki w profilaktyce i/lub leczeniu chorób zapalnych (zapalenia okołozębowe, zapalenie stawów, choroby zapalne jelit, choroby zakaźne, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, zapalenie kłębuszkowe nerek, zapalenie wsierdzia, zapalenie mięśnia sercowego, wrzodziejące zapalenie okrężnicy itp.), chorób immunologicznych (choroby wywołane zaburzoną odpowiedzią immunologiczną (choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, odrzucenie po transplantacji), choroby alergiczne (alergiczny nieżyt oskrzeli, atopowe zapalenie skóry, alergiczny nieżyt nosa, gorączka sienna, choroby wywołane przez kurz domowy, alergiczne zapalenie płuc, alergia pokarmowa, itp.), łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, itp., choroby autoimmunologiczne (cukrzyca insulinozależna (typ I), układowy toczeń rumieniowaty, choroba Hashimoto, stwardnienie rozsiane, itp.), zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), zespół związany z AIDS (ARC) itp.), choroby niedokrwienne (niedokrwienie mózgu, zaburzenia mózgowe wywołane niedokrwienną reperfuzją, zawał serca, niedokrwienne uszkodzenie wątroby itp.), choroby układu oddechowego (zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, zaburzenia funkcji płuc, zwłókniwnie płuc, rozpad pęcherzyków płucnych (alveolus elastica, rozedma płuc) choroby układu krążenia (stwardnienie tętnic, restenoza po PTCA (przezskórna angioplastyka wieńcowa), hiperlipidemia, choroby krwi (plamica małopłytkowa, hemolityczny zespół mocznicowy, zespół mielodysplastyczny, cykliczna trombocytopenia, niedokrwistość aplastyczna, samorzutna trombocytopenia, rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe (DIC), samoistna plamica małopłytkowa, autoimmunologiczna anemia hemolityczna, hyperlipidemia, itp.), neurologiczne choroby (otępienie takie jak choroba Alzheimera, otępienie starcze typu Alzheimera, uszkodzenie naczyniomózgowe, uszkodzenie nerwów obwodowych, choroby zwyrodnieniowe nerwów (pląsawica Huntingtona, choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane, urazowa encefalopatia, pourazowa spondylopatia, itp.), itp.), choroby wątroby lub dróg żółciowych (pierwotna marskość żółciowa wątroby, wirusowe zapalenie wątroby (A, B, C-F, itp.) lub polekowe zapalenie wątroby i marskość wątroby, itp.), choroby kostnostawowe (osteoporoza, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, hypokalcemia, przerzuty raka do kości, złamania kości, itp.), choroby metaboliczne (osteoporoza, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, hypokalcemia, przerzuty raka do kości, zaburzenie regulacji hormonalnej (nadczynność tarczycy itp.), choroby wywołane przez apoptozę (choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, odrzucenie przeszczepu po transplantacji, zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), zespół związany z AIDS (ARC), białaczka T komórkowa dorosłych, białaczka, włochatokomórkowa, spondylopatia, zaburzenia układu oddechowego, zapalenie stawów, choroby HIV lub HTLV-1 zależne (zapalenie błony naczyniowej oka itp.), choroby wirusowe (zapalenie wątroby typu C itp.), rak, kollagenozy (systemowy toczeń rumieniowaty, reumatoidalne zapalenie stawów, itp.), zespół Sjoegrena, miastenia, choroby autoimmunologiczne (cukrzyca insulinozależna (typ I) itp., choroby zakaźne, przerost prostaty, mięśniaki macicy, hysteromyoma, astma oskrzelowa, zapalenie nerek, zaćma starcza, zespół przewlekłego zmęczenia, miodystrifia itp.), choroby wywołane rozpadem białek ustrojowych (miodystrofia, zaćma, zapalenie okołozębowe, żółciowe uszkodzenie miąższu wątroby (marskość zastoinowa wątroby) itp., wstrząs (wstrząs septyczny, zespół odczynowego zapalenia układowego, wstrząs endotoksyczny, kwasica, itp.), nowotwory złośliwe, zespół związany z AIDS, choroby pasożytnicze (malaria) itp.).

Z kolei inhibitor elastazy jest przydatny w leczeniu i/lub profilaktyce chorób wynikających z nadmiernego rozkładu elastyny, włókien kolagenowych i/lub proteoglikanów przez elastazę u ssaków, szczególnie u ludzi, np. w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (COPD), podobnie jak utrata elastyczności pęcherzyków płucnych (rozedma płuc), itp., w reumatoidalnym zapaleniu stawów, miażdżycy naczyń, zespole ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS), w zapaleniu kłębuszkoPL 217 947 B1 wym nerek, zawale serca, wrzodziejącym zapaleniu okrężnicy, przywierzchołkowym zapaleniu zęba, itp.

Z drugiej strony, to co jest najważniejsze dla inhibitorów w ich hamowaniu aktywności proteaz, to specjalne miejsce reakcji, które współuczestniczy w reakcji z aminokwasową resztą centrum aktywności proteazy. Struktury otaczające miejsce reakcji reprezentowane są przez --Ρ3Ρ2Ρ1-Ρ1'Ρ2'Ρ3'--, centrujące wiązanie peptydowe (Ρ1-Ρ1') miejsca reakcji, a w miejscu P1 występują reszty aminokwasowe, które odpowiadają specyfice tej części proteaz, która jest celem inhibitorów. Pewne miejsca reakcji przeciw proteazom cysternowym są już znane, i np. w publikacji WO 99/54317, opisano następujące miejsca;

P1 pozycja przeciw kalpainie I, II—norwalinie, fenyloalaninie, itp.

P1 pozycja przeciw kalpainie I—argininie, lizynie, tyrozynie, walinie, itp.

P1 pozycja przeciw papainie—homofenyloalaninie, argininie, itp.

P1 pozycja przeciw katepsynie B—homofenyloalaninie, fenyloalaninie, tyrozynie, itp.

P1 pozycja przeciw katepsynie S—walinie, norleucynie, fenyloalaninie, itp.

P1 pozycja przeciw katepsynie L—homofenyloalaninie, lizynie, itp.

P1 pozycja przeciw katepsynie K—argininie, homofenyloalaninie, leucynie, itp.

P1 pozycja przeciw kaspazie—asparaginianom, itp.

Znane są następujące związki o budowie alfa aminokwasowych pochodnych diketohydrazyny.

Europejski opis patentowy EP nr 1008592 ujawnia związek o wzorze (A)

jako inhibitor katepsyny K, w którym następujący związek (CAS Reg. nr 274684-59-2)

jest specyficznie ujawniony.

Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 99/17775 ujawnia pochodną chinoliny o wzorze (B)

jako inhibitor proteazy cysteinowej i proteazy serynowej, w którym ujawniono następujący związek (CAS Reg. nr 222959-79-7)

PL 217 947 B1

Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US 6242494 ujawnia związek o wzorze (C)

jako inhibitor aminopeptydazy-2 metioniny.

Croatia Chemica Acta 1978, 51(1), 81-92 ujawnia przeciwzapalną aktywność następującego związku.

W wyniku starannych badań współtwórcy wynalazku opracowali związki posiadające aktywność hamującą proteazę cysteinową oraz stwierdzili, że pochodna diketohydrazyny o wzorze (I) spełnia ten cel.

Potwierdzono także, że związek o wzorze (I) posiada aktywność hamującą wobec proteaz serynowych, reprezentowanych przez elastazę.

Przedmiotem wynalazku jest zatem związek o wzorze (I)

[w którym R oznacza

PL 217 947 B1 (w którym R¹⁶ oznacza (1) C1-8 alkil, (2) C2-8 alkenyl, (3) C2-8 alkinyl, (4) CycA lub (5) C1-8 alkil, C2-8 alkenyl lub C2-8 alkinyl podstawione przez 1 do 5 grup wybranych spośród CycA, -OR¹⁸, -NHC(O)-CycA i -NHC(O)-(C1-8 alkil);

CycA oznacza cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cykloheptan, benzen, tetrahydropiran lub piperydynę;

R¹⁸ oznacza atom wodoru, C1-4 a ₁

AA¹ oznacza (1) wiązanie lub

(w którym R¹ i R² niezależnie od siebie oznaczają, (i) atom wodoru lub (ii) C1-8 alkil; lub 12

R¹ i R² razem tworzą C3-6 alkilen;

₃

R³ oznacza atom wodoru, ₂

AA² oznacza wiązanie, lub 21

AA² może razem z AA¹ tworzyć

R⁴ i R⁵ oznaczają atom wodoru, a pozostałe symbole mają uprzednio podane znaczenia),

R⁷ i R⁸ niezaleznie od siebie oznaczają (1) atom wodoru, (2) C1-8 alkil, (3) CycA lub (4) C1-8 alkil podstawiony przez 1 do 5 grup wybranych spośród (ii) -OR⁴³, (viii) CycA,

R⁴³ oznacza atom wodoru, C1-4 alkil,

R⁹ oznacza atom wodoru, C1-8 alkil,

oznacza grupę wybraną spośród takich jak następujące (1), (2) lub (3);

[w którym R^A1 i R^A2 niezależnie od siebie oznaczają, (i) atom wodoru, (ii) C1-8 alkil, (viii) CycP, przy czym CycP oznacza cykloheksan, benzen, tetrahydropiran, pirydynę lub furan i R¹⁰ oznacza atom wodoru lub C1-4 alkil) lub

R^A1 i R^A2 mogą razem z sąsiadującym atomem węgla tworzyć CycH

PL 217 947 B1

(w którym CycH oznacza cyklopentan, pirolidynę, imidazolidynę, oksazolidynę, tetrahydrotiazy10 nę, tiazolidynę, heksahydropirolo[1,2-c]tiazol lub tetrahydropiran i R¹⁰ ma uprzednio podane znaczenie) lub

[w którym R^A3 oznacza (i) C1-8 alkil,

R^A4 oznacza (i) atom wodoru lub (v) CycP,

CycP i R¹⁰ ma uprzednio podane znaczenie, lub

R^A3 i R^A4 mogą razem z sąsiadującym atomem węgla i azotu tworzyć

(w którym CycK oznacza imidazolidynę, pirolidynę, oksazolidynę, piperydynę, morfolinę, izoin10 dolinę lub heksahydro-1H-pirolo[1,2-c]imidazol i R¹⁰ ma uprzednio podane znaczenie),

R^A3 i R¹⁰ mogą razem z sąsiadującymi atomem węgla i atomami azotu tworzyć

(w którym CycL oznacza pirazolidynę, perhydropirydazynę lub tetrahydroftalazynę i R^A4 ma uprzednio podane znaczenia)],

[w którym n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, a pozostałe symbole mają uprzednio podane znaczenia, lub R^A3 i R^A4 mogą razem z sąsiadującym atomem azotu i siarki tworzyć

(w którym CycM oznacza izotiazolidynę i pozostałe symbole mają uprzednio podane znaczenia), grupy CycA, CycH, CycK, CycL, CycM i CycP mogą być niezależnie od siebie podstawione 27 przez 1-5 grup R²⁷,

PL 217 947 B1

R²⁷ oznacza (1) C1-8 alkil, (2) atom fluorowca, (4) -OR¹³, (6) CycG, (9) okso, (10) -COR¹⁴, (11) 14

-SO2R¹⁴ lub (15) C1-8 alkil podstawiony przez 1 do 5 grupy wybranych spośród takich jak następujące (i)-(xii):

(i) atom fluorowca, (iii) -OR¹³, (v) CycG, w którym R¹³ oznacza atom wodoru, lub C1-4 alkil, grupy CycG oznaczaja benzen,

R¹⁴ oznacza C1-8 alkil, CycG lub -OR¹³, jeśli w grupie CycH znajduje się nasycony atom węgla to może on tworzyć wiązanie spiro z CycQ, w którym CycQ oznacza cyklopentan lub cykloheksan] lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Korzystnie związek o wzorze (I) stanowi związek o wzorze (I-i)

w którym wszystkie symbole mają takie same znaczenia jak podano wyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Korzystnie związek o wzorze (I) stanowi związek o wzorze (I-ii)

w którym wszystkie symbole mają takie same znaczenia jak podano wyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Korzystnie związek o wzorze (I) stanowi związek o wzorze (I-iii)

w którym wszystkie symbole mają takie same znaczenia jak podane wyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli jak określono powyżej do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do profilaktyki i/lub leczenia chorób zapalnych, chorób immunologicznych, chorób niedokrwiennych, chorób układu oddechowego, chorób układu krążenia, chorób krwi, chorób neurologicznych, chorób wątroby lub dróg żółciowych, chorób kości lub stawów lub chorób metabolicznych.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli jak określono powyżej do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do profilaktyki i/lub leczenia chorób wywołanych apoptozą, chorób wywołanych rozkładem białka ustrojowego lub we wstrząsie.

Korzystnie chorobą kości lub stawów jest osteoporoza, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, hypokalcemia, przerzuty raka kostne lub złamanie kości.

Korzystną postać wynalazku stanowi związek, który jest wybrany z grupy obejmującej:

N-{1-[[(1,1-dioksydoizotiazolidyn-2-ylo)amino](okso)acetylo]-3,3-dimetylobutylo}cykloheptanokarboksyamid,

1-(3-cykloheksylokarbonyloamino-5,5-dimetylo-2-oksoheksanoiloamino)-2,5-dioksopirolidynę, chlorowodorek N-{(1S)-3-metylo-1-[[(2Z)-2-(3-metylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)hydrazyno](okso)acetylo]butylo}cykloheksanokarboksyamidu, chlorowodorek N-{1-[({3-metylo-1-[[(2Z)-2-(3-metylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)hydrazyno](okso)acetylo]butylo}amino)karbonylo]cykloheksylo}benzamidu.

PL 217 947 B1

Przedmiotem wynalazku jest ponadto N-[(1S)-3-{(2Z)-2-[(4R)-3,4-dimetylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno]hydrazyno}-2,3-diokso-1-(tetrahydro-2H-piran-4-ylo)propylo]cykloheptanokarboksyamid.

Przedmiot wynalazku stanowi także farmaceutycznie dopuszczalna sól N-[(1S)-3-{(2Z)-2-[(4R)-3,4-dimetylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno]hydrazyno}-2,3-diokso-1-(tetrahydro-2H-piran-4-ylo)propylo]cykloheptanokarboksyamidu.

W niniejszym opisie, C1-4 alkil oznacza podstawnik taki jak metyl, etyl, propyl, butyl i jego izomery.

W niniejszym opisie, C1-8 alkil oznacza podstawnik taki jak metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl i jego izomery.

W niniejszym opisie, C1-4 alkoksy oznacza podstawnik taki jak metoksy, etoksy, propoksy, butoksy i jego izomery.

W niniejszym opisie, C1-8 alkoksy oznacza podstawnik taki jak metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentyloksy, heksyloksy, heptyloksy, oktyloksy i jego izomery.

W niniejszym opisie, C2-8 alkenyl oznacza podstawnik taki jak etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl posiadający 1-3 wiązania podwójne i jego izomery, np. winyl, propenyl, butenyl, heksenyl, heksadienyl, octadienyl itp.

W niniejszym opisie, C2-8 alkinyl obejmuje podstawniki, takie jak etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl posiadające 1-3 wiązania potrójne i ich izomery np. etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl, heptynyl, oktynyl itp.

W niniejszym opisie, C1-4 alkil podstawiony przez fenyl oznacza podstawnik taki jak fenylometyl, fenyloetyl, fenylopropyl, fenylobutyl i jego izomery.

W niniejszym opisie, C1-2 alkilen oznacza podstawnik taki jak metylen, etylen i jego izomery.

W niniejszym opisie, C1-3 alkilen oznacza podstawnik taki jak metylen, etylen, trimetylen i jego izomery.

W niniejszym opisie, C1-4 alkilen oznacza podstawnik taki jak metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen i jego izomery.

W niniejszym opisie, C1-5 alkilen oznacza podstawnik taki jak metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen i jego izomery.

W niniejszym opisie, C1-6 alkilen oznacza podstawnik taki jak metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, heksametylen i jego izomery.

W niniejszym opisie, C2-4 alkilen oznacza podstawnik taki jak etylen, trimetylen, tetra metylen i jego izomery.

W niniejszym opisie, C2-6 alkilen oznacza podstawnik taki jak etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, heksametylen i jego izomery.

W niniejszym opisie, C2-8 alkilen oznacza podstawnik taki jak etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, heksametylen, heptametylen, oktametylen i jego izomery.

W niniejszym opisie, C1-8 monoalkiloamino oznacza grupę aminową posiadającą C1-8 alkil jako podstawnik, np. metyloamino, etyloamino, propyloamino, butyloamino, pentyloamino, heksyloamino, heptyloamino, oktyloamino i jej izomery.

W niniejszym opisie, di(C1-8 alkilo)amino oznacza grupę aminową z dwoma podstawnikami C1-8 alkil (które są takie same bądź różne) np. dimetyloamino, dietyloamino, dipropyloamino, dibutyloamino, dipentyloamino, diheksyloamino, diheptyloamino, dioktyloamino, etylometyloamino, metylopropyloamino, etylopropyloamino, heksylometyloamino, itd. i jej izomery.

Według wynalazku, C2-6 alkilen w którym jeden atom węgla może być zastąpiony przez atom tlenu, siarki lub -NR²⁰-, -NR⁴⁰- lub -NR⁶⁰- oznacza podstawnik taki jak etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, heksametylen w którym jeden atom węgla zostanie zastąpiony atomem tlenu, siarki, -NR²⁰-, -NR⁴⁰- lub -NR⁶⁰-, np. -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-S-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2CH2-, -CH2-CH2-S-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2- itp.

Według wynalazku, C2-8 alkilen, w którym jeden atom węgla może być zastąpiony przez atom tlenu, siarki, -NR²⁰-, -NR⁴⁰- lub -NR⁶⁰- oznacza podstawnik taki jak etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, heksametylen, heptametylen, oktametylen i jego izomery, w którym jeden atom węgla zostanie zastąpiony atomem tlenu, siarki, -NR²⁰-, -NR⁴⁰- lub -NR⁶⁰-, np. -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-S-CH2-, -CH2- CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2- itp.

W niniejszym opisie, C2-3 alkenylen oznacza podstawnik taki jak winylen, allilen i jego izomery.

W niniejszym opisie, atom fluorowca oznacza atom chloru, fluoru, bromu i jodu.

PL 217 947 B1

W niniejszym wynalazku, co jest zrozumiałe dla specjalisty w dziedzinie, symbol:

wskazuje, że przyłączony w tym miejscu podstawnik znaduje się nad płaszczyzną kartki (pozycja β), jeśli nie określono inaczej, wskazuje, że przyłączony w tym miejscu podstawnik znaduje się pod płaszczyzną kartki (pozycja a), jeśli nie określono inaczej, i wskazuje, że przyłączony w tym miejscu podstawnik znaduje się w pozycji a lub β lub stanowi ich mieszaninę.

Zgodnie z wynalazkiem, korzystnymi związkami są, oprócz pokazanych w przykładach, następujące związki:

związek o wzorze (Ia-1)

(w którym wszystkie symbole mają uprzednio podane znaczenia), związek o wzorze (Ia-2)

(w którym wszystkie symbole mają uprzednio podane znaczenia), związek o wzorze (Ia-3)

(w którym wszystkie symbole mają uprzednio podane znaczenia), związek o wzorze (Ia-4)

(w którym wszystkie symbole mają uprzednio podane znaczenia), i farmaceutycznie dopuszczalne sole.

W szczególności, korzystne są związki z przykładów opisanych poniżej i związki w tabelach od do 16 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. W tabelach Ph oznacza fenyl, t-Bu oznacza t-butyl. (Rq)t oznacza R²⁷, lub więcej niż jedna grupa Rq tworzy razem skondensowany pierścień lub pierścień spiro CycQ.

PL 217 947 B1

Tabela 1

I HjC Cm	ch3 0 rb ’^Ύί O-MI
Nr	Re	Nr	Rb
1	/CU,	11	Ύ o
2	/^CHj	12	Y o
3	ch3 ^ch3	13	ζ^γ00”, 0
4	h3c >CH3	14	^CN
5	X\/CH3	15	ch3 %h3
6	/z\^z'CH3 CH,	16	G°
7	ich3 CH3 3	17	xPh
8		18	G^ph
9		19	/Y/Ph
10	YX/OCH3

PL 217 947 B1

Tabela 2

	HjC 0 I / γ K s	CH, ? ,CH’ '^'Ν-'Χ'Χ (14-2) H S-^K(Rq)r
Nr	CH, Ύλ	Nr	CH, X s'^x(Rq)r
1	€«□ W* sjx	9	7x>
2	,CHj ΎΧ	10
3	CHj ΎΧ)	11	7x>
4	ch3	12	7x>
5	CH, ΌΟ	13	CH, Ύ>
6	CH, w~	14	CH, VVo tCZ H,C CH’
7	CH, Ύ5 H,C CH3	15	CH, Ύ>
8	H,CX K	16	CH, w s-t>

PL 217 947 B1

Tabela 3

	Π,ο >—ch, c/sVs''	J R R*1	IW-3)
Nr		Nr	γ*“ 1ai
1		9	Ό
2		10	TX
3		11	Ό
4		12	Ό.»
5	•J3	13
6	uO	14	γρ CH,
7		15	CH, Y% CH,
8	*yCH3 CH,	16	O ó
17	O ^^nch,	25	CH, Ό
18	CH, Y^CH, CH,	26	CHj Ό
19	CH, T?	27	CH, Y'nch, OCH,
20	CH, Ό	28	CH, Ό

PL 217 947 B1

— 21	CHj *Yn-ch, HjCN'CHj	29	CH, Ό
22	CH, VN H,CN—/	30	CH, Ύ>
I - 23	CH, Vj	31	CH,
— 24	ęn. V N'ch, SCH,

Tabela 4

O RT 0	CH, η tN4>
Nr	R7	Nr	R7
1	CH, f^CH,	12	rPh
2	HjC,XHj	13	CHj
3	.COOH	14	H’C*|z^CHj
Γ™ 4	ΝΗ»	15	H I
I 5	.O^CH,	16	HO/^CH,
— 6	['•OCH,	17	Ph I
I— 7		18	fOH
8	no	19
f 9	H i NH	20	NH, /

PL 217 947 B1

10	COOH
11		21
22		35	/\zOCHj
23		36	CHj
24		37	CHj
25		38
26	ZXlBu	39
27	CHj	40	- ~ ^CHj I CHj
28	/X/tBu	41	CHj
29	CHj	42	.CHj xXcHj
30	'ZX~/Xbu	43	XCH, ''Χ'^ΟΗ,
31	'XXOCHS	44
32	^SCHj	45
33	CHj	46	x>
34	/X^CH3 Si?0’	47	X
48	X	57	o o V
49	X	58	0 0 V jCx Ph
J 50	X	59	X'P

PL 217 947 B1

51	Ό
52		60	ο r,OH 7'ΟΗ X V
53	η	61
		62	/X
54		63	XD
55	ο	64	-O-·
56	Ο jO^”*	65	xP '—NH
		66	/S^SCHj

PL 217 947 B1

Tabela 5

HsC Y- ch3 ° ( o CH3 D 5rYA'T^N'NYN'> C-'·5· Ύ H o H s J 4 ^3 2
Nr	R	Nr	R
1		10	ο Η YNCHj
2	1-ΥΌΟ	11	ί. -ΝΌθ Η
3	'fO	12	’ΊΪ^Ό
4	1-	13	ŁYO
5	0 T H CH3	14	2'YW
6	0 1- χνλν> Μ Χ Ό	15	2Ύ°Ό
7	0 1- nSt^ Η λ3	16	2·Υτ>
8	0 1- ''NJSf°VA Η	17	0 2- 'ΝΧΧ&. Η CH3
9	Ο 1- NXr0	18	0 2- ^νλνΎ Η <,0

PL 217 947 B1

Tabela 6

H,C >-ch3 0 f 0 CH3 r«AnA^A.n»n^Ń „+«, H 0 H S—/
Nr	R16	Nr	R16
1	a	11	ta
2	Cr	12	ca
3	σ	13	oa
4	σ	14	ca
5	α	15	Phx
6	σ	16	tBu^/
7		17	Phx'Ox
8		18	H3COx
9	ca	19	Ο/
10	có	20	tBu^Qx
21	ĆC 0	29
22	cX o	30
23	O X V- o	31	<a-
32

PL 217 947 B1

24		33	HiC1h3
25	&	34	CHj
26		35	h’c1h,
27	er-
28

Tabela 7

h3c 0 Λτ R OÓiYY *11
Nr	R** Ar“ 0	Nr	R Ń RA3 Y o
1	CH, /NyCHj	8	CH, OCH, Y o
2	χΝγ°«» O	9	Q xn^,och3 o
3	tBu /ΝγΟΗ, O	10	tBu ^Ń^OCH, O
4	Ph /ŃyCH, o	11	Ph ^Ń^OCHj O
5	o /NyCH, 0	12	oYO o o

PL 217 947 B1

6	CHj χΝγ*Βϋ 0	13	χο 0
Ί	ο
14	CHj /N^OtBu Ο	21	tBu CH3 ^ΝγΝΥΗ3 Ο
15	9 Ο	22	Ph CH3 /ΜγΝΥΗ3 ο
16	tBu /ŃyOtBu Ο	23	0 τ ΐ”3 /Νγ%Η3 Ο
17	Ph I ^N^OtBu Ο	24	ch3 χΝγΡη ο
18	Ο /N^OIBu Ο	25	ch3 /N^ch3 ο
19	CHj CH3 «Ύ^η, Ο	26	τμο ο
20	Υ ίΗ» ^Νγ%Η3 Ο

PL 217 947 B1

Tabela 8

— HjC λ-CHj W L^J H 0 H 0
Nr	1 0	Nr	O
1	b o	8	°VY -Y o
2	οΗΛ yA-cH,	9	ΟγΥ -Y o
3	<Ύ 1 Vch3 xN^/ScH3 o	10	°Y^n'CH3 o
4	ΥΊ Y o	11	o °Y'sn'\h3 o
5	H3C CH3 yS V o	12	Y\ -Y o
6	X?“· o	13	O ,CHl v> -Y o
7	VQ -Y o	14	o
15	rVCH, /Ny^cH, o	22	o

PL 217 947 B1

16	7 ο	23	η ο
17	-ΝγΥί· ο	24	χΝ^γΝ~0Η3 0
18	Λγ ο	25	η χΝγΝ·χΗ, Ο
19	rO -V ο	26	γ ο
20	X ο
21	Κ 0

PL 217 947 B1

Tabela 9

7 o r7 o η—\ rXXNXXN'NV (l-ii-3) H 0 H o
Nr	R7	Nr	R7
1	CH, |Xh,	12	r°
2	HjC^CH,	13	CH,
3	^COOH	14	H3Cy^cH,
4	nh2	15	H I
5	fO^CH,	16	ΗΟ/γΟΗ3
6	I^OCH,	17	9
7	^ch,	18	r°H
8	ΓΟ	19	/X
9	H i NH	20	NH, /
10	COOH
11	H2N^O	21	N=\
22	^^CHj	35	/\/OCH3
23	/\/CH3	36	CH, /X/N'ch!
24		37	ch3 -AT
25	/\z^\/CH3	38	/^^OCHj
26	'Χβιι	39

PL 217 947 B1

27'	CH, -•'-' CH,	40	Y^xn<ch, I ch3
28		41	CH,
29	CH,	42	J^,CH,
30		43	<^η, ^^CH,
31	^OCH,	44	X
32	^SCHa	45
33	/Χν<°Η3 1 ch3	46	x>
34	Sr*	47	Ό
48	XX	57	o o V £r *
49	XX	58	o P V ^j^Xjl'SxPh
59	ΧΓ
50	XX	60	r^OH ?-~OH Ό
51	XX	61	/^SH
52	XX	62	/XxPh
53	XX	63	ΌΟ
54	Όλ“·	64	—Pt>
55	o	65	°~~NH
56	0	66

PL 217 947 B1

Tabela 10

HjC /—ch30 O ( 0 yA 6 I 1 1 N / 5CXn Y Ύ (l-il-5) R_r J H o H o 4K/2 ° 3
Nr	R	Nr	R
1	0 1-^1 ^Ν'ΈΙΙ H	10	o i- H aNCH3
2	1-/cO	11	O i- -NXph H
3	’-/o	12	O 1- Ph H
4		13	O 2- NXPh H
5	o 1H CHj	14
f—....................... 6	O 1- ίΛρ, h Lo	15	2-ΥΌ
7	0 1- Η νθ	16	Χο
8	0 1- nVh h L/Λ	17	o 2H CHj
9	’ 7o	18	O 2- ΝλΝ^ H <,O

PL 217 947 B1

Tabela 11

H,C
	XCH’O.
H A	N Υ H E>	(l-ii-6)
Nr	R16	Nr	R16
1	σ	11	ca
2	Cr	12	ca
3	Cf	13	oa
4	a	14	ca
5	c	15	Phx
6	o	16	tBu ✓ 'O
7	□f	17	Ph^Oz
8		18	HSCOX
9	i;?.	19	O-o
10		20	tBu^ox
21	ί-ν’ ν-' o	29	X
22	ęc o	30
23	¢53 SrN^ o	31	ca
24	X-	32	Η3Ογ*^ζ' h3c< 3 ch3

