PL213231B1 - Sposób otrzymywania zwiazków stanowiacych podstawione pochodne cyklopentanu, sposób oczyszczania zwiazków stanowiacych podstawione pochodne cyklopentanu, postacie krystaliczne wspomnianych zwiazków, sposoby otrzymywania zwiazków posrednich oraz zwiazek posredni do wytwarzania zwiazków stanowiacych podstawione pochodne cyklopentanu - Google Patents
Sposób otrzymywania zwiazków stanowiacych podstawione pochodne cyklopentanu, sposób oczyszczania zwiazków stanowiacych podstawione pochodne cyklopentanu, postacie krystaliczne wspomnianych zwiazków, sposoby otrzymywania zwiazków posrednich oraz zwiazek posredni do wytwarzania zwiazków stanowiacych podstawione pochodne cyklopentanuInfo
- Publication number
- PL213231B1 PL213231B1 PL352992A PL35299200A PL213231B1 PL 213231 B1 PL213231 B1 PL 213231B1 PL 352992 A PL352992 A PL 352992A PL 35299200 A PL35299200 A PL 35299200A PL 213231 B1 PL213231 B1 PL 213231B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- reacting
- aryl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 267
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 72
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 17
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical group CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-1-ium-1-carboximidamide;chloride Chemical group Cl.NC(=N)N1C=CC=N1 RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 15
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 12
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- XVJTUDPXKCBNKX-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-pentan-3-yl-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,2]oxazole-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C2C(C(CC)CC)=NOC21 XVJTUDPXKCBNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- LERMNEJZCOZNJZ-UHFFFAOYSA-N triazole-1-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)N1C=CN=N1 LERMNEJZCOZNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- SNOZJPWYXUHYKF-VURMDHGXSA-N (1z)-2-ethyl-n-hydroxybutanimidoyl chloride Chemical compound CCC(CC)C(\Cl)=N\O SNOZJPWYXUHYKF-VURMDHGXSA-N 0.000 description 2
- JDDXNENZFOOLTP-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-1-ium-1-ylidenemethanediamine;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)N1C=NC=N1 JDDXNENZFOOLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004747 1,1-dimethylethoxycarbonyl group Chemical group CC(C)(OC(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical group [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical group NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002918 Fraxinus excelsior Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N amino(imino)methanesulfonic acid Chemical compound NC(=N)S(O)(=O)=O AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002956 ash Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/16—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobów otrzymywania związków stanowiących podstawione pochodne cyklopentanu, sposobów oczyszczania związków stanowiących podstawione pochodne cyklopentanu, postaci krystalicznych wspomnianych związków, sposobów otrzymywania związków pośrednich oraz związek pośredni do wytwarzania związków stanowiących podstawione pochodne cyklopentanu.
Niniejsze zgłoszenie korzysta z pierwotnego zgłoszenia U.S. Nr 60/141301, zgłoszonego 28 czerwca, 1999.
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania związku o wzorze (Ib)
w którym R1 jest wybrany z grupy obejmują cej wodór, C1-C8 alkil, C3-C8 cykloalkil, C6-C14 aryl i C6-C14 aryloC1-C8 alkil;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, C1-C8 alkil, C3-C8 cykloalkil, podstawiony halogenem C1-C8 alkil, C6-C14 aryl i podstawiony co najmniej jednym halogenem C6-C14 aryl;
R3 i R4 są wybrane niezależnie z grupy obejmującej wodór, C1-C8 alkil, C2-C8 alkilen, C3-C8 cykloalkil, C6-C14 aryl i podstawiony co najmniej jednym halogenem C6-C14 aryl, pod warunkiem, że przynajmniej jeden R3 Iub R4 oznacza C1-C8 alkil;
X oznacza NHC(=NH)NH2;
i farmaceutycznie dopuszczalnych soli tego związku; obejmują cy prowadzenie reakcji związku o zabezpieczonym atomie N, o wzorze (II), w którym W oznacza grupę zabezpieczającą atom N, z tlenkiem nitrylu o wzorze (III)
w temperaturze z zakresu 40-90°C, która zapobiega niekontrolowanemu rozkładowi związku o wzorze (III), oraz w obecności trzeciorzędowej aminy do uzyskania związków o wzorach (IV) i (IV');
PL 213 231 B1 a następnie, prowadzenie reakcji związków o wzorach (IV) i (IV') z wodorotlenkiem do uzyskania odpowiadających im soli metali alkalicznych o wzorach (V) i (V'), gdzie M+ oznacza kation metalu alkalicznego, a wodorotlenek stanowi wodorotlenek sodu albo potasu;
a następnie, prowadzenie reakcji mieszaniny związków o wzorach (V) i (V') z kwasem octowym, chlorowodorowym lub siarkowym do uzyskania odpowiednich kwasów o wzorach (VI) i (VI');
a następnie, prowadzenie reakcji związków o wzorach (VI) i (VI') z amoniakiem lub aminą do wytrącenia odpowiadającej im soli o wzorze (VII), gdzie Q+ oznacza NH4+ lub
podstawiony kation amoniowy, gdzie podstawiony kation amoniowy stanowi kation tetraC1-C8 alkiloamoniowy;
PL 213 231 B1 a nastę pnie, prowadzenie reakcji zwią zku o wzorze (VII) z ortomrówczanem trimetylu w obecności HCI, do otrzymania związku o wzorze (IVa);
a następnie, redukcję związku o wzorze (IVa) z wykorzystaniem 2-3 równoważników molowych borowodorku sodu oraz co najmniej jednego równoważnika molowego NiCI2 do uzyskania odpowiadającego mu aminoalkoholu o wzorze (IX):
a nastę pnie, rekrystalizację zwią zku o wzorze (IXa) z rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny alkohol/woda, dla oddzielenia odpowiadającego mu związku o wzorze (IXa), gdzie alkohol stanowi metanol lub etanol;
a następnie, prowadzenie reakcji związku o wzorze (IXa) ze związkiem o wzorze (X), (R2CO)2O (X) lub związkiem o wzorze (XI),
R2COV (XI) gdzie R2 został określony powyżej, a V oznacza atom chloru lub bromu, do uzyskania odpowiadającego mu związku o wzorze (XII);
a następnie, usuwanie grupy zabezpieczającej atom N ze związku o wzorze (XII) z wykorzystaniem wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego do uzyskania odpowiadającego mu związku o wzorze (XIII) lub jego soli;
PL 213 231 B1 a następnie, prowadzenie reakcji związku o wzorze (XIII) do uzyskania odpowiedniej soli kwasu o wzorze (XIV);
a następnie, prowadzenie reakcji związku o wzorze (XIV) ze środkiem guanylującym, do uzyskania odpowiedniego związku o wzorze (Ib).
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania związku o wzorze (I):
w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, C1-C8 alkil, C3-C8 cykloalkil, C6-C14 aryl i arylo C1-C8 alkil;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, C1-C8 alkil, C3-C8 cykloalkil, podstawiony halogenem C1-C8 alkil, C6-C14 aryl i podstawiony co najmniej jednym halogenem C6-C14 aryl;
R3 i R4 są wybrane niezależnie z grupy obejmującej wodór, C1-C8 alkil, C2-C8 alkilen, C3-C8 cykloalkil, C6-C14 aryl i podstawiony co najmniej jednym halogenem C6-C14 aryl, pod warunkiem, że przynajmniej jeden R3 lub R4 oznacza C1-C8 alkil;
X oznacza NHC(=NH)NH2;
5 5
Y jest wybrany z grupy obejmującej wodór, atom fluoru, hydroksyl, OR5, OCOR5, NH2, NHCOR5 i NR5R6, gdzie R5 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C8 alkil, C6-C14 aryl, COR6 lub COOR6; i gdzie R6 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, C1-C8 alkil, C2-C8 alkilen, C3-C8 cykloalkil, C6-C14 aryl lub podstawiony co najmniej jednym halogenem C6-C14 aryl;
i dopuszczalnych farmaceutycznie soli tego związku; obejmujący prowadzenie reakcji związku o zabezpieczonym atomie N o wzorze (II), gdzie W oznacza grupę zabezpieczającą atom N,
W-HN
PO2R (Π) z tlenkiem nitrylu o wzorze (III),
w temperaturze z zakresu 40-90°C, która zapobiega niekontrolowanemu rozkładowi związku o wzorze (III), do uzyskania związków o wzorach (IV) i (IV');
PL 213 231 B1
a następnie, prowadzenie reakcji mieszaniny związków o wzorach (IV) i (IV') z wodorotlenkiem do uzyskania odpowiadających im soli metali alkalicznych o wzorach (V) i (V'), gdzie M+ oznacza kation metalu alkalicznego, a wodorotlenek stanowi wodorotlenek sodu albo potasu;
a nastę pnie, prowadzenie reakcji mieszaniny związków o wzorach (V) i (V') z kwasem octowym, chlorowodorowym lub siarkowym, do uzyskania odpowiadających im kwasów o wzorach (VI) i (VI');
PL 213 231 B1 a nastę pnie, prowadzenie reakcji zwią zków o wzorach (VI) i (VI') z amoniakiem lub aminą do wytrącenia odpowiadającej im soli o wzorze (VII), gdzie Q+ oznacza NH4+ lub podstawiony kation amoniowy, gdzie podstawiony kation amoniowy stanowi kation tetra C1-C8 alkiloamoniowy;
a nastę pnie, prowadzenie reakcji zwią zku o wzorze (VII) z ortomrówczanem trimetylu w obecności HCI do uzyskania związku o wzorze (IVa);
a następnie, redukcję związku o wzorze (IVa) z wykorzystaniem 2-3 równoważ ników molowych borowodorku sodu i co najmniej jednego równoważnika molowego NiCI2 do uzyskania odpowiadają-
a nastę pnie, rekrystalizację zwią zku o wzorze (IXa) z rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny alkohol/woda, do oddzielenia odpowiadającego mu związku o wzorze (IXa), gdzie alkohol stanowi metanol lub etanol;
a następnie, prowadzenie reakcji związku o wzorze (IXa) ze związkiem o wzorze (X) (R2CO)2O (X), lub związkiem o wzorze (XI),
R2COV (XI), 2 gdzie R2 został zdefiniowany powyżej a V oznacza atom chloru lub bromu, do uzyskania odpowiadającego mu związku o wzorze (XII);
PL 213 231 B1
a następnie, przekształcanie związku o wzorze (XII) w związek o wzorze (XII');
a nastę pnie, usuwanie grupy zabezpieczającej atom N ze związku o wzorze (XII') z wykorzystaniem wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego do uzyskania odpowiadającego mu związku o wzorze (ΧΙΙΓ), lub jego soli;
następnie, prowadzenie reakcji związku o wzorze (ΧΙΙΙ') do uzyskania odpowiedniej solu kwasu o wzorze (XIV');
oraz, prowadzenie reakcji związku o wzorze (XIV') ze środkiem guanylującym, do uzyskania odpowiadającego mu związku o wzorze (I).