PL 217 947 B1

25	¢9	33	h3ci 3 ch3
26		34	Η’°Υχο/ CH3
27		35	γν HjC ch3
28

Tabela 12

HjC Ughj O ( 0 R** JL 1 JL w r*’ GGn/\AN/N'SfR (l-iii-1» H 0 h o °
Nr	rm Λ	Nr	R** -A*“ JA o o
1	H /N CHj A o o	7	9 /N CH3 A o o
2	χβ A 0 o
3	A-O A o o	8	tBu Ae-CHJ A O 0
4	CHj J=H3 JA O 0	9	Ph A-CH3 A 0 o
5	ΑΧΓ A 0 o	10	9 Α» 0 o
6	XJO 0 o

PL 217 947 B1

Tabela 13

H3C 9 | 9 fcyc!^ |^J Η J H (Po
Nr	fcyei /N Y(RAjr 0 0
1	x> η» o 0
2	Ό 0 0
3	.nO-ch· Λ
4	n YCH·
5	vp 0 0
6	v> 0 0

PL 217 947 B1

Tabela 14

0 R7 0 0VxVt° iu,,ji
Nr	R7	Nr	R7
1	CH, (Xh3	12	rPh
2	HjC^CH,	13	ch3
3	^.COOH	14	H»cy^cH3
4	nh2 r°	15	H I
j 5	fO^CH3	16	HOyCH3
6	[''OCHs	17	Ph I
7		18	r°H
8	no	19	Χ°Η
9	H /^ntnh2 ' NH	20	nh2 /
10	COOH
11	HjN^O	21	N=\
22	^CH3	35	/s^OCH,
23		36	CHj
24		37	CHj /A
25		38
26	A^Bu	39	^A^SCHj
27	ch3 '^'-X'CHj	40	CHj

PL 217 947 B1

28	YY/tBu	41	CH,
29	CH,	42	^CH, J^CH,
30		43	<Ύη, ^-^CH,
31	^OCH,	44
32	Y^SCH,	45	Y7
33	xCH, CHj	46	X>
34	bCH=	47	X
48	ΧΤ	57	°s P V
49	X?	58	0 O V jO >h
50	XJ	59
51	X’	60	0 JJ^OH 7OH X V
52	Xr	61	^SH
62	Zx.n
53	Ό	63	Ό0
54	Y-'	64	O*™

PL 217 947 B1

— 55	O	65	Ήιιη
56	0 ^j^N^Ph	66	/Y^SCH,

Tabela 15

HjC )—CHj 6iL i nO < / ' Ε Ϊ X' ?·° 4\/2 ° 3
Nr	R	Nr	R
1	O 1· NXPh H	10	0 1· Η <,NCHj
2	’-ΤύΟ	11	0 1- -NXxPh Η
3	'/o	12	Ο 1- Η
4	'-/o	13	0 2- NXPh Η
5	’· ί\«,	14	‘/co
6	0 1- ^νλν^ι Η <.Ο	15	’Ίϊ^Ο
7	Ο 1- Η <θ	16	’-'Λ)
8	1 / ΙΖ X	17	0 2- Η CH,
9	ο 1' Χΐθ	18	0 2· ΝΛΝ^,

PL 217 947 B1

Tabela 16

H3C 2—ch3 ,Α-γα H q H o	{i-iii-6) 0
Nr	r16	Nr	R16
1	σ	11	ta
2	Cr	12	ta
3	Cf	13	oa
4	Cr	14	ca
5	(C	15	PiC
6	o	16	®UOZ
7		17	CC'
8		18	HjCCC
9	ca	19	Oo'
10		20	tBu^x.Q/

PL 217 947 B1

	Η,Ο \-CH3 ΑφΚ Η ϋ Η ο °	(Ι-ΚΙ-7)
Nr	R16	Nr	R16
21	ęc 0	29
22 I	ęc	30
I	’Ο
23	C7 X 0	31	cx
24	X	32	HicyX/ *4»,
25	Θ'	33	*4«,
26		34	CH,
27	cx	35	H,cX^ox •4«,
28

PL 217 947 B1

Wynalazek obejmuje izomery, o ile nie określono inaczej. Np. alkil, alkoksy, alkilotio, alkenyl, alkinyl i alkilen oraz alkenylen obejmują zarówno prostołańcuchowe jak i rozgałęzione izomery. Ponadto, niniejszy wynalazek obejmuje związki wykazujące izomerię położenia wiązania podwójnego, pierścieniową, skondensowanego pierścienia (E, Z, cis, trans), izomery powstające dzięki obecności asymetrycznego atomu węgla itp. (R, S, a, β, enancjomery, diastereoizomery), izomery optyczne wykazujące skręcalność optyczną (D, L, d, 1, +, -), związki polarne rozdzielane chromatograficznie (bardziej polarne, mniej polarne), mieszaninę równowagową, mieszaninę izomerów w dowolnych stosunkach oraz mieszaninę racemiczną.

Sole

Związki o wzorze (I) według wynalazku można przekształcić typowymi sposobami w odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole. W niniejszym opisie, farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych, sole amin, sole addycyjne z kwasami itp., oraz odpowiednie czwartorzędowe sole amoniowe, gdy związek o wzorze (I) zawiera reszty aminokwasowe.

Jako farmaceutycznie dopuszczalne sole bardziej pożądane są sole nietoksyczne i rozpuszczalne w wodzie. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole metali alkalicznych (potasu, sodu itp.), sole metali ziem alkalicznych (wapnia, magnezu itp.), sole amoniowe oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole amin organicznych (kation tetrametyloamoniowy) takich jak trietyloamina, metyloamina, dimetyloamina, cyklopentyloamina, benzyloamina, fenetyloamina, piperydyna, monoetanoloamina, dietanoloamina, tris(hydroksymetylo)aminometan, lizyna, arginina, N-metylo-D-glukamina itp., a korzystnie sole metali alkalicznych.

Bardziej pożądane są nietoksyczne, rozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami. Odpowiednie sole addycyjne z kwasami stanowią nieorganiczne sole takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan, azotan lub organiczne sole takie jak octan, trifluorooctan, mleczan, winian, szczawian, fumaran, jabłczan, cytrynian, benzoesan, metanosulfonian, etano sulfonian, benzenosulfonian, toluenosulfonian, izetionian, glukuronian, glukonian.

Związek o wzorze (I) według wynalazku lub jego sól można typowym sposobem przekształcić w sol wat wody, etanolu itp.

Związki o wzorze (I) według wynalazku można także typowym sposobem przekształcić w N-tlenki i S-tlenki.

Sposoby wytwarzania związku według wynalazku

[1] W związku o wzorze (I), związek w którym żaden spośród R, AA¹, AA², R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^X lub R^y nie obejmuje podstawników takich jak karboksy, hydroksy, amino, merkapto, guanidyno, fosfono, tj. związek o wzorze (IA)

2A 7A 8A 9A 10A XA

R^7A, R^8A, R^9A, R _RX _AA ² Y

YA 1

R^YA mają takie samo znaczenie jak R, AA¹,

1A (w którym R^A

AA², R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^X, R^Y lecz żaden spośród nich nie obejmuje podstawnikow takich jak karboksy, hydroksy, amino, merkapto, guanidyno, amidyno, fosfono) można wytworzyć sposobami (A), (B) i (C). (A) Związek o wzorze (IA) można wytworzyć utlenienie związku o wzorze (II)

AA

X

PL 217 947 B1 (w którym wszystkie symbole mają uprzednio podane znaczenia).

Reakcja utleniania jest znana, np. jako:

(1) metoda utleniania Swerna, (2) metoda wykorzystująca odczynnik Dessa-martina oraz (3) metoda wykorzystująca odczynnik TEMPO itp.

Metody te można opisać następująco:

(1) Reakcję utleniania Swerna przeprowadza się np. w obojętnym rozpuszczalniku organicznym (chloroform, chlorek metylenu itp.), stosując chlorek oksalilu i dimetylosulfotlenk w temeperaturze -78°C, następnie otrzymany roztwór poddaje się reakcji z alkoholem, a potem reakcji z trzeciorzędową aminą (trietyloaminą itp.) w temperaturze -78 do 20°C.

(2) Reakcję z odczynnikiem Dessa'a-Martin'a przeprowadza się np. w obojętnym rozpuszczalniku organicznym (chloroform, dichlorometan itp.) w obecności odczynnika Dessa'a-Martin'a (1,1,1-triacetoksy-1,1-dihydro-1,2-benzojodoksol-3-(1H)-on) w temperaturze 0 do 40°C.

(3) Reakcję z wykorzystaniem odczynnika TEMPO przeprowadza się np. w obojętnym rozpuszczalniku organicznym (chloroform, dichlorometan itp.), w obecności odczynnika TEMPO (2,2,6,6-tetrametylo-1-piperydynyloksy, wolny rodnik) w temperaturze 20 do 60°C.

Reakcje (1), (2) i (3) należy prowadzić w atmosferze gazu obojętnego (argon, azot itp.).

Niniejszy wynalazek ponadto obejmuje inne reakcje utleniania, w których łatwo i selektywnie alkohol jest utleniany do ketonu. Np. można stosować utlenianie Jones'a, utlenianie za pomocą chlorochromianu pirydyny (PCC), kompleksu tritlenek siarki - pirydyna lub związków opisanych w Comprehensive Organic Transformations (Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989) 604-614).

(B) Związek o wzorze (IA) można wytworzyć w reakcji amidowania związku o wzorze (III)

(w którym wszystkie symbole mają uprzednio podane znaczenia) i związku o wzorze (IV)

(w którym wszystkie symbole mają uprzednio podane znaczenia).

Reakcja amidowania jest znana, np. w metodach takich jak:

(1) metoda z zastosowaniem halogenku kwasowego, (2) metoda z zastosowaniem mieszanego bezwodnika, (3) metoda z zastosowaniem czynnika kondensacyjnego itp.

Metody te można dokładniej opisać następująco:

(1) Metoda z zastosowaniem halogenku kwasowego polega na np. poddaniu kwasu karboksylowego reakcji z czynnikiem fluorowcującym (chlorek oksalilu, chlorek tionylu itp.) w rozpuszczalniku organicznym (chloroform, chlorek metylenu, eter dietylowy, tetrahydrofuran itp.) lub bez rozpuszczalnika, w temperaturze pomiędzy -20°C i temperaturą refluksu. Następnie tak otrzymany halogenek kwasowy poddaje się reakcji z aminą w obecności zasady (pirydyna, trietyloamina, dimetyloanilina, dimetyloaminopirydyna itp.) w obojętnym rozpuszczalniku organicznym (chloroform, chlorek metylenu, eter dietylowy, tetrahydrofuran itp.) w temperaturze 0 do 40°C. Alternatywnie, reakcję z halogenkiem kwasowym można prowadzić w rozpuszczalniku organicznym (dioksan, tetrahydrofuran itp.) z zastosowaniem alkalicznego roztworu wodnego (wodny roztwór wodorowęglanu sodu lub wodorotlenku sodu itp.) w temperaturze 0 do 40°C.

(2) W metodzie z zastosowaniem mieszanego bezwodnika, np. kwas karboksylowy, poddaje się reakcji z halogenkiem kwasowym (chlorek piwaloilu, chlorek tosylu, chlorek mezylu itp.) lub pochodną

PL 217 947 B1 kwasową (mrówczan chloroetylu, mrówczan chloroizobutylu itp.) w rozpuszczalniku organicznym (chloroform, chlorek metylenu, eter dietylowy, tetrahydrofuran itp.) lub bez rozpuszczalnika, w obecności zasady (pirydyna, trietyloamina, dimetyloanilina, dimetyloaminopirydyna, diizopropyloetyloamina itp.), w temperaturze 0 do 40°C. Następnie, otrzymaną w ten sposób mieszaninę bezwodników poddaje się reakcji z aminą w rozpuszczalniku organicznym (chloroform, chlorek metylenu, eter dietylowy, tetrahydrofuran itp.) w temperaturze 0 do 40°C.

(3) W metodzie z zastosowaniem środka kondensacyjnego, np. kwas karboksylowy, poddaje się reakcji z aminą w rozpuszczalniku organicznym (chloroform, chlorek metylenu, dimetyloformamid, eter dietylowy, tetrahydrofuran itp.) lub bez rozpuszczalnika, w obecności lub bez zasady (pirydyna, trietyloamina, dimetyloanilina, dimetyloaminopirydyna itp.), stosując środek kondensacyjny (1,3-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), 1-etylo-3-[3-(dimetyloamino)propylo]karbodiimid (EDC), 1,1'-karbonylodiimidazol (CDI), jodek 2-chloro-1-metylopirydyniowy, cykliczny bezwodnik kwasu 1-propanofosfonowego (PPA) itp.) w obecności lub bez 1-hydroksybenzotriazolu (1-HOBt), w temperaturze 0 do 40°C.

Reakcje (1), (2) i (3) należy prowadzić w atmosferze gazu obojętnego (argon, azot itp.) i w warunkach bezwodnych.

(C) W związku o wzorze (IA), związek o wzorze (1A-i)

(w którym wszystkie symbole mają uprzednio podane znaczenia) można wytworzyć zgodnie ze sposobem opisanym przez następujący schemat reakcji 1.

PL 217 947 B1

Na schemacie reakcji 1, X oznacza grupę usuwaną (atom fluorowca, metylotio, etylotio, meta_P nosulfonyloksy, toluenosulfonyloksy, trifluorometylosulfonyl itp.) i R^P oznacza grupę zabezpieczającą grupę estrową.

Związek o wzorze (IA-ii)

(w którym wszystkie symbole mają uprzednio podane znaczenia) i związek o wzorze (IA-iii)

(w którym wszystkie symbole mają uprzednio podane znaczenia) można wytworzyć zgodnie ze sposobem opisanym przez schemat reakcji 2.

PL 217 947 B1

AA², R⁷, R⁸

Na schemacie reakcji 2 wszystkie symbole mają uprzednio podane znaczenia.

[2] W związku o wzorze (I), związek w którym co najmniej jeden podstawnik spośród R, AA¹ R⁹, R¹⁰ lub fosfono, tj. związek o wzorze (IB)

XY

R^X lub R^Y obejmuje karboksy, hydroksy, amino, merkapto, guanidyno, amidyno

2B 7B 8B 9B 10B (w którym R^B, AA^1B, AA^2B, R^7B, R^8B, R^9B, R^10B, R^XB i R^YB mają takie samo znaczenie jak odpo1 9 7 ft Q 1Π X Y wiednio R, AA¹, AA², R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^X i R^Y, i spośród nich co najmniej jedna grupa obejmuje karboksy, hydroksy, amino, merkapto, guanidyno, amidyno lub fosfono) można wytworzyć poddając reakcji

9 7 ft Q 1 η odbezpieczenia związek o wzorze (IA), w którym co najmniej jedna grupa R, AA¹, AA², R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, XY

R^X, R^Y obejmuje grupy zabezpieczające takie jak karboksy, hydroksy, amino, merkapto, guanidyno, amidyno lub fosfono, tj. związek o wzorze (IA-1)

jak odpowiednio R^A, AA^1A, AA^2A, R^7A, R^8A, R^9A, R^10A, R^XA i R^YA, spośród których co najmniej jedna grupa obejmuje grupę zabezpieczającą taką jak karboksy, hydroksy, amino, merkapto, guanidyno, amidyno lub fosfono).

Grupy zabezpieczające dla podstawnika karboksy obejmują podstawniki takie jak np. metyl, etyl, t-butyl, benzyl itp.

Grupy zabezpieczające dla podstawnika hydroksy obejmują podstawniki takie jak np. metoksymetyl, 2-tetrahydropiranyl, t-butylodimetylosilil, t-butylodifenylosilil, acetyl, benzyl itp.

Grupy zabezpieczające dla podstawnika amino obejmują podstawniki takie jak np. benzyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, trifluoroacetyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl itp.

Grupy zabezpieczające dla podstawnika merkapto obejmują podstawniki takie jak np. benzyl, metoksybenzyl, metoksymetyl, 2-tetrahydropiranyl, difenylometyl, acetyl itp.

Grupy zabezpieczające dla podstawników guanidyno i amidyno obejmują podstawniki takie jak np. benzyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, 9- fluorenylometoksykarbonyl itp.

Grupy zabezpieczające dla podstawników karboksy, hydroksy, amino, merkapto, guanidyno lub amidyno nie są ograniczone do powyżej wymienionych, także dopuszczalne są grupy dające się łatwo i selektywnie usunąć. Np. można stosować grupy opisane w T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley, Nowy York, 1991.

Grupy zabezpieczające dla podstawnika fosfonowego obejmują podstawniki takie jak np. C1-2 alkil, fenyl, benzyl, 2,2,2-trichloroetyl i cyjanoetyl.

Dobrze znane są reakcje odbezpieczania grup zabezpieczających grupę karboksy, hydroksy, amino, merkapto, guanidyno, amidyno lub fosfono, jak np.

1) reakcja odbezpieczania w warunkach alkalicznych,

2) reakcja odbezpieczania w warunkach kwasowych,

3) reakcja odbezpieczania przez hydratację,

4) reakcja odbezpieczania grup zawierających reszty sililowe itp.

Metody te można dokładniej scharakteryzować następująco:

PL 217 947 B1

1) Reakcję odbezpieczania w warunkach alkalicznych prowadzi się np. w rozpuszczalniku organicznym (metanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetyloformamid itp.), stosując wodorotlenek metali alkalicznych (wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu itp.), wodorotlenek metali ziem alkalicznych (wodorotlenek baru, wodorotlenek wapnia itp.), aminę organiczną (trietyloamina, N-metylomorfolina, diizopropyloetyloamina, piperydyna itp.) lub czwartorzędową sól amoniową (fluorek tetrabutyloamoniowy itp.) lub ich roztwór lub ich mieszaninę w temperaturze 0 do 40°C;

2) Reakcję odbezpieczania w warunkach kwasowych prowadzi się np. w rozpuszczalniku organicznym (chlorek metylenu, chloroform, dioksan, octan etylu, anizol itp.), stosując kwas organiczny (kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas metano-sulfonowy itp.) lub kwas nieorganiczny (kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy itp.) lub ich mieszaninę (kwas bromowodorowy/kwas octowy itp.) w temperaturze 0 do 100°C.

3) Reakcję odbezpieczania przez hydratację prowadzi się np. w rozpuszczalniku (etery (tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, eter dietylowy itp.), alkohole (metanol, etanol itp.), węglowodory aromatyczne (benzen, toluen itp.), ketony (aceton, metyloetyloketon itp.), nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak dimetyloformamid, woda, octan etylu, kwas octowy lub mieszanina składająca się z więcej niż dwóch powyższych rozpuszczalników itp.) w obecności katalizatora (pallad-węgiel, czerń palladowa, wodorotlenek palladu, tlenek platyny, nikiel Raney'a itp.) w atmosferze wodoru pod normalnym lub obniżonym ciśnieniem lub w obecności mrówczanu amonu w temperaturze 0 do 200°C.

W dziedzinie zrozumiałe jest, że związki według wynalazku można łatwo otrzymywać wybierając powyższe reakcje.

4) Reakcję odbezpieczania grup zawierających reszty sililowe prowadzi się np. w mieszającym się z wodą rozpuszczalniku organicznym (tetrahydrofuran, acetonitryl itp.), stosując fluorek tetrabutylamoniowy w temperaturze 0 do 40°C.

Dobrze znana jest reakcja odbezpieczania zabezpieczonych grup fosfonowych, jak np.

(a) Usunięcie podstawnika takiego jak C1-2 alkil prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym (chloroform itp.) z zastosowaniem fluorowcowanego trimetylosililu jako odczynnika (np. chlorek trimetylosililu, bromek trimetylosililu, jodek trimetylosililu itp.) w obecności lub bez jodku metalu alkalicznego (np. jodek sodu, jodek potasu itp.) w temperaturze 0 do 40°C.

(b) Usunięcie podstawnika takiego jak fenyl prowadzi się na drodze reakcji w atmosferze wodoru, w rozpuszczalniku organicznym (metanol, etanol, tetrahydrofuran itp.) lub bez rozpuszczalnika, w obecności lub bez katalizatora (tlenek platyny itp.) i kwasu organicznego (kwas octowy itp.) lub kwasu nieorganicznego (kwas chlorowodorowy itp.) w temperaturze 0 do 50°C w czasie 24 godziny do 3 dni.

(c) Usunięcie podstawnika takiego jak benzyl prowadzi się na drodze reakcji w atmosferze wodoru, w rozpuszczalniku organicznym (metanol, etanol, tetrahydrofuran, pirydyna, kwas octowy itp.) w obecności lub bez katalizatora (pallad-węgiel, czerń palladowa, wodorotlenek palladu itp.) w temperaturze 0 do 50°C.

(d) Usunięcie podstawnika takiego jak 2,2,2-trichloroetyl prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym (metanol, etanol, tetrahydrofuran itp.) lub bez rozpuszczalnika, stosując drobnoziarnisty proszek cynku itp. i kwas organiczny (kwas octowy itp.) lub kwas nieorganiczny (kwas chlorowodorowy itp.) w temperaturze 0 do 50°C.

(e) Usunięcie podstawnika takiego jak cyjanoetyl prowadzi się w rozpuszczalniku (woda, metanol, etanol, tetrahydrofuran, pirydyna itp.) lub bez rozpuszczalnika w obecności zasady (trimetyloamina, dimetyloamina, t-butyloamina itp.) w temperaturze 0 do 100°C.

Związek o wzorze (II), produkt pośredni związku według wynalazku można wytworzyć sposobem przzedstawionym na schemacie reakcji 3.

PL 217 947 B1

Na schemacie reakcji 3, wszystkie symbole mają uprzednio podane znaczenia. W związku o wzorze (IIA), związek o wzorze (IIA-i)

(w którym wszystkie symbole mają uprzednio podane znaczenia) można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie reakcji 4.

PL 217 947 B1

Na schemacie reakcji 4, wszystkie symbole mają uprzednio podane znaczenia.

Jako metodę otrzymywania związku o wzorze (IIA-i) ze związku o wzorze (XXII), np. w związku o wzorze (IIA-i), związek, w którym R^A1 i R^A2 razem z sąsiadującym atomem węgla tworzą pierścień tiazolidynowy, można zastosować sposób wskazany na schemacie reakcji 5.

PL 217 947 B1

Na schemacie reakcji 5, wszystkie symbole mają uprzednio podane znaczenia.

W dziedzinie zrozumiałe jest, że związki o budowie podobnej do związku o wzorze (IIA- i a) , np.

związki o budowie tetrahydrotiazyny lub tiazetydyny, można także wytwarzać zgodnie z etapami A, B lub C.

W dziedzinie zrozumiałe jest też, że w związku o wzorze (I) związek, w którym R^A1 i R^A2 razem z sąsiadującym atomem węgla tworzą pierścień tiazolidynowy, tj. związek o wzorze (IA-ia)

można także wytwarzać taką samą metodą jaką opisano w etapach A, B lub C, stosując związek o wzorze (XXIX)

zamiast związku (XXV).

W związku o wzorze (IIA), związek o wzorze (IIA-ii)

(w którym wszystkie symbole mają uprzednio podane znaczenia) i związek o wzorze (IIA-iii)

(w którym wszystkie symbole mają uprzednio podane znaczenia) można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie reakcji 6.

PL 217 947 B1

Na schemacie reakcji 6, wszystkie symbole mają uprzednio podane znaczenia.

Związek o wzorze (VI), który stosuje się jako substancję wyjściową według schematu reakcji 5 i 6, można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie reakcji 7.

PL 217 947 B1

Etap A r^7Ar^sa

R^9A-_n>Aah _(XXIV)

Schemat reakcji 7 Etap B

Etap C

H

Wprowadzenie grupy ' zabezpieczającej R.Q

R^7AR^ba _R7A =0 _r8A (XXXII) >Q r^9A ł ._n-r

H (XXXIII)

0R^r

TBSO.^k

Yb(OTf)j lub

OTMS (XXXIV)

Sc(OTf)₃ a V r^9; (XXV)

Utlenianie

R7A _r8A r^^coor (XXXV) r^sa OTBS

Odbezpieczenie o7A p8A

T (XXXVIII, CHO _R7A_RBA r° y * '-N-^-CHO _(XXV.) _r7_Ar8A

R^9A- _nX^C°° R^P(XXXVI)

H	OTBS
HjC CHj
HO^cn (XXVII)	RA-AA1AAAiA-OH (XXXI) 1

_r7ArIA

R»^A OH

CICOOFT (XXXIX, (XXVIII) _r7A^A

R^a AA^{1 Α}ΑΑ^2Α-Ν^Χγ°^θΟρΡ (ΧΧΧνίΙ) _rsa OTBS ^rZV< p ^ COOFT (XL)

R^b-CN (XLl)

Hydroliza

Eseryfikacja

Odbezpieczenie _r7A_r8A rTArSA

R⁹\_nX^COOH

H OH (XXIX) nY' _rTA _r8A

COOR^P -* R^aAA^1AAA^zaN „ . R^A-AA^1aAA^2AOH p9A Au

H OH ^R (XXX) (XXXI)

COOR^P (VI,

Na schemacie reakcji 7, R^Q oznacza grupę zabezpieczającą podstawnika aminowego, np. t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl itp. IBS oznacza t-butylodimetylosilil, TMS oznacza trimetylosilil, a pozostałe symbole mają uprzednio podane znaczenia. oznacza grupę R^A-AA^1A-AA^2A-, w której po prawej stronie nie występuje grupa -CO, a pozostałe symbole mają uprzednio podane znaczenia.

W związku o wzorze (VI), gdy podstawnik R-AA^1A-AA^2A- posiada grupę karbonylową z prawej strony, związek o wzorze (VI) można wytworzyć sposobem opisanym w etapie C na schemacie reakcji 7.

Związki o wzorze (III) i (XXIX) można wytworzyć zgodnie ze sposobem przedstawionym na schemacie reakcji 8.

PL 217 947 B1

Na schemacie reakcji 8, R^B oznacza grupę R^A-AA^1A-AA^2A-, w której po prawej stronie nie ma grupy -CO-. Pozostałe symbole mają uprzednio podane znaczenia.

Związki o wzorze (III) do (XLVI) mogą być znane per se lub można je otrzymać znanymi sposobami.

Reakcje przedstawione na schematach można przeprowadzać znanymi sposobami. Według wynalazku, pozostałe substancje wyjściowe i odczynniki są znane per se lub można je otrzymać znanymi sposobami. Np. na schemacie reakcji 5, związki o wzorze (XXV), (XXVII) i (XXVIII) oraz związek o wzorze (XXIX) są znane, np. można je otrzymać sposobami opisanymi w zgłoszeniu WO 02/96892.

W każdej reakcji przedstawionej w niniejszym opisie, produkt reakcji można oczyszczać typowymi technikami, takimi jak np. destylacja pod normalnym lub zmniejszonym ciśnieniem, wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa, chromatografia cienkowarstwowa lub kolumnowa z zastosowaniem żelu krzemionkowego lub krzemianu magnezu, przemywanie lub rekrystalizacja itp. Oczyszczanie można prowadzić po każdej reakcji lub po serii reakcji.

(Farmakologiczna aktywność związków według niniejszego wynalazku)

PL 217 947 B1

Farmakologiczną aktywność związków o wzorze (I) według niniejszego wynalazku potwierdzono następującymi doświadczeniami (I) Pomiar hamującej aktywności katepsyny K μΐ enzymu katepsyny K w buforze (50 mmol/l 2-(N-morfolino)etanosulfonianu, 2 mmol/l etylenodiaminotetraoctanu (EDTA) i 4 mmol/l ditiothreitolu (DTT) zmieszano doprowadzając pH do 5,5), 5 μl roztworu inhibitora proteazy cysteinowej o kilku stężeniach, 20 μl roztwór syntetycznego substratu(t-butyloksykarbonylo-L-alanylo-glicylo-L-prolilo-L-arginino-4-metylochromanylo-7-amid) o kilku stężeniach i 10 μl roztworu enzymu katepsyny K wymieszano i podczas reakcji w temperaturze 37°C mierzono wzrost intensywności fluorescencji (kex (wzbudzenie długości fali)=355 nm, kem (fluorescencyjna długość fali)=460 nm). Po przeprowadzeniu reakcji enzymatycznej w kombinacji kilku odpowiednich stężeń według niniejszego wynalazku i sporządzeniu wykresu Dixona, określono bezwzględną wartość punktu przecięcia współrzędnej X wykresu jako wartość Ki.

Potwierdzono, że związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku wykazał aktywność hamowania większą niż 50%. Np. Ki wartość związku według przykładu 8(1) wynosiła 2,5 nM, a aktywność związku według przykładu 2(6) wynosiła 14 nM, dla związku według przykładu 5 wynosiła 4 nM, i dla związku według przykładu 8(5) wynosiła 4,9 nM.