Przedmiotem wynalazku jest ponadto, sposób otrzymywania związku o wzorze (Ib)
PL 213 231 B1
w którym R1 oznacza wodór;
2
R2 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, C1-C8 alkil, C3-C8 cykloalkil, podstawiony halogenem C1-C8 alkil, C6-C14 aryl i podstawiony co najmniej jednym halogenem C6-C14 aryl;
R3 i R4 są wybrane niezależnie z grupy obejmującej wodór, C1-C8 alkil, C2-C8 alkilen, C3-C8 cykloalkil, C6-C14 aryl i podstawiony co najmniej jednym halogenem C6-C14 aryl, pod warunkiem, że przynajmniej jeden R3 lub R4 oznacza C1-C8 alkil;
X oznacza NHC(=NH)NH2:
i farmaceutycznie dopuszczalnych soli tego zwią zku; obejmują cy prowadzenie reakcji związku o zabezpieczonym atomem N, o wzorze (II), w którym W oznacza grupę zabezpieczającą atom N,
W-HN
PO2R (Π) z tlenkiem nitrylu o wzorze (III);
w temperaturze z zakresu 40-90°C, która zapobiega niekontrolowanemu rozkładowi związku o wzorze (III), do otrzymania odpowiadających mu kwasów o wzorach (VI) i (VI'):
PL 213 231 B1 a nastę pnie, prowadzenie reakcji zwią zków o wzorze (VI) i (VI') z amoniakiem lub aminą do wytrącenia odpowiadającej im soli o wzorze (VII), gdzie Q+ oznacza NH4+ lub podstawiony kation amoniowy, gdzie podstawiony kation amoniowy stanowi kation tetraC1-C8 alkiloamoniowy;
a nastę pnie, prowadzenie reakcji zwią zku o wzorze (VII) z ortomrówczanem trimetylu w obecności HCI do otrzymania związku o wzorze (IVa);
a nastę pnie, redukcję zwią zku o wzorze (IVa) z zastosowaniem 2-3 równoważ ników molowych borowodorku sodowego i co najmniej jednego równoważnika molowego NiCI2 do uzyskania odpowiadającego mu aminoalkoholu o wzorze (IX);
a nastę pnie, rekrystalizację zwią zku o wzorze (IXa) z rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny alkohol/woda, do oddzielenia odpowiadającego mu związku o wzorze (IXa), gdzie alkohol stanowi metanol lub etanol;
a następnie, prowadzenie reakcji związku o wzorze (IXa) ze związkiem o wzorze (X) (R2CO)2O (X), lub związkiem o wzorze (XI),
R2COV (XI), gdzie R2 został zdefiniowany powyżej, a V oznacza atom chloru lub bromu, do uzyskania odpowiadającego mu związku o wzorze (XII);
PL 213 231 B1
a następnie, usuwanie grupy zabezpieczającej atom N ze związku o wzorze (XII) z wykorzystaniem wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego do uzyskania odpowiadającego mu związku o wzorze (XIII), lub jego soli;
a następnie, prowadzenie reakcji związku o wzorze (XIII) do uzyskania odpowiedniej soli kwasu o wzorze (XIV);
oraz, prowadzenie reakcji związku o wzorze (XIV) ze środkiem guanylującym, do uzyskania odpowiadającego mu związku o wzorze (Ib).
Korzystnie, związek o wzorze (Ib) jest przedstawiony wzorem (Ia)
Korzystnie, jako grupę zabezpieczającą N stosuje się t-butoksykarbonyl.
Korzystnie, gdy związki o wzorze (VI) i (VI') reagują z aminą, jako aminę stosuje się t-butyloaminę.
Korzystnie, sposób obejmuje ponadto poddanie związku o wzorze (IVa) działaniu diwęglanu ditertbutylu i trietyloaminy.
W innym korzystnym wariancie, sposób obejmuje dodatkowo wyodrębnienie zwią zku o wzorze (IX) przez dodanie azotanu (III) sodu.
PL 213 231 B1
Korzystnie, w etapie rekrystalizacji związku o wzorze (IXa), jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się toluen.
Korzystnie, związek o wzorze (IXa) poddaje się reakcji z około 1 równoważnikiem związku o wzorze (X), w toluenie.
Korzystnie, jako środek guanylujący stosuje się monochlorowodorek 1H-pirazolo-1-karboksyamidyny.
W innym korzystnym wariancie, jako środek guanylujący stosuje się monochlorowodorek 1H-triazolo-1-karboimidamidyny.
Korzystnie, sposób obejmuje prowadzenie reakcji związku o wzorze (XIV) ze środkiem guanylującym przy pH około 8,5 i w temperaturze z zakresu 20-30°C.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób oczyszczania związku o wzorze (Ia) obejmujący rozpuszczanie nieoczyszczonego związku o wzorze (Ia) w mieszaninie woda/metanol w temperaturze powrotu.
Korzystnie, stosuje się mieszaninę metanol:woda o składzie z zakresu od 5:95 do 50:50.
Przedmiotem wynalazku jest również postać krystaliczna związku o wzorze (la),
charakteryzująca się tym, że wykazuje następujący proszkowy dyfraktogram promieniowania rentgenowskiego
Forma A - wyniki proszkowej dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego
| Kąt 2θ | Odległość d (A) | Intensywność względna |
| 1 | 2 | 3 |
| 4,27 | 20,70 | 16,1 |
| 4,74 | 18,65 | 100,0 |
| 6,08 | 14,54 | 43,0 |
| 6,49 | 13,62 | 26,2 |
| 7,61 | 11,61 | 19,9 |
| 7,70 | 11,47 | 18,5 |
| 9,01 | 9,81 | 20,7 |
| 9,30 | 9,50 | 65,0 |
| 9,41 | 9,40 | 32,3 |
| 10,09 | 8,76 | 2,8 |
| 11,08 | 7,98 | 1,7 |
| 11,96 | 7,40 | 23,5 |
| 12,08 | 7,32 | 28,0 |
| 12,43 | 7,12 | 8,3 |
| 12,88 | 6,87 | 32,1 |
| 13,00 | 6,81 | 30,7 |
PL 213 231 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| 13,28 | 6,66 | 19,9 |
| 13,92 | 6,36 | 24,4 |
| 14,06 | 6,30 | 13,8 |
| 15,17 | 5,84 | 69,4 |
| 15,33 | 5,78 | 51,5 |
| 16,60 | 5,34 | 20,0 |
| 17,18 | 5,16 | 11,8 |
| 18,62 | 4,76 | 35,4 |
| 18,81 | 4,71 | 21,2 |
| 19,62 | 4,52 | 47,0 |
| 20,11 | 4,41 | 46,5 |
| 20,27 | 4,38 | 47,3 |
| 20,76 | 4,28 | 42,3 |
| 21,33 | 4,16 | 25,8 |
| 21,85 | 4,06 | 22,5 |
| 22,88 | 3,88 | 27,5 |
| 23,77 | 3,74 | 43,2 |
| 24,20 | 3,68 | 58,9 |
| 24,81 | 3,59 | 31,3 |
| 26,23 | 3,40 | 46,3 |
| 26,50 | 3,36 | 47,7 |
| 27,25 | 3,27 | 26,7 |
| 27,83 | 3,20 | 45,3 |
| 28,60 | 3,12 | 23,0 |
| 29,56 | 3,02 | 33,3 |
| 30,50 | 2,93 | 41,1 |
| 30,76 | 2,90 | 38,9 |
| 31,28 | 2,86 | 29,5 |
| 31,95 | 2,80 | 21,8 |
| 33,63 | 2,66 | 29,2 |
| 34,26 | 2,62 | 20,2 |
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest także postać krystaliczna związku o wzorze (Ia) charakteryzująca się tym, że jest scharakteryzowana przez następujące piki dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego.
Forma A - piki proszkowej dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego
| Kąt 2θ | Odległość d (A) | Intensywność względna |
| 1 | 2 | 3 |
| 4,74 | 18,65 | 100,0 |
| 6,08 | 14,54 | 43,0 |
PL 213 231 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| 6,49 | 13,62 | 26,2 |
| 7,61 | 11,61 | 19,9 |
| 9,30 | 9,50 | 65,0 |
| 10,09 | 8,76 | 2,8 |
| 11,08 | 7,98 | 1,7 |
| 12,08 | 7,32 | 28,0 |
| 13,00 | 6,81 | 30,7 |
| 13,92 | 6,36 | 24,4 |
| 15,17 | 5,84 | 69,4 |
| 16,60 | 5,34 | 20,0 |
| 17,18 | 5,16 | 11,8 |
| 18,62 | 4,76 | 35,4 |
| 19,62 | 4,52 | 47,0 |
| 20,11 | 4,41 | 46,5 |
| 20,76 | 4,28 | 42,3 |
| 21,85 | 4,06 | 22,5 |
| 22,88 | 3,88 | 27,5 |
| 23,77 | 3,74 | 43,2 |
| 24,20 | 3,68 | 8,95 |
| 24,81 | 3,59 | 31,3 |
| 26,50 | 3,36 | 47,7 |
| 27,83 | 3,20 | 45,3 |
| 28,60 | 3,12 | 23,0 |
| 29,56 | 3,02 | 33,3 |
| 30,50 | 2,93 | 41,1 |
| 31,28 | 2,86 | 29,5 |
| 31,95 | 2,80 | 21,8 |
| 33,63 | 2,66 | 29,2 |
| 34,26 | 2,62 | 20,2 |
Przedmiotem wynalazku jest również postać krystaliczna związku o wzorze (la),
charakteryzująca się tym, że wykazuje następujący proszkowy dyfraktogram promieniowania rentgenowskiego.