(II) Pomiar hamującej aktywności katepsyny B μl roztworu syntetycznego substratu (karbobenzoksy-L-arginylo-L-arginino-4-metylochromanylo-7-amidu lub karbobenzoksy-L-fenyloalanilo-L-arginino-4-metylochromanylo-7-amidu) o kilku stężeniach, 10 μl roztworu inhibitora proteazy cysteinowej o kilku stężeniach, i 70 μl enzymu katepsyny B w buforze (mieszanina 400 mmol/l w kwasie octowym, 4 mmol/l EDTA, 8 mmol/1 DDT doprowadzono do pH 5,5) oraz 10 μl roztworu enzymu katepsyny B zmieszano i podczas reakcji w temperaturze 37°C mierzono wzrost intensywności fluorescencji kex (wzbudzenie długości fali)=355 nm, kex (fluorescencyjna długość fali)=460 nm.

Potwierdzono, że związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku wykazywał hamującą aktywność większą niż 50% w 10 μΜ. Np. wartość IC50 związku według przykładu 8(5) wnosiła 60 nM.

(III) Pomiar hamującej aktywności katepsyny S μl roztworu syntetycznego substratu (karbobenzoksy-L-leucylo-L-leucylo-L-arguinino-4-metylochromanylo-7-amidu) i 5 μl roztworu inhibitora proteazy cysteinowej o kilku stężeniach, 75 μl enzymu katepsyny S enzym w buforze (100 mmol/l fosforanu sodu, 2 mmol/l EDTA, 2 mmol/l DTT zmieszano doprowadzając pH do 6,5) oraz 10 μl roztworu enzymu katepsyny S wymieszano i podczas reakcji w temperaturze 37°C mierzono wzrost intensywności fluorescencji kex (wzbudzenie długości fali) =355 nm, kex (fluorescencyjna długość fali)=460 nm.

Potwierdzono, że związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku wykazuje hamujący skutek większy niż 50% w 10 μΜ. Np. wartość IC50 związku według przykładu 8(5) wynosiła 30 nM.

(IV) Pomiar hamującej aktywności katepsyny L μl roztworu syntetycznego substratu (karbobenzoksy-L-fenyloalanylo-L-arguine-4-metylochromanylo-7-amidu lub L-prolilo-L-fenyloalanylo-L-arginino-4-metylochromanylo-7-amidu) i 5 μl roztworu inhibitora proteazy cysteinowej o kilku stężeniach, 80 μl enzymu katepsyny L w buforze (400 mmol/l kwasu octowego, 4 mmol/l EDTA, 8 mmol/l DTT wymieszano doprowadzając pH do 5,5) oraz 10 μl roztworu enzymu katepsyny L wymieszano i podczas reakcji w temperaturze 37°C mierzono wzrost intensywności fluorescencji kex (wzbudzenie długości fali)=355 nm, kem (fluorescencyjna długość fali)=460 nm.

Potwierdzono, że związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku wykazał hamującą aktywność większą niż 50% w 10 μΜ.

Np. wartość IC50 związku według przykładu 8(5) wyniosła 79 μΜ.

(V) Pomiar hamującej aktywności kalpainy

Aktywność jej mierzono sposobem opisanym w Calcium-depending protease, Seibutsukagaku-Jikkenhou (Biochemistry Experimental Method) Tanpakubunkaikouso (Protease) I, 57 (1993).

(VI) Pomiar hamującej aktywności kaspazy-1 μl roztworu enzymu kaspazy (20 mmol/l buforu 4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazyntanosulfonian-wodorotlenek sodu o pH 7,4, 10 mmol/l chlorku potasu, 1,5 mmol/l chlorku magnezu, 0,1 mmol/l EDTA, 10% glicerol) i 50 μl roztworu inhibitora proteazy cysteinowej o kilku stężeniach, 50 μl roztworu enzymu kaspazy-1 oraz 100 μl roztworu syntetycznego substratu 4-metylochromanylo-7-amid kwasu acetylo-L-tyrozynylo-L-walinylo-L-alanylo-L-asparaginowego o kilku stężeniach poddano reakcji

PL 217 947 B1 w temperaturze 37°C i zmierzono intensywność fluorescencji Xex (wzbudzenie długości fali)=355 nm, Xem (fluorescencyjna długość fali)=460 nm).

(VII) Badanie hamującej aktywności w resorbcji kości stosując system calvaria hodowli myszy

Noworodek myszy calvaria hodowano w temperaturze 37°C na D-minimum podstawowej pożywce zawierającej inhibitor proteazy cysteinowej (mieszanina penicyliny G potasowej (końcowe stężenie 100 U/ml), siarczanu streptomycyny (końcowe stężenie 0,1 mg/ml), albuminy osocza bydlęcego (końcowe stężenie 0,1%), glutaminy (końcowe stężęnie 0,3 mg/ml) w D-minimum podstawowej pożywce hodowli wzbogaconej o hormon przytarczyc (PTH) lub arotinoid) mierzono stężenie wapnia.

(VIII) Resorbcja kości przez osteoklasty u królika na podstawie testu formowania ubytku

Komórki osteoklastów z kości królika posiewa się na korowe skrawki kości bydlęcej, zębinę lub zęby uzębionego wieloryba i hoduje w temperaturze 37°C na α-minimum podstawowej pożywce zawierającej 5% końcowe stężenie bydlęcego osocza płodowego i różne stężenia inhibitora proteazy cysteinowej. Ubytki formowane na skrawkach przez komórki oseoklastów przegląda się i w tym samym czasie mierzy stężenie C-końcowego telopeptydu (CTx) kolagenu typu I w pożywce hodowli.

(IX) Badanie immunologicznej reakcji skutku hamowania z zastosowaniem uczulonych na antygen komórek śledziony myszy

Komórki śledziony pobrano od myszy uczulonej kilkakrotnie albuminą jaja (OVA). Badaniu poddano hamujący wpływ inhibitorów proteazy cysteinowej na immunologiczną odpowiedź wywołaną przez bodziec OVA stosując jako wskaźniki stężenia cytokiny i immunoglobuliny w roztworze hodowli.

(X) Badanie skutku hamowania resorbcji kości na modelu hiperkalcemii wywołanej przez PTH u szczurów

Wpływ inhibitora proteazy cysteinowej (podawanego dożołądkowo lub dootrzewnowo) na resorbcję kości wspomaganą przez dożylne podawanie szczurom (30 μg/ml) roztworu hormonu przytarczycoweo (PTH) badano stosując jako wskaźnik stężenie wapnia we krwi.

(XI) Badania skutku hamowania resorbcji kości na modelu hiperkalcemii wywołanej przez PTHrP u szczurów TPTx

Wpływ inhibitora proteazy cysteinowej (podawanego dożołądkowo lub dootrzewnowo) na resorbcję kości wspomaganą przez podskórne podanie szczurom na czczo (z usuniętą tarczycą i gruczołami przytarczycowymi; TPTx) peptydu pochodnego hormonu przytarczycowego (PTHrP) badano stosując jako wskaźnik stężenie wapnia we krwi.

(XII) Hamujący wpływ na elastazę neutrofilową u ludzi

Mieszaninę buforu HEPS (0,2 M, pH 8,0, 0,5 ml), wodnego roztworu chlorku sodu (2,5 M, 0,2 ml), polietylenoglikolu 6000 (1%, 0,1 ml), wody destylowanej (0,04 ml), i roztworu testowanego związku w DMSO (0,05 ml), MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA (10, 20 i 40 mM, każdy 0,01 ml) preinkubowano przez 5 minut w temperaturze 37°C. Do powyższej mieszaniny dodano ludzką elastazę neutrofilową (HNE) (2 U/ml, 0,1 ml) i zapoczątkowano reakcję. Szybkość absorbcji w 405 nM mierzono w temperaturze 37°C co 30 sekund przez 10 minut. Aktywność elastazy określano z wyliczenia szybkości tworzenia (V) uwolnionej p-nitroaniliny (pNA) i szybkości absorbcji na minutę (AmO.D./minutę, długość fali=405 nm). Stałą hamowania (wartość Ki) obliczono z wykresu Dixona dla danych szybkości absorbcji (XIII) Hamujący wpływ na ludzką elestazę neutrofilową krwotoku płucnego wywołanego u chomika

Samcom chomika syryjskiego podano dożołądkowo testowy związek zawieszony w polietylenoglikolu 400 : etanol : woda destylowana = 51:16:33. Po 60 minutach od podania, do odsłoniętej tchawicy w znieczuleniu pentobarbitalem (60 mg/kg, i.p.) podano 10 U/0,1 ml/płuco ludzką elastazę neutrofilową (HNE) aby wywołać krwotok płucny. Po 60 minutach od podania związku chomiki wykrwawiły się i poddano je płukaniu oskrzelowopęcherzykowemu solą (2,5 ml) i odzyskanym roztworem płuczącym (BALE). Odzyskany BALF (0,2 ml) rozcieńczono 10-krotnie wodą destylowaną i sonikowano przez 10 minut. Uzyskany płyn zmierzono i ilość krwi w BALF wyliczono ze standardowej krzywej absorbcji w 412 nm.

(XIV) Hamujący wpływ opsonizowanego zymosanu na podwyższoną aktywność elastazy w pełnej krwi chomika

Samcowi chomika syryjskiego podano dożołądkowo testowy związek (zawiesina lub roztwór w mieszaninie polietylenoglikolu 400 : etanol : woda destylowana = 51:16:33 lub inny odpowiedni rozpuszczalnik). Po 60 minutach od podania pobrano w znieczuleniu eterowym krew (0,9 ml) z tętnicy brzusznej do 3,8% roztworu cytrynianu sodu (0,1 ml).

PL 217 947 B1

540 μΐ krwi inkubowano w temperaturze 37°C. Po 5 minutach inkubacji do mieszaniny dodano opsonizowany zymosan (60 μθ i mieszaninę inkubowano przez dalsze 30 minut w temperaturze 37°C. Reakcję przerywano oziębieniem w lodzie. Następnie mieszankę wirowano (3000 rpm, 4°C) przez 10 minut. Supernatant zebrano i poddano pomiarom aktywności elastazy.

Do mieszaniny roztworu buforu Tris-HCl (pH 8,0, 0,2M, 100 μθ, i wodnego roztworu chlorku sodu (2,5 M, 40 μθ, wody destylowanej (36 μθ i MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA (50 mM, 4 μθ dodano powyższy supernatant (20 μθ i tę mieszaninę inkubowano przez 24 godziny w temperaturze 37°C. Uwolnioną p-nitroanilinę (pNA) poddano pomiarom szybkości absorbcji (405 nm) i szybkość hamowania wyliczano z następującego równania.

Szybkość hamowania (%)=(I-(wartość testowego związku - wartość próby ślepej) / (wartość próby kontrolnej - wartość próby ślepej)) x 100

Na podstawie tych doświadczeń potwierdzono, że związek według niniejszego wynalazku posiada działanie hamujące proteazy serynowej, szczególnie działanie hamujące elastazy po podaniu dożołądkowym.

(XV) Pomiar hamującej aktywności katepsyny H

Aktywność tą mierzono sposobem opisanym w FEBS Lett. 280(2)307-310/1991, Methods Enzymol. 80, 535-561/1981.

(XVI) Pomiar hamującej aktywności katepsyny C

Aktywność tą mierzono sposobem opisanym w J. Immnol. 150, 4733-4742, 1993.

(Toksyczność)

Toksyczność tego związku według niniejszego wynalazku była bardzo mała i potwierdzono, że był wystarczająco bezpieczny do farmaceutycznego zastosowania.

Zastosowanie w przemyśle (Zastosowanie w farmacji)

Związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku posiada hamującą aktywność w stosunku do proteaz cysternowych (katepsyn takich jak K, L, S, B, F, C-H, itp., kaspazy, kalpainy, itp.), i dlatego jest przydatny jako środek w profilaktyce i/lub leczeniu chorób zapalnych (zapalenia okołozębowego, zapalenia stawów, chorób zapalnych jelit, chorób zakaźnych, zapalenia trzustki, zapalenia wątroby, kłębuszkowego zapalenia nerek, zapalenia wsierdzia, zapalenia mięśnia sercowego, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego itp.), chorób immunologicznych (choroby z zaburzenia odpowiedzi immunologicznej (choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, odrzucenie przeszczepionego narządu, choroby alergiczne (astma oskrzelowa, atopowe zapalenie skóry, alergiczny nieżyt nosa, gorączka sienna, choroby wywołane przez kurz domowy, zapalenie płuc wywołane przez czynniki drażniące, alergia pokarmowa itp.), łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, itp.), choroby autoimmunologiczne (cukrzyca insulinozależna typu I, układowy toczeń rumieniowaty, choroby Hashimoto, stwardnienie rozsiane, itp.), zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS, zespół związany z AIDS (ARC)), itp.), choroby niedokrwienne (niedokrwienie mózgu, zaburzenia mózgowe spowodowane reperfuzją niedokrwienną, zawał serca, niedokrwienne uszkodzenie wątroby, itp.), choroby układu oddechowego (zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, zaburzenia funkcji płuc, zwłóknienie płuc, rozpad elastyczności pęcherzyków płucnych (rozedma itp.), choroby układu krążenia (miażdżyca tętnic, restenoza po PTCA (przezskómej angioplastyce wieńcowej), hyperlipidemia, itp.), choroby krwi (plamica małopłytkowa, hemolityczny zespół mocznicowy, zespół dysplazji szpikowej, cykliczna trombocytopenia, niedokrwistość aplastyczna, samoistna małopłytkowość, rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe (DIC), samoistna plamica małopłytkowa, autoimmunologiczna anemia hemolityczna, hyperlipidemia, itp.), choroby neurologiczne (otępienie takie jak choroba Alzheimera, otępienie starcze typu Alzheimera, uszkodzenie naczyniomózgowe, uszkodzenie nerwów obwodowych, choroby zwyrodnieniowe nerwów (pląsawica Huntingtona, choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane, pourazowa encefalopatia, pourazowa spondylopatia itp.), choroby wątroby i dróg żółciowych (pierwotna marskość żółciowa wątroby, wirusowe zapalenie wątroby (A, B, C, F, itp.) lub zapalenie wątroby polekowe z marskością, itp.), choroby kości i stawów (osteoporoza, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, hypokalcemia, przerzuty raka do kości, złamania kości, itp.), choroby metaboliczne (osteoporoza, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, hypokalcemia, przerzuty raka do kości, niedomoga hormonalna (nadczynność tarczycy itp.), choroby wywołane przez apoptozę (choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, odrzucenie przeszczepionego narządu, zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), zespół związany z AIDS (ARC), białaczka T komórkowa dorosłych, białaczka włochatokomórkowa, spondylopatia, zaburzenia układu

PL 217 947 B1 oddechowego, zapalenie stawów, HIV lub choroby zależne od HTLV-1 (zapalenie błony naczyniowej oka itp.), choroby wirusowe (zapalenie wątroby C itp.), rak, kolagenozy (układowy toczeń rumieniowaty, reumatoidalne zapalenie stawów, itp.), zespół Sjoegrena, męczliwość mięśni, choroby autoimmunologiczne (cukrzyca insulinozależna (typ I) itp.), choroby zakaźne, przerost prostaty, mięśniaki macicy, astma oskrzelowa, zapalenie nerek, zaćma starcza, zespół przewlekłego zmęczenia, miodystrofia, itp.), choroby wywołane rozkładem białka ustrojowego (miodystrofia, zaćma, zapalenie okołozębowe, uszkodzenie hepatocytów przez kwasy żółciowe (marskość zastoinowa wątroby itp.), itp., wstrząs (wstrząs septyczny, zespół układowej odpowiedzi zapalnej, wstrząs endotoksyczny, kwasica, itp.), guzy złośliwe, zespół związany z AIDS, choroby pasożytnicze (malaria itp.).

Proteaza cysteinowa, którą związek według niniejszego wynalazku hamuje dotyczy wszystkich proteaz np., katepsyny K, katepsyny L, katepsyny S, katepsyny B, katepsyny H, katepsyny F, katepsyny C, kalpainy, kaspazy-1. Oczywiście, istnieją proteazy cysteinowe inne niż te według niniejszego wynalazku i naturalnie takie proteazy cysteino we można wykryć w przyszłości.

Związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalna sól i sól addycyjna z kwasem także hamuje elastazę i jest przydatna w leczeniu i/lub profilaktyce chorób wywołanych przez nieprawidłowe zwiększenie degradacji elastyny, włókien kolagenowych i/lub proteoglikanów przez elastazę u ssaków, szczególnie u ludzi, np. w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (COPD), rozedmie, reumatoidalnym zapaleniu stawów, stwardnieniu tętnic, zespole ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS), kłębuszkowym zapaleniu nerek, zawale serca, wrzodziejącym zapaleniu okrężnicy i zapaleniu dziąseł, itp.

Związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól i sól addycyjna z kwasem sama lub uwodniona może być normalnie podawana doustnie lub pozajelitowo.

Związek o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalna sól można także podawać jako towarzyszący środek w kombinacji z innymi środkami dla:

1) uzupełnienia i/lub wzmocnienia profilaktycznego i/lub leczniczego działania związku,

2) poprawienia kinetyki i absorbcji związku i redukcji jego dawki i/lub

3) Redukcji działań ubocznych związku.

Towarzyszący środek związkowi o wzorze (I) z innymi środkami można podawać w sposób połączony w jednym preparacie albo w sposób oddzielnych preparatów. Gdy sposób podania przeprowadza się stosując oddzielne preparaty, to jednocześnie powstaje różnica czasowa działania dawki. W przypadku podawania z różnicą czasową, związek o wzorze (I) można podawać jako pierwszy i następnie można podać inny środek, lub inny środek można podać jako pierwszy, a następnie podać związek o wzorze (I). Można stosować każdą metodę podawania.

Nie ma szczególnych ograniczeń co do chorób, dla których wymieniony powyżej środek towarzyszący wywołuje działanie profilaktyczne i/lub lecznicze, ale te choroby będą wskazaniem w których on uzupełnia i/lub wzmacnia profilaktyczne i/lub lecznicze działanie związku o wzorze (I).

Przykłady innego leku uzupełniającego i/lub wzmacniającego profilaktyczne i/lub lecznicze działanie związku o wzorze (I) w chorobach kości lub stawów obejmują przykładowo bisfosfoniany, steroidy, pochodne witaminy K, pochodne witaminy D, inhibitor kaspazy-1, inhibitor pochodnych PTHrP, ligandy PG, inhibitor metaloproteazy, agonista receptora X famesoidu, agonista estrogenu, agoniści progesteronu, itp.

Bisfosfoniany obejmują olpadronian, uwodniony alendronian sodu, ibandronian, etidronian dwusodowy, zoledronian, KCO-692 (uwodniony klodronian sodu), inkadronian dwusodowy, pamidronian dwusodowy, YM175, YM529 (ONO-5920), tiludronian dwusodowy (ME3737, SR41319B), uwodniony risedronian sodu (NE-58095), itp.

Steroidy obejmują KB-889 (OD14, tibolon), Osateronu octan (TZP-4238), itp.

Pochodne witaminy K obejmują menatetrenon, itp.

Pochodne witaminy D obejmują alfakalcidol, falekalcitriol, kalcitriol, 1a,25-dihydroksycholekalciferol, dihydrotaxisterol, ST-630, KDR, ST-630, ED-71, rokaltrol (Ro44-7190), itp.

Preparaty kalcytoniny obejmują kalcytoninę łososiową (STH-32, SMC20-51), kalcytoninę kurzą (MCI-536), sekalciferol, elkatoninę, TIN-135, itp.

Inhibitor kaspazy-1 obejmuje pralnakasan, nitroflubiprofen, itp.

Pochodne PTHrP obejmują RS-66271, hPTHrP, itp.

Białko morpfogenetyczne kości obejmuje YM484 (BMP-2), itp.

Ligandy PG obejmują, np. ONO-4819, nitroflubiprofen, itp.

PL 217 947 B1

Ligandy PG obejmują ONO-4819, nitroflubiprofen, itp.

Agoniści receptora X famesoidu obejmują SR-45023A, itp.

Agoniści estrogenu obejmują TSE-424, WJ-713/MPA, winian raloksyfenu, estradiol, octan teriparatydu, octan osateronu, itp.

Agoniści progesteronu obejmują trimegeston,itp.

Nie ma ograniczenie dla stosunku wagowego związku o wzorze (I) do innych środków.

W odniesieniu do innych środków, dwa lub więcej składników dowolnego środka można podawać w kombinacji.

Takie inne środki, które uzupełniają i/lub wzmacniają profilaktyczne i/lub lecznicze działanie związku o wzorze (I) obejmują nie tylko te, które wykryto na podstawie wyżej wspomnianego mechanizmu, ale także te które wykryje się w przyszłości.

Związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku, kombinacja związku o wzorze (I) według niniejszego wynalazku i inny lek na ogół podaje się układowo lub miejscowo, doustnie lub pozajelitowo, gdy stosuje się go w powyższych postaciach.

Dawki określa się w zależności od wieku, ciężaru ciała, objawów, efektu terapeutycznego, drogi podania, czasu trwania leczenia itp. Na ogół, 1 mg do 1000 mg na osobę dorosłą podaje się doustnie raz do kilku razy dziennie, lub 1 mg do 100 mg na dorosłą osobę podaje się pozajelitowo (najlepiej drogą dożylną) jednokrotnie do kilka razy dziennie, lub w postaci wlewu dożylnego od 1 do 24 godzin na dobę.

Ponieważ dawka zmienia się w zależności od różnych warunków, jak opisano wyżej, istnieją przypadki, w których można stosować dawki niższe lub wyższe od podanych wyżej zakresów.

Związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku i towarzyszący środek związkowi o wzorze (I) według niniejszego wynalazku oraz inny środek (środki) można podawać w postaci kompozycji stałych, kompozycji płynnch oraz innych kompozycji do stosowania doustnego do injekcji, oraz w postaci maści, czopków, kropli do oka, środków do inhalacji lub w innej postaci do podawania pozajelitowego.

Stałe kompozycje do stosowania doustnego obejmują tabletki, globulki, kapsułki, proszki dyspersyjne, granulki itp.

Kapsułki obejmują twarde i miękkie kapsułki.

W takiej stałej kompozycji, jeden lub więcej aktywnych związków miesza się z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak laktoza, mannitol, glukoza, celuloza hydroksypropylowa, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, pirolidon poliwinylowy lub metaglinokrzemian magnezu. Kompozycja może także zawierać dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki, np. lubrikanty, takie jak stearynian magnezu, rozdrobnione środki takie jak celulozowy glukonian wapnia, stabilizujące środki takie jak laktoza, oraz środki ułatwiające rozpuszczanie takie jak kwas glutaminowy i kwas asparaginowy, zgodnie z przyjętą metodyką. Jeśli to konieczne, tabletki lub globulki można powlec warstwą filmu żołądkowo lub jelitowo ochronnego, składającego się z cukru, żelatyny, celulozy hydroksypropylowej, ftalanu hydroksypropylowego celulozy, lub powłoką z dwóch lub więcej filmów. Ponadto, stosuje się kapsułki z wchłanialnego materiału takiego jak żelatyna.

Kompozycje płynne do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, syropy, eliksiry itp. W takich płynnych kompozycjach, jeden lub więcej aktywnych związków zawartych jest w powszechnie używanym obojętnym rozcieńczalniku (np. czysta woda, etanol). Ponadto, takie kompozycje mogą także zawierać pomocniczy materiał taki jak środki zwilżające lub emulgatory, środki słodzące, środki smakowe i środki konserwujące.

Injekcje do podawania pozajelitowego według niniejszego wynalazku obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje, a także stałe injekcje, które trzeba rozpuścić lub zawiesić w rozpuszczalniku przed zastosowaniem. Taki zastrzyk wytwarza się przez rozpuszczenie, zawieszenie lub emulgację jednej lub więcej aktywnych substancji w rozpuszczalniku i następnie przeznacza do użycia. Przykłady rozpuszczalnika obejmują wodę destylowaną do injekcji, roztwór soli fizjologicznej, olej roślinny, alkohole, takie jak glikol propylenowy, glikol polietylenowy i etanol, oraz ich kombinacje. Następnie, zastrzyk może zawierać stabilizator, pomocniczy środek ułatwiający rozpuszczanie, taki jak kwas glutaminowy, kwas asparaginowy i Polysorbate 80 (zastrzeżona nazwa handlowa) itp., zawieszający środek, emulgujący środek, łagodzący środek, buforujący środek, konserwujący środek itp. Zastrzyk można sterylizować w końcowym etapie procesu preparowania lub cały proces przygotowania można przeprowadzić w sterylnych warunkach. Alternatywnie, sterylny produkt, np. sterylny liofilizowany produkt można wytworzyć, i przed użyciem, produkt ten można rozpuścić w sterylnej lub aseptycznej destylowanej wodzie do zastrzyków lub w innych sterylizowanych lub aseptycznych rozpuszczalnikach.

PL 217 947 B1

Inne kompozycje do pozajelitowego podawania obejmują płyny do użytku zewnętrznego, maści, endemiczne mazidła, środki do inhalacji, kompozycje w spraju, czopki doodbytnicze, pesaria dopochwowe itp., zawierające jeden lub więcej aktywny związków, które można wytworzyć znanymi metodami.

Kompozycje w spraju mogą zawierać środki stabilizujące takie jak kwaśny siarczan sodu, środki buforujące warunkujące izotoniczność, roztwory izotoniczne, takie jak chlorek sodu, cytrynian sodu lub kwas cytrynowy dodawane do obojętnych rozcieńczalników. Do przygotowywania takich kompozycji w spraju służy np. metoda opisana w patencie St. Zjedn. Ameryki nr 2868691 i metoda opisana szczegółowo w patencie St. Zjedn. Ameryki nr 3095355.

Najlepszy sposób realizacji wynalazku

Wynalazek wyjaśniono szczegółowo poniżej na przykładach.

W okrągłych nawiasach wskazano rozpuszczalniki rozwijające lub eluujące oraz ich stosunki objętościowe stosowane do rozdziałów chromatograficznych lub TLC. Rozpuszczalniki wskazane w okrągłych nawiasach, wskazane dla pomiarów NMR, są rozpuszczalnikami stosowanymi w tych pomiarach.

Jako rozpuszczalnik w pomiarach NMR stosowano DMSO-d6, o ile nie określono inaczej, pomiary prowadzono w temperaturze normalnej i przykładowe związki oznaczają związki w wolnej postaci.

We wzorach, TBS oznacza t-butylodimetylosilil, Boc oznacza t-butoksykarbonyl, Ph oznacza fenyl, Bn oznacza benzyl, Ac oznacza acetyl, tBu oznacza t-butyl.

P r z y k ł a d 1

Otrzymywanie chlorowodorku N'-(3-t-butylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)-[3-cykloheksylokarbonyloamino-2-okso-3-(tetrahydropiran-4-ylo)propionohydrazydu]

Etap 1: Do roztworu 4-formyltetrahydropiranu (16,5 g) w toluenie (150 ml) dodano benzyloaminę (15,5 g) i mieszaninę mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej. Osad zebrano, przesącz zatężono i dwukrotnie destylowano azeotropowo z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w toluenie (150 ml) i do mieszaniny dodano 1-metoksy-1-trimetylosiloksy-2-t-butylodimetylosiloksyetylen (Tetrahedron Lett., 2001, 42, 4025-4028 (48,0 g)) oraz trifluorometanosulfonian skandu (III) (1,43 g), następnie mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas octowy (30 ml), mieszano przez 2 godziny, następnie mieszaninę zatężono. Do pozostaPL 217 947 B1 łości dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono, uzyskując ester metylowy kwasu 3-benzyloamino-3-(tetrahydropiran-4-ylo)-2-(t-butylodimetylosililoksy)propanowego (surowy produkt, 64,6 g).

TLC: Rf 0,43 i 0,21 (n-heksan:octan etylu=7:3).

Etap 2: Do związku otrzymanego według etapu 1 (64,0 g) dodano 5% palladu na węglu jako katalizatora i metanol (150 ml), następnie w atmosferze wodoru mieszaninę mieszano energicznie przez 4 godziny w temeperaturze 40°C. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono. Resztę destylowano azeotropowo z acetonitrylem, uzyskując ester metylowy kwasu 3-amino-3-(tetrahydropiran-4-ylo)-2-(t-butylodimetylosililoksy)propanowego (surowy produkt, 49,0 g).

TLC: Rf 0,12 (n-heksan:octan etylu=1:1).

Etap 3: Do roztworu związku wytworzonego według etapu 2 (49,0 g) w acetonitrylu (150 ml) dodano N-metylomorfolinę (19,1 ml), mieszaninę ochłodzono do 0°C, następnie do dodano chlorek cykloheksanokarbonylu (19,4 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w takiej samej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej dodano N,N-dimetyloetylenodiaminę (2,55 g) i ekstrahowano wodą i octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno 1N roztworem kwasu chlorowodorowego, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono, uzyskując ester metylowy kwasu 3-cykloheksylokarbonyloamino-3-(tetrahydropiran-4-ylo)-2-(t-butylodimetylosililoksy)propanowego (surowy produkt, 60,3 g).

TLC: Rf 0,74 i 0,75 (n-heksan:octan etylu=1:1).