PL 213 231 B1
Forma B - wyniki proszkowej dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego
| Kąt 2θ | Odległość d (A) | Intensywność względna |
| 8,90 | 9,93 | 25,2 |
| 10,00 | 8,84 | 35,6 |
| 10,17 | 8,70 | 72,9 |
| 10,48 | 8,43 | 9,7 |
| 12,59 | 7,03 | 44,1 |
| 12,79 | 6,92 | 35,6 |
| 13,76 | 6,43 | 2,3 |
| 14,52 | 6,10 | 62,5 |
| 14,65 | 6,04 | 92,8 |
| 15,47 | 5,73 | 9,7 |
| 15,59 | 5,68 | 9,5 |
| 17,31 | 5,12 | 9,4 |
| 17,94 | 4,94 | 36,7 |
| 19,41 | 4,57 | 4,2 |
| 20,39 | 4,35 | 32,8 |
| 20,59 | 4,31 | 36,1 |
| 21,18 | 4,19 | 1,4 |
| 22,70 | 3,91 | 100,0 |
| 23,30 | 3,82 | 23,7 |
| 23,62 | 3,76 | 32,1 |
| 24,00 | 3,70 | 14,6 |
| 24,56 | 3,62 | 26,2 |
| 25,32 | 3,52 | 10,6 |
| 25,88 | 3,44 | 42,6 |
| 26,18 | 3,40 | 9,1 |
| 27,04 | 3,30 | 19,0 |
| 28,43 | 3,14 | 30,4 |
| 28,83 | 3,09 | 23,1 |
| 29,33 | 3,04 | 16,2 |
| 29,43 | 3,03 | 14,2 |
| 31,53 | 2,84 | 12,0 |
| 31,87 | 2,81 | 12,1 |
| 32,08 | 2,79 | 12,5 |
| 32,86 | 2,72 | 15,3 |
| 33,44 | 2,68 | 18,5 |
Przedmiotem wynalazku jest także, postać krystaliczna związku o wzorze (Ia) charakteryzująca się tym, że jest scharakteryzowana przez następujące piki dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego:
PL 213 231 B1
Forma B - piki proszkowej dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego
| Kąt 2θ | Odległość d (A) | Intensywność względna |
| 8,90 | 9,93 | 25,2 |
| 10,17 | 8,70 | 72,9 |
| 10,48 | 8,43 | 9,7 |
| 12,59 | 7,03 | 44,1 |
| 12,79 | 6,92 | 35,6 |
| 13,76 | 6,43 | 2,3 |
| 14,65 | 6,04 | 92,8 |
| 15,59 | 5,68 | 9,5 |
| 17,31 | 5,12 | 9,4 |
| 17,94 | 4,94 | 36,7 |
| 19,41 | 4,57 | 4,2 |
| 20,59 | 4,31 | 36,1 |
| 22,70 | 3,91 | 100,0 |
| 23,30 | 3,82 | 23,7 |
| 23,62 | 3,76 | 32,1 |
| 24,56 | 3,62 | 26,2 |
| 25,88 | 3,44 | 42,6 |
| 27,04 | 3,30 | 19,0 |
| 28,43 | 3,14 | 30,4 |
| 28,83 | 3,09 | 23,1 |
| 29,33 | 3,04 | 16,2 |
| 35,31 | 2,84 | 12,0 |
| 31,87 | 2,81 | 12,1 |
| 32,86 | 2,72 | 15,3 |
| 33,44 | 2,68 | 18,5 |
Korzystnie, w sposobie według wynalazku związek o wzorze (Ia) otrzymuje się jako formę A.
W innym wariancie wynalazku, w sposobie wedł ug wynalazku zwią zek o wzorze (Ia) otrzymuje się jako formę B.
Korzystnie, sposób według wynalazku obejmuje dodatkowo przekształcanie formy B w formę A przez mieszanie ciała stałego w wodzie.
Korzystnie, w sposób według wynalazku obejmuje dodatkowo ogrzewanie do temperatury >20°C. Korzystnie, stosuje się temperaturę w zakresie 70-80°C.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania związku o wzorze (VII)
w którym R3 i R4 oznaczają C1-C8 alkil;
W oznacza grupę zabezpieczają c ą atom N; a
PL 213 231 B1
Q+ oznacza podstawiony kation amoniowy, stanowiący kation tetra C1-C8 alkiloamoniowy; obejmujący prowadzenie reakcji mieszaniny związków o wzorach (IV) i (IV'), w których R1 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, C1-C8 alkil, C3-C8 cykloalkil, C6-C14 aryl i C6-C14 arylo C1-C8 alkil, z wodorotlenkiem, gdzie wodorotlenek stanowi wodorotlenek sodu albo potasu;
do uzyskania odpowiadajacych im soli metali alkalicznych o wzorach (V) i (V'), gdzie M+ oznacza kation metalu alkalicznego;
a następnie, prowadzenie reakcji mieszaniny związków o wzorach (V) i (V') z kwasem octowym, chlorowodorowym lub siarkowym do uzyskania odpowiadających im kwasów o wzorach (VI) i (VI');
PL 213 231 B1 a, następnie, prowadzenie reakcji związków o wzorach (VI) i (VI') z amoniakiem lub aminą do wytrącenia odpowiadającej im soli związku o wzorze (VII).
Korzystnie, R3 oznacza etyl, R4 oznacza etyl, W oznacza t-butoksykarbonyl i Q+ oznacza kation t-butyloamoniowy.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania związku o wzorze (IX)
1 w którym R1 oznacza C1-C8 alkil;
R3 i R4 oznaczają C1-C8 alkil;
i W oznacza grupę zabezpieczają c ą atom N; obejmujący redukcję związku o wzorze (IVa)
przy zastosowaniu z wykorzystaniem 2-3 równoważników molowych borowodorku sodu oraz co najmniej jednego równoważnika molowego NiCI2 do uzyskania odpowiadającego mu związku o wzorze (IX).
Przedmiotem wynalazku jest ponadto, związek o wzorze (VII)
w którym
R3 i R4 oznaczają C1-C8 alkil,
W oznacza grupę tertbutoksykarbonylową , zabezpieczają c ą atom N, a
Q+ oznacza NH4+ lub podstawiony kation amoniowy, stanowiący kation tetra C1-C8 alkiloamoniowy.
Związki o wzorze (I) są inhibitorami neuraminidazy, użytecznymi w leczeniu grypy i innych infekcji wirusowych.
Związki o wzorze (I) i sposób wytwarzania i stosowania związków o wzorze (I) opisano w zgłoszenia PCT US 98/26871, złożonych 17 grudnia, 1997.
Wynalazek dotyczy bardziej wydajnego sposobu wytwarzania związków o wzorze (I), bardziej szczegółowo dotyczy sposobu, który umożliwi wyodrębnienie z dużą wydajnością żądanego stereoizomeru, bez potrzeby przeprowadzania oczyszczania chromatograficznego.
Przedmiotowy wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania związku o wzorze (I) zawierający następujące etapy
PL 213 231 B1
prowadzenie reakcji związku o wzorze (II), w którym W oznacza grupę zabezpieczającą N, z tlenkiem nitrylu o wzorze (III) poprzez cykloaddycję , w temperaturze która zapobiega niekontrolowanemu rozkładowi związku o wzorze (III), otrzymując mieszaninę dwóch stereoizomerów dwóch regioizomerów o wzorze odpowiednio (IV) i (IV'),
prowadzenie reakcji mieszaniny związków o wzorze (IV) i (IV') przez hydrolizę z odpowiadającymi solami metali alkalicznych o wzorze (V) i (V'), gdzie M+ oznacza kation metalu alkalicznego lub kation tetra-alkilo-amonowy; prowadzenie reakcji otrzymanej mieszaniny soli o wzorze (V) i (V') z kwasem, aby utworzyć odpowiadające im kwasy o wzorze (VI) i (VI'); prowadzenie reakcji kwasów o wzorze (VI) i (VI') z amoniakiem lub aminą, aby wytrącić odpowiadającą im sól o wzorze (VII), gdzie Q+ oznacza NH4+ lub podstawiony kation amonowy; prowadzenie reakcji soli o wzorze (VII) otrzymując związek o wzorze (IVa);
PL 213 231 B1
redukcję związku o wzorze (IVa) stosując borowodorek sodowy i NiCI2 otrzymując mieszaninę dwóch stereoizomerów odpowiadających im aminoalkoholi o wzorze (IX); wyodrębnienie żądanego diastereomeru o wzorze (IXa) poprzez powtórną krystalizację z rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny alkohol/woda;
prowadzenie reakcji aminoalkoholu o wzorze (IXa) ze związkiem o wzorze (X) lub związkiem o wzorze (XI), gdzie V oznacza chlorek lub bromek, aby wytworzyć odpowiadający związek o wzorze (XII);
jeśli w związku o wzorze I Y oznacza podstawnik inny niż hydroksy w konfiguracji jak przedstawiono we wzorze (XII), związek o wzorze (XII) jest następnie przekształcany w związek o wzorze (XII') znanymi sposobami, na przykład jak opisano w zgłoszeniu PCT US 98/26871, zgłoszonym 17 grudnia, 1997.;
PL 213 231 B1 usuwanie grupy zabezpieczającej N ze związku o wzorze (XII) lub (XII') aby wytworzyć odpowiadającą aminę o wzorze (XIII'), lub sól tego związku; hydrolizę związku o wzorze (XIII') do odpowiadającej soli kwasu o wzorze (XIV'); i prowadzenie reakcji związku o wzorze (XIV) ze środkiem guanylującym, aby wytworzyć związek o wzorze (I).
W przypadku związku o wzorze (XIII), jeśli Y oznacza NH2 lub NR5R6 gdzie R6 oznacza wodór, to Y jest chronione grupą zabezpieczającą inną niż W, którą to grupę zabezpieczającą usuwa się znanymi sposobami po etapie guanylacji.
W zakresie wynalazku jest również sposób rerystalizacji w celu oczyszczenia i utworzenia stabilnej postaci krystalicznej związku o wzorze (Ia)
zawierający następujące etapy rozpuszczanie nieczyszczonego związku o wzorze (Ia) w mieszaninie wody/metanolu w temperaturze deflegmacji; i chłodzenie aby nastąpiła krystalizacja czystego związku o wzorze (la).
Sposób według wynalazku, jak opisano w tym zgłoszeniu, jest korzystniejszy w porównaniu do wcześniej ujawnionych sposobów, w tym, że nie wymaga on rozdzielenia lub oczyszczania chromatograficznego; nie wymaga zastosowania wysoce łatwopalnych lub toksycznych rozpuszczalników takich jak eter, CH2CI2 i tym podobnych, i prowadzi do uzyskania produktu z wysoką wydajnością i o wysokiej czystoś ci; tak że jest on odpowiedni do produkcji na dużą skalę.
Rekrystalizacja jako opisano powyżej może być tak ukierunkowana, aby wytworzyć jedną z dwóch postaci krystalicznych związku o wzorze (la), oznaczonych jako forma A i forma B, lub ich mieszaninę.
Forma A związku o wzorze (Ia) jest bardziej stabilna względem zmian w otaczającej atmosferze względnej wilgotności.
W niniejszym opisie, okreś lenie alkil zarówno stosowane samodzielnie, jak i jako część podstawnika, obejmuje proste i rozgałęzione łańcuchy zawierające jeden do ośmiu atomów węgla, korzystnie jeden do trzech atomów węgla: Na przykład, rodniki alkilowe obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl i tym podobne.
W niniejszym opisie, określenie alkilen zarówno stosowane samodzielnie, jak i jako część podstawnika, obejmuje proste, rozgałęzione lub cykliczne nienasycone grupy węglowodorowe zawierające dwa do ośmiu atomów węgla, korzystnie dwa do trzech atomów węgla. Przykłady grup alkilenowych obejmują winyl, 1-propenyl, allil, 2-propenyl, 2-metylo-1-propenyl, cyklopentenyl, i tym podobne.
W niniejszym opisie, jeś li nie wskazano inaczej, cykloalkil bę dzie okre ś lał cykliczne grupy alifatyczne zawierające trzy do ośmiu atomów węgla w pierścieniu, ewentualnie podstawiony grupami alkilowymi, zazwyczaj mającymi jeden do sześciu atomów węgla. Zwykle obecne są jeden lub dwa podstawniki. Odpowiednie przykłady grup cykloalkilowych obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, i tym podobne.
W niniejszym opisie, jeś li nie wskazano inaczej, aryl bę dzie dotyczył niepodstawionych, karbocyklicznych grup aromatycznych zawierających sześć do czternastu atomów węgla, takich jak fenyl, naftyl, i tym podobne, korzystnie fenyl.
W niniejszym opisie, jeśli nie wskazano inaczej, aryloalkil będzie oznaczał dowolną grupę alkilową podstawioną grupą arylową. Odpowiednie przykłady grup aryloalkilowych obejmują benzyl, fenyloetyl, i tym podobne.
W niniejszym opisie, jeś li nie wskazano inaczej, podstawnikami grup arylowych i aryloalkilowych jest jedna lub więcej, korzystnie jedna lub dwie, grupy halogenowe.
W niniejszym opisie, halogen bę dzie oznaczał chlor, brom, fluor i jod.
PL 213 231 B1
W niniejszym opisie, amina będzie oznaczała pierwszo-, drugo- lub trzeciorzędową aminę taką jak etyloaminę, t-butyloaminę, dimetyloaminę, dietyloaminę, trietyloaminę, piperydynę, morfolinę, N-metylo-morfolinę, i tym podobne.
W niniejszym opisie, czynnik guanylujący będzie oznaczał środek, który dodaje grupę formamidynową do atomu azotu grupy aminowej. Odpowiednie przykłady czynnika guanylującego obejmują kwas formamidynosulfonowy, S-metylo-izo-tiomocznik, monochlorowodorek 1H-pirazolo-1-karboksyamidyny, monochlorowodorek 1H-triazolo-1-karboksyamidyny, i tym podobne. Korzystnie, jako środek guanylujący stosuje się monochlorowodorek 1H-pirazolo-1-karboksyamidyny lub monochlorowodorek 1H-triazolo-1-karboksyamidyny, korzystniej monochlorowodorek 1H-triazolo-1-karboksyamidyny.
W niniejszym opisie, jeśli nie wskazano inaczej, grupa zabezpieczająca N będzie oznaczała dowolną grupę funkcyjną, która jest związana bezpośrednio z N i jest zdolna do zapobiegania reakcjom z udziałem N. Takie grupy zabezpieczające są znane w stanie techniki, na przykład jak opisano w Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; i Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. Odpowiedni wybór grupy zabezpieczającej N może być przeprowadzony przez osobę biegłą w tej dziedzinie.
W niniejszym opisie, oznaczenie * będzie określało obecność centrum chiralnego.
W przypadku, gdy związki według wynalazku mają jedno centrum chiralne, występują one jako enancjomery. W przypadku gdy związki według wynalazku mają dwa lub więcej centrów chiralnych, występują one ponadto jako diastereoizomery. Powinno być zrozumiałe, że wszystkie takie izomery i ich mieszaniny są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
W odniesieniu do podstawników, określenie niezależnie oznacza, że jeśli można zastosować więcej niż jeden z danych podstawników, podstawniki takie mogą być takie same lub różne względem siebie.
W niniejszym opisie, określenie temperatura, która zapobiega niekontrolowanemu rozkładowi będzie oznaczało temperaturę dostatecznie niższą od temperatury rozkładu. Na przykład, jeśli w związku o wzorze (III), R3 i R4 oba oznaczają etyl, temperatura która zapobiega niekontrolowanemu rozkładowi jest < 90°C.
Farmaceutycznie akceptowalne sole związków o wzorze (I) obejmują te sole, które pochodzą od farmaceutycznie akceptowalnych, nieorganicznych i organicznych kwasów i zasad. Przykłady odpowiednich kwasów obejmują kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, azotowy, chlorowy (VII), fumarowy, maleinowy, fosforowy, glikolowy, mlekowy, salicylowy, bursztynowy, p-toluenosulfonowy, winowy, octowy, cytrynowy, metanosulfonowy, mrówkowy, benzoesowy, malonowy, naftaleno-2-sulfonowy, trifluorooctowy i benzenosulfonowy.
Sole pochodzące od odpowiednich zasad obejmują kationy metali alkalicznych takie jak sód, potas, i tym podobne, jak również jony amonowe takie jak jon amonowy, alkilo amoniowy, i tym podobne.
W korzystnej odmianie, zastrzegany wynalazek jest stosowany do otrzymywania związków o wzorze (I) w którym R1, R2, R3 i R4 są wybrane niezależnie z grupy obejmującej wodór lub C1-C4 alkil, R5 oznacza wodór i Y oznacza OH. Korzystniej, zastrzegany wynalazek jest stosowany do otrzymywania związku o wzorze (la).
Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania związku o wzorze (I) jak przedstawiono na schemacie 1 poniżej:
PL 213 231 B1
PL 213 231 B1
Schemat 1 w którym R1, R2, R3, R4, X, Y, Q, V i W oznaczają to co określono powyżej.
Bardziej szczegółowo, związek o zabezpieczonym N o wzorze (II), znany związek lub związek otrzymany znanymi sposobami, jest dodawany do tlenku nitrylu o wzorze (III), związku otrzymanego in situ znanymi sposobami, poprzez cykloaddycję w obojętnym chemicznie rozpuszczalniku organicznym taki jak toluen, benzen, ksylen, cykloheksan i tym podobne, w temperaturze która zapobiega niekontrolowanemu rozkładowi związku o wzorze (III), korzystnie w temperaturze pomiędzy około 40°C a około 90°C, w obecności aminy trzeciorzędowej takiej jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, N-metylomorfolina, i tym podobne; korzystnie trietyloamina, otrzymując mieszaninę dwóch stereoizomerów dwóch regioizomerów o wzorze (IV) i (IV').
PL 213 231 B1
Podstawiony tlenek nitrylu o wzorze (III) może być wytwarzany in situ znanymi sposobami, korzystnie poprzez ogrzewanie odpowiednio podstawionego chlorooksymu (przedstawionego wzorem R3R4CH-C(C1)=NOH). Na przykład, jak opisano w Curran, D. P. & Gothe, S. A., Tetrahedron, 1988, 44(13), 3945-52.
Aby selektywnie wyizolować żądany stereoizomer, to jest związek o wzorze (IVa), mieszanina związków (IV) i (IV'), obecna w rozpuszczalniku organicznym, jest poddana hydrolizie w wodnym roztworze zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i tym podobne, korzystnie wodorotlenek sodu, aby wytworzyć mieszaninę odpowiadających im soli metali alkalicznych o wzorze odpowiednio (V) i (V'). Faza wodna (zawierająca sole metali alkalicznych) jest oddzielana od fazy organicznej i mieszana z odpowiednim rozpuszczalnikiem takim jak eter organiczny, na przykład eter metylo tert-butylowy; ester organiczny, na przykład octan etylu; węglowodór, na przykład toluen; niemieszający się z wodą keton, na przykład metylo-izobutylo keton; lub niemieszający się z wodą alkohol, na przykład n-butanol; korzystnie rozpuszczalnikiem jest eter metylo tert-butylowy. Otrzymana mieszanina jest poddawana działaniu kwasu, takiego jak kwas octowy, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, i tym podobne, korzystnie kwas chlorowodorowy, do uzyskania pH okoł o 3-5, korzystnie do pH okoł o 4, aby wytworzyć odpowiadające im kwasy o wzorze (VI) i (VI'). Faza organiczna jest oddzielana i poddawana działaniu amoniaku lub aminy, korzystnie t-butylo aminy, korzystnie w temperaturze pomiędzy około 15 a 30°C, bardziej korzystnie w temperaturze pokojowej (20-25°C), otrzymując w wyniku strącania odpowiadającej im soli, związek o wzorze (VII), gdzie Q+ oznacza NH4+ lub podstawiony kation amoniowy.
W innym rozwiązaniu, mieszanina reakcyjna zawierają ca zwią zki o wzorze (V) i (V') jest zakwaszana kwasem, takim jak kwas octowy, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, i tym podobne, korzystnie kwas chlorowodorowy, do pH w zakresie około 0,5-3, korzystnie do pH w zakresie około 1-2, aby wytworzyć odpowiadające im związki o wzorze (VI) i (VI'). Faza organiczna jest następnie oddzielana i poddawana działaniu amoniaku lub aminy organicznej, korzystnie t-butyloaminy, korzystnie w temperaturze pomię dzy około 15-30°C, bardziej korzystnie w temperaturze pokojowej, aby wytworzyć odpowiadający związek o wzorze (VII) jako osad, w którym Q+ zostało zdefiniowane powyżej.
Jeśli w związku o wzorze (II), R1 oznacza wodór, to związek o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), w warunkach opisanych powyżej, aby bezpośrednio wytworzyć związki o wzorze (VI) i (VI').
Sól o wzorze (VII) przetworzono w zawiesinę w alkoholu o wzorze R1OH, związek o wzorze (VIII), korzystnie poddano działaniu odpowiadającego orto-estru. Otrzymana zawiesina jest poddawana działaniu silnego niewodnego kwasu takiego jak gazowy HCI, gazowy HBr, kwas chlorowy (VII), p-toluenosulfonowy, i tym podobne, korzystnie gazowy HCI, w temperaturze < 20°C, uzyskując tworzenie się związku o wzorze (IVa). Jeśli grupa zabezpieczająca N w związku o wzorze (VII) jest grupą t-butoksykarbonylową (Boc), roztwór jest również poddawany działaniu diwęglanu di-tert-butylu (bezwodnik Boc) i aminy trzeciorzędowej takiej jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, N-metylomorfolina, i tym podobne, korzystnie trietyloamina.
W innym rozwiązaniu, jeśli grupa zabezpieczająca N w związku o wzorze (VII) jest grupą t-butoksykarbonylową (Boc), to związek o wzorze (VII) przeprowadzono w zawiesinę w rozpuszczalniku organicznym takim jak aceton, 2-butanol, acetonitryl, i tym podobne, korzystnie acetonie, a następnie poddano działaniu zasady takiej jak węglan potasu, węglan sodu, i tym podobne, lub wodorotlenek alkaliczny taki jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, i tym podobne, lub ich mieszaniny, korzystnie ich mieszaniny takiej jak mieszanina wodorotlenku sodu i węglanu sodu. Korzystnie, otrzymana zawiesina jest ogrzewana, aby usunąć produkt pośredni aminy Q+, a następnie poddawana działaniu środka zakwaszającego takiego jak chlorek alkilowy, siarczan dimetylu, i tym podobnym, korzystnie siarczan dimetylu, otrzymując odpowiedni związek o wzorze (IVa).