Etap 4: Do roztworu związku otrzymanego według etapu 3 (60 g) w metanolu (80 ml) dodano w temperaturze pokojowej 10%-owy roztwór kwasu chlorowodorowego w metanolu (70 ml) i mieszano przez 40 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono i do pozostałości dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono.

Pozostałość przemyto eterem t-butylometylowym i osuszono, uzyskując ester metylowy kwasu 3-cykloheksylokarbonyloamino-3-(tetrahydropiran-4-ylo)-2-hydroksypropanowego (28,2 g).

TLC: Rf 0,31 (n-heksan:octan etylu=1:1)

Etap 5: Do roztworu związku otrzymanego według etapu 4 (12,2 g) w metanolu (40 ml) dodano monohydrat hydrazyny (9,7 g) i mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol (20 ml) i mieszano przez kolejne 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i do pozostałości dodano eter diizopropylowy, przesączono, przemyto eterem diizopropylowym i osuszono, uzyskując 3-cykloheksylokarbonyloamino-3-(tetrahydropiran-4-ylo)-2-hydroksypropanohydrazyd (11,4 g).·

TLC: Rf 0,30 (chlorek metylenu:metanol=9:1).

Etap 6: Do zawiesiny związku otrzymanego według etapu 5 (626 mg) w DMSO (8 ml) dodano N-metylomorfolinę (0,22 ml) i jodek 2-metylotio-3-t-butylotiazoliny (1,14 g) i mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i ekstrahowano octanem etylu trzy razy. Warstwy organiczne połączono i przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono, uzyskując N'-(3-t-butylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)-[3-cykloheksylokarbonyloamino-2-hydroksy-3-(tetrahydropiran-4-ylo)propanohydrazynę] (885 mg).

TLC: Rf 0,71 i 0,70 (chlorek metylenu:metanol=9:1).

Etap 7: Do roztworu związku otrzymanego według etapu 6 (620 mg) w dimetylosulfotlenku (5 ml) dodano trietyloaminę (0,95 ml) i kompleks tritlenek siarki - pirydyna (869 mg), mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość przemyto eterem t-butylometylowym i osuszono, uzyskując wolny związek N'-(3-t-butylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)-[3-cykloheksylokarbonyloamino-2-okso-3-(tetrahydropiran-4-ylo)propanohydrazyd]. Do wolnego związku dodano roztwór 4N kwasu chlorowodorowego w octanie etylu i zatężono. Pozostałość przemyto octanem etylu i osuszono, uzyskując chlorowodorek tytułowego związku (303 mg).

wolny związek

NMR: δ 1,00-1,76(m, 23H), 2,14(m, 1H), 2,28(m, 1H), 3,01(t, J=6,6 Hz, 2H), 3,22(m, 2H), 3,67(t, J=6,6 Hz, 2H), 3,82(m, 2H), 5,02(m, 1H), 7,96(d, J=8,0 Hz, 1H), 10,64(s, 1H).

chlorowodorek

TLC: Rf 0,69 (chlorek metylenu:metanol=9:1);

PL 217 947 B1

NMR: δ 0,96-1,83(m, 23H), 2,12(m, 1H), 2,29(m, 1H), 3,08(t, J=7,0 Hz, 2H), 3,24(m, 2H), 3,73-3,91(m, 4H), 4,98(m, 1H), 6,95-7,68(szeroki, 1H), 8,04(d, J=7,4 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H).

P r z y k ł a d 1 (1) - P r z y k ł a d 1 (8)

Sposobem opisanym w przykładzie 1, wychodząc z odpowiednich związków (ewentualnie uprzednio odbezpieczonych znanymi metodami), otrzymano następujące związki.

Przykład	R	R3	rX
KD	cykloheksyl	(S)-izobutyl	fenyl
TLC: Rf 0,64 (chlorel NMR(100°C): δ 10,1 7,13-7,08(m, 1H), 4, Hz, 2H), 2,23-2, 14(e 0,87(d, >6,0 Hz, 3ff	i metylenu: izopropanol=9:1) 6(br-m, 1H), 7,55-7,50(m, 3H), 7,36-7,3 l(m, 2H), 99 (br-m, 1H), 4,13(t, J=6,0 Hz, 2H), 3,3l(t, J=6,0 η, 1H), l,71-l,20(m, 13H), 0,89(d, J=6,0 Hz, 3H),
	cykloheksyl	benzoilopiperydyn-4 -yl	metyl
1(2) chloro* wodorek	TLC: Rf 0,71 (chlore NMR: δ l,00-l,45(ro 3H), 3,17(m, 1H), 3,3 4,47(m, 1H), 4,88(d 1H), 1 l,48(s, 1H)	i metylenu:metanol=9:l) , 7H), l,45-l,80(m, 7H), 2,05-2,35(m, 2H), 3,09 (s, 8(t, 1=7,69 Hz, 2H), 3,59(m, 1H), 3,90-4,20(m, 3H), >6,32 Hz, 2H), 7,4 l(m, 5H), 8,22(d, >5,77Hz,
1(3) chloro- wodorek	cykloheksyl	N-piwaloilopiperydyn-4-yl	metyl
TLC: Rf 0,37 (chlore NMR: δ 1,00-1,40(11 2,80(m, 2H), 3,06(s 4,27(m, 2H), 4,89(m,	c metylenu:metanol=9:1) i, 16H), l,40-l,70(m, 7H), 2,00-2,40(m, 2H), 2,51- 3H), 3,36(t, >7,28 Hz, 2H), 3,70-4,20(m, 3H), 1H), 8,17(d, >6,59 Hz, 1H), ll,38(s, 1H)

P r z y k ł a d 1 (5)

Chlorowodorek N'-(3-metylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)-[N-(3-cykloheksylokarbonylo)-N-metyloamino-4-metylo-2-oksopentanohydrazydu]

TLC: Rf 0,39 (octan etylu:metanol=9:1);

NMR: δ 11,39(br-s, 1H), 4,12(d, J=6,6 Hz, 1H), 4,04(t, J=7,5 Hz, 2H), 3,40(t, J=7,5 Hz, 2H), 3,13(s, 3H), 3,11(s, 3H), 2,63-2,44(m, 1H), 2,41-2,26(m, 1H), 1,80-1,52(m, 5H), 1,41-1,10(m, 5H), 0,97(d, J=6,9 Hz, 3H), 0,81(d, J=6,9 Hz, 3H).

P r z y k ł a d 1 (6)

Dichlorowodorek N'-(1,3-dimetyloimidazolidyn-2-ylideno)-3-cykloheksylo-3-cykloheksylokarbonyloamino-2-oksopropanohydrazydu]

PL 217 947 B1

TLC: Rf 0,56 (chlorek metylenu:metanol=9:1);

NMR: δ 0,90-1,82(m, 21H), 2,25(m, 1H), 2,97(s, 6H), 3,65(s, 4H), 4,64(m, 1H), 8,27(d, J=5,5 Hz, 1H), 10,14(s, 1H), 11,33(s, 1H).

P r z y k ł a d 1 (7) - P r z y k ł a d 1 (8)

1(7)	P=1	TLC: Rf 0,60 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ 1 l,06(s, 1H,), 8,23(d, J=6,3 Hz, 1H), 4,77(t, J=6,3 Hz, 1H), 4,59(s, 2H), 3,95-3,70(m, 2H), 3,34-3,10(m, 2H), 3,00(s, 3H), 2,33-2,17(m, 1H), 2,15-l,00(m, 23H)
K.8)	p=2	TLC: Rf 0,62 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ ll,06(s, 1H), 8,23(d, J=6,3 Hz, 1H), 4,78(t, J=6,3 Hz, 1H), 4,61(s, 2H), 3,90-3,75(m, 2H), 3,35-3,12(m, 2H), 2,98(s, 3H), 2,33-2,18(m, 1H), 2,15-2,00(m, 1H), l,90-l,00(m, 24H)

P r z y k ł a d 2

Otrzymywanie chlorowodorku 2-[(3S)-3-cykloheksylokarbonyloamino-2-hydroksy-5-metyloheksanohydrazono]-1-metylopirolidyny

PL 217 947 B1

Etap 1: Do roztworu (2S)-2-amino-4-metylopentanolu((L)-leucynolu) (20 g) w THF (1000 ml) dodano kroplami węglan di-t-butylu (43 ml) w temperaturze 0°C i mieszano przez 90 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono, uzyskując surowy produkt (2S)-2-(t-butoksykarbonyloamino)-4-metylopentanol.

TLC: Rf 0,50 (chloroform:metanol=10:1).

Etap 2: Do roztworu związku otrzymanego według etapu 1 w DMSO (344 ml) dodano trietyloaminę (72 ml) i roztwór kompleksu tritlenek siarki - pirydyna (82 g) w DMSO (280 ml) w temperaturze 10°C, po czym mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i ekstrahowano za pomocą octanu etylu.

Warstwę organiczną przemyto kolejno 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono, uzyskując surowy produkt (2S)-2-(t-butoksykarbonyloamino)-4-metylopentanal.

TLC: Rf 0,45 (chloroform:metanol=10:1).

Etap 3: Do roztworu związku otrzymanego według etapu 2 w metanolu (180 ml) dodano cyjanohydrynę acetonu (19 ml) i węglan potasu (4,7 g) w temperaturze 0°C i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość ekstrahowano za pomocą octanu etylu i wody. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (n-heksan:octan etylu=3:1), uzyskując (3S)-3-(t-butoksykarbonyloamino)-2-hydroksy-5-metyloheksanonitryl (33,6 g).

TLC: Rf 0,40 (n-heksan:octan etylu=3:1).

Etap 4: Do związku otrzymanego według etapu 3 (33,6 g) dodano stężony kwas chlorowodorowy (300 ml) i mieszano przez 5 godzin w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono, uzyskując surowy produkt chlorowodorek kwasu (3S)-3-amino-2-hydroksy-5-metyloheksanowego.

TLC: Rf 0,30(chloroform:metanol:woda=6:4:1).

Etap 5: Do metanolu (1000 ml) dodano kroplami chlorek tionylu (92 ml) w temperaturze -40°C i mieszano przez 10 minut. Roztwór dodano kroplami do roztworu związku otrzymanego według etapu 4 w metanolu (250 ml) w temperaturze -10°C i mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono, uzyskując surowy produkt chlorowodorek metylo-(3S)-3-amino-2-hydroksy-5-metyloheksanonianu.

TLC: Rf 0,50 (chloroform:metanol:woda=6:4:1).

Etap 6: Do roztworu surowego związku otrzymanego według etapu 5 (32 g) w chlorku metylenu (300 ml) dodano trietyloaminę (20 ml) i diwęglan di-t-butylu (34 ml) w temperaturze 0°C i mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i ekstrahowano za pomocą octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (n-heksan:octan etylu=3:1), uzyskując ester metylowy kwasu (3S)-3-(t-butoksykarbonyloamino)-2-hydroksy-5- metyloheksanowego (28 g).

TLC: Rf 0,40 i 0,35 (n-heksan:octan etylu=3:1).

Etap 7: Do roztworu związku otrzymanego według etapu 6 (825 mg) w octanie etylu (6 ml) dodano 4N roztwór kwasu chlorowodorowego w octanie etylu (9 ml) i mieszano przez 40 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono, uzyskując chlorowodorek estru metylowego kwasu (3S)-3-amino-2-hydroksy-5-metyloheksanowego.

TLC: Rf 0,26 (octan etylu:metanol=4:1).

Etap 8: Do roztworu związku otrzymanego według etapu 7 w acetonitrylu (15 ml) dodano N-metylomorfolinę (0,49 ml) oraz chlorek cykloheksanokarbonylu (484 mg) i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do 1N roztworu kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, uzyskując ester metylowy kwasu (3S)-3-cykloheksylokarbonyloamino-2-hydroksy-5-metyloheksanowego (682 mg).

TLC: Rf 0,53 i 0,39 (n-heksan:octan etylu=1:1).

Etap 9: Do roztworu związku otrzymanego według etapu 8 (670 mg) w metanolu (2,4 ml) dodano 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu (2,4 ml) i mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do 1N roztworu kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem

PL 217 947 B1 etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono, uzyskując kwas (3S)-3-cykloheksylokarbonyloamino-2-hydroksy-5-metyloheksanowy (676 mg).

TLC: Rf 0,56 (octan etylu:metanol=4:1).

Etap 10: Do roztworu związku otrzymanego według etapu 9 (271 mg) i N-metylopirolidyn-2-ylidenohydrazyny (186 mg) w DMF (2 ml) dodano 1-hydroksybenzotriazol (150 mg), trietyloaminę (0,34 ml) i chlorowodorek 1-etylo-3-[3-(dimetyloamino)propylo]karbodiimidu (230 mg) i mieszano przez 17 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano solanką i dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość przemyto eterem diizopropylowym i osuszono, uzyskując chlorowodorek 2-[(3S)-3-cykloheksylokarbonyloamino-2-hydroksy-5-metyloheksanohydrazono]-1-metylopirolidyny (243 mg).

TLC: Rf 0,78 (chlorek metylenu:metanol=8:2).

Etap 11: Do zawiesiny związku otrzymanego według etapu 10 (219 mg) w DMSO (0,42 ml) dodano octan etylu (0,5 ml), trietyloaminę (0,42 ml) i kompleks tritlenek siarki - pirydyna (286 mg) i mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano solankę i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:metanol=20:1->1:1). Produkt rozpuszczono w octanie etylu, dodano roztwór kwas chlorowodorowy octan etylu (0,1 ml) i zatężono, uzyskując chlorowodorek N'-(1-metylopirolidyn-2-ylideno)-(3-cykloheksylokarbonyloamino-5-metylo-2-oksoheksanohydrazydu) (107 mg).

TLC: Rf 0,51 (octan etylu:metanol=9:1);

NMR: δ 11,8-11,4(szeroki, 1H), 11,6(brs, 1H), 8,35(m, 1H), 4,78(m, 1H), 3,80(m, 2H), 3,14(s, 3H), 2,83(m, 2H), 2,18(m, 1H), 2,04(m, 2H), 1,80-1,00(m, 13H), 1,00-0,70(m, 6H).

P r z y k ł a d 2 (1) - P r z y k ł a d 2 (17)

Sposobami opisanymi w przykładzie 2, wychodząc z odpowiednich związków otrzymano następujące związki. Związki przedstawiono w wolnej postaci, o ile nie określono tego inaczej.

O R⁷ O

Przykład	Rl	RT	RK
2(1)	cykloheksyl	izopropyl	H 0
TLC: Rf 0,52 (octan ety NMR: δ 10,52(s, IH), 7 3,43-3,27(m, 4H), 2,68( l,58(m, 5H), 1,37-1,07( 3H)	u:metanol=9:l) ,92(d, J=7,2 Hz, IH), 4,84 (typu t, J=6,9 Hz, IH), 3, 3H), 2,35-2,24(m, IH), 2,22-2,10(m, IH), 1,67- m, 5H), 0,87(d, J=6,9 Hz, 3H), 0,82(d, J=6,9 Hz,

PL 217 947 B1

2(2)	cykloheksyl	izopropyl	H 5,
TLC: Rf 0,29 (n-heksan:octan etylu=l:3) NMR: δ 10,91(s, 1H), 8,10(d, J=6,9 Hz, 1H), 4,74 (typu t, J=6,9 Hz, 1H), 4,39 (dt, >2,4, 7,5 Hz, 2H), 3,64(t, >7,5 Hz, 2H), 2,34-2,23(m, 1H), 2,21-2,09(m, 1H), l,67-l,58(m, 5H), l,37-l,10(m, 5H), 0,88(d, J=6,9 Hz, 3H), 0,84(d, >6,9 Hz, 3H)
2(3)	cykloheksyl	neopentyl	Cn-ch, H O
TLC: Rf 0,59 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ 10,52(brs, 1H), 8,06(d, >7,2 Hz, 1H), 5,02-4,92(m, 1H), 3,45- 3,20(m, 4H), 2,69(s, 3H), 2,23-2,09(m, 1H), l,80-l,03(m, 12H), 0,89(s, 9H)
2(4)	cykloheksyl	izobutyl	Yn-CH, H O
TLC: Rf 0,56 (chlorek metylenu:metano>9:l) NMR: δ 10,52(brs, 1H), 8,08(d, >7,2 Hz, 1H), 4,96-4,85(m, 1H), 3,43- 3,20(m, 4H), 2,69(s, 3H), 2,24-2,1 l(m, 1H), l,83-l,04(m, 13H), 0,88 i 0,85(każdy d, >6,6 Hz, całkowicie 6H)
2(5)	cykloheptyl	neopentyl
TLC: Rf 0,59 (chlorek metylenu:metano>9:l) NMR: δ 10,4(szeroki, 1H), 7,69(szeroki, 1H), 4,95(m, 1H), 3,43(t, >7,2 Hz, 2H), 2,38(m, 1H), 2,28(t, >7,2 Hz, 2H), 2,03(m, 2H), l,85-l,33(m, 14H), 0,93(s, 9H)
2(6)	cykloheptyl	neopentyl	” łf H o°
TLC: Rf 0,65 (chlorek metylenu:metano>9:l) NMR: δ 10,6(brs, 1H), 8,08(brd, >7,2 Hz, 1H), 4,91(m, 1H), 3,47(m, 2H), 3,24(t, >7,2 Hz, 2H), 2,38-2,25(m, 3H), l,75-l,32(m, 14H), 0,90(s, 9H)

PL 217 947 B1

2(7)	cykloheksyl		H b
TLC: Rf 0,49 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ l,01-l,76(m, 14H), l,92-2,14(m, 3H), 2,19-2,33(m, 3H), 3,23(m, 2H), 3,41(t, >7,14 Hz, 2H), 3,82(m, 2H), 4,77(m, 1H), 8,17(d, >7,42 Hz, 1H), 10,72(s, 1H)
2(8)	cykloheksyl	neopentyl
TLC: Rf 0,38 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ ll,50(s, 1H), 8,43(d, J=6,6 Hz, 1H), 4,54-4,46(m, 1H), 4,15- 3,95(m, 2H), 2,60(t, >8,4 Hz, 2H), 2,22-2,07(m, 1H), l,78-l,03(m, 12H), 0,90(s, 9H)
2(9) chloro- wodorek	cykloheksyl	cykloheksyl	ch3 H L/
TLC. Rf 0,56 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ 0,90-1,90(111, 21H), 2,05(m, 2H), 2,26(m, 1H), 2,82(t, >7,5 Hz, 2H), 3,14(s, 3H), 3,81(t, >7,5 Hz, 2H), 4,66(m, 1H), 8,27(d, >5,7Hz, 1H), 11,7-1 l,4(szeroki, 1H), ll,55(brs, 1H)
2(10)	cykloheksyl	9	H
TLC: Rf 0,59 (metanol:octan etylu=l:9) NMR: δ l,00-l,80(m, 14H), 2,00-2,40(m, 2H), 3,27(m, 2H), 3,83(m, 2H), 4,5 5(s, 2H), 4,79(t, >6,46 Hz, 1H), 7,45-7,80(m, 4H), 8,22(d, >6,87Hz, 1H), ll,10(s, 1H)
2(11)	cykloheksyl	9

PL 217 947 B1

	TLC: Rf 0,49 (octan etylu) NMR(CDC13): δ 0,90-l,90(m, 14H), l,95-2,15(m, 1H), 2,15-2,60(m, 1H), 3,38(m, 2H), 3,96(m, 2H), 4,1 l(ra, 1H), 5,07(m, 2H), 7,07(m, 1H), 7,31(m, 1H), 7,40-7,70(m, 2H), 8,10(m, 1H), 9,35(m, 1H)
2(12)	cykloheptyl	9	O’
TLC: Rf 0,65 (octan ety NMR: δ l,43(m, 23H), ί t, >6,59 Hz, 1H), 7,98(c	u:metano>9:l) l,43(m, 1H), 2,69(s, 3H), 3,34(m, 4H), 4,80 (typu l, >7,14 Hz, 1H), 10,47(s, 1H)
2(13)	cykloheksyl	9	Η Λ
TLC: Rf 0,41 (octan ety NMR: δ l,27(m, 9H), 3H), 3,29(m, 6H), 3,80 >7,14Hz, 1H), 10,50(s,	u:metanol=9:l) l,65(m, 5H), 2,09(m, 1H), 2,26(m, 1H), 2,69(s, (m, 2H), 4,81 (typu t, >6,73 Hz, 1H), 8,1 l(d, 1H)
2(14)	cykloheptyl	9	ιΌ
TLC: Rf 0,40 (n-heksan:octan etylu=l:2) NMR: δ l,44(m, 23H), 2,44(m, 1H), 3,22(m, 2H), 3,41(t, >8,10 Hz, 2H), 4,28(d, >15,11 Hz, 1H), 4,35(m, 1H), 4,82(t, >6,59 Hz, 1H), 7,26(m, 5H), 8,00(d, >7,14 Hz, 1H), 10,55(s, 1H)
2(15)	cykloheksyl	9	(ίΟ^-Βη Ν Ύ Η Ο

PL 217 947 B1

	TLC: Rf 0,52 (octan etylu:metano 1=9:1) NMR: δ l,45(m, 14H), 2,10(m, 1H), 2,28(m, 1H), 3,22(m, 4H), 3,41(t, J=7,97 Hz, 2H), 3,81(m, 2H), 4,28(d, J=15,ll Hz, 1H), 4,34(m, 1H), 4,82(t, J=6,73 Hz, 1H), 7,28(m, 5H), 8,14(d, J=7,14 Hz, 1H), 10,57(s, 1H)
2(16)	cykloheksyl	0	rX Ύ9
TLC: Rf 0,55 (octan ety NMR: δ l,57(m, 20H), J=8,24 Hz, 1H), 8,65(s,	u:metanol=9:1) 3,14(m, 1H), 3,65(m, 8H), 5,18(m, 1H), 6,20(d, IH)
2(17)	cykloheptyl	9
TLC.Rf 0,57 (octan etylu) NMR: δ l,50(m, 27H), 2,30(m, 1H), 3,14(m, 1H), 3,67(m, 4H), 5,1 l(m, 1H), 6,02(d, J=7,97 Hz, 1H), 8,58(s, 1H)

P r z y k ł a d 3

Otrzymywanie N'-benzylideno-[(3S)-3-cykloheksylokarbonyloamino-5-metylo-2-oksoheksanohydrazydu]

Etap 1: Do roztworu związku otrzymanego według etapu 8 przykładu 2 (11,4 g) w metanolu (40 ml) dodano monohydrat hydrazyny (10,2 g) i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Osad zebrano, przemyto metanolem i osuszono, uzyskując (3S)-3-cykloheksylokarbonyloamino-2-hydroksy-5-metyloheksanohydrazyd (11,0 g).

TLC: Rf 0,39 (chlorek metylenu:metanol=9:1).

Etap 2: Do zawiesiny związku otrzymanego według etapu 1 (300 mg) w etanolu (3 ml) dodano benzaldehyd (0,66 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu przez 6 godzin. Mieszaninę

PL 217 947 B1 reakcyjną zatężono, pozostałość przemyto eterem t-butylometylowym i osuszono, uzyskując N'-benzylideno-[(3S)-3-cykloheksylokarbonyloamino-2-hydroksy-5-metyloheksanohydrazyd] (340 mg).

TLC: Rf 0,77 (octan etylu).

Etap 3: Do roztworu związku otrzymanego według etapu 2 (233 mg) w DMSO (2 ml) dodano trietyloaminę (0,2 ml) i kompleks tritlenek siarki - pirydyna (2,96 mg) w temperaturze 0°C i mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę wodną ponownie ekstrahowano chloroformem. Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość przemyto eterem diizopropylowym i osuszono, uzyskując N'-benzylideno-[(3S)-3-cykloheksylokarbonyloamino-5-metylo-2-oksoheksanohydrazyd] (182 mg).

TLC: Rf 0,56 (octan etylu:n-heksan=1:1);

NMR: δ 12,18 i 12,09 (każdy brs, ogółem 1H), 8,49 i 7,99 (każdy s, ogółem 1H), 8,17 i 8,07 (każdy brd, J=6,3 Hz, ogółem 1H), 7,70-7,60(m, 2H), 7,50-7,35(m, 3H), 5,00 i 4,89 (każdy m, ogółem 1H), 2,30-2,10(m, 1H), 1,81-1,02(m, 13H), 1,00-0,80(m, 6H).

P r z y k ł a d 3 (1) - P r z y k ł a d 3 (12)

Sposobem opisanym w przykładzie 3, wychodząc ze związku otrzymanego według etapu 9 przykładu 2 lub odpowiadającego związku otrzymano następujące związki. Związki przedstawiono w wolnej postaci, o ile nie określono tego inaczej.

O R⁷ Ο

PL 217 947 B1

Przykład	Rł	R7	V
3(1)	cykloheksyl	(S)-izobutyl	izopropyliden
TLC: Rf 0,49 (octan ety NMR: δ 11,02 i 10,61 J=7,2 Hz, i J=9,0 Hz, 2,30-l,00(m, 20H), 1,00	lu) (każdy brs, ogółem IH), 8,10 i 7,90(każdybrd, ogółem IH), 4,98 i 4,80(każdy m, ogółem IH), -0,80(m, 6H)
3(2)	cykloheksyl	(S)-izobutyl	1-fenyloetyliden
TLC: Rf 0,80 (octan ety NMR: δ 11,40 i 10,50(k Hz, i J=9,0 Hz, ogółen 7,37(m, 3H), 5,03-4,80 l,00-0,78(m, 6H)	lu) ażdy br, ogółem IH), 8,13 i 8,02(każdybrd, J=7,5 i IH), 7,81 i 7,69(każdy m, ogółem 2H), 7,48- (m, IH), 2,30-2,10(m, 4H), l,80-l,00(m, 13H),
3(3)	cykloheksyl	(S)-izobutyl	cyklopentyliden
TLC: Rf 0,51 (octan ety NMR: δ 10,92 i 10,43 J=7,2 Hz, i J=9,0 Hz, 2,40-2,10(m, 5H), 1,80-	lu) (każdy brs, ogółem IH), 8,06 i 7,89(każdybrd, ogółem IH), 4,96 i 4,73(każdy m, ogółem IH), l,00(m, 17H), l,00-0,78(m, 6H)
3(4) chloro- wodorek	cykloheksyl	izobutyl	pirydyn-2-ylometyliden
TLC: Rf 0,38 (octan ety NMR: δ 12,60 i 12,40 J=5,l Hz, i J=6,6 Hz, t 8,20-8,00(m, 2H), 7,7C IH), 2,30-2,10(m, IH),	u) (każdy brs, ogółem IH), 8,66 i 8,25(każdybrd, )gółem IH), 8,57 i 8,ll(każdy brs, ogółem IH), )-7,50(m, 2H), 6,90-6,30(m, IH), 5,00-4,80(m, l,80-l,00(m, 13H), l,00-0,78(m, 6H)
3(5)	cykloheksyl	(S)-izobutyl	furan-3 -ylometyliden
TLC: Rf 0,78 (octan ety NMR: δ 12,03 i 11,9? ogółem IH), 8,20-7,70 2,10(m, IH), 1,80-1,00(	lu) (każdy brs, ogółem IH), 8,41 i 7,98(każdy s, fm, 3H), 6,75(m, IH), 5,01-4,83(m, IH), 2,30- tn, 13H), l,00-0,78(m, 6H)

PL 217 947 B1

3(6)	cykloheksyl	(S)-izobutyl	3-metylo-1 -butyliden
TLC: Rf 0,84 (octan ety NMR: δ 11,70 i 10,60 J=7,2 Hz, i J=9,0 Hz, c 4,98-4,80(każdy m, ogć 1,00-0,80(m, 12H)	lu) (każdy brs, ogółem 1H), 8,20 i 7,90(każdybrd, rgółem 1H), 7,77 i 7,31 (każdy t, J=5,l Hz, 1H), łem 1H), 2,30-l,95(m, 3H), l,90-l,00(m, 14H),
3(7)	cykloheksyl	(S)-izobutyl	tetrahydropiran-4- ylometyliden
TLC: Rf 0,83 (octan ety NMR: δ 11,73 i 11,60 J=7,2 Hz, i J=9,0 Hz, ogółem 1H), 4,92-4,70 2,60-2,05(m, 2H), 1,80-	lu) (każdy brs, ogółem 1H), 8,13 i 7,93(każdybrd, ogółem 1H), 7,71 i 7,30(każdybrd, J=5,l Hz, (m, 1H), 3,90-3,70(m, 2H), 3,43-3,20(m, 2H), l,00(m, 17H), l,00-0,80(m, 6H)
3(8)	cykloheksyl	(S)-izobutyl	trahydropiran-4-yliden
TLC: Rf 0,44 (metanoLoctan etylu=l :19) NMR: δ 11,73 i ll,60(każdy brs, ogółem 1H), 8,13 i 7,93(każdybrd, J=7,2 Hz, i J=9,0 Hz, ogółem 1H), 7,71 i 7,30(każdybrd, J=5,l Hz, ogółem 1H), 4,92-4,70(m, 1H), 3,90-3,70(m, 2H), 3,43-3,20(m, 2H), 2,60-2,05(ra, 2H), l,80-l,00(m, 17H), l,00-0,80(m, 6H)
3(9)	cykloheksyl	neopentyl	l-(pirydyn-2- ylo)etyliden
wolny związek NMR(100°C): δ 8,59(brd, J=3,9 Hz, 1H), 7,98(br, 2H), 7,80(m, 1H), 7,40(m, 1H), 4,92(m, 1H), 2,38(s, 3H), 2,19(m, 1H), l,90-l,50(m, 7H), l,40-l,03(m, 5H), 1,00-0,78(m, 9H) chlorowodorek TLC: Rf 0,47(chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ 11,71 i ll,02(każdy brs, ogółem 1H), 8,60(m, 1H), 8,30-7,81(m, 3H), 7,60-7,40(m, 1H), 5,10 i 4,87(każdy m, ogółem 1H), 2,40 i 2,31(każdy s, 3H), 2,21-2,03(m, 1H), l,80-l,00(m, 12H), 0,91 i 0,82(każdy s, 9H)

PL 217 947 B1

3(10) chloro- wodorek	cykloheksyl	neopentyl	1 -(pirydyn-4- ylo)etyliden
	TLC: Rf 0,70 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ 12,10 i ll,37(każdy brs, ogółem 1H), 8,92-8,82(m, 2H), 8,30- 7,90(m, 3H), 5,03-4,78(m, ogółem 1H), 2,60-2,21(m, 3H), 2,30-2,00(m, 1H), l,80-l,40(m, 6H), l,40-l,00(m, 6H), l,00-0,70(m, 9H)
3(11)	cykloheksyl	neopentyl	l-(3- trifluorometyłofenylo)- etyliden
TLC: Rf 0,66 (n-heksan:octan etylu=l: 1) NMR: δ 11,60 i ll,02(każdy brs, każdy 1H), 8,20-8,10(m, 2H), 8,02- 7,90(brs, 1H), 7,83-7,60(m, 2H), 5,04 i 4,82(każdy t, J=9,0 Hz, ogółem 1H), 2,38 i 2,27(każdy s, ogółem 3H), 2,20-2,00(m, 1H), 1,80-1,00(m, 12H), 0,91 i 0,82(każdy s, ogółem 9H)
3(12)	cykloheksyl	neopentyl	l-(4- trifluorofenylo)etyliden
TLC: Rf 0,55 (n-heksan:octan etyiu=l:l) NMR: δ 11,61 i ll,20(każdy m, ogółem 1H), 8,20-7,90(m, 5H), 5,05 i 4,85(każdy t, >9,0 Hz, ogółem 1H), 2,37 i 2,26(każdy s, ogółem 3H), 2,20-2,00(m, 1H), l,90-l,00(m, 12H), 0,91 i 0,82(każdy s, ogółem 9H)

P r z y k ł a d 4

Otrzymywanie N'-acetylo-N'-fenylo-[(3S)-3-cykloheksylokarbonyloamino-5-metylo-2-oksoheksanohydrazydu]

PL 217 947 B1

Etap 1: Do roztworu związku otrzymanego według etapu 9 przykładu 2 (620 mg) i fenylohydrazyny (246 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) dodano 1-hydroksybenzotriazol (342 mg) i chlorowodorek 1-etylo-3-[3-(dimetyloamino)propylo]karbodiimidu (524 mg) i mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu i mieszaninę przesączono. Przesącz ekstrahowano i warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość połączono z powyżej otrzymanym osadem, przemyto eterem diizopropylowym i osuszono, uzyskując N'-fenylo-[(3S)-3-cykloheksylokarbonyloamino-2-hydroksy-5-metyloheksanohydrazyd] (635 mg).