Stereoizomer o wzorze (IVa) jest redukowany do odpowiadającego mu związku o wzorze (IX) stosując borowodorek sodu, korzystnie w ilości około 2-3 molowych równoważników, i chlorek niklu, korzystnie w ilości równej przynajmniej 1 molowego równoważnika, w alkoholu takim jak metanol, etanol, i tym podobne, korzystnie w alkoholu o wzorze (VIII), korzystnie w temperaturze niższej niż 10°C. Produkt jest wyodrębniany przez dodanie azotynu sodu, wodorotlenku amonowego i chlorku amonowego, otrzymując w wyniku strącania odpowiadające aminoaIkohole o wzorze (IX).
Żądany diastereomer związku o wzorze (IXa) jest wyodrębniany poprzez rekrystalizację z rozpuszczalnika organicznego takiego jak toluen, octan etylu, i tym podobne; lub mieszaniny alkohol/woda takiej jak metanol/woda, etanol/woda, i tym podobne: korzystnie toluen.
PL 213 231 B1
W innym rozwią zaniu, żądany diastereomer o wzorze (IXa) jest wyodrę bniany przez rozpuszczanie mieszaniny związku o wzorze (IX) w słabym wodnym roztworze kwasu takim jak wodny roztwór kwasu solnego, octowego i tym podobnych, doprowadzając pH roztworu do pH>7 przy pomocy wodorotlenku amonowego, i ekstrahując rozpuszczalnikiem organicznym takim jak octan etylu. Związek o wzorze (IXa) jest nastę pnie wyodrę bniany znanymi sposobami.
Aminoalkohol o wzorze (IXa) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (X) lub związkiem o wzorze (XI), korzystnie związkiem o wzorze (X), korzystnie z 1 do 2 równoważnikami, bardziej korzystnie około 1 równoważnikiem, w obojętnym chemicznie organicznym rozpuszczalniku takim jak toluen, octan etylu, i tym podobne, korzystnie toluen, otrzymując odpowiadający mu związek o wzorze (XII).
Jeśli w związku o wzorze (I) Y oznacza podstawnik inny niż hydroksyl w konfiguracji przedstawionej we wzorze (XII), związek o wzorze (XII) jest następnie przekształcany w związek o wzorze (XII') znanymi sposobami, na przykład jak opisano w zgłoszeniu PCT/US98/26871, zgłoszonym 17 grudnia, 1997;
Grupę zabezpieczającą N w związku o wzorze (XII) lub (XII') usuwa się znanymi sposobami, aby wytworzyć odpowiadającą aminę o wzorze odpowiednio (XIII) lub (XIII'), lub ich sole, które to aminy lub ich sole są obecne w postaci rozpuszczonej w oddzielonej fazie wodnej.
Jeśli grupa zabezpieczająca N w związku o wzorze (XII) lub (XII') jest grupą Boc, to grupa zabezpieczająca N jest usuwana przez poddanie związku o wzorze (XII) lub (XII'), obecnego w rozpuszczalniku organicznym, działaniu kwasu takiego jak wodny roztwór kwasu chlorowodorowego lub wodny roztwór kwasu bromowodorowego, korzystnie wodny roztwór kwasu chlorowodorowego, przy pH w zakresie 0-3, korzystnie do pH<1, bardziej korzystnie do pH 0, korzystnie w temperaturze 0-20° C, aby wytworzyć sól odpowiadającej aminy o wzorze odpowiednio (XIII) lub (ΧΙΙΙ').
Do oddzielonej fazy wodnej zawierającej związek o wzorze (XIII) lub (ΧΙΙI) jest dodawana zasada, taka jak wodny roztwór wodorotlenku sodu, wodny roztwór wodorotlenku potasu, i tym podobne, aby doprowadzić pH do wartości pomiędzy około 6-13, korzystnie do pH 12-13, korzystnie w temperaturze mniejszej lub równej około 10°C, otrzymując związek o wzorze odpowiednio (XIV) lub (XIV'). Do roztworu zawierającego związek o wzorze (XIV) lub (XIV') jest dodawany czynnik guanylujący, przy pH w zakresie 7,5-14, korzystnie w zakresie 8-10, w temperaturze w zakresie 0-90°C, korzystnie w temperaturze w zakresie 10-50°C, z uzyskaniem związku o wzorze odpowiednio (Ib) lub (I).
Korzystnie, jako środek guanylujący stosuje się monochlorowodorek 1H-pirazolo-1-karboksyamidyny, dodawany przy pH około 9,5, w temperaturze w zakresie 40-50°C; lub monochlorowodorek 1H-triazolo-1-karboksyamidyny, dodawany przy pH około 8,5, w temperaturze w zakresie 20-30°C. Bardziej korzystnie jako środek guanylujący stosuje się monochlorowodorek 1H-triazolo-1-karboksyamidyny.
W innym rozwiązaniu, związek o wzorze (XII) może być poddany hydrolizie przed usunięciem grupy zabezpieczającej.
Jeśli w związku o wzorze (I) R1 oznacza podstawnik inny niż wodór, oddzielona faza wodna zawierająca związek o wzorze (XIII) lub (XIII') jest poddawana bezpośrednio działaniu środka guanylującego, przy pH w zakresie 7,5-14, korzystnie w zakresie 8-10, w temperaturze w zakresie 0-90°C, korzystnie w temperaturze w zakresie 10-50°C, z uzyskaniem odpowiadającego mu związku o wzorze odpowiednio (Ib) lub (I).
Związek o wzorze (Ia) jest oczyszczany przez rozpuszczanie nieoczyszczonego produktu w mieszaninie metanol:woda, korzystnie w zakresie 5:95 do 50:50, bardziej korzystnie 10:90, w temperaturze powrotu. Korzystnie, roztwór jest utrzymywany pod chłodnicą zwrotną aż temperatura wrzenia osiągnie pomiędzy około 85°-100°C, bardziej korzystnie 98-100°C. Otrzymany roztwór schłodzono aby wytrącić oczyszczony produkt o wzorze (la).
Rekrystalizacja związku o wzorze (Ia) jak opisano powyżej prowadzi do uzyskania jednej z dwóch nowych postaci krystalicznych, Formy A lub Formy B, lub ich mieszaniny. Formę A uzyskuje się przez powolną rekrystalizację z roztworu woda/metanol, gdzie objętość roztworu jest >7 ml/g, korzystnie >10 ml/g, korzystnie gdy wstępne strącanie występuje w temp. <30°C. Formę B uzyskuje się przez szybszą rekrystalizację z roztworu woda/metanol; gdzie objętość roztworu jest < 7 mL/g, korzystnie gdy wstępne strącanie występuje przy temp. > 30°C. Forma B lub mieszanina formy A i Forma B może być całkowicie przekształcona w Formę A przez mieszanie ciała stałego w wodzie, korzystnie w temperaturze > 20°C, bardziej korzystnie w temperaturze około 70-80°C, i korzystnie chłodzenie do temperatury około 0-5°C.
PL 213 231 B1
Korzystnie, Forma A jest otrzymana w wyniku szybkiej rekrystalizacji związku o wzorze (la), z wytworzeniem Formy B lub mieszaniny formy A i formy B, po czym następuje całkowite przejś cie w formę A.
Nowe postacie krystaliczne związku o wzorze (Ia) mogą być charakteryzowane przez ich odpowiednie dyfraktogramy promieniowania rentgenowskiego uzyskane z wykorzystaniem proszkowego dyfraktometru Philips PW3710, stosując promieniowanie CuKa i następujące warunki układu:
a) promieniowanie CuKa, 30mA, 90KV
b) Optyka.
• 1/12° szczelina wiązki pierwotnej • 0,2 szczelina wiązki ugiętej
c) Przemiatanie 4 do 35°2θ przy szybkości przemiatania 0,016° 2θ/sekundę
d) Uchwyt na próbkę z aluminium
Forma A związku o wzorze (Ia) w postaci małych, błyszczących kryształów o dużej gęstości, może występować jako trój-wodzian i może być scharakteryzowana przez swój dyfraktogram promieniowania rentgenowskiego:
Forma A - wyniki proszkowej dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego
| Kąt 2Θ | Odległość d (A) | Intensywność względna |
| 1 | 2 | 3 |
| 4,27 | 20,70 | 16,1 |
| 4,74 | 18,65 | 100,0 |
| 6,08 | 14,54 | 43,0 |
| 6,49 | 13,62 | 26,2 |
| 7,61 | 11,61 | 19,9 |
| 7,70 | 11,47 | 18,5 |
| 9,01 | 9,81 | 20,7 |
| 9,30 | 9,50 | 65,0 |
| 9,41 | 9,40 | 32,3 |
| 10,09 | 8,76 | 2,8 |
| 11,08 | 7,98 | 1,7 |
| 11,96 | 7,40 | 23,5 |
| 12,08 | 7,32 | 28,0 |
| 12,43 | 7,12 | 8,3 |
| 12,88 | 6,87 | 32,1 |
| 13,00 | 6,81 | 30,7 |
| 13,28 | 6,66 | 19,9 |
| 13,92 | 6,36 | 24,4 |
| 14,06 | 6,30 | 13,8 |
| 15,17 | 5,84 | 69,4 |
| 15,33 | 5,78 | 51,5 |
| 16,60 | 5,34 | 20,0 |
| 17,18 | 5,16 | 11,8 |
| 18, 62 | 4,76 | 35,4 |
| 18,81 | 4,71 | 21,2 |
| 19,62 | 4,52 | 47,0 |
PL 213 231 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| 20,11 | 4,41 | 46,5 |
| 20,27 | 4,38 | 47,3 |
| 20,76 | 4,28 | 42,3 |
| 21,33 | 4,16 | 25,8 |
| 21,85 | 4,06 | 22,5 |
| 22,88 | 3,88 | 27,5 |
| 23,77 | 3,74 | 43,2 |
| 24,20 | 3,68 | 58,9 |
| 24,81 | 3,59 | 31,3 |
| 26,23 | 3,40 | 46,3 |
| 26,50 | 3,36 | 47,7 |
| 27,25 | 3,27 | 26,7 |
| 27,83 | 3,20 | 45,3 |
| 28,60 | 3,12 | 23,0 |
| 29,56 | 3,02 | 33,3 |
| 30,50 | 2,93 | 41,1 |
| 30,76 | 2,90 | 38,9 |
| 31,28 | 2,86 | 29,5 |
| 31,95 | 2,80 | 21,8 |
| 33,63 | 2,66 | 29,2 |
| 34,26 | 2,62 | 20,2 |
Forma A związku o wzorze (Ia) może być scharakteryzowana przez dyfraktogram promieniowania rentgenowskiego zawierający następujące główne piki:
Forma A - główne piki proszkowej dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego
| Kąt 2θ | Odległość d (A) | Intensywność względna |
| 1 | 2 | 3 |
| 4,74 | 18,65 | 100,0 |
| 6,08 | 14,54 | 43,0 |
| 6,49 | 13,62 | 26,2 |
| 7,61 | 11,61 | 19,9 |
| 7,61 | 11,61 | 19,9 |
| 9,30 | 9,50 | 65,0 |
| 10,09 | 8,76 | 2,8 |
| 11,08 | 7,98 | 1,7 |
| 12,08 | 7,32 | 28,0 |
| 13,00 | 6,81 | 30,7 |
| 13,92 | 6,36 | 24,4 |
| 15,17 | 5,84 | 69,4 |
PL 213 231 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| 16,60 | 5,34 | 20,0 |
| 17,18 | 5,16 | 11,8 |
| 18,62 | 4,76 | 35,4 |
| 19,62 | 4,52 | 47,0 |
| 20,11 | 4,41 | 46,5 |
| 20,76 | 4,28 | 42,3 |
| 21,85 | 4,06 | 22,5 |
| 22,88 | 3,88 | 27,5 |
| 23,77 | 3,74 | 43,2 |
| 24,20 | 3,68 | 58,9 |
| 24,81 | 3,59 | 31,3 |
| 26,50 | 3,36 | 47,7 |
| 27,83 | 3,20 | 45,3 |
| 28,60 | 3,12 | 23,0 |
| 29,56 | 3,02 | 33,3 |
| 30,50 | 2,93 | 41,1 |
| 31,28 | 2,86 | 29,5 |
| 31,95 | 2,80 | 21,8 |
| 33,63 | 2,66 | 29,2 |
| 34,26 | 2,62 | 20,2 |
Forma B związku o wzorze (Ia) mająca postać puszystych igieł o małej gęstości, występuje jako dwu-wodzian i może być scharakteryzowana przez swój dyfraktogram promieniowania rentgenowskiego:
Forma B - wyniki proszkowej dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego
| Kąt 2θ | Odległość d (A) | Intensywność względna |
| 1 | 2 | 3 |
| 8,90 | 9,93 | 25,2 |
| 10,00 | 8,84 | 35,6 |
| 10,17 | 8,70 | 72,9 |
| 10,48 | 8,43 | 9,7 |
| 12,59 | 7,03 | 44,1 |
| 12,79 | 6,92 | 35,6 |
| 13,76 | 6,43 | 2,3 |
| 14,52 | 6,10 | 62,5 |
| 14,65 | 6,04 | 92,8 |
| 15,47 | 5,73 | 9,7 |
| 15,59 | 5,68 | 9,5 |
| 17,31 | 5,12 | 9,4 |
| 17,94 | 4,94 | 36,7 |
PL 213 231 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| 19,41 | 4,57 | 4,2 |
| 20,39 | 4,35 | 32,8 |
| 20,59 | 4,31 | 36,1 |
| 21,18 | 4,19 | 1,4 |
| 22,70 | 3,91 | 100,0 |
| 23,30 | 3,82 | 23,7 |
| 23,62 | 3,76 | 32,1 |
| 24,00 | 3,70 | 14,6 |
| 24,56 | 3,62 | 26,2 |
| 25,32 | 3,52 | 10,6 |
| 25,88 | 3,44 | 42,6 |
| 26,18 | 3,40 | 9,1 |
| 27,04 | 3,30 | 19,0 |
| 28,43 | 3,14 | 30,4 |
| 28,83 | 3,09 | 23,1 |
| 29,33 | 3,04 | 6,21 |
| 29,43 | 3,03 | 14,2 |
| 31,53 | 2,84 | 12,0 |
| 31,87 | 2,81 | 12,1 |
| 32,08 | 2,79 | 12,5 |
| 32,86 | 2,72 | 15,3 |
| 33,44 | 2,68 | 18,5 |
Forma B związku o wzorze (Ia) może być scharakteryzowana przez dyfraktogram promieniowania rentgenowskiego obejmujący następujące główne piki:
FORMA B - główne piki proszkowej dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego
| Kąt 2θ | Odległość d (A) | Intensywność względna |
| 1 | 2 | 3 |
| 8,90 | 9,93 | 25,2 |
| 10,17 | 8,70 | 72,9 |
| 10,48 | 8,43 | 9,7 |
| 12,59 | 7,03 | 44,1 |
| 12,79 | 6,92 | 35,6 |
| 13,76 | 6,43 | 2,3 |
| 14,65 | 6,04 | 92,8 |
| 15,59 | 5,68 | 9,5 |
| 17,31 | 5,12 | 9,4 |
| 17,94 | 4,94 | 36,7 |
| 19,41 | 4,57 | 4,2 |
PL 213 231 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| 20,59 | 4,31 | 36,1 |
| 22,70 | 3,91 | 100,0 |
| 23,30 | 3,82 | 23,7 |
| 23,62 | 3,76 | 32,1 |
| 24,56 | 3,62 | 26,2 |
| 25,88 | 3,44 | 42,6 |
| 27,04 | 3,30 | 19,0 |
| 28,43 | 3,14 | 30,4 |
| 28,83 | 3,09 | 23,1 |
| 29,33 | 3,04 | 16,2 |
| 31,53 | 2,84 | 12,0 |
| 31,87 | 2,81 | 12,1 |
| 32,86 | 2,72 | 15,3 |
| 33,44 | 2,68 | 18,5 |
Następujące przykłady opisują wynalazek bardziej szczegółowo i mają za zadanie zilustrować wynalazek, lecz nie ograniczać zakresu ochrony.
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie chlorku 2-etylo-N-hydroksybutanoimidoilu
Chlorowodorek hydroksyloaminy (230,1 g, 3,31 moli) rozpuszczono w oczyszczonej wodzie (220 g). Dodano toluen (740 g), po czym dodano 2-etylobutyroaldehyd (315,6 g, 3,15 mola). Dwu-fazową mieszaninę mieszano intensywnie jednocześnie chłodząc. Roztwór wodorotlenku sodu (ca. 30%, 463 g, 3,47 moli) dodano powoli w czasie około 1 godz. (dodawanie jest procesem silnie egzotermiczny) aby utrzymać temperaturę pomiędzy 15 a 25°C. Mieszaninę mieszano przez kolejne 30-60 min, następnie pozostawiono aby warstwy się oddzieliły. Warstwę organiczną, zawierającą oksym, stosowano w następnym etapie bez dalszej obróbki.
N-chlorosukcynoimid (NCS) (421,2 g, 3,15 moli) przeprowadzono w zawiesinę w dimetyloformamidzie (DMF) (499,4 g) i schłodzono do około 10°C. Roztwór oksymu w toluenie (3,15 moli) dodano powoli w czasie przynajmniej 2 godz. przy dostatecznym chłodzeniu, aby utrzymać temperaturę reakcji pomiędzy 10-25°C. (reakcja jest egzotermiczna, ale wydzielanie ciepła nie jest natychmiastowe. Początkowo dodawano małe ilości roztworu oksymu (około 5%). Gdy rozpoczęło się wydzielanie ciepła, dodano pozostały roztwór). Po całkowitym dodaniu oksymu, mieszaninę mieszano w 15-25°C przez przynajmniej 30 min. Oczyszczoną wodę (1050 g) dodano powoli (reakcja słabo egzotermiczna) przez 15 min utrzymując temperaturę w zakresie 10-30°C. Dwu-fazową mieszaninę mieszano przez 15 min. w 15-25°C i warstwy rozdzielono. Warstwa wodna została usunięta i warstwę organiczną przemyto oczyszczoną wodą (3 x 1050 g). Warstwę organiczną zawierającą chlorooksym oddzielono i stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania, (roztwór jest lakrymatorem).
P r z y k ł a d 2
4-[((1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-3-(1'-etylopropylo)-3a,5,6,6a-tetrahydro-4H-cyklopenta[d]izoksazolo-6-karboksylan (3aR;4R,6S,6aS)-2,2-dimetyloetyloamonu (1S,4R)-(-)-metylo-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]cyklopenta-2-eno-1-karboksylan (50 g, 0,207 mola) rozpuszczono w toluenie (310 g) i trietyloaminie (62,9 g, 0,622 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 60-70°C. Chlorek 2-etylo-N hydroksybutanoimidoilu (93,0 g, 0,622 mola) w toluenie (130 g) dodawano w czasie 2,5 godz. do powyższego roztworu. Wytrącono białe ciało stałe (chlorek trietyloamoniowy). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejne 5 godz. w temp. 60-70°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 20-25°C, osad usunięto poprzez filtrację, a placek filtracyjny przemyto toluenem (50 g). Połączone przesącze poddano działaniu roztworu wodorotlenku sodu (12,4 g, 0,311 mola) w wodzie (37.3 g) w 15°C. Temperaturę podnoszono powoli do około 30°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczano wodą (294 g), a fazy rozdzielono. Fazę organiczną
PL 213 231 B1 ekstrahowano wodą (50 g) i połączone wodne fazy ekstrahowano toluenem (50 g). Eter tert-butylo metylowy (250 g) dodano do fazy wodnej i pH mieszaniny doprowadzono do 4,0 przez dodanie stężonego HCI (26,1 g, 0,265 mola). Fazy rozdzielono i wodną fazę ekstrahowano eterem tert-butylo metylowym (250 g). Połączone organiczne fazy wysuszono w nad siarczanem magnezu (20 g). Środek suszący odsączono, i przemyto eterem tert-butylo metylowym (50 g). Połączone przesącze rozcieńczano eterem tert-butylo metylowym (250 g), i poddano działaniu tert-butyloaminy (15,2 g, 0,207 mola) w 20-25°C. Produkt wytrącono jako białe ciało stałe. Mieszaninę mieszano przez 3 godz., następnie osad zebrano poprzez filtrację, przemyto eterem tert-butylo metylowym (75 g) i wysuszono przez 16 godz w temp. 40°C.
Wydajność 56,68 g (66%), czystość (LC) > 98%.
P r z y k ł a d 3
4-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-3-(1'-etylopropylo)-3a,5,6,6a-tetrahydro-4H-cyklopenta[d]izoksazolo-6-karboksylan (3aR,4R,6S,6aS)-(+)-metylu
4-([(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-3-(1'-etylopropylo)-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopenta[d]izoksazolo-6-karboksylan (3aR,4R,6S,6aS)-1,1-dimetyloetyloamonu (100 g, 0,242 mola) przeprowadzono w zawiesinę w metanolu (200 g). Dodano trimetyloortomrówczan (30,8 g, 0,290 mola), i mieszanin ę reakcyjną schł odzono do 10-20° C. Gazowy HCI (11,0 g, 0,302 mol) przepuszczano przez mieszaninę reakcyjną przez 15 min (temperatura maksymalna 20°C); mieszanina stała się przezroczystym roztworem. Roztwór mieszano przez 2-3 godz. w temp. 18-25°C. Dwuwęglan di-tert-butylu (BOC-bezwodnik) (13,2 g, 0,06 mola) dodano i mieszano przez 5 min, następnie dodano trietyloaminę (9,0 g, 0,089 mola) aby doprowadzić pH do wartości pomiędzy 8-9. Roztwór mieszano przez 15-30 min, następnie schłodzono do 12-18°C, i rozcieńczano wodą (120 g). Roztwór został zaszczepiony i był mieszany przez 15-30 min, w czasie gdy produkt zaczął się wytr ą cać . Dodano dodatkową ilość wody (200 g), zawiesinę schłodzono do 0-5°C i mieszano przez kolejne 1-2 godz.. Produkt zebrano poprzez filtrację, przemyto wodą (150 g) i wysuszono w próżni w temp. 45-50°C.