TLC: Rf 0,51 (octan etylu).

Etap 2: Do roztworu związku otrzymanego według etapu 1 (510 mg) w pirydynie (5 ml) dodano bezwodnik octowy (0,40 ml) w temperaturze pokojowej i mieszano przez 15 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2N kwas chlorowodorowy i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (5 ml) i dodano węglan potasu (195 mg) i mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość przemyto octanem etylu, przesączono i poddano krystalizacji. Przesącz zatężono, pozostałość przemyto eterem t-butylometylowym i zebrano. Całość połączono z powyżej otrzymanymi kryształami i osuszono, uzyskując N'-acetylo-N'-fenylo-[(3S)-3-cykloheksylokarbonyloamino-2-hydroksy-5-metyloheksanohydrazyd] (335 mg).

TLC: Rf 0,60 (octan etylu).

Etap 3: Do roztworu związku otrzymanego według etapu 2 (202 mg) w acetonitrylu (5 ml) dodano 1,1,1-triacetoksy-1,1-dihydro-1,2-benzojodoksol-3-(1H)-on (odczynnik Dess'a-Martin'a) (254 mg) w temperaturze pokojowej i mieszano przez 15 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i nasycony wodny roztwór tiosiarczanu sodu, mieszano energicznie przez 5 minut. Wyekstrahowaną warstwę organiczną przemyto kolejno dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i jednokrotnie solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość zawieszono w octanie etylu (2 ml), zebrano przez filtrację i osuszono, uzyskując N'-acetylo-N'-fenylo-[(3S)-3-cykloheksylokarbonyloamino-5-metylo-2-oksoheksanohydrazyd] (89 mg).

TLC: Rf 0,65 (n-heksan:octan etylu=2:8);

NMR (100°C): δ 11,2(brs, 1H), 7,81 (brd, J=5,8 Hz, 1H), 7,54-7,14(m, 5H), 4,75(m, 1H), 2,15(m, 1H), 2,04(s, 3H), 1,70-1,00(m, 13H), 0,90(d, J=6,3 Hz, 3H), 0,88(d, J=6,3 Hz, 3H).

P r z y k ł a d 4 (1)

N'-acetylo-N'-cykloheksylo-[3-cykloheksylokarbonyloamino-3-(tetrahydropiran-4-ylo)-2-oksopropanohydrazyd]

Sposobem opisanym w przykładzie 4, wychodząc z odpowiedniego związku otrzymano następujący związek.

TLC: Rf 0,63 (octan etylu:metanol=9:1);

NMR: δ 1,00-1,40(m, 12H), 1,40-1,75(m, 12H), 1,78 i 1,81 (każdy s, ogółem 3H), 2,00-2,35(m, 2H), 3,22(m, 2H), 3,83(m, 2H), 4,09(m, 1H), 4,55(m, 1H), 8,30(d, J=6,04 Hz, 1H), 10,82 i 10,89 (każdy brs, ogółem 1H).

P r z y k ł a d 5

Otrzymywanie 1-(3-cykloheksylokarbonyloamino-5,5-dimetylo-2-oksoheksanoiloamino)-2,5-dioksopirolidyny

PL 217 947 B1

Etap 1: Do roztworu 3,3-dimetylobutylaldehydu (4,1 g) i chlorooctanu metylu (4,44 g) w acetonitrylu (60 ml) dodano wodorek sodu (1,57 g) i mieszaninę utrzymywano przez 75 minut w temperaturze 60°C, następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu przez 0,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i ekstrahowano eterem t-butylo-metylowym, warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (n-heksan:octan etylu=19:1), uzyskując ester metylowy kwasu 5,5-dimetylo-2,3-epoksyheksanowego (3,68 g).

TLC: Rf 0,53 (n-heksan:octan etylu=4:1).

Etap 2: Do mieszaniny związku otrzymanego według etapu 1 (2,75 g) i cykloheksanokarbonitrylu (3,8 ml) dodano kompleks eter-trifluorek boru (2,1 ml) w temperaturze 0°C i mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, metanol i kwas chlorowodorowy i mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad bezwodnym siarczan magnezu i zatężono. Pozostałość przemyto heksanem i osuszono. Ług macierzysty oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (n-heksan:octan etylu=2:1) i połączono z powyższą pozostałością, uzyskując ester metylowy kwasu 3-cykloheksylokarbonyloamino-5,5-dimetylo-2-hydroksyheksanowego (2,76 g).

TLC: Rf 0,34 i 0,23 (n-heksan:octan etylu=2:1).

Etap 3: Do roztworu związku otrzymanego według etapu 2 (2,73 g) w metanolu (10 ml) dodano monohydrat hydrazyny (2,33 g) i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Osad zebrano a ług macierzysty przemyto solanką, uzyskany stały produkt przemyto eterem t-butylo-metylowym i osuszono, uzyskując 3-cykloheksylokarbonyloamino-5,5-dimetylo-2-hydroksyheksanohydrazyd (2,73 g).

TLC: Rf 0,32 (octan etylu:metanol=9:1).

Etap 4: Do roztworu związku otrzymanego według etapu 3 (299 mg) w kwasie octowym (2 ml) dodano bezwodnik kwasu bursztynowego (110 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono, uzyskując 1-(3-cykloheksylokarbonyloamino-5,5-dimetylo-2-hydroksyheksanoiloamino)-2,5-dioksopirolidynę (433 mg).

TLC: Rf 0,52 (chlorek metylenu:metanol=9:1).

Etap 5: Do roztworu związku otrzymanego według etapu 4 (420 mg) w DMSO (2 ml) dodano trietyloaminę (0,42 ml) i kompleks tritlenek siarki - pirydyna (477 mg) oraz mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do roztworu 1N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu), uzyskując 1-(3-cykloheksylokarbonyloamino-5,5-dimetylo-2-oksoheksanoiloamino)-2,5-dioksopirolidynę (160 mg).

TLC.Rf 0,56 (chlorek metylenu:metanol=9:1);

PL 217 947 B1

NMR: δ 0,89(s, 9H), 1,40(m, 12H), 2,17(m, 1H), 2,82(s, 4H), 4,95(m, 1H), 8,12(d, J=7,14Hz, 1H), 11,37(s, 1H).

P r z y k ł a d 5 (1) - P r z y k ł a d 5 (21)

Poniższe związki otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 5.

Przykład	Rl	R7	rM
5(1)	cykloheksyl	9	°Υλ o
TLC: Rf 0,49 (octan etylu:metano>9:l) NMR: δ ll,35(s, lH),8,19(d, >6,6 Hz, 1H), 4,78(t, J=6,6 Hz, 1H), 3,93- 3,70(m, 2H), 3,30-3,10(m, 2H), 2,81(s, 4H), 2,32-2,19(m, 1H), 2,19- 2,02(m, 1H), l,81-l,00(m, 14H)
5(2)	cykloheksyl	cykloheksyl	o \
TLC: Rf 0,56 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ ll,31(s, 1H), 8,07(d, >7,2 Hz, 1H), 4,81(t, >6,6 Hz, 1H), 2,8l(s, 4H), 2,32-2,21(m, 1H), l,89-l,73(m, 1H), l,73-0,97(m, 20H)

PL 217 947 B1

5(3)	cykloheksyl	fenyl	9 0
	TLC: Rf 0,54 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ ll,36(s, IH), 8,68(d, >5,7Hz, IH), 7,50-7,30(m, 5H), 6,05(t, J=5,7 Hz, IH), 2,78(s, 4H), 2,36-2,24(m, IH), l,84-l,03(m, 10H)
5(4)	cykloheksyl	9	“Y-Sh, V o
TLC: Rf 0,33 (chlorek metylenu:metanol=10:l) NMR: δ l,80-0,98(m, 20H), 2,20-2,02(m, IH), 2,38-2,21(m, IH), 2,80- 2,60(m, 4H), 3,30-3,18(m, 2H), 3,86-3,78(m, 2H), 4,91(t, J=6,87 Hz, IH), 8,10(d, J=7,42 Hz, IH), 1 l,02(s, IH)
5(5)	cykloheksyl	9	o
TLC: Rf0,33 (chlorek metylenu:metanol= 10:1) NMR: δ l,90-l,00(m, 22H), 2,20-2,02(m, IH), 2,38-2,21(m, IH), 2,90- 2,78(m, 2H), 3,30-3,16(m, 2H), 3,86-3,75(m, 2H), 4,98-4,82(m, IH), 8,08(d, J=7,50 Hz, IH), 10,99 i 10,96(każdy s, ogółem IH)
5(6)	cykloheksyl	9	Y'O P 0
TLC: Rf 0,57 (n-heksan:octan etylu=l:2) NMR: δ l,00-l,79(m, 20H), l,80-l,95(m, IH), 2,20-2,38(m, IH), 4,62(s, 4H), 4,80-4,92(m, IH), 8,04(d, J=6,87Hz, IH), 1 l,26(s, IH)
5(7)	cykloheksyl	9	0

PL 217 947 B1

	TLC: Rf0,61 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ ll,51(s, 1H), 8,27(d, >6,6 Hz, 1H), 8,08-7,87(m, 4H), 4,74(t, >6,6Hz, 1H), 3,92-3,73(m, 2H), 3,27-3,15(m, 2H), 2,34-2,22(m, 1H), 2,22-2,05(m, 1H), l,83-l,03(m, 14H)
5(8)	cykloheksyl	(S)-izopropyl	9 o
TLC: Rf 0,53 (octan etyl NMR: δ ll,34(s, 1H), 8 2,81(s, 4H), 2,35-2,25(m l,05(m, 5H), 0,89(d, >6	u) ,07(d, >7,2 Hz, 1H), 4,81(typu t, >7,2 Hz, 1H), i, 1H), 2,20-2,07(m, 1H), l,69-l,59(m, 5H), 1,38,0 Hz, 3H), 0,86(d, >6,9 Hz, 3H)
5(9)	cykloheksyl	9	a 0
TLC: Rf 0,58 (n-heksan:octan etylu=l:2) NMR: δ ll,31(s, 1H), 8,08(d, J=6,6 Hz, 1H), 4,79(t, >6,6 Hz, 1H), 2,75(s, 2H), 2,32-2,20(m, 1H), l,93-0,95(m, 21H), l,26(s, 6H)
5(10)	cykloheksyl	neopentyl	h3c C· o
TLC: Rf 0,42 (n-heksan:octan etylu=l :2) NMR: δ ll,35(s, 1H), 8,13(d, >7,2 Hz, 1H), 4,92(m, 1H), 2,76(s, 2H), 2,23-2,10(m, 1H), l,80-l,08(m, 12H), l,26(s, 6H), 0,89(s, 9H)
5(11)	3,3 -dimetylobut-1 -enyl	9	0
TLC: Rf 0,59 (octan etyl NMR: δ ll,36(s, 1H), 6,04(d, >15,6 Hz, 1H) l,50(m, 6H), 1,27-0,99(1	U) 8,26(d, >6,9 Hz, 1H), 6,63(d, >15,6 Hz, 1H), 5,01 (typu t, >6,6 Hz, 1H), 2,82(s, 4H), 1,93- m, 5H), l,03(s, 9H)

PL 217 947 B1

5(12)	cykloheptyl	9	X> o
	TLC: Rf 0,48 (octan etylu:metano>9:l) NMR(CDC13): δ l,54(m, 16H), 2,29(m, 2H), 2,87(s, 4H), 3,38(m, 2H), 3,98(m, 2H), 5,06(m, 1H), 6,18(d, >7,97 Hz, 1H), 9,20(m, 1H)
5(13)	cykloheptyl	9	0
TLC: Rf0,61 (octan etylu) NMR: δ l,40(m, 23H), 2,49{m, 1H), 2,8l(s, 4H), 4,80(t, J=6,59 Hz, 1H), 8,05(d, >6,59 Hz, 1H), ll,29(s, 1H)
5(14)	cykloheptyl	9	0
TLC: Rf 0,61 (octan etylu) NMR(CDC13): δ l,55(m, 23H), 2,31(m, 1H), 2,86(s, 4H), 5,01 (dd, >7,83, 6,18 Hz, 1H), 6,03(d, >7,97 Hz, 1H), 8,97(s, 1H)
5(15)	cykloheptyl		0
TLC: Rf 0,55 (octan etylu) NMR(CDC13): δ l,44(m, 23H), 2,29(m, 1H), 2,87(s, 4H), 5,03(dd, J=7,97, 6,32 Hz, 1H), 6,00(d, >7,97 Hz, 1H), 8,86(s, 1H)
5(16)	(lS)-l-(t- butoksykarbonyloamino -3-metylobutyl	9	0
TLC: Rf 0,48 (n-heksan:octan etylu=l:3) NMR: δ 0,84(m, 6H), l,37(m, 22H), l,84(m, 1H), 2,82(s, 4H), 4,04(m, 1H), 4,96(t, >6,22 Hz, 1H), 6,87(m, 1H), 8,03(m, 1H), 1 l,39(m, 1H)
5(17)	cykloheptyl	9	H 0
	TLC: Rf 0,45 (octan etylu) NMR(CDC13): δ l,54(m, 23H), 2,12(s, 3H), 2,32(m, 1H), 5,25(dd, >8,24, 5,49 Hz, 1H), 6,08(d,J=8,52 Hz, 1H), 8,93{s, 1H), 9,46(s, 1H)

PL 217 947 B1

P r z y k ł a d 5 (21)

3-(3-cykloheptylokarbonyloamino-3-cykloheksylo-2-oksopropanoilo)-1,2,3,4-tetrahydroftaloazyno-1,4-dion

TLC: Rf 0,29 (octan etylu);

NMR: δ 1,39(m, 22H), 1,90(m, 1H), 2,43(m, 1H), 2,78(t, J=6,96 Hz, 2H), 3,14(t, J=6,77 Hz, 2H), 4,88(t, J=6,32 Hz, 1H), 8,26(d, J=5,68 Hz, 1H), 12,36(br. s., 1H).

P r z y k ł a d 6

Otrzymywanie chlorowodorku N-metylo-N'-(3-metylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)-[3-cykloheksylokarbonyloamino-5-metylo-2-oksoheksanohydrazydu]

Etap 1: Sposobem opisanym w etapach od 1 do 6 przykładu 1 otrzymano N'-(3-metylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)-[3-cykloheksylokarbonyloamino-2-hydroksy-5-metyloheksanohydrazyd].

TLC: Rf 0,55 (chlorek metylenu:metanol=9:1).

Etap 2: Do roztworu związku otrzymanego według etapu 1 (600 mg) w DMF (5 ml) dodano węglan potasu (258 mg) i jodek metylu (0,116 ml) i mieszano przez 2 godziny w takiej samej temperaturze i przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno dwukrotnie wodą i jednokrotnie solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:metanol=20:1), uzyskując N-metylo-N'-(3-metylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)-[3-cykloheksylokarbonyloamino-2-hydroksy-5-metyloheksanohydrazyd] (400 mg):

wolny związek

NMR: δ 8,20 i 7,78(każdy d, J=9,0 Hz, ogółem 1H), 4,82 i 4,52(każdy m, ogółem 1H), 3,70-3,60(m, 2H), 3,28-3,18(m, 2H), 2,95 i 2,94(każdy s, ogółem 3H), 2,85 i 2,80(każdy s, ogółem 3H), 2,28-2,12(m, 1H), 1,80-1,00(m, 13H), 0,92-0,77(m, 6H).

chlorowodorek

TLC: Rf 0,19 (octan etylu);

NMR: δ 7,27 i 6,94(każdy brd, J=9,3 Hz, ogółem 1H), 4,42-3,96(m, 3H), 3,19(t, J=6,9Hz, 2H), 3,19(t, J=6,9 Hz, 2H), 2,88(s, 6H), 2,10-1,98(m, 1H), 1,70-1,00(m, 13H), 0,90-0,75(m, 6H).

Etap 3: Sposobem opisanym w przykładzie 1, stosując chlorowodorek związku otrzymanego według etapu 2 uzyskano chlorowodorek N-metylo-N'-(3-metylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)-[3-cykloheksylokarbonyloamino-5-metylo-2-oksoheksanohydrazydu].

TLC: Rf 0,70(octan etylu:metanol=9:1);

NMR: δ 8,36 i 7,92 (każdy m, ogółem 1H), 7,40-6,00 (szeroki, 1H), 4,80 i 4,87 (każdy m, ogółem 1H), 3,88 i 3,78 (każdy m, ogółem 2H), 3,40-3,26 (m, 2H), 3,09 i 3,03 (każdy s, ogółem 3H), 3,05 i 2,91 (każdy s, ogółem 3H), 2,28-2,12(m, 1H), 1,80-1,00(m, 13H), 0,93-0,78(m, ogółem 6H).

P r z y k ł a d 7

Otrzymywanie N'-(3-metylo-4-okso-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)-[3-cykloheksylokarbonyloamino-3-(tetrahydropiran-4-ylo)-2-oksopropanohydrazydu]

PL 217 947 B1

Etap 1: Do roztworu 1-hydroksybenzotriazolu (77 mg) w DMF (2 ml) dodano kwas 3-cykloheksylokarbonyloamino-3-(tetrahydropiran-4-ylo)-2-hydroksypropanowy (otrzymany sposobem opisanym według etapu 9 przykładu 2, wychodząc ze związku otrzymanego według etapu 4 przykładu 1; 125 mg), następnie dodano tiosemikarbazyd (48 mg) i chlorowodorek 1-etylo-3-[3-(dimetyloamino)propylo]karbodiimidu (96 mg) w temperaturze 0°C i mieszano w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono i pozostałość przemyto octanem etylu, uzyskując N'-metyloaminotiokarbonylo-3-cykloheksylokarbonyloamino-3-(tetrahydropiran-4-ylo)-2-hydroksypropanoazyd (69 mg).

TLC: Rf 0,28(CHCl3: metanol=9:1).

Etap 2: Do roztworu związku otrzymanego według etapu 1 (65 mg) i octanu sodu (21 mg) w etanolu (1,2 ml) dodano etylobromooctan (31 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2N kwas chlorowodorowy (0,15 ml) i mieszaninę zatężono. Pozostałość przemyto octanem etylu i osuszono, uzyskując N'-(3-metylo-4-okso-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)-[3-cykloheksylokarbonyloamino-2-hydroksy-3-(tetrahydropiran-4-ylo)propanohydrazyd] (76 mg).

TLC: Rf 0,38 (chloroform:metanol=9:1).

Etap 3: Sposobem opisanym w przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według etapu 2, uzyskano N'-(3-metylo-4-okso-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)-[3-cykloheksylokarbonyloamino-3-(tetrahydropiran-4-ylo)-2-oksopropanohydrazyd].

TLC: Rf 0,41 (chlorek metylenu:metanol=9:1);

NMR: δ 11,14(s, 1H), 8,06(d, J=7,2 Hz, 1H), 4,99(t, J=6,6 Hz, 1H), 3,89-3,77(m, 2H), 3,29-3,13(m, 2H), 3,10(s, 3H), 2,38-2,22(m, 1H), 2,20-2,04(m, 1H), 1,80-1,06(m, 14H).

P r z y k ł a d 7 (1) - P r z y k ł a d 7 (3)

Sposobem opisanym w przykładzie 7, stosując odpowiedni związek, otrzymano następujące związki będące przedmiotem wynalazku.

PL 217 947 B1

Przykład	R.7	R27-
7(1)	9	metyl
TLC: Rf 0,47 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ l,12(s, 1H), 7,94(d, J=7,5 Hz, 1H), 5,08-4,94(m, 1H), 4,05(s, 2H), 3,10(s, 3H), 2,34-2,23(m, 1H), l,95-l,78(m, 1H), l,78-0,92(m, 20H)
7(3)	9	benzyl
TLC: Rf 0,45 (octan etylu) NMR: δ l,00-l,40(m, 9H), l,50-l,75(m, 5H), 2,00-2,35(m, 2H), 3,26(m, 2H), 3,81(m, 2H), 4,13(s, 2H), 4,85(s, 2H), 4,94(t, J=7,42 Hz, 1H), 7,20- 7,40(m, 5H), 8,06(d, J=7,42 Hz, 1H), ll,16(s, 1H)

P r z y k ł a d 8: Otrzymywanie chlorowodorku N'-(3-propylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)-(3-cykloheksylokarbonyloamino-3-(tetrahydropiran-4-ylo)-2-oksopropanohydrazydu)

Etap 1: Do roztworu wodorotlenku potasu w metanolu (1,0 M, 8,0 ml) wprowadzono 3-cykloheksylokarbonyloamino-3-(tetrahydropiran-4-ylo)-2-hydroksypropanohydrazyd (otrzymany według etapu 5 przykładu 1; 2,0 g), dodano metanol (16 ml), disiarczek węgla (0,46 ml) i mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, następnie ogrzewano w temperaturze refluksu przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wodnego roztworu kwasu cytrynowego z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, uzyskując 5-(1-hydroksy-2-cykloheksylokarbonyloamino-2-tetrahydropiran-4-yletylo)-2-tiokso-1,3,4-oksadiazolinę (2,41 g).

TLC: Rf 0,61 (octan etylu:metanol=9:1).

Etap 2: Do roztworu związku otrzymanego według etapu 1 (650 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) dodano N-(t-butoksykarbonylo)-N-(2-chloroetylo)-N-propyloaminę (763 mg), jodek sodu (518 mg), węglan potasu (477 mg) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto

PL 217 947 B1 kolejno wodą i solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (n-heksan:octan etylu=1:1), uzyskując 1-[5-(N-t-butoksykarbonylo-N-propyloaminoetylotio)-1,3,4-oksadiazol-2-ylo]-2-(tetrahydropiran-4-ylo)-2-cykloheksylokarbonyloaminoetanol (572 mg).

TLC: Rf 0,44 i 0,35 (octan etylu).

Etap 3: Sposobem opisanym według etapu 3 przykładu 4, wychodząc ze związku otrzymanego według etapu 2 wytworzono jego utlenioną postać (355 mg) (TLC: Rf 0,37 (n-heksan:octan etylu=1:1). Utleniony związek (350 mg) rozpuszczono w octanie etylu (2 ml), dodano 4N roztwór kwasu chlorowodorowego w octanie etylu (4 ml) i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono, uzyskując 1-[5-(N-t-butoksykarbonylo-N-propyloaminoetylotio)-1,3,4-oksadiazol-2-ylo]-2-(tetrahydropiran-4-ylo)-2-cykloheksylokarbonyloamino-1-oksoetan (315 mg).

NMR: δ 0,90(t, J=7,42 Hz, 3H), 1,47(m, 16H), 2,20(m, 2H), 2,89(m, 2H), 3,23(m, 4H), 3,65(t, ,7=7,14 Hz, 2H), 3,82(m, 2H), 4,90(t, 7=6,46 Hz, 1H), 8,43(d, ,7=6,32 Hz, 1H), 9,07(m, 2H).

Etap 4: Zawiesinę związku otrzymanego według etapu 3 (315 mg) w acetonitrylu mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 80°C. Osad w postaci proszku zebrano, uzyskując chlorowodorek N'-(3-propylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)-(3-cykloheksylokarbonyloamino-3-(tetrahydropiran-4-ylo)-2-oksopropanohydrazydu) (240 mg).

TLC: Rf 0,54 (chlorek metylenu:metanol=9:1);

NMR δ 11,74(br-s, 1H), 8,21(d, J=6,6 Hz, 1H), 4,83(typu t, J=6,0 Hz, 1H), 4,01(t, J=7,2 Hz, 2H), 3,83(typu t, J=6,3 Hz, 2H), 3,49(t, J=7,2 Hz, 2H), 3,42(t, J=7,2 Hz, 2H), 3,24(t, J=9,9 Hz, 2H), 2,33-2,21(m, 1H), 2,16-2,02(m, 1H), 1,69-1,57(m, 7H), 1,50-1,04(m, 9H), 0,89(t, J=7,5 Hz, 3H).

P r z y k ł a d 8 (1) - P r z y k ł a d 8 (75)

Sposobem opisanym w przykładzie 8, wychodząc z odpowiednich związków, otrzymano następujące związki.