Wydajność 82,82 g (96,6%), czystość (LC) 99,2%.
P r z y k ł a d 4
3-[(1'-amino-2'-etylo)butylo]-4-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan (1S,2S,3S,4R,1'S)-metylu
[((1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-3-(1'-etylopropylo)-3a,5,6,6a-tetrahydro-4H-cyklopenta[d]izoksazolo-6-karboksylan (3aR,4R,6S,6aS)-(+)-metylu (100 g, 0,282 mola) i sześciowodny chlorek niklu (70,4 g, 0,296 mola) rozpuszczono w metanolu (254 g). Zielony roztwór schłodzono do 0-5°C, w czasie tworzenia zawiesiny. Wodorotlenek sodu (0,5 g, 0,011 mol) i borowodorek sodowy (28,0 g, 0,741 mola) rozpuszczono w metanolu (228 g) i dodawano w przeciągu 4 godzin do mieszaniny reakcyjnej w temp. 0-10°C (reakcja jest silnie egzotermiczna). Powstała czarna zawiesina wraz z silnym tworzeniem się gazu. Po całkowitym dodaniu roztworu borowodorku, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 min w temp. 0-5°C. Roztwór azotanu (III) sodu (20 g, 0,291 mola), chlorku amonowego (56,1 g, 1,05 mola), i 25% rozwór wodny wodorotlenku amonowego (65 g, 0,954 mola) w wodzie (639 g) dodano z szybkością, która umożliwiała utrzymanie temperaturę reakcji na poziomie lub poniżej 25°C. Czarne ciało stałe rozpuszczono i uzyskano gęstą niebieskawą zawiesinę. Mieszaninę mieszano przez 12-16 godz. w temp. 20-25°C. Osad zebrano poprzez filtrację i przemyto dwukrotnie roztworem wodnym 25% wodorotlenku amonowego (136 g) w wodzie (864 g) otrzymując mokry nieoczyszczony produkt (300 g). Mokry nieoczyszczony produkt przeprowadzono w zawiesinę w toluenie (1500 g) i 25% roztworze wodnym wodorotlenku amonowego (150 g). Zawiesinę ogrzewano do 70-80°C przez 30-60 min. Otrzymano przejrzysty układ dwufazowy. Fazy rozdzielono, a do fazy organicznej dodano 25% roztwór wodny wodorotlenku amonowego (150 g). Po ogrzaniu do 70-80°C fazy rozdzielono i dodano roztwór dwuwodnej soli disodowej kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA) (150 g) w wodzie (200 g). Po ogrzewaniu przez 30-60 min do 70-80°C, fazy rozdzielono i warstwę organiczną schłodzono do 0-5°C w ciągu 2-3 godzin. Utworzyła się zawiesina podobną do galaretki. Po mieszaniu przez kolejne 2-3 godz. w temp. 0-5°C, produkt zebrano poprzez filtrację i przemyto toluenem (200 g). Mokry produkt wysuszono w próżni w temp. 40-50°C.
Wydajność 74,0 g (73,2%), czystość (LC) 98,2%.
P r z y k ł a d 5
Kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-[(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo]-4-[[(aminoimino)metylo]amino]-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy
PL 213 231 B1
3- [(1'-amino-2'-etylo)butylo]-4-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan (1S,2S,3S,4R,1'S)-metylu (21,16 g, 0,060 mola) przeprowadzono w zawiesinę w toluenie (88,7 g) i schłodzono do 0-5°C. Bezwodnik octowy (7,02 g, 0,069 mola) dodawano w ciągu 10 min w 0-30°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godz. w temperaturze pokojowej, a następnie ekstrahowano roztworem węglanu sodu (5,0 g, 0,047 mola) w wodzie (50 g). Faza wodna została usunięta, fazę organiczną dodano w ciągu 5 min do 37% wagowo, kwasu solnego (23,2 g, 0,235 mola) w 0-5°C. Obserwowano powstawanie gazu. Powstawanie gazu zmniejszyło się po 15 min. Po mieszaniu przez 1 godz. w 0-10°C, warstwy rozdzielono, i warstwę organiczną przemyto wodą (10 g). Połączone wodne warstwy poddawano działaniu 30% wagowo roztworu wodorotlenku sodu (całkowita ilość 36,1 g, 0,271 mola) w wodzie, dodwanego powoli w 0-10°C przy kontrolowanym pH. pH doprowadzono do 12,5. Początkowo, pH zmniejszało się szybko, i roztwór wodorotlenku sodu musiał być dodawany, aby utrzymać przy tej wartości pH. Po 95 min, pH było stałe i miało wartość 12,5. Roztwór mieszano przez kolejne 30 min w 0-10°C. Chlorowodorek 1,2,4-triazolo-1-formamidyny (10,78 g, 0,073 mola) dodano w temp. 0-30°C. Zawiesinę mieszano przez 15 min i pH doprowadzono do wartości 8,4 przez dodanie 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1,0 g, 0,08 mmola). Utworzył się przejrzysty roztwór. Po około 2 godz. zaczęło się wytrącać białe ciało stałe. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc jednocześnie pH podnoszono do 8,5. Zawiesinę schłodzono do 0-5°C i mieszano przez dodatkowe 2-3 godziny. Produkt zebrano poprzez filtrację i przemyto wodą (10 g). Produkt bądź wysuszono w powietrzu lub stosowano jako mokrą substancję zbitą w masę w etapie rekrystalizacji.
P r z y k ł a d 6
Rekrystalizacja kwasu (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-[(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo]-4-[[(aminoimino)metylo]amino]-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowego
Nieoczyszczony kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-[(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo]-4-[[(aminoimino)metylo]amino]-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy (97,0 g ,0,273 mola, 1,5-wodzian) zmieszano z wodą destylowaną (600 ml) i metanolem (70 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia aż ciało stałe rozpuściło się. Roztwór przesączono na gorąco aby usunąć wszelki pył lub nierozpuszczone cząsteczki. Ogrzewanie prowadzono od początkowej temperatury wrzenia 84°C, aż do momentu, gdy temperatura wrzenia osiągnęła 99-100°C, uzyskując w wyniku tego oddestylowanie metanolu do końcowej objętości roztworu około 6 ml/g. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, w czasie tym produkt wytrącono w postaci białych igieł postaci krystalicznej B. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Ciało stałe następnie zebrano poprzez filtrację; przemyto zimną (5-10°C) wodą (50 ml) i wysuszono w powietrzu otrzymując produkt w formie A produkt jako białe ciało stałe/kryształy. Wydajność wyodrębnionego ciała stałego: 88,5 g (84,7% teoretycznej) temperatura topnienia 256-258°C (rozkład). Drugą porcję (8,5 g, 8%) otrzymano po zatężeniu płynu wyjściowego do 250 ml i mieszaniu przez noc.
P r z y k ł a d 7
4- [[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-3-(1'-etylopropylo)-3a,5,6,6a-tetrahydro-4H-cyklopenta[d]izoksazolo-6-karboksylan (3aR,4R,6S,6aS')-1,1-dimetyloetyloamonu
Roztwór 4-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-3-(1'-etylopropylo)-3a,5,6,6a-tetrahydro-4H-cyklopenta[d]izoksazolo-6-karboksylanu (3aR,4R,6S,6aS)-(+)-metylu i jego diastereoizomerów w toluenie (1943 g, 0,73 mol) poddawano działaniu roztworu wodorotlenku sodu (46 g, 1,15 mola) w wodzie (300 g) w temp. 20-25°C.
Dwufazowy układ mieszano przez 2,5-3,5 godz. 37% (wag.) kwas solny (142,9 g, 1,45 mola) rozpuszczonego w wodzie (257 g) dodano w ciągu 30 min. Fazy rozdzielono, a wodna faza kwasowa została usunięta. Fazę organiczną poddano działaniu tert-butyloaminy (62,17 g, 0,85 mola) w 20-40°C. Produkt wytrącono jako jasno żółte ciało stałe. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury powrotu, otrzymaną zawiesinę mieszano w 90-100°C przez 2,5 godz., następnie schłodzono do 20-25°C w ciągu 2 godz., i mieszano przez kolejne 60 min. Osad zebrano poprzez filtrację, przemyto acetonem (500 g) i wysuszono w ciągu 12 godzin w temp. 50°C.
Wydajność 286,24 g (67,4%), czystość (LC) > 97%.
P r z y k ł a d 8
4-([(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-3-(1'-etylo-propylo)-3a,5,6,6a-tetrahydro-4H-cyklopenta[d]izoksazolo-6-karboksylan (3aR,4R,6S,6aS)-(+)-metylu
4-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-3-(1'-etylopropylo)-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopenta[d]izoksazolo-6-karboksylan (3aR,4R,6S,6aS)-1,1-dimetyloetyloamonu (422 g, 1,0 mol) zawieszono w metanolu (500 g). Dodano trimetyloortomrówczan (137,96 g, 1,3 mola) i mieszaninę reakcyjną
PL 213 231 B1 schłodzono do 10-15°C. Roztwór gazowego HCI (6,0 mol/l) w metanolu (216,7 g, 1,3 mola) dodawano w ciągu 15 min (przy utrzymywaniu temperatury na poziomie maksimum 25°C). Roztwór mieszano przez 2-2,5 godz. w 15-25°C. Diwęglan di-tert-butylu (BOC-bezwodnik) (54,56 g, 0,25 mola) dodano i mieszano przez 10 min. Następnie dodano trietyloaminę (30,36 g, 0,30 mola), aby doprowadzić pH do wartości między 8 a 9. Roztwór mieszano przez 30 min., a następnie schłodzono do 10-15°C. Następnie dodawano roztwór wodny 25% wodorotlenku amonowego (20,0 g, 0,29 mola) w wodzie (480 g), przy utrzymywaniu temperatury na poziomie poniżej 15°C. Roztwór zaszczepiono i dodano roztwór wodny 25% wodorotlenku amonowego (20,0 g, 0,29 mola) w wodzie (480 g). Otrzymaną zawiesinę schłodzono do 0-5°C i mieszano przez 2 godz. Produkt zebrano poprzez filtrację, przemyto wodą (500 g) i wysuszono w próżni w temp. 45°C.