Przykład	Rl	R7	R27
8(1) chloro- wodorek	cykloheksyl	(S)-izobutyl	3-metyl
TLC: Rf 0,60 (chlorek metylenu:metanol:kwas octowy=9:1:0,1) NMR: δ ll,6(brs, IH), 8,20(brd, >5,7 Hz, IH), 6,40-5,20(szeroki, IH), 4,89(m, IH), 4,01(brt, >7,8 Hz, 2H), 3,41(brt, >7,8 Hz, 2H), 3,13(s, 3H), 2,19(m, IH), l,80-l,00(m, 13H), 0,89 i 0,86(każdy d, >6,6 Hz, ogółem 6H)
8(2) chloro- wodorek	4-bromofenyl	(S)-izobutyl	3-metyl
TLC: Rf 0,55 (chlorek metylenu:metanol:kwas octowy=9:1:0,1) NMR: δ ll,7(brs, IH), 9,04(brd, >6,0 Hz, IH), 7,84(d, >8,7 Hz, 2H), 7,70(d, >8,7 Hz, 2H), 6,00-5,20(szeroki, IH), 5,10(m, IH), 4,03(brt, >7,5 Hz, 2H), 3,41(brt, >7,5 Hz, 2H), 3,16(s, 3H), l,80-l,50(m, 3H), 0,93 i 0,91 (każdy d, >6,0 Hz, ogółem 6H)
	cykloheksyl	(S)-izopropyl	3-metyl

PL 217 947 B1

8(3) chloro- wodorek	TLC: Rf 0,43 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: 8 ll,5(brs, 1H), 8,ll(brd, J=6,6 Hz, lH),7,20-6,00(szeroki, 1H), 4,83(t, >6,6 Hz, 1H), 3,99(brt, >7,5 Hz, 2H), 3,39(brt, >7,5 Hz, 2H), 3,ll(s, 3H), 2,29(111, 1H), 2,15(m, 1H), l,80-l,55(m, 5H), l,40-l,00(m, 5H), 0,88 i 0,86(każdy d, >6,3 Hz, ogółem 6H
8(4) chloro- wodorek	cykloheptyl	(S)-neopentyl	3-metyl
TLC: Rf 0,39 (chlorek metylenu:metanol=20:l) NMR: δ ll,46(s, 1H), 8,12(d, >6,9 Hz, 1H), 5,00-4,92(m, 1H), 3,97(t, >6,9 Hz, 2H), 3,39(t, >6,9 Hz, 2H), 3,10(s, 3H), 2,40-2,24(m, 1H), l,78-l,33(m, 14H), 0,90(s, 9H)
8(5)	1 -benzoiloaminocyklo- heksyl	izobutyl	3-metyl
wolny związek NMR: δ 10,62(5, 1H), 8,00-7,40(m, 7H), 5,17-5,02(m, 1H), 3,58(t, >6,9 Hz, 2H), 3,17(1, >6,9 Hz, 2H), 2,86(s, 3H), l,80-l,20(m, 13H), 0,95- 0,75(m, 6H) chlorowodorek TLC: Rf0,63 (chlorekmetylenu:metanol=10:l) NMR: δ 1 l,42(s, 1H), 7,80-7,38(m, 7H), 5,00-4,88(m, 1H), 3,94(t, >6,9 Hz, 2H), 3,37(t, >6,9 Hz, 2H), 3,08(s, 3H), 2,30-2,00(m, 2H), 1,82- l,15(m, 11H), 0,95-0,70(m, 6H)
8(6) chloro- wodorek	cykloheksyl	(S,S)-s-butyl	3-metyl
TLC: Rf0,77 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ ll,5(brs, 1H), 8,09(brd, >6,0 Hz, 1H), 6,00-5,20(szeroki, 1H), 4,89(m, 1H), 3,97(brt, >7,5 Hz, 2H), 3,39(brt, >7,5 Hz, 2H), 3,09(s, 3H), 2,28(m, 1H), l,90(m, 1H), l,80-l,00(m, 12H), 0,85(d, >6,9 Hz, 3H), 0,83(t, >7,5 Hz, 3H)
8(7) chloro- wodorek	cykloheksyl	(S)-benzyl	3-metyl
TLC: Rf 0,48 (chlorek metylenu:metanol=9:1) NMR: δ ll,46(s, 1H), 8,29(d, >5,7 Hz, 1H), 7,30-7,17(m, 5H), 5,03(br- m, 1H), 3,96(t, >6,6 Hz, 2H), 3,38(t, >6,6 Hz, 2H), 3,22-3,00(m, 1H), 3,09(s, 3H), 2,89-2,71(m, 1H), 2,20-2,05(m, 1H), l,64-l,56(m, 5H), 1,25- l,01(m, 5H)

PL 217 947 B1

8(8) chlorowo- dorek	cykloheksyl	(S)-t-butyl	(S)-3-metyl
TLC: Rf 0,39 (octan etylu:metanol=9:l) NMR: δ 11,49(3, 1H), 8,08(d, >5,7 Hz, 1H), 4,97(d, >5,7 Hz, 1H), 4,02(t, >7,8 Hz, 2H), 3,40(t, J=7,8 Hz, 2H), 3,13(s, 3H), 2,42-2,30(m, 1H), l,67-l,58(m, 5H), l,34-l,06(m, 5H), 0,94(s, 9H)
8(9) chloro- wodorek	cykloheksyl	(S)-butyl	3-metyl
TLC: Rf 0,58 (chlorek metylenu:metano 1=9:1) NMR: δ ll,42(s, 1H), 8,19(d, >5,7 Hz, 1H), 4,86-4,77(m, 1H), 3,96(t, >7,2 Hz, 2H), 3,38(t, >7,2 Hz, 2H), 3,08(s, 3H), 2,27-2,13(m, 1H), l,80-l,45(m, 7H), l,29-l,02(m, 9H), 0,85(t, >6,3 Hz, 3H)
8(10) chloro- wodorek	cykloheksyl	neopentyl	3-metyl
TLC: Rf 0,50 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ ll,57(brs, 1H), 8,16(d, >6,3 Hz, 1H), 5,02-4,92(m, 1H), 4,01(t, >7,5 Hz, 2H), 3,41(t, >7,5 Hz, 2H), 3,13(s, 3H), 2,22-2,08(m, 1H), l,85-l,00(m, 12H), 0,90(s, 9H)
8(Π) chloro- wodorek	cykloheksyl	2-metylo-2-me- toksypropyl	3-metyl
TLC: Rf 0,50 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ ll,28(brs, 1H), 8,16(d, J=3,6 Hz, 1H), 5,02-4,92(m, 1H), 4,03(t, >7,5 Hz, 2H), 3,42(t, >7,5 Hz, 2H), 3,13(s, 3H), 2,92(s, 3H), 2,22- 2,07(m, 1H), 2,05-l,02(m, 12H), 1,19 i l,08(każdy s, ogółem 6H)
8(12) chloro- wodorek	metyl	(S)-izobutyl	3-metyl
TLC: Rf 0,46 (chlorek metylenu:metanol=10:l) NMR: δ ll,53(s, 1H), 8,41(d, >6,0 Hz, 1H), 4,94-4,82(m, 1H), 4,00(t, >7,5 Hz, 2H), 3,40(t, >7,5 Hz, 2H), 3,12(s, 3H), l,85(s, 3H), 1,78- l,60(m, 1H), l,54-l,36(m, 2H), 0,90 i 0,87(każdy d, >6,6 Hz, ogółem 6H)

PL 217 947 B1

8(13) chloro- wodorek	9	(S)-izobutyl	3-metyl
TLC: Rf 0,46 (chlorek metylenu:metanol=10:l) NMR: δ ll,39(s, IH), 7,26(d, J=6,0 Hz, IH), 5,02-4,85(m, IH), 4,02- 3,88(m, 2H), 3,87-3,76(m, 2H), 3,44-3,32(m, 2H), 3,31-3,21(m, 2H), 3,07(s, 3H), 2,48-2,30(m, IH), l,75-l,38(m, 7H), 0,91-0,75(m, 6H)
8(14) chloro- wodorek	t-butyl	(S)-izobutyl	3-metyl
TLC: Rf 0,56 (chlorek metylenu:metano>10:l) NMR: δ ll,60(s, IH), 7,27(d, J=9,6 Hz, IH), 4,94-4,78(m, IH), 4,14- 3,96(m, 2H), 3,54-3,36(m, 2H), 3,17(s, 3H), l,80-l,40(m, 3H), 1.10(s, 9H), 0,97-0,70(m, 6H)
8(15) chloro- wodorek	fenyl	(S)-lzobutyl	3-metyl
TLC: Rf0,51 (chlorekmetylenu:metano>10:l) NMR: δ ll,59(s, IH), 8,90(d, >6,3 Hz, IH), 8,00-7,40(m, 5H), 5,18- 5,04(m, IH), 3,99(t, >7,5 Hz, 2H), 3,38(t, >7,5 Hz, 2H), 3,12(s, 3H), 1,80-1,52(m, 3H), l,05-0,80(m, 6H)
8(16) chloro- wodorek	cykloheptyl	(S)-izobutyl	3-metyl
TLC: Rf 0,54 (chlorek metylenu:metanol=10:l) NMR: δ ll,52(s, IH), 8,19(d, >6,0 Hz, IH), 4,85-4,82(m, IH), 4,00(t, >7,5 Hz, 2H), 3,41(t, >7,5 Hz, 2H), 3,12(s, 3H), 2,40-2,30(m, IH), l,90-l,30(m, 15H), 0,98-0,78(m, 6H)
8(17) chloro- wodorek	cykloheksyl	izobutyl	3-etyl
TLC: Rf 0,48 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(100°C): δ 7,67(br, IH), 5,02-4,91(m, IH), 3,92-3,82(m, 2H), 3,61- 3,48(m, 2H), 3,31(t, >7,2 Hz, 2H), 2,26-2,17(m, IH), l,73-l,16(m, 13H), 1,18(t, >7,2 Hz, 3H), 0,91(d, >6,3 Hz, 3H), 0,89(d, >6,3 Hz, 3H)
	cykloheksyl	(S)-izobutyl	3-propyl

PL 217 947 B1

8(18) chloro- wodorek	TLC: Rf 0,57 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(100°C): δ 7,64(br, 1H), 5,02-4,91(m, 1H), 3,93-3,83(m, 2H), 3,48(t, >6,9 Hz, 2H), 3,32(t, >7,2 Hz, 2H), 2,26-2,18(m, 1H), 1,73- l,12(m, 15H), 0,92(t, >7,5 Hz, 3H), 0,92(d, >5,4 Hz, 3H), 0,90(d, >5,4 Hz, 3H)
8(19) chloro- wodorek	cykloheptyl	neopentyl	3-metyl
TLC: Rf 0,63 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ ll,5(brs, 1H), 8,13(brd, >6,3 Hz, 1H), 6,00-5,00(szeroki, 1H), 4,95(m, 1H), 4,00 (brt, >7,5 Hz, 2H), 3,41 (bit, >7,5 Hz, 2H), 3,1 l(s, 3H), 2,33(m, 1H), 1,90-1.30(m, 14H), 0,90(s, 9H)
8(20) chloro- wodorek	benzyl	(S)-izobutyl	3-metyl
TLC: Rf0,63 (chlorek metylenu:metanol=10:l) NMR: δ ll,63(s, 1H), 8,70(d, >5,1 Hz, 1H), 7,38-7,15(m, 5H), 5,00- 4,86(m, 1H), 4,02(t, >7,8 Hz, 2H), 3,49(s, 2H), 3,40(t, >7,8 Hz, 2H), 3,14(s, 3H), l,78-l,60(m, 1H), l,58-l,42(m, 2H), 0,95-0,75(m, 6H)
8(21) chloro- wodorek	fenoksymetyl	(S)-izobutyl	3-metyl
TLC: Rf 0,60 (chlorek metylenu:metanol=10:l) NMR: δ ll,63(s, 1H), 8,67(d, >6,9 Hz, 1H), 7,38-6,85(m, 5H), 5,18- 4,98(m, 1H), 4,56(s, 2H), 4,00(t, >7,5 Hz, 2H), 3,39(t, >7,5 Hz, 2H), 3,13(s, 3H), l,70-l,40(m, 3H), 0,95-0,78(m, 6H)
8(22) chloro- wodorek	cykloheksyl	(S)-izobutyl	3-benzyl
TLC: Rf 0,69 (chlorek metylenu:metano>9:l) NMR: δ ll,30(br-s, 1H), 8,13(d, >7,2 Hz, 1H), 7,42-7,39(m, 5H), 5,02- 4,90(m, 1H), 4,76(s, 2H), 3,78(t, >7,2 Hz, 2H), 3,33(t, >7,2 Hz, 2H), 2,23-2,16(m, 1H), l,69-l,18(m, 13H), 0,89(d, >6,9 Hz, 3H), 0,87(d, >6,9 Hz, 3H)
8(23) chloro- wodorek	cykloheksyl	(S)-izobutyl	3-izopropyl
TLC: Rf0,63 (chlorek metylenu:metano>9:l) NMR(100°C): δ 7,60(br-m, 1H), 5,00(br-m, 1H), 4,43-4,27(m, 1H), 3,75(t, >6,9 Hz, 2H), 3,23(t, >6,9 Hz, 2H), 2,28-2,17(m, 1H), 1,73- l,15(m, 19H), 0,91(d, >6,6 Hz, 3H), 0,90(d, >6,6 Hz, 3H)

PL 217 947 B1

8(24) chloro- wodorek	cykloheksyl	9	3-metyl
TLC: Rf 0,56 (metanol :chlorek metylenu=l:9) NMR: δ ll,37(brs, 1H), 8,17(brd, >6,3 Hz, 1H), 4,85(m, 1H), 4,80- 4,10(br, 1H), 3,97(t, >7,5 Hz, 2H), 3,79(m, 2H), 3,37(t, >7,5 Hz, 2H), 3,21(m, 2H), 3,06(s, 3H), 2,25(m, 1H), 2,10(m, 1H), l,80-l,00(m, 14H)
8(25) chloro- wodorek	cykloheksyl	9	3-metyl
TLC: Rf0,61 (metanol:chlorekmetylenu=T:9) NMR: δ ll,41(brs, 1H), 8,07(brd, >6,3 Hz, 1H), 4,85(m, 1H), 5,30- 4,70(br, 1H), 3,95(t, J=6,0 Hz, 2H), 3,38(t, J=6,0 Hz, 2H), 3,08(s, 3H), 2,30(m, 1H), l,90-l,00(m, 21H)
8(26) chloro- wodorek	h>4h,	(S)-izobutyl	3-metyl
TLC: Rf 0,68 (chlorek metylenu:metanol=10:l) NMR: δ ll,49(s, 1H), 8,45(d, >5,7 Hz, 1H), 6,63(d, >15,6 Hz, 1H), 5,91(d, >15,6 Hz, 1H), 5,02-4,92(m, 1H), 4,02-3,88(m, 2H), 3,39(t, >7,2 Hz, 2H), 3,09(s, 3H), l,80-l,40(m, 3H), l,02(s, 9H), 0,94-0,74(m, 6H)
8(27) chloro- wodorek	cykloheksyl	(S)-izobutyl	3-(2-hydroksyetyl)
TLC: Rf 0,48 (octan etylu:metanol:woda=40:10:l) NMR(100°C): δ 7,60(br-m, 1H), 4,97(br-m, 1H), 3,89(t, >6,0 Hz, 2H), 3,72-3,63(m, 2H), 3,57-3,50(m, 2H), 3,27(t, >6,0 Hz, 2H), 2,25-2,16(m, 1H), l,77-l,16(m, 13H), 0,90(d, >6,0 Hz, 3H), 0,88(d, >6,0 Hz, 3H)
8(28) chloro- wodorek	cykloheksyl	cyklopropyl	3-metyl
TLC: Rf 0,53 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ ll,55(brs, 1H), 8,45(d, >4,8 Hz, 1H), 4,18(dd, >9,0, 4,8 Hz, 1H), 4,02(t, >7,2 Hz, 2H), 3,41(t, >7,2 Hz, 2H), 3,15 i 3,14(każdy s, ogółem 3H), 2,30-2,13(m, 1H), l,78-l,02(ra, 10H), l,02-0,87(m, 1H), 0,60-0,20(m, 4H)

PL 217 947 B1

8(29) chloro- wodorek	cykloheksyl	cyklopentyl	3-metyl
TLC: Rf 0,56 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ ll,4(brs, 1H), 8,20(brd, >5,7 Hz, 1H), 7,00-6,00(szeroki, 1H), 4,83(m, 1H), 3,97(t, >7,8 Hz, 2H), 3,38(t, >7,8 Hz, 2H), 3,09(s, 3H), 2,30-2,10(m, 2H), 1,80-1,00(m, 18H)
8(30) chloro- wodorek	cykloheksyl	2-propylobutyl	3-metyl
TLC: Rf 0,37 (chlorek metylenu:izopropanol-l 9:1) NMR: δ ll,49(s, 1H), 7,88(d, >7,5 Hz, 1H), 5,21-5,18(m, 1H), 3,95(t, >7,2 Hz, 2H), 3,38(t, >7,2 Hz, 2H), 3,09(s, 3H), 2,40-2,37(m, 1H), 2,03-l,90(m, 1H), l,77-l,55(m, 5H), l,43-l,02(m, 13H), 0,86-0,79(m, 6H)
8(31) chloro- wodorek	cykloheksyl	fenyl	3-metyl
TLC: Rf0,41 (chlorek metylenu: metanol=9:l) NMR: δ ll,42(brs, 1H), 8,60(brd, >5,7 Hz, 1H), 7,41-7,27(m, 5H), 6,10(brd, >5,7 Hz, 1H), 3,90(t, >7,5 Hz, 2H), 3,31(t, >7,5 Hz, 2H), 3,02(s, 3H), 2,40-2,23(m, 1H), 1,80-1,50(m, 5H), l,40-l,00(m, 5H)
8(32) chloro- wodorek	2-metylopropyloksy	(S)-izobutyl	3-metyl
TLC: Rf0,71 (chlorek metylenu:metanol=10:l) NMR: δ 0,78-0,95(m, 12H), l,40-l,90(m, 4H), 2,99(s, 3H), 3,24-3,30(m, 2H), 3,75(d, >6,59 Hz, 4H), 4,60-5,20(m, 1H), 6,80-7,02(m, 1H)
8(33) dichlorowo dorek	cykloheksyl	H 9	3-metyl
TLC: Rf 0,25 (octan etylu:kwas octowy:woda=3: 1:1) NMR: δ 1,01-1. 80(m, 14H), 2,1 l(m, 1H), 2,23(m, 1H), 2,8 l(m, 2H), 3,09(s, 3H), 3,21(m, 2H), 3,37(t, >7,2 Hz, 2H), 3,94(t, >7,2 Hz, 2H), 4,78(m, 1H), 5,10-5,90(szeroki, 1H), 8,39(d, >5,5 Hz, 1H), 8,75(brs, 1H), 9,11 (brs, 1H), ll,39(brs, 1H)
8(34)	cykloheksyl	9	3-benzyl

PL 217 947 B1

chloro- wodorek	TLC: Rf 0,50 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ l,04-l,44(m, 9H), l,09-l,58(m, 5H), 2,04-2,20(m, IH), 2,25- 2,32(m, IH), 3,20-3,30(m, 4H), 3,72(t, J=6,9 Hz, 2H), 3,80-3,85(m, 2H), 4,71(s, 2H), 4,94 (typu t, J=6,6 Hz, IH), 7,30-7,42(m, 5H), 8,22(d, >6,6 Hz, IH), ll,20(brs, IH)
	cykloheksyl		3-metyl
8(35)		9
	wolny związek NMR: δ l,04-l,79(m, 10H), l,95(s, 3H), 2,12(m, IH), 2,26(m, IH), 2,43(m, 2H), 2,86(s, 3H), 2,95(m, 2H), 3,17(t, >7,0 Hz, 2H), 3,58(t, >7,0 Hz, 2H), 3,80(m, 2H), 4,35(m, 2H), 5,08(m, IH), 7,92(d, >7,7 Hz, IH), 10,65(s, IH) chlorowodorek TLC: Rf 0,46 (chlorek metylenu:metano>9:l) NMR: δ 0,98-l,81(m, 14H), l,95(s, 3H), 2,08(m, IH), 2,26(m, IH), 2,42(m, IH), 2,95(m, IH), 3,05(s, 3H), 3,35(t, >7,2 Hz, 2H), 3,81(m, IH), 3,91(m, 2H), 4,35(m, IH), 4,69-5,09(m, 2H), 8,15(m, IH), ll,33(brs, IH)
	cykloheksyl	2-etylopropyl	3-metyl
8(38) chloro- wodorek	TLC: Rf 0,73 (chlorek metylenu:metanol=10:l) NMR: δ 0,75-0,90(m, 6H), l,05-l,85(m, 15H), 2,23-2,40(m, IH), 3,10(s, 3H), 3,32-3,45(m, 2H), 3,90-4,05(m, 2H), 5,12-5,24(m, IH), 7,92(d, >7,42 Hz, IH), ll,53(s, IH)
8(39)	cykloheksyl	Boc ó 1	3-metyl

PL 217 947 B1

	wolny związek NMR: δ l,22(m, 23H), 2,07(m, 1H), 2,26(m, 1H), 2,63(m, 2H), 2,86(s, 3H), 3,17(t, >6,8 Hz, 2H), 3,58(t, >6,8 Hz, 2H), 3,91(m, 2H), 5,10(m, 1H), 7,92(d, >5,8 Hz, 1H), 10,65(brs, 1H) chlorowodorek TLC: Rf0,51 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ 0,98-l,81(m, 23H), 2,05(m, 1H), 2,26(m, 1H), 2,65(m, 2H), 3,06(s, 3H), 3,36(t, >7,6 Hz, 2H), 3,86-3,96(m, 4H), 4,89(m, 1H), 5,90- 5,10(szeroki, 1H), 8,16(d, >6,59 Hz, 1H), l,38(s, 1H)
8(40) wolny związek	cykloheksyl	n	3-metyl
TLC: Rf 0,44 (octan ety NMR: δ l,40-l,03(m, 51 2,82(s, 3H), 3,12(t, >6 Hz, 1H), 7,54(d, >8,4 I 1H), 10,68(s, 1H)	u:metanol=9:l) 4), 1,72-1,01(m, 5H), 2,29 (typu t, >6,9 Hz, 1H), ,3 Hz, 2H), 3,54(t, >6,3 Hz, 2H), 6,3l(d, >6,9 Iz, 2H), 7,75(d, >8,4 Hz, 2H), 8,62(d, >6,9 Hz,
8(41)	cykloheksyl		3-metyl
wolny związek NMR(CDC13): δ 7,38(d, >9,0 Hz, 2H), 6,87(d, >9,0 Hz, 2H), 6,43- 6,38(m, 2H), 3,77(s, 3H), 3,61(t, >7,2 Hz, 2H), 3,50-3,35(m, 2H), 2,91(s, 3H), 2,19(m, 1H), 2,00-l,19(m, 10H) chlorowodorek TLC: Rf 0,33 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ l,00-l,40(m, 5H), l,50-l,80(m, 5H), 2,27(m, 1H), 3,05(s, 3H), 3,34(t, >7,69 Hz, 2H), 3,73(s, 3H), 3,97(m, 2H), 4,42(m, 1H), 6,05(d, >5,49 Hz, 1H), 6,94(d, >8,52 Hz, 2H), 7,26(d, >8,52 Hz, 2H), 8,57(d, >5,49 Hz, 1H), ll,47(s, 1H)

PL 217 947 B1

8(42)	cykloheksyl	MS	3-metyl
TLC: Rf0,51 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ l,39(m, 14H), l,96(m, 1H), 2,27(m, 1H), 2,64(m, 2H), 2,83(s, 3H), 3,04(s, 3H), 3,35(t, >7,3 Hz, 2H), 3,55(m, 2H), 3,90(t, >7,3 Hz, 2H), 4,90(m, 1H), 4,90-5,50(brd, 1H), 8,22(d, >5,5 Hz, 1H), ll,31(brs, 1H)
8(43) chloro- wodorek	cykloheksyl	2-metylofenyl	3-metyl
TLC: Rf 0,36 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ l,05-l,41(m, 5H), l,59-l,72(m, 5H), 2,26-2,32(m, 1H), 2,39(s, 3H), 3,02(m, 3H), 3,32(t, >7,5 Hz, 2H), 3,90(t, >7,5 Hz, 2H), 6,34(d, >6,6 Hz, 1H), 7,00(d, >7,2 Hz, 1H), 7,17-7,26(m, 3H), 8,43(d, >6,6Hz, 1H), ll,56(br-s, 1H)
8(44) chloro- wodorek	2-metylopropyloksy	2-metylofenyl	3-metyl
TLC: Rf 0,52 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(100°C): δ 0,88(d, >6,8 Hz, 6H), l,79-l,92(m, 1H), 2,43(s, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,19(t, >7,1 Hz, 2H), 3,66(t, >7,1 Hz, 2H), 3,78(d, >6,4 Hz, 2H), 6,26-6,32(m, 1H), 7,03-7,29(m, 5H)
8(45) chloro- wodorek	metoksy	2-metylofenyl	3-metyl
TLC: Rf 0,50 (chlorek metylenu:metanoi=9:l) NMR(100°C): δ 2,43(s, 3H), 2,91(s, 3H), 3,21(t, >7,3 Hz, 2H), 3,59(s, 3H), 3,68(t, >7,3 Hz, 2H), 6,28(d, >6,6 Hz, 1H), 7,03-7,24(m, 4H), 7,30-7,4 l(m, 1H)
8(46) chloro- wodorek	2-metylopropyloksy	2,6-dimetylofenyl	3-metyl
TLC: Rf 0,55 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ 0,85(d, >6,6 Hz, 6H), l,74-l,89(m, 1H), 2,27(s, 6H), 2,96(s, 3H), 3,17-3,30(m, 2H), 3,75(d, >6,6 Hz, 2H), 3,85(t, >7,4 Hz, 2H), 6,27(d, >7,1 Hz, 1H), 6,99-7,1 l(m, 3H), 7,75(br-s, 1H), 11,58(br-s, 1H)

PL 217 947 B1

8(47) chloro- wodorek	cykloheksyl	2-chlorofenyl	3-metyl
TLC: Rf 0,53 (chlorek metylenu:metano>9:1) NMR: δ ll,62(s, IH), 8,69(d, >6,3 Hz, IH), 7,56-7,14(m, 4H), 6,38(d, >6,3 Hz, IH), 3,96(t, J=7,2 Hz, 2H), 3,36(t, >7,2 Hz, 2H), 3,08(s, 3H), 2,32-2,17(m, IH), l,83-l,02(m, 10H)
8(48) chloro- wodorek	cykloheksyl	2-metoksyfenyl	3-metyl
TLC: Rf 0,69 (chlorek metylenu:metanol=10:l) NMR: δ l,05-l,85(m, 10H), 2,20-2,35(m, IH), 3,03(s, 3H), 3,34(t, >7,55 Hz, 2H), 3,76(s, 3H), 3,92(t, >7,28 Hz, 2H), 6,29(d, >6,59 Hz, IH), 6,90-7,40(m, 4H), 8,31(d, >7,14 Hz, IH), 1 l,42(s, IH)
	2-metylopropyloksy	2-metoksyfenyl	3-metyl
8(49) chloro- wodorek	TLC: Rf0,61 (chlorek metylenu:metanol=10:l) NMR: δ 0,87(d, >6,32 Hz, 6H), l,73-l,90(m, IH), 3,04(s, 3H), 3,20- 3,45(m, 2H), 3,60-3,83(m, 5H), 3,85-4,00(m, 2H), 6,18(d, >7,97 Hz, IH), 6,82-7,40(m, 4H), 7,76(d, >7,69 Hz, IH), 1 l,53(s, IH)
8(50) chloro- wodorek	cykloheksyl	(S)-izobutyl	3,5,5-trimetyl
TLC: Rf 0,65 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ ll,45(brs, IH), 8,21(d, >6,0 Hz, IH), 4,93-4,78(m, IH), 3,84(s, 2H), 3,16(brs, 3H), 2,27-2,10(m, IH), l,83-l,02(m, 13H), l,51(s, 6H), 0,89 i 0,86(każdy d, >6,6 Hz, ogółem 6H)
8(51) chloro- wodorek	cykloheksyl		3,5,5-trimetyl
TLC: Rf0,47 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ ll,40(brs, IH), 8,23(d, >6,0 Hz, IH), 4,84-4,72(m, IH), 3,93- 3,70(m, 2H), 3,82(s, 2H), 3,33-3,16(m, 2H), 3,14(s, 3H), 2,33-2,20(m, IH), 2,17-2,00(m, IH), l,78-l,05(m, 14H), l,51(s, 6H)
8(52)	cykloheptyl	9	3-metyl

PL 217 947 B1

	wolny związek TLC: Rf0,38 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ 1I,44(s, 1H), 8,20(d, J=6,3 Hz, 1H), 4,83 (typu t, >5,4 Hz, 1H), 3,96(t, >7,5 Hz, 2H), 3,89-3,77(m, 2H), 3,38(t, >7,5 Hz, 2H), 3,24(t, >10,5 Hz, 2H), 3,09(s, 3H), 2,57-2,41(tn, 1H), 2,16-2,00(m, 1H), 1,77- l,29(m, 16H) chlorowodorek TLC: Rf 0,37 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ l,67(m, 16H), 2,36(m, 2H), 3,04(s, 3H), 3,25(t, >6,87 Hz, 2H), 3,35(m, 2H), 3,65(t, >6,87 Hz, 2H), 3,95(m, >10,71 Hz, 2H), 5,15(m, 1H), 6,44(d, >9,07 Hz, 1H), 8,73(s, 1H)
8(53) chloro- wodorek	cykloheksyl	(S)-izopropyl	3-propyl
TLC: Rf0,47 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ ll,56(br-s, 1H), 8,12(d, >6,9 Hz, 1H), 4,82(typu t, >6,0 Hz, 1H), 4,04(t, >7,2 Hz, 2H), 3,53(t, >7,2 Hz, 2H), 3,14(t, >7,2 Hz, 2H), 2,33-2,27(m, 1H), 2,21-2,09(m, 1H), l,65-l,58(m, 7H), l,37-l,08(m, 5H), 0,92-0,85(m, 9H)
8(54) chloro- wodorek	cykloheksyl	(S)-izopropyl	3-benzyl
TLC: Rf 0,57 (n-heksan:octan etylu=I:3) NMR: δ ll,32(br-s, 1H), 8,05(d, >7,5 Hz, 1H), 7,43-7,33(m, 5H), 4,91 (typu t, >6,0 Hz, 1H), 4,80-4,70(m, 2H), 3,77(t, >7,2 Hz, 2H), 3,33(t, >7,2 Hz, 2H), 2,36-2,12(m, 2H), l,7O-l,58(m, 5H), l,38-l,05(m, 5H), 0,89(d, >6,9 Hz, 3H), 0,85(d, >6,9 Hz, 3H)
8(55) chloro- wodorek	cykloheksyl	9	3-metyl
TLC: Rf 0,52 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ 0,88-l,96(m, 21H), 2,28(m, 1H), 3,10(s, 3H), 3,39(t, >7,5 Hz, 2H), 3,98(t, >7,5 Hz, 2H), 4,86(m, 1H), 4,91-6,15(szeroki, 1H), 8,09(d, >6,0 Hz, 1H), ll,47(brs, 1H)
8(56)	cykloheptyl	9	3-benzyl

PL 217 947 B1

	TLC: Rf 0,53 (octan etylu) NMR: δ ll,23(s, IH), 8,13(d, >7,2 Hz, IH), 7,47-7,31(m, 5H), 4,98- 4,87(m, IH), 4,79-4,65(m, 2H), 3,85-3,81(m, 2H), 3,74(t, >7,5 Hz, 2H), 3,31(t, >7,5 Hz, 2H), 3,29-3,21(m, 2H), 2,50-2,43(m, IH), 2,20-2,03(m, IH), l,78-l,38(m, 16H)
8(57) chloro- wodorek	3,3-dimetylobut-1 -enyl	9	3-benzyl
	TLC: Rf0,45 (n-heksan:octan etylu=l:3) NMR: δ l,03(s, 9H), 1,35-1,50(m, 4H), 2,10-2,22(m, IH), 3,18-3,37(m, 4H), 3,80-3,94(m, 4H), 4,63(s, 2H), 5,04-5,13(m, IH), 6,05(d, >15,66 Hz, IH), 6,63(d, >15,66 Hz, IH), 7,24-7,58(m, 5H), 8,27(d, >5,49 Hz, IH), 11,00(5, IH)
8(58) chloro- wodorek	3,3 -dimetylobut-1 -enyl	9	3-metyl
TLC: Rf 0,56 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ l,03(s, 9H), l,25-l,55(m, 4H), 2,04-2,21(m, IH), 2,99(s, 3H), 3,20-3,40(m, 4H), 3,77-3,95(m, 4H), 4,98-5,08(m, IH), 6,03(d, >15,66 Hz, IH), 6,63(d, >15,66 Hz, IH), 8,34(d, >8,52 Hz, IH), 1 l,15(s, IH)
8(59) chloro- wodorek	3,3-dimetylobut-1 -enyl	9	3-metyl
TLC: Rf 0,36 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ l,02(s, 9H), l,02(m, 5H), l,67(m, 6H), 3,1 l(s, 3H), 3,39(t, >7,55 Hz, 2H), 3,98(t, >7,55 Hz, 2H), 4,94(t, >6,18 Hz, IH), 6,04(d, >15,66 Hz, IH), 6,61(d, >15,66 Hz, IH), 8,33(d, >6,32 Hz, IH), ll,50(s, IH)
8(60)	3,3 -dimetylobut-1 -enyl	9	3-(2-hydroksyetyl)

PL 217 947 B1

chloro- wodorek	TLC: Rf 0,50 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ 1,1 l(m, 14H), l,67(m, 6H), 3,38(t, >7,42 Hz, 2H), 3,62(s, 4H), 4,06(t, >7,42 Hz, 2H), 4,95(t, >6,18 Hz, 1H), 6,04(d, >15,66 Hz, 1H), 6,6l(d, >15,66 Hz, 1H), 8,30(d, >6,04 Hz, 1H), 11,43(s, 1H)
8(61) chloro- wodorek	cykloheksyl	9	3 -(2-hydroksyetyl)
TLC: Rf 0,50 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ l,07(m, 10H), l,63(m, 11H), 2,26(m, 1H), 3,40(t, >7,55 Hz, 2H), 3,62(s, 4H), 4,08(t, >7,55 Hz, 2H), 4,86(t, >6,18 Hz, 1H), 8,08(d, >6,04 Hz, 1H), 1 l,46(s, 1H)
8(62) chloro- wodorek	cykloheksyl	O | 1	3-metyl
TLC: Rf 0,54 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ l,43(m, 21H), 2,27(m, 1H), 3,09(s, 3H), 3,38(t, >7,55 Hz, 2H), 3,96(t, >7,42 Hz, 2H), 4,86(m, 2H), 8,08(d, >6,32 Hz, 1H), 1 l,42(s, 1H)
8(64) chloro- wodorek	cykloheptyl	9	3-metyl
TLC: Rf 0,40 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ l,43(m, 23H), 2,49(m, 1H), 3,1 l(s, 3H), 3,40(t, >7,55 Hz, 2H), 3,98(t, >7,55 Hz, 2H), 4,83(t, >6,18 Hz, 1H), 8,08(d, >6,04 Hz, 1H), ll,46(s, 1H)
8(65) chloro- wodorek	cykloheptyl	9	3-metyl
TLC: Rf 0,60 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ l,52(m, 16H), 2,08(m, 1H), 2,48(m, 1H), 3,08(s, 3H), 3,24(m, 2H), 3,38(t, >7,55 Hz, 2H), 3,88(m, 4H), 4,84(t, >6,18 Hz, 2H), 8,18(d, >6,04 Hz, 1H), ll,40(s, 1H)
8(66)	cykloheptyl	9	3-metyl

PL 217 947 B1

chloro- wodorek	TLC: Rf 0,56 (chlorek mety]enu:metanol=9:l) NMR: δ l,53(m, 16H), 2,09(m, 1H), 2,45(m, 1H), 3,1 l(s, 3H), 3,24(m, 2H), 3,40(t, >7,69 Hz, 2H), 3,83(m, 2H), 3,99(t, >7,55 Hz, 2H), 4,80(m, 2H), 8,21(d, >6,32 Hz, 1H), ll,49(s, 1H)
8(67) chloro- wodorek	cykloheksyl	(R)-izopropyI	3-metyl
TLC: Rf0,46 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ 0,88(m, 6H), l,22(m, 5H), l,67(m, 5H), 2,15(m, 1H), 2,31(m, 1H), 3,12(s, 3H), 3,40(t, >7,55 Hz, 2H), 4,00(m, 2H), 4,83(t, >6,18 Hz, 1H), 8,10(d, >6,32 Hz, 1H), 1 l,52(s, 1H)
8(68) chloro- wodorek	cykloheksyl	(R)-butyl	3-metyl
TLC: Rf 0,58 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ 0,84(t, >6,87 Hz, 3H), l,42(m, 16H), 2,20(m, 1H), 3,09(s, 3H), 3,38(t, >7,42 Hz, 2H), 3,96(t, >7,42 Hz, 2H), 4,83(s, 1H), 8,18(d, >5,49 Hz, 1H), ll,41(s, 1H)
8(69) chloro- wodorek	cykloheksyl	(R)-neopentyl	3-metyl
TLC: Rf 0,50 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ 0,90(s, 9H), l,41(m, 12H), 2,16(m, 1H), 3,08(s, 3H), 3,37(t, >7,55 Hz, 2H), 3,95(t, >7,55 Hz, 2H), 4,24(m, 1H), 4,99(m, 1H), 8,1 l(d, >6,04 Hz, 1H), ll,40(s, 1H)
8(70) chloro- wodorek	cykloheksyl	(R)-cyklopropyl	3-metyl
TLC: Rf 0,56 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ 0,41(m, 4H), 1,1 l(m, 6H), l,63(m, 5H), 2,22(m, 1H), 3,08(s, 3H), 3,38(t, >7,55 Hz, 2H), 3,62(m, 1H), 3,96(t, >7,55 Hz, 2H), 4,20(dd, >8,79, 5,49 Hz, 1H), 8,40(d, >4,67 Hz, 1H), ll,40(s, 1H)

P r z y k ł a d 8 (72)

Chlorowodorek N'-(3-metylo-1,3-perhydrotiazyn-2-ylideno)-[3-cykloheksylokarbonyloamino-2-okso-3-(tetrahydropiran-4-ylo)heksanohydrazydu]

TLC: Rf 0,36 (octan etylu:kwas octowy:woda=3:1:1);

NMR: δ 1,00-1,80(m, 15H), 2,09(m, 2H), 2,27(m, 1H), 3,20-3,40(m, 7H), 3,59(t, J=5,22 Hz, 2H), 3,84(m, 2H), 4,80(t, J=6,18 Hz, 1H), 8,27(d, J=6,04 Hz, 1H), 11,37(s, 1H).

P r z y k ł a d 8 (73)

Chlorowodorek N'-(3-metylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)-[3-cykloheksylokarbonyloamino-3-metylo-2-oksobutanohydrazydu]

TLC: Rf 0,52 (chlorek metylenu:metanol=9:1);

NMR: δ 11,10(br, 1H), 8,52(s, 1H), 4,03(t, J=7,2 Hz, 2H), 3,40(t, J=7,2 Hz, 2H), 2,16-2,04(m, 1H), 1,68-1,57(m, 5H), 1,36(s, 6H), 1,29-1,03(m, 5H).

P r z y k ł a d 8 (74)

N'-(3-metylo-1,3-perhydrotiazyn-2-ylideno)-(3-cykloheksylokarbonyloamino-2-okso-5-etyloheksanohydrazyd)

PL 217 947 B1 wolny związek:

NMR: δ 10,20(brs, 1H), 7,90-7,78(m, 3H), 7,60-7,40(m, 3H), 5,11(m, 1H), 3,31(m, 2H), 2,98(s, 3H), 2,92(m, 2H), 2,31-2,10(m, 2H), 2,10-1,90(m, 1H), 1,90-1,20(m, 13H), 1,00-0,70(m, 6H).

chlorowodorek:

TLC: Rf 0,58 (chlorek metylenu:metanol=9:1);

NMR: δ 11,45(brs, 1H), 8,20-7,20(m, 7H), 4,89 (q, J=6,0 Hz, 1H), 3,69(m, 2H), 3,25(s, 3H), 3,23(m, 2H), 2,40-2,00(m, 4H), 1,97-1,05(m, 11H), 1,00-0,70(m, 6H).

P r z y k ł a d 9

Otrzymywanie chlorowodorku N'-(3,4,4-trimetylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)-[3-cykloheksylokarbonyloamino-3-(tetrahydropiran-4-ylo)-2-oksopropanohydrazydu]

Etap 1: Do roztworu związku 1: 5-(1-hydroksy-2-cykloheksylokarbonyloamino-2-tetrahydropiran-4-yletylo)-2-tiokso-1,3,4-oksadiazoliny (związek otrzymany według etapu 1 przykładu 8; 281 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml) dodano N-metylo-N-(1,1-dimetylo-2-chloroetylo)aminę (125 mg) oraz węglan potasu (328 mg) i mieszano przez 3 godziny w temperaturze 70°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do solanki, ekstrahowano octanem etylu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:metanol=9:1), uzyskując N'-(3,4,4-trimetylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)-[3-cykloheksylokarbonyloamino-3-(tetrahydropiran-4-ylo)-2-hydroksypropanohydrazyd] (279 mg).

TLC: Rf 0,51 i 0,44 (chlorek metylenu:metanol=9:1).

Etap 2: N'-(3,4,4-trimetylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)-[3-cykloheksylokarbonyloamino-3-(tetrahydropiran-4-ylo)-2-oksopropanohydrazyd] w postaci wolnego związku otrzymano sposobem opisanym według etapu 7 przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego według etapu 1. Do wolnego związku dodano 4N roztwór kwasu chlorowodorowego w octanie etylu i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, następnie zatężono. Pozostałość przemyto octanem etylu, uzyskując chlorowodorek N'-(3,4,4-trimetylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)-[3-cykloheksylokarbonyloamino-3-(tetrahydropiran-4-ylo)-2-oksopropanohydrazydu] (140 mg).

wolny związek:

NMR: δ 1,25(s, 3H), 1,26(s, 3H), 1,29(m, 14H), 2,10(d, 7=6,59 Hz, 1H), 2,29(m, 1H), 2,74(s, 3H), 3,04(s, 2H), 3,26(m, J=29,67 Hz, 2H), 3,82(m, 2H), 5,06(dd, 7=8,10, 5,91 Hz, 1H), 7,95(d, J=7,69 Hz, 1H), 10,55(s, 1H).

chlorowodorek:

TLC: Rf 0,46 (chlorek metylenu:metanol=9:1);

NMR(CDCl3): δ 1,35(s, 6H), 1,56(m, 14H), 2,16(m, 1H), 2,39(m, 1H), 2,90(s, 3H), 3,07(s, 2H), 3,34(m, 2H), 3,94(m, 2H), 5,15(dd, J=9,20, 6,46 Hz, 1H), 6,57(d, J=9,07Hz, 1H), 8,76(s, 1H).

P r z y k ł a d 9 (1) - P r z y k l a d 9 (9)

Sposobem opisanym w przykładzie 9, wychodząc z odpowiednich związków, otrzymano następujące związki.

PL 217 947 B1

Przykład	RL	R7
9(1) chloro- wodorek	cykloheksyl	izobutyl
TLC: Rf 0,66 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(100°C): δ 7,68-7,56(br, IH), 5,04-4,92(m, IH), 3,15(s, 2H), 2,87(brs, 3H), 2,29-2,15(m, IH), l,82-l,08(m, 13H), l,33(s, 6H), 0,91 i 0,90(każdy d, >6,3 Hz, ogółem 6H)
9(2) chloro- wodorek	cykloheksyl	neopentyl
TLC: Rf0,65 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(100°C): δ 7,69-7,50(m, IH), 5,10-4,90(m, lH),3,18(s, 2H), 2,90(s, 3H), 2,27-2,12(m, IH), l,88-l,10(m, 12H), l,35(s, 6H), 0,94(s, 9H)
9(3) chloro- wodorek	3,3 -dimetylobut-1 -enyl	9
TLC: Rf 0,54 (chlorek metylenu:metanol=10:l) NMR: δ l,02(s, 9H), l,40(m, 10H), 2,12(m, IH), 2,92(s, 3H), 3,24(m, 4H), 3,88(m, 2H), 4,98(m, IH), 6,02(d, >15,66 Hz, IH), 6,62(d, >15,66 Hz, IH), 8,38(d, >7,42 Hz, IH), ll,22(s, IH)
9(4)	cykloheptyl	9
wolny związek TLC: Rf0,37 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(CDCl3): δ l,33(m, 6H), l,66(m, 16H), 2,36(m, 2H), 2,90(s, 3H), 3,06(s, 2H), 3,35(m, 2H), 3,95(m, 2H), 5,14(dd, >9,61, 6,32 Hz, IH), 6,47(d, >9,61 Hz, IH), 8,75(s, IH) chlorowodorek TLC: Rf0,43 (chlorek metylenumetano 1=9:1) NMR: δ l,52(m, 22H), 2,07(m, IH), 2,49(m, IH), 3,03(s, 3H), 3,24(m, 2H), 3,32(s, 2H), 3,83(m, 2H), 4,80(t, >6,18 Hz, IH), 8,24(d, >6,32 Hz, IH), 1 l,49(s, IH)

PL 217 947 B1

9(5) chloro- wodorek	cykloheksyl	9
TLC: Rf 0,33 (n-heksan: octan etylu=T: 10) NMR: δ l,41(m, 27H), 2,26(m, IH), 2,99(s, 3H), 3,29(s, 2H), 4,86(m, IH), 8,09(d, >6,32 Hz, IH), 1 l,38(s, IH)
9(6) chloro- wodorek	cykloheptyl	9
TLC: Rf 0,54 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR: δ l,44(m, 29H), 2,49(m, IH), 3,01(s, 3H), 3,30(s, 2H), 4,82(t, >6,18 Hz, IH), 8,09(d, >6,04 Hz, IH), ll,41(s, IH)
9(7) chloro- wodorek	cykloheksyl	(S)-izopropyl
TLC: Rf 0,49 (chlorek metylenu:metanol=10:l) NMR: δ 0,87(m, 6H), l,41(m, 16H), 2,15(m, IH), 2,30(m, IH), 2,99(s, 3H), 3,28(s, 2H), 4,83(m, IH), 8,08(d, >6,59 Hz, IH), 11,41(s, IH)

P r z y k ł a d 10

Etap 1: Do roztworu zawierającego 4-formylotetrahydropiran (1,14 g), cykloheptylokarboksyamid (1,41 g) w N-metylopirolidonie (8 ml) dodano bromek litu (304 mg), stężony kwas siarkowy (10 mg) oraz dibromek bis(trifenylofosfino)palladu (II) (20 mg), następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 120°C przez 10 godzin w autoklawie w atmosferze monotleneku węgla pod ciśniePL 217 947 B1 ₂ niem 57 kg/cm². Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną zobojętniono stężonym kwasem chlorowodorowym i dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu, przemyto eterem diizopropylowym, uzyskując kwas 2-cykloheptylokarbonyloamino-2-(tetrahydropiran-4-ylo)octowy (2,33 g).

TLC: Rf 0,60 (chlorek metylenu:metanol=10:1).

Etap 2: Do roztworu zawierającego związek otrzymany według etapu 1 (1,13 g), pirydynę (0,97 ml) i dimetyloaminopirydynę (24,4 mg) w tetrahydrofuranie (4 ml) dodano kwas 2-cykloheptylokarbonyloamino-2-(tetrahydropiran-4-ylo)octowy (otrzymany według etapu 1; 0,89 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu przez 6 godzin. Do mieszaniny dodano ponownie kwas 2-cykloheptylokarbonyloamino-2-(tetrahydropiran-4-ylo)octowy (0,089 ml) i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu i wodą z lodem. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodnym roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (4 ml), dodano wodorowęglan sodu (136 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu przez 150 minut. Osad zebrano, przesącz zatężono i pozostałość przemyto eterem diizopropylowym, uzyskując ester metylowy kwasu 3-cykloheptylokarbonyloamino-3-(tetrahydropiran-4-ylo)-2-oksopropanowego (542 mg).

TLC: Rf 0,36 (n-heksan:octan etylu=1:1).

Etap 3: Do zawiesiny związku otrzymanego według etapu 2 (325 mg) w metanolu (1 ml) dodano monohydrat hydrazyny (60 mg) i mieszano przez 3 godziny. Do mieszaniny ponownie dodano monohydrat hydrazyny (6 mg) i mieszano przez 30 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol (4 ml), osad zebrano i przemyto metanolem, uzyskując 3-cykloheptylokarbonyloamino-2-okso-3-(tetrahydropiran-4-ylo)propanohydrazyd (142 mg).

TLC: Rf 0,44 (chlorek metylenu:metanol=10:1).

Etap 4: Sposobem opisanym według etapu 6 przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego według etapu 3 i odpowiedniego związku, przeprowadzając następnie rekrystalizację z izopropanolu uzyskano N'-(3-etylo-4-metylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)-[3-cykloheptylokarbonyloamino-3-[(3S)-tetrahydropiran-4-ylo]-2-oksopropanohydrazyd].

TLC: Rf 0,54 (chlorek metylenu:metanol=9:1);

NMR (CDCl3): δ 1,19(t, J=7,14 Hz, 3H), 1,33(d, J=6,22 Hz, 3H), 1,67(m, 16H), 2,30(m, 1H), 2,40(m, 1H), 2,86(dd, J=10,80, 6,41 Hz, 1H), 3,22(td, J=14,10, 6,96 Hz, 1H), 3,35(m, 3H), 3,79(td, J=14,46, 7,32 Hz, 1H), 3,98(m, 3H), 5,14(dd, J=9,15, 6,22 Hz, 1H), 6,46(d, J=9,15 Hz, 1H), 8,73(s, 1H).

P r z y k ł a d 10 (2) - P r z y k ł a d 10 (66)

Sposobem opisanym w przykładzie 10, wychodząc z odpowiednich związków, otrzymano następując związki.

PL 217 947 B1

Przykład	rL	R7	R27
10(2)	cykloheptyl	9	(4S)-3,4-dimetyl
TLC: Rf0,53 (octan etylu:metanol:woda=40:10:1) NMR(CDC13): δ l,33(d, >6,32 Hz, 3H), l,66(m, 16H), 2,30(m, 2H), 2,88(dd, >10,71, 6,04 Hz, 1H), 2,98(s, 3H), 3,35(m, 3H), 3,90(m, 3H), 5,15(dd, >9,07, 6,04 Hz, 1H), 6,45(d, >9,89 Hz, 1H), 8,73(s, 1H)
10(3)	cykloheptyl	9	3-metyl
TLC: Rf 0,52 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ l,55(m, 23H), 2,29(m, 1H), 3,03(s, 3H), 3,24(t, >6,87 Hz, 2H), 3,64(t, >7,00 Hz, 2H), 5,04(dd, >8,93, 6,73 Hz, 1H), 6,38(d, >8,52 Hz, 1H), 8,72(s, 1H)
10(5)	cykloheptyl	0 *	(4S)-3,4-dimetyl

PL 217 947 B1

	TLC: Rf0,43 (chlorek metylenu:metano>9:1) NMR(CDC13): δ l,33(d, >6,32 Hz, 3H), l,66(m, 16H), 2,33(m, 2H), 2,88(dd, >10,71, 6,32 Hz, 1H), 2,98(s, 3H), 3,35(m, 3H), 3,91(m, 3H), 5,15(dd, >9,07, 6,32 Hz, 1H), 6,46(d, >9,07 Hz, 1H), 8,74(s, 1H)
10(6)	cykloheptyl	9	(4R)-3,4-dimetyl
TLC: Rf 0,43 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ l,33(d, >6,32 Hz, 3H), l,66(m, 16H), 2,33(m, 2H), 2,88(dd, >10,71, 6,04 Hz, 1H), 2,98(s, 3H), 3,35(m, 3H), 3,91(m, 3H), 5,15(dd, >9,07, 6,04 Hz, 1H), 6,45(d, >9,07 Hz, 1H), 8,73(s, 1H)
10(7)	cykloheptyl	9	(4R)-3,4-dimetyl
TLC: Rf 0,43 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ l,33(d, >6,32 Hz, 3H), l,65(m, 16H), 2,34(m, 2H), 2,88(dd, >10,85, 6,18 Hz, 1H), 2,98(s, 3H), 3,35(m, 3H), 3,91(m, 3H), 5,15(dd, >9,07, 6,32 Hz, 1H), 6,45(d, >9,07 Hz, 1H), 8,73(s, 1H)
10(10)	cykloheksyl	. 9	(4R)-3,4-dimetyl
TLC: Rf 0,47 (chlorek metylenu:metano>9:1) NMR(CDC13): δ l,33(d, >6,04 Hz, 3H), l,55(m, 14H), 2,15(m, 1H), 2,38(m, 1H), 2,88(dd, >10,85, 6,18 Hz, 1H), 2,98(s, 3H), 3,36(m, 3H), 3,90(m, 3H), 5,15(dd, >9,07, 6,32 Hz, 1H), 6,54(d, >9,07 Hz, 1H), 8,73(s, 1H)
10(12)	cykloheptyl	9	(4R)-4-izopropylo-3- metyl
TLC: Rf 0,60(octan etylu:metanol=9:l) NMR: δ 0,86(m, 6H), l,51(m, 16H), 2,17(m, 2H), 2,46(m, 1H), 2,86(s, 3H), 2,97(m, 1H), 3,26(m, 3H), 3,77(m, 3H), 5,02(m, 1H), 7,93(d, >7,69 Hz, 1H), 10,55(s, 1H)

PL 217 947 B1

10(13)	cykloheptyl	X	(4R)-4-izobutylo-3- metyl
TLC: Rf 0,69(octan etylu:metanol=9:l) NMR: δ 0,91(m, 6H), 1,52(111, 19H), 2,09(m, 1H), 2,47(m, 1H), 2,84(s, 3H), 2,91 (m, 1H), 3,29(m, 3H), 3,80(m, 3H), 5,05(tn, 1H), 7,93(d, J=6,96 Hz, 1H), 10,56(s, 1H)
10(14)	cykloheksyl	9	(4R)-4-izopropy lo-3 - metyl
TLC: Rf 0,56 (octan etylu:metanol=9:l) NMR: δ 0,86(m, 6H), l,39(m, 14H), 2,19(m, 3H), 2,85(s, 3H), 2,97(m, 1H), 3,29(m, 3H), 3,70(m, 1H), 3,83(m, 2H), 5,06(m, 1H), 7,94(d, J=8,06 Hz, 1H), 10,56(s, 1H)
10(15)	cykloheksyl	9	(4R)-4-izobutylo-3 - metyl
TLC: Rf 0,65 (octan etylu:metanol=9:l) NMR: δ 0,90(m, 6H), l,40(m, 17H), 2,1 l(m, 1H), 2,29(m, 1H), 2,84(s, 3H), 2,91(m, 1H), 3,27(m, 3H), 3,77(m, 3H), 5,06(m, 1H), 7,93(d, J=7,32 Hz, 1H), 10,56(s, 1H)
10(16)	cykloheptyl	9	(4R)-4-izopropylo-3- metyl
TLC: Rf 0,50 (octan etylu) NMR: δ 0,85(m, 6H), l,45(m, 23H), 2,20(m, 1H), 2,47(m, 1H), 2,85(s, 3H), 2,96(m, 1H), 3,16(m, 1H), 3,70(m, 1H), 5,01(m, 1H), 7,81(d, J=6,96 Hz, 1H), 10,52(s, 1H)
10(17)	cykloheptyl	9	(4R)-4-izobutylo-3 - metyl

PL 217 947 B1

	TLC: Rf 0,60 (octan etylu) NMR.: δ 0,91(m, 6H), l,48(m, 26H), 2,45(m, 1H), 2,84(s, 3H), 2,91(m, 1H), 3,34(m, 1H), 3,77(m, 1H), 5,01(m, 1H), 7,81(d, J=7,69 Hz, 1H), 10,53(s, 1H)
10(18)	cykloheptyl	9	(5R)-3,5-dimetyl
TLC: Rf 0,58 (chlorek metylenu:metano>9:l) NMR(CDC13): δ l,47(d, J=6,59 Hz, 3H), l,47(m, J=6,59 Hz, 16H), 2,30(m, 1H), 2,39(m, 1H), 3,O3(s, 3H), 3,32(m, 3H), 3,71(m, 1H), 3,82(m, 1H), 3,95(m, 2H), 5,14(dd, >8,06, 6,59 Hz, 1H), 6,45(d, >9,15 Hz, 1H), 8,69(s, 1H)
10(19)	cykloheksyl	9	(5R)-3,5-dimetyl
TLC: Rf 0,55 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ l,47(d, >6,59 Hz, 3H), l,47(m, >6,59 Hz, 14H), 2,16(m, 1H), 2,37(m, 1H), 3,03(s, 3H), 3,32(m, 3H), 3,72(m, 1H), 3,82(m, 1H), 3,96(m, 2H), 5,15(dd, >9,15, 6,59 Hz, 1H), 6,54(d, >8,79 Hz, 1H), 8,70(s, 1H)
10(20)	cykloheptyl	9	(5R)-3,5-dimetyl
TLC: Rf 0,58 (chlorek metylenu:metano>9:l) NMR(CDC13): δ l,46(d, >6,59 Hz, 22H), l,46(d, >6,59 Hz, 3H), 2,10(m, 1H), 2,29(m, 1H), 3,03(s, 3H), 3,27(dd, >9,34, 6,41 Hz, 1H), 3,71(m, 1H), 3,81(m, 1H), 5,04 (m, 1H), 6,40(d, >8,79 Hz, 1H), 8,69(s, 1H)
10(21)	cykloheptyl	0	(4R)-3,4-dietyl

100

PL 217 947 B1

	TLC: Rf 0,57 (chlorek metylenu:metanol-9:1) NMR(CDC13): δ 0,97(t, >7,51 Hz, 3H), l,19(t, >7,14 Hz, 3H), l,63(m, 18H), 2,30(m, IH), 2,42(m, IH), 2,96(dd, >10,98, 6,22 Hz, IH), 3,20(m, IH), 3,34(m, 3H), 3,81(m, 2H), 3,97(m, 2H), 5,16(m, IH), 6,46(m, IH), 8,72(s, IH)
10(22)	cykloheptyl	θ	(4R)-3,4-dietyl
TLC: Rf 0,58 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(CDC13): 6 0,97(t, >7,51 Hz, 3H), l,49(m, 27H), 2,1 l(m, IH), 2,29(m, IH), 2,95(dd, >10,98, 6,22 Hz, IH), 3,21(m, IH), 3,30(dd, >10,80,6,77 Hz, IH), 3,81(m, 2H), 5,03(m, IH), 6,42(m, IH), 8,72(s, IH)
10(23)	cykloheksyl	9	(4R)-3,4-dietyl
TLC: Rf 0,56 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ 0,97(t, >7,51 Hz, 3H), l,54(m, 19H), 2,15(m, IH), 2,38(m, IH), 2,96(dd, >10,98, 6,22 Hz, IH), 3,20(m, IH), 3,35(m, 3H), 3,81(m, 2H), 3,94(m, 2H), 5,14(dd, >9,15, 6,22 Hz, IH), 6,55(d, >8,79 Hz, IH), 8,73(s, IH)
10(24)	cykloheptyl	9	(4R)-3 -etylo-4-metyl
TLC: Rf 0,46 (octan etylu:metanol=20:1) NMR: δ l,07(t, >7,05 Hz, 3H), l,22(d, >6,22 Hz, 3H), l,54(m, 17H), 2,12(m, IH), 2,79(dd, >10,89, 6,87 Hz, IH), 3,17(m, 4H), 3,55(m, IH), 3,81(m, 2H), 3,93(m, IH), 5,02(dd, >7,69, 6,04 Hz, IH), 7,93(d, >7,69 Hz, IH), 10,56(s, IH)
10(25)	cykloheptyl	9	(4R)-4-etylo-3 -metyl

PL 217 947 B1

101

	TLC: Rf0,45 (octan etylu:metanol=9:l) NMR: δ 0,87(t, >7,05 Hz, 3H), l,42(m, 18H), 2,12(m, 1H), 2,30(m, 1H), 2,84(s, 3H), 2,93(m, 1H), 3,26(m, 3H), 3,74(m, 3H), 5,05(m, 1H), 7,94(d, >8,06 Hz, 1H), 10,57(s, 1H)
10(26)	cykloheksyl	9	(4R)-4-etylo-3-metyl
TLC: Rf 0,45 (octan etylu:metanol=9:l) NMR: δ 0,87(t, J=6,87 Hz, 3H), l,52(m, 17H), 2,12(m, 1H), 2,84(s, 3H), 2,93(m, 1H), 3,26(m, 3H), 3,67(m, 1H), 3,82(m, 2H), 4,98(m, 1H), 7,94(d, >8,06 Hz, 1H), 10,56(s, 1H)
10(27)	cykloheptyl	9	(4R)-4-etylo-3-metyl
TLC: Rf 0,47 (octan etylu) NMR. δ 0,87(m, 3H), l,48(m, 25H), 2,47(m, 1H), 2,84(s, 3H), 2,94(m, 1H), 3,29(m, 1H), 3,69(m, 1H), 5,03(m, 1H), 7,82(d, >7,69 Hz, 1H), 10,53(s, 1H)
10(28)	cykloheptyl	9	3 -[(1R)-1 -fenyloetyl]
TLC: Rf 0,57 (chloroform:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ l,66(m, 19H), 2,37(m, 2H), 3,12(m, 2H), 3,34(m, 3H), 3,57(m, 1H), 3,96(m, 2H), 5,18(dd, >8,97, 6,22 Hz, 1H), 5,70(m, 1H), 6,43(d, >8,97 Hz, 1H), 7,33(m, 5H), 8,8 l(s, 1H)
10(29)	cykloheksyl	9	3-[(lR)-l-fenyloetylJ
TLC: Rf 0,55 (chlorofonn:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ l,54(m, 17H), 2,17(m, 1H), 2,42(m, 1H), 3,1 l(m, 2H), 3,34(m, 3H), 3,57(m, 1H), 3,94(m, 2H), 5,19(dd, >9,15, 6,41 Hz, 1H), 5,69(m, 1H), 6,52(d, >9,15 Hz, 1H), 7,34(m, 5H), 8,81(s, 1H)

102

PL 217 947 B1

10(30)	cykloheksyl	9	(4R)-3-etylo-4-metyl
TLC: Rf 0,47 (octan etylu) NMR: δ l,07(t, >7,14 Hz, 3H), l,23(d, >6,22 Hz, 3H), l,51(m, 14H), 2,13(m, 1H), 2,29(m, 1H), 2,80(dd, >10,98, 6,96 Hz, 1H), 3,24(m, 4H), 3,56(m, 1H), 3,81(m, 2H), 3,93(m, 1H), 5,05(dd, >7,69, 5,86 Hz, 1H), 7,94(d, >8,06 Hz, 1H), 10,57(s, 1H)
10(31)	cykloheksyl	9	(4S)-3-etylo-4-metyI
TLC: Rf 0,53 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ l,54(m, 20H), 2,15(m, 1H), 2,38(m, 1H), 2,86(dd, >10,80, 6,41 Hz, 1H), 3,22(td, >14,28, 6,96 Hz, 1H), 3,35(m, 3H), 3,79(td, >14,37, 7,14 Hz, 1H), 3,99(m, 3H), 5,15(dd, >8,97, 6,41 Hz, 1H), 6,54(d, >9,15 Hz, 1H), 8,73(s, 1H)
10(32)	cykloheptyl	9	(4R)-4-benzylo-3 -metyl
TLC: Rf 0,50 (octan etylu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ l,65(m, 16H), 2,36(m, 2H), 2,76(dd, >12,45, 9,89 Hz, 1H), 2,97(dd, >10,98, 3,66 Hz, 1H), 3,07(s, 3H), 3,07(m, 2H), 3,36(m, 2H), 3,97(m, 3H), 5,15(m, 1H), 6,45(d, >9,52 Hz, 1H), 7,27(m, 5H), 8,74(s, 1H)
10(33)	cykloheksyl	9	(4R)-4-benzylo-3-metyl
TLC: Rf 0,39 (octan etylu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ l,53(m, 14H), 2,16(m, 1H), 2,39(m, 1H), 2,76(dd, >13,36, 9,70 Hz, 1H), 2,97(dd, >10,98, 3,66 Hz, 1H), 3,07(s, 3H), 3,16(m, 2H), 3,34(m, 2H), 3,95(m, 3H), 5,15(m, 1H), 6,54(d, >7,69 Hz, 1H), 7,27(m, 5H), 8,74(s, 1H)

PL 217 947 B1

103

10(34)	cykloheptyl	9	(4R)-3-etylo-4-metyl
TLC: Rf0,53 (chlorek metylenu:metanol=30:l) NMR: δ l,37(m, 29H), l,87(m, 1H), 2,80(m, 1H), 3,13(m, 1H), 3,32(m, 1H), 3,56(m, 1H), 3,94(m, 1H), 4,99(m, 1H), 7,82(d, J=8,06 Hz, 1H), 10,52(m, 1H)
10(35)	cykloheptyl	0 ł I	(4R)-3-benzylo-4-metyl
TLC: Rf 0,70 (chlorek metylenu:metanol=9:1) NMR(CDC13): δ l,28(d, >6,22 Hz, 3H), l,67(m, 16H), 2,31(m, 1H), 2,40(m, 1H), 2,87(dd, J=10,80, 5,68 Hz, 1H), 3,35(m, 3H), 3,85(m, 1H), 3,96(m, 2H), 4,16(d, >15,38 Hz, 1H), 5,18(m, 2H), 6,42(d, >9,15 Hz, 1H), 7,32(m, 5H), 8,79(s, 1H)
10(36)	cykloheksyl	9	(4R)-3-benzylo-4-metyl
TLC: Rf 0,69 (chlorek metylenu:metano>9:1) NMR(CDC13): δ l,55(m, 17H), 2,16(m, 1H), 2,40(m, 1H), 2,87(dd, >10,62, 5,49 Hz, 1H), 3,36(m, 3H), 3,84(m, 1H), 3,96(m, 2H), 4,16(d, >15,38 Hz, 1H), 5,19(m, 2H), 6,51(d, >9,15 Hz, 1H), 7,32(m, 5H), 8,79(s, 1H)
10(37)	cykloheptyl	9	(4R)-4-benzylo-3-metyl
TLC: Rf 0,43 (octan etylu) NMR(CDCI3): δ l,42(m, 22H), 2,10(m, 1H), 2,30(m, 1H), 2,75(dd, >13,36, 10,07 Hz, 1H), 2,96(dd, >11,17, 3,11 Hz, 1H), 3,07(m, 3H), 3,14(m, 2H), 3,97(m, 1H), 5,03(m, 1H), 6,39(d, >9,15 Hz, 1H), 7,24(m, 5H), 8,74(s, 1H)

104

PL 217 947 B1

10(38)	cykloheptyl	0 T !	(4R)-3 -benzylo-4-etyl
TLC: Rf 0,72 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ 0,89(t, >7,51 Hz, 3H), l,67(m, 18H), 2,31(m, IH), 2,42(m, IH), 2,98(dd, >10,80, 5,31 Hz, IH), 3,33(m, 3H), 3,66(m, IH), 3,96(m, 2H), 4,17(d, >15,38 Hz, IH), 5,20(m, 2H), 6,43(d, >9,15 Hz, IH), 7,33(m, 5H), 8,79(s, IH)
10(39)	cykloheksyl	9	(4R)-3 -benzylo-4-etyl
TLC: Rf 0,71(chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ 0,89(t, >7,51 Hz, 3H), l,55(m, 16H), 2,16(m, IH), 2,40(m, IH), 2,98(dd, >10,98, 5,13 Hz, IH), 3,32(m, 3H), 3,66(m, IH), 3,95(m, 2H), 4,17(d, >15,38 Hz, IH), 5,20(m, 2H), 6,5l(d, >9,15 Hz, IH), 7,31(m,5H), 8,79(s, IH)
10(40)	cykloheptyl	9	3 - [(1R)-1 -fenyloetyl
TLC: Rf 0,50 (chloroform:metanol=40:l) NMR(CDC13): δ l,43(m, 25H), 2,12(m, IH), 2,30(m, IH), 3,09(m, 2H), 3,28(m, IH), 3,57(m, IH), 5,07(dd, >8,79, 6,96 Hz, IH), 5,71(m, IH), 6,38(d, >8,79 Hz, IH), 7,35(m, 5H), 8,81 (s, IH)
10(41)	cykloheksyl	9	3-[(l S)-l -fenyloetyl]
TLC: Rf 0,28 (chloroforro:metanol=40:l) NMR(CDC13): δ l,52(m, 17H), 2,17(m, IH), 2,41(m, IH), 3,1 l(m, 2H), 3,33(m, 3H), 3,58(m, IH), 3,94(m, 2H), 5,19(dd, >9,15, 6,41 Hz, IH), 5,69(m, IH), 6,52(d, >9,15 Hz, IH), 7,30(m, 5H), 8,81(s, IH)
10(42)	cykloheptyl	9	(4R)-3-metylo-4-fenyl

PL 217 947 B1

105

	TLC: Rf 0,63 (octan etylu:metanol=9:l) NMR: δ l,55(m, 16H), 2,15(m, 1H), 2,48(m, 1H), 2,69(s, 3H), 3,02(m, 1H), 3,3l(m, 2H), 3,63(m, 1H), 3,83(m, 2H), 4,88(m, 1H), 5,06(m, 1H), 7,38(m, 5H), 7,97(d, J=7,69 Hz, 1H), 10,73(s, 1H)
10(43)	cykloheksyl	9	(4R)-3-metylo-4-fenyl
TLC: Rf 0,60 (octan etylu:metanol=9:l) NMR: δ l,44(m, 14H), 2,14(m, 1H), 2,31(m, 1H), 2,69(s, 3H), 3,03(m, 1H), 3,25(m, 2H), 3,63(m, 1H), 3,83(m, 2H), 4,88(m, 1H), 5,08(m, 1H), 7,34(m, 5H), 7,98(d, J=8,06 Hz, 1H), 10,75(s, 1H)
10(44)	cykloheptyl	9 F	(4R)-3-(2- metoksyetylo)-4-metyl
TLC: Rf 0,43 (octan etylu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ l,33(d, >6,22 Hz, 3H), l,67(m, 16H), 2,35(m, 2H), 2,86(dd, >10,71, 5,77 Hz, 1H), 3,34(m, 4H), 3,34(s, 3H), 3,54(m, 1H), 3,66(m, 1H), 3,92(ra, 3H), 4,14(m, 1H), 5,16(dd, J=8,88, 6,32 Hz, 1H), 6,43(d, >8,60 Hz, 1H), 8,73(s, 1H)
10(45)	cykloheksyl	0 V 1 3	(4R)-3-(2- metoksyetylo)-4-metyl
TLC: Rf 0,43 (octan etylu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ l,33(d, >6,22 Hz, 3H), l,33(m, >6,22 Hz, 14H), 2,15(m, 1H), 2,38(m, 1H), 2,86(dd, >10,71, 5,77 Hz, 1H), 3,34(m, 4H), 3,34(s, 3H), 3,54(m, 1H), 3,66(m, 1H), 3,92(m, 3H), 4,15(m, 1H), 5,16(dd, >8,97, 6,22 Hz, 1H), 6,5 l(d, >8,97 Hz, 1H), 8,73(s, 1H)
10(46)	cykloheptyl	0 1 f	(4R)-4-etylo-3-(2- metoksyetyl)

106

PL 217 947 B1

	TLC: Rf 0,64 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ 0,95(t, >7,32 Hz, 3H), l,66(m, 18H), 2,36(m, 2H), 2,97(dd, >11,23, 5,86 Hz, 1H), 3,36(m, 7H), 3,53(m, 1H), 3,67(m, 1H), 3,97(m, 4H), 5,16(dd, >8,79, 6,35 Hz, 1H), 6,43(d, >8,79 Hz, 1H), 8,72(s, 1H)
10(47)	cykloheksyl	0 1 Ϊ	(4R)-4-etylo-3-(2- metoksyetyl)
TLC: Rf 0,58 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ 0,95(t, >7,51 Hz, 3H), l,56(m, 16H), 2,15(m, 1H), 2,39(m, 1H), 2,97(dd, >10,80, 5,31 Hz, 1H), 3,34(m, 7H), 3,52(m, 1H), 3,67(m, 1H), 3,95(m, 4H), 5,16(dd, >9,15, 6,22 Hz, 1H), 6,51(d, >9,15 Hz, 1H), 8,72(s, 1H)
10(48)	cykloheptyl	0 T I	(5R)-3-benzylo-5-metyl
TLC: Rf 0,62 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ l,69(m, 19H), 2,3l(m, 1H), 2,4 l(m, 1H), 3,15(dd, >9,89, 6,22 Hz, 1H), 3,36(m, 2H), 3,58(dd, >9,89, 6,22 Hz, 1H), 3,76(m, 1H), 3,95(m, 2H), 4,61(d, >14,65 Hz, 1H), 4,68(m, 1H), 5,18(dd, >9,15, 6,22 Hz, 1H), 6,42(d, >9,15 Hz, 1H), 7,32(m, 5H), 8,76(s, 1H)
10(49)	cykloheksyl	9	(5R)-3-benzylo-5-metyl
TLC: Rf 0,60 (chlorek metylenu:metanol=9:1) NMR(CDC13): δ l,55(m, 17H), 2,16(m, 1H), 2,40(m, 1H), 3,15(dd, >9,89, 6,41 Hz, 1H), 3,35(m, 2H), 3,58(dd, >9,79, 6,50 Hz, 1H), 3,77(m, 1H), 3,96(m, 2H), 4,61(d, J =14,83 Hz, 1H), 4,69(m, 1H), 5,18(dd, >9,15, 6,22 Hz, 1H), 6,51 (d, >9,15 Hz, 1H), 7,36(m, 5H), 8,76(s, 1H)
10(52)	cykloheptyl	9	(4S)-3-(2-meto- ksyetylo)-4-metyl)

PL 217 947 B1

107

	TLC: Rf0,43 (octan etylu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ l,32(d, >6,22 Hz, 3H), l,67(m, 16H), 2,36(m, 2H), 2,86(dd, >10,62, 5,86 Hz, IH), 3,34(s, 3H), 3,34(m, 4H), 3,53(m, IH), 3,66(m, IH), 3,92(m, 3H), 4,16(m, IH), 5,16(dd, >9,52, 6,13 Hz, IH), 6,43(d, >9,52 Hz, IH), 8,73(s, IH)
10(53)	cykloheksyl	9	(4S)-3-(2-meto- ksyetylo)-4-metyl)
TLC: Rf 0,43 (octan etylu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ l,32(d, >6,22 Hz, 3H), l,32(m, 14H), 2,15(m, IH), 2,39(m, IH), 2,86(dd, >10,62, 5,86 Hz, IH), 3,34(s, 3H), 3,34(m, 4H), 3,53(m, IH), 3,66(m, IH), 3,93(m, 3H), 4,17(m, IH), 5,16(dd, >9,15, 6,22 Hz, IH), 6,5l(d, >9,15 Hz, IH), 8,73(s, IH)
10(54)	cykloheptyl	9	(4S)-3-benzylo-4-metyl
TLC: Rf 0,70 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ l,28(d, >6,22 Hz, 3H), l,65(m, 16H), 2,31(m, IH), 2,40(m, IH), 2,87(dd, >10,80, 5,68 Hz, IH), 3,36(m, 3H), 3,84(m, IH), 3,95(m, 2H), 4,16(d, >15,38 Hz, IH), 5,19(m, 2H), 6,42(d, >9,15 Hz, IH), 7,30(m, 5H), 8,79(s, IH)
10(55)	cykloheksyl	9	(4S)-3-benzylo-4-metyl
TLC: Rf 0,68(chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ l,56(m, 17H), 2,16(m, IH), 2,40(m, IH), 2,87(dd, >10,62, 5,49 Hz, IH), 3,34(m, 3H), 3,91(m, 3H), 4,16(d, >15,74 Hz, IH), 5,16(m, 2H), 6,51 (d, >9,15 Hz, IH), 7,30(m, 5H), 8,80(s, IH)
10(59)	cykloheptyl	9	(5R)-3-etyIo-5-metyl

108

PL 217 947 B1

	TLC: Rf 0,14 (chloroform:metanol=40:l) NMR(CDC13): δ l,20(t, >7,14 Hz, 3H), l,64(m, 19H), 2,36(m, 2H), 3,34(m, 3H), 3,53(m, 2H), 3,76(m, 2H), 3,95(m, 2H), 5,14(m, 1H), 6,45(d, >8,79 Hz, 1H), 8,69(s, 1H)
10(60)	cykloheksyl	9	(5R)-3-etylo-5-metyl
TLC: Rf 0,17 (chloroform:metanol=40:l) NMR(CDC13): δ l,48(m, 20H), 2,14(m, 1H), 2,39(m, 1H), 3,31(m, 3H), 3,53(m, 2H), 3,75(m, 2H), 3,96(m, 2H), 5,15(m, 1H), 6,55(d, >9,15 Hz, 1H), 8,70(s, 1H)
10(61)	cykloheptyl	9	(4S)-3 -etylo-4-metyl
TLC: Rf 0,57 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ l,19(t, >7,14 Hz, 3H), l,33(d, >6,22 Hz, 3H), l,70(m, 16H), 2,35(m, 2H), 2,85(m, 1H), 3,28(m, 4H), 3,78(m, 1H), 3,99(m, 3H), 5,15(m, IH), 6,45(d, >9,70 Hz, 1H), 8,73(s, 1H)
10(62)	cykloheptyl	0 i	(4R)-3,4-dimetyl
TLC: Rf 0,35 (chlorek metylenu:metanol=9:l) NMR(CDC13): δ l,33(d, >6,22 Hz, 3H), l,68(m, 16H), 2,36(m, 2H), 2,88(dd, >10,80, 6,04 Hz, 1H), 2,98(m, 3H), 3,35(m, 3H), 3,89(m, 3H), 5,15(dd, >9,15, 6,22 Hz, 1H), 6,46(d, >9,15 Hz, 1H), 8,73(s, 1H).

Przykład	Rf		konfiguracja przy *
10(63)	cykloheptyl	9	S

PL 217 947 B1

109

	TLC:Rf 0,53 (chlorek metylenu:metanol=9:l) H-NMR(CDC13): δ l,89(m, 22H), 3,08(m, 1H), 3,36(m, 4H), 3,57 (dt, >11,19, 7,86 Hz, 1H), 3,94(m, 2H), 4,31(m, 1H), 5,1 l(dd, >8,93, 6,46 Hz, 1H), 6,48(d, >9,34 Hz, 1H), 8,76(s, 1H)
10(64)	cykloheptyl	9	R
TLC: Rf 0,53 (chlorek metylenu:metano>9:l) H-NMR(CDC13): δ l,90(m, 22H), 3,08(m, 1H), 3,36(m, 4H), 3,56 (dt, >11,26, 7,83 Hz, 1H), 3,95(m, 2H), 4,31(m, 1H), 5,ll(dd, >9,07, 6,59 Hz, 1H), 6,48(d, >9,34 Hz, 1H), 8,77(s, 1H)
10(65)	cykloheksyl	9	R
TLC: Rf 0,65 (chlorek metylenu:metano>9:l) H-NMR(CDC13): δ l,56(m, 15H), 2,24(m, 5H), 3,08(t, >10,30 Hz, 1H), 3,36(m, 4H), 3,56 (dt, >11,26, 7,83 Hz, 1H), 3,95(m, 2H), 4,3 l(m, 1H), 5,1 l(dd, >9,07, 6,59 Hz, 1H), 6,57(d, >8,79 Hz, 1H), 8,77(s, 1H)
10(66)	cykloheptyl	9	R
TLC: Rf 0,70(chlorek metylenu:metano>9:l) H-NMR(CDC13): δ l,42(m, 23H), 2,18(m, 5H), 3,07(m, 1H), 3,37(m, 2H), 3,56(m, 1H), 4,3 l(m, 1H), 5,02(m, 1H), 6,42(m, 1H), 8,77(s, 1H)

P r z y k ł a d preparatu 1

Typową metodą zmieszano i sprasowano następujące składniki, uzyskując 100 tabletek, przy czym każda zawierała 50 mg aktywnego składnika:

- chlorowodorek N'-(3-metylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)-[(3S)-3-cykloheksylokarbonyloamino-2-okso-5-metyloheksanohydrazydu] 5,0 g

- karboksymetyloceluloza wapnia (środek rozdrabniający) 0,2 g

- stearynian magnezu (lubrikant) 0,1 g

- mikrokrystaliczna celuloza 4,7 g

110

PL 217 947 B1

P r z y k ł a d preparatu 2

Poniższe składniki zmieszano typową metodą, roztwór poddano sterylizacji typowym sposobem i umieszczono w 5 ml ampułkach, następnie liofilizowano typową metodą i otrzymano 100 ampułek, przy czym każda zawierała 20 mg aktywnego składnika:

- chlorowodorek N'-(3-metylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)-[(3S)-3-cykloheksylokarbonyloamino-2-okso-5-metyloheksanohydrazydu] 2,0 g

- mannitol 20 g

- woda destylowana 500 ml.

Claims (10)

1. Związek o wzorze (I) [w którym R oznacza (w którym R¹⁶ oznacza (1) C1-8 alkil, C2-8 alkenyl, (3) C2-8 alkinyl, (4) CycA lub (5) C1-8 alkil, C2-8 alkenyl lub C2-8 alkinyl podstawione przez 1 do 5 grup wybranych spośród CycA, -OR¹⁸, -NHC(O)-CycA i -NHC(O)-(C1-8 alkil);

CycA oznacza cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cykloheptan, benzen, tetrahydropiran lub piperydynę;

R¹⁸ oznacza atom wodoru, C1-4 alkil, CycA;

₁

AA¹ oznacza (1) wiązanie lub (w którym R¹ i R² niezależnie od siebie oznaczają, (i) atom wodoru lub (ii) C1-8 alkil; lub 12

R¹ i R² razem tworzą C3-6 alkilen;

₃

R³ oznacza atom wodoru, ₂

AA² oznacza wiązanie, lub 21

AA² może razem z AA¹ tworzyć

PL 217 947 B1

111

R⁴ i R⁵ oznaczają atom wodoru, a pozostałe symbole mają uprzednio podane znaczenia),

R⁷ i R⁸ niezależnie od siebie oznaczają (1) atom wodoru, (2) C1-8 alkil, (3) CycA lub (4) C1-8 alkil podstawiony przez 1 do 5 grup wybranych spośród (ii) -OR⁴³, (viii) CycA,

R⁴³ oznacza atom wodoru, C1-4 alkil,

R⁹ oznacza atom wodoru, C1-8 alkil, oznacza grupę wybraną spośród takich jak następujące (1), (2) lub (3);

[w którym R^A1 i R^A2 niezależnie od siebie oznaczają, (i) atom wodoru, (ii) C1-8 alkil, (viii) CycP, przy czym CycP oznacza cykloheksan, benzen, tetrahydropiran, pirydynę lub furan i R¹⁰ oznacza atom wodoru lub C1-4 alkil) lub

R^A1 i R^A2 mogą razem z sąsiadującym atomem węgla tworzyć CycH (w którym CycH oznacza cyklopentan, pirolidynę, imidazolidynę, oksazolidynę, tetrahydrotiazy10 nę, tiazolidynę, heksahydropirolo[1,2-c]tiazol lub tetrahydropiran i R¹⁰ ma uprzednio podane znaczenie) lub

R_A3 w którym R^A3 oznacza (i) C1-8 alkil,

R^A4 oznacza (i) atom wodoru lub (v) CycP,

CycP i R¹⁰ ma uprzednio podane znaczenie, lub

R^A3 i R^A4 mogą razem z sąsiadującym atomem węgla i azotu tworzyć (w którym CycK oznacza imidazolidynę, pirolidynę, oksazolidynę, piperydynę, morfolinę, izoin10 dolinę lub heksahydro-1H-pirolo[1,2-c]imidazol i R¹⁰ ma uprzednio podane znaczenie),

R^A3 i R¹⁰ mogą razem z sąsiadującymi atomami węgla i atomami azotu tworzyć

112

PL 217 947 B1 (w którym CycL oznacza pirazolidynę, perhydropirydazynę lub tetrahydroftalazynę i R^A4 ma uprzednio podane znaczenia)], [w którym n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, a pozostałe symbole mają uprzednio podane znaczenia, lub R^A3 i R^A4 mogą razem z sąsiadującym atomem azotu i siarki tworzyć (w którym CycM oznacza izotiazolidynę i pozostałe symbole mają uprzednio podane znaczenia), grupy CycA, CycH, CycK, CycL, CycM i CycP mogą być niezależnie od siebie podstawione 27 przez 1-5 grup R²⁷,

R²⁷ oznacza (1) C1-8 alkil, (2) atom fluorowca, (4) -OR¹³, (6) CycG, (9) okso, (10) -COR¹⁴, (11) 14

-SO2R¹⁴ lub (15) C1-8 alkil podstawiony przez 1 do 5 grup wybranych spośród takicj jak następujące (i)-(xii):

(i) atom fluorowca, (iii) -OR¹³, (v) CycG, w którym R¹³ oznacza atom wodoru, lub C1-4 alkil, grupy CycG oznaczają benzen,

R¹⁴ oznacza C1-8 alkil, CycG lub -OR¹³, jeśli w grupie CycH znajduje się nasycony atom węgla to może on tworzyć wiązanie spiro z CycQ, w którym CycQ oznacza cyklopentan lub cykloheksan] lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

2. Związek według zastrz. 1, w którym związek o wzorze (I) stanowi związek o wzorze (I-i) w którym wszystkie symbole mają takie same znaczenia jak w zastrzeżeniu 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

3. Związek według zastrz. 1, w którym w którym związek o wzorze (I) stanowi związek o wzorze (I-ii)

PL 217 947 B1

113 w którym wszystkie symbole mają takie same znaczenia jak w zastrzeżeniu 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

4. Związek według zastrz. 1, w którym związek o wzorze (I) stanowi związek o wzorze (I-iii) w którym wszystkie symbole mają takie same znaczenia jak w zastrzeżeniu 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

5. Zastosowanie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do profilaktyki i/lub leczenia chorób zapalnych, chorób immunologicznych, chorób niedokrwiennych, chorób układu oddechowego, chorób układu krążenia, chorób krwi, chorób neurologicznych, chorób wątroby lub dróg żółciowych, chorób kości lub stawów lub chorób metabolicznych.

6. Zastosowanie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do profilaktyki i/lub leczenia chorób wywołanych apoptozą, chorób wywołanych rozkładem białka ustrojowego lub we wstrząsie.

7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że chorobą kości lub stawów jest osteoporoza, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, hypokalcemia, przerzuty raka kostne lub złamanie kości.

8. Związek według zastrz. 1, który jest wybrany z grupy obejmującej: N-{1-[[(1,1-dioksydoizotiazolidyn-2-ylo)amino](okso)acetylo]-3,3-dimetylobutyIo}cykloheptanokarboksyamid,

1-(3-cykloheksylokarbonyloamino-5,5-dimetylo-2-oksoheksanoiloamino)-2,5-dioksopirolidynę, chlorowodorek N-{(1S)-3-metylo-1-[[(2Z)-2-(3-metylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)hydrazyno](okso)acetylo]butylo}cykloheksanokarboksyamidu, chlorowodorek N-{l-[({3-metylo-1-[[(2Z)-2-(3-metylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno)hydrazyno](okso)acetylo]butylo}amino)karbonylo]cykloheksylo}benzamidu.

9. N-[(1S)-3-{(2Z)-2-[(4R)-3,4-dimetylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno]hydrazyno}-2,3-diokso-1-(tetrahydro-2H-piran-4-ylo)propylo]cykloheptanokarboksyamid.

10. Farmaceutycznie dopuszczalna sól N-[(1S)-3-{(2Z)-2-[(4R)-3,4-dimetylo-1,3-tiazolidyn-2-ylideno]hydrazyno}-2,3-diokso-1-(tetrahydro-2H-piran-4-ylo)propylo]cykloheptanokarboksy amidu.