Wydajność 343,34 g (96,9%), czystość (LC) 99,6%.
P r z y k ł a d 9
4-(((1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-3-(1'-etylopropylo)-3a,5,6,6a-tetrahydro-4H-cyklopenta[d]izoksazolo-6-karboksylan (3aR,4R,6S,6aS)-(+)-metylu
4-[[1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-3-(1'-etylopropylo)-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyklopenta[d]izoksazolo-6-karboksylan (3aR,4R,6S,6aS)-1,1-dimetyloetyloamonu (211 g, 0,51 mola) przeprowadzono w zawiesinę w acetonie (400 g). Dodano węglan potasu (6,9 g, 0,05 mola), po czym dodano roztwór 30% (wag.) wodorotlenku sodu w wodzie (66,7 g, 0,50 mola). 300 g rozpuszczalnika oddestylowano, dodano aceton (300 g), a następnie kolejne 300 g rozpuszczalnika oddestylowano, roztwór schłodzono do 40-45°C. Siarczan dimetylu (91,0 g, 0,71 mola) następnie dodawano do zawiesiny. Otrzymany układ dwufazowy mieszano przez 60 min w 40-45°C, a następnie schłodzono do 15-20°C. Dodano 25% wodny roztwór wodorotlenku amonowego (4,0 g, 0,06 mola) w wodzie (96 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 min, dodano metanol (100 g), mieszaninę reakcyjną schłodzono do 0-5°C, zaszczepiono i mieszano przez 20 min, otrzymując w wyniku krystalizacji produktu drobne igiełki. W ciągu 45 min dodawano 25% wodny roztwór wodorotlenku amonowego (6,0 g, 0,088 mol) w wodzie (144 g) w 0-5°C aby zakończyć krystalizację. Produkt zebrano poprzez filtrację, przemyto wodą (300 g) i wysuszono w próżni w temp. 45-50°C.
Wydajność 174,51 g (96,9%), czystość (LC) 99,2%.
P r z y k ł a d 10
3- [(1'-amino-2'-etylo)butylo]-4-[((1,1-dimetyloetoksy-karbonylo]amino]-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan (1S,2S,3S,4R,1'S)-metylu
4- [[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-3-(1'-etylo-propylo)-3a,5,6,6a-tetrahydro-4H-cyklopenta[d]izoksazolo-6-karboksylan (3aR,4R,6S,6aS)-(+)-metylu (70,5 g, 0,20 mola) i sześciowodny chlorek niklu (50,0 g, 0,21 mol) rozpuszczono w metanolu (180 g). Zielony roztwór schłodzono do 0-5°C. Wodorotlenek sodu (0,44 g, 0,01 mola) i borowodorek sodowy (20,0 g, 0,53 mola) rozpuszczono w metanolu (160 g) i dodawano w przeciągu 2 godz. do mieszaniny reakcyjnej, przy utrzymywaniu temperatury mieszaniny reakcyjnej na poziomie 0-10°C. Po całkowitym dodaniu roztworu borowodorku, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 min w 0-5°C, a następnie ogrzano do 10-15°C. Dodano 37% (wag.) kwas solny (12,0 g, 0,122 mola), po czym dodano roztwór azotanu (III) sodu (7,0 g, 0,10 mola) w wodzie (35 g), z szybkością która umożliwiała utrzymanie temperatury reakcji na poziomie lub poniżej 25°C. Po zakończeniu dodawania azotanu (III), pH roztworu doprowadzono do wartości 6,85 przez dodanie 37% (wag.) kwasu solnego (około 35,7 g, 0,36 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20-25°C, do momentu rozpuszczenia czarnego osadu i otrzymano zieloną zawiesinę. Dodano roztwór chlorku amonowego (22,0 g, 0,41 mola) w wodzie (70 g). Następnie dodawano 25% wodny roztwór wodorotlenku amonowego (około 180 g, 2,64 mola) aż pH osiągnie wartość 9,6. Roztwór 30% (wag.) wodorotlenku sodu w wodzie (około 20 g, 0,15 mola) dodano aby doprowadzić pH do wartości 9,87. Mieszaninę mieszano przez noc w 20-25°C. Osad zebrano poprzez filtrację i przemyto jeden raz roztworem wodnym 25% wodorotlenku amonowego (30 g) w wodzie (170 g) otrzymując mokry produkt surowy (230 g).
Mokry produkt surowy przetworzono w zawiesinę w toluenie (870 g). Zawiesinę ogrzewano do 75-80°C przez 20 min. Otrzymano układ dwufazowy. Fazy rozdzielono i do fazy organicznej dodano 25% wodny roztwór wodorotlenku amonowego (110 g). Mieszaninę ponownie ogrzano do 80°C, fazy rozdzielono i do fazy organicznej ponownie dodano 25% wodny roztwór wodorotlenku amonowego (110 g). Mieszaninę ponownie ogrzano do 80°C, fazy rozdzielono i warstwę organiczną schłodzono do 0-5°C w ciągu 1,5 godz. Produkt zebrano poprzez filtrację i przemyto toluenem (30 g). Mokry produkt wysuszono w próżni w temp. 40-50°C.
PL 213 231 B1
Wydajność 51,63 g (70 %), czystość (LC) 96,7%.
P r z y k ł a d 11
Kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-[(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo]-4-[[(aminoimino)metylo]amino]-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy
3-[(1'-amino-2'-etylo)butylo]-4-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylan (1S,2S,3S,4R,1'S)-metylu (2990 g, 8,34 moli) przetworzono w zawiesinę w toluenie (17090 g) i ogrzewano do 48-53°C. Do rzadkiej zawiesiny dodawano w ciągu 40 min bezwodnik octowy (929 g, 9,10 moli) w 48-53°C. Po zakończeniu dodawania środka acetylującego, otrzymany roztwór następnie mieszano przez około 3 min, po czym tak szybko jak to było możliwe, dodano 25% wodny roztwór wodorotlenku amonowego (752 g, 11,0 moli) w wodzie (3002 g). Fazy rozdzielono, faza wodna została usunięta, podczas gdy fazę organiczną przemyto jeden raz wodą (3751 g). Fazę organiczną następnie dodawano do 37% (wag.) kwasu solnego (3277 g, 33,3 mola) w ciągu 30 min, w 0-10°C. Po mieszaniu przez 2 godz. w 8-12°C, warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto wodą (1439 g). Połączone wodne warstwy poddawano działaniu 30% (wag.) roztworu wodorotlenku sodu (całkowita ilość 4807,5 g, 36,06 moli) w wodzie - pierwszą część (około 2750 g, 20,57 moli) dodano w 0-10°C, otrzymując wzrost pH do około obojętnego pH, drugą część (dokładnie 1,85 równoważnika, 2057,5 g, 15,43 mola) dodawano następnie w temp. -5-5°C w ciągu 2 godzin. Roztwór mieszano przez kolejne 60 min w około 0°C. Następnie dodawano chlorowodorek 1,2,4-triazolo-1-formamidyny (1501 g, 10,2 moli) w 0-5°C. Zawiesinę mieszano przez 15 min, pozostawiono, aby temperatura osiągnęła 20-25°C, i pH doprowadzono do wartości 8,3-8,5 przez dodanie 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (227 g, 1,70 mola). Utworzył się przejrzysty roztwór. Po około 2 godzinach zaczęło się wytrącać białe ciało stałe. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc podczas gdy pH zmniejszyło się do 8,5. Zawiesinę schłodzono do 0-5°C i mieszano przez kolejne 2-3 godz. Produkt zebrano poprzez filtrację i przemyto wodą (1160 g).
P r z y k ł a d 12
Rekrystalizacja kwasu (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-[(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo]-4-[[(aminoimino)metylo]amino]-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowego
Nieoczyszczony kwas (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-[(1'-acetyloamino-2'-etylo)butylo]-4-[[(aminoimino)metylo]amino]-2-hydroksycyklopentano-1-karboksylowy (3142 g) przeprowadzono w zawiesinę w wodzie (10656 g). Zawiesinę ogrzewano do temperatury powrotu i oddestylowano 655 g rozpuszczalnika. Zawiesinę schłodzono do 70-80°C i dodano wodę (655 g). Dodano aktywowany węgiel (Norit® C, 33 g) i metanol (2110 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury powrotu i przefiItrowano przez Hyflo Super Cel® (100 g). Placek filtracyjny przemyto metanolem (100 g). Połączone przesącze ponownie ogrzewano do temperatury powrotu, a rozpuszczalnik oddestylowano do momentu osiągnięcia temperatury wrzenia 99-100°C. Mieszaninę schłodzono do 70-80°C, w czasie tym produkt wytrącono. Mieszaninę mieszano przez noc w 70-80°C, aż do uzyskania przekształcenia fazy prowadzącego do utworzenia formy A. Zawiesinę następnie schłodzono do 0-5°C. Ciało stałe zebrano poprzez filtrację, przemyto zimną (0-10°C) wodą (1302 g) i wysuszono w powietrzu nad powierzchnią wody otrzymując produkt w formie A jako trójwodzian, w postaci białego ciała stałego/kryształy.
Wydajność: 2297 g, czystość 99,91%; temperatura topnienia 256-258°C (rozkład).
Claims (28)
1. Sposób otrzymywania związku o wzorze (Ib) w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, C1-C8 alkil, C3-C8 cykloalkil, C6-C14 aryl i C6-C14 aryloC1-C8 alkil;
PL 213 231 B1
R2 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, C1-C8 alkil, C3-C8 cykloalkil, podstawiony halogenem C1-C8 alkil, C6-C14 aryl i podstawiony co najmniej jednym halogenem C6-C14 aryl;
R3 i R4 są wybrane niezależnie z grupy obejmującej wodór, C1-C8 alkil, C2-C8 alkilen, C3-C8 cykloalkil, C6-C14 aryl i podstawiony co najmniej jednym halogenem C6-C14 aryl, pod warunkiem, że przynajmniej jeden R3 lub R4 oznacza C1-C8 alkil;
X oznacza NHC(=NH)NH2;
i farmaceutycznie dopuszczalnych soli tego związku; obejmujący prowadzenie reakcji związku o zabezpieczonym atomie N, o wzorze (II), w którym W oznacza grupę zabezpieczającą atom N, z tlenkiem nitrylu o wzorze (III), w temperaturze z zakresu 40-90°C, która zapobiega niekontrolowanemu rozkładowi związku o wzorze (III), oraz w obecności trzeciorzędowej aminy do uzyskania związków o wzorach (IV) i (IV');
a następnie, prowadzenie reakcji mieszaniny związków o wzorach (IV) i (IV') z wodorotlenkiem do uzyskania odpowiadających im soli metali alkalicznych o wzorach (V) i (V'), gdzie M+ oznacza kation metalu alkalicznego, a wodorotlenek stanowi wodorotlenek sodu albo potasu;
PL 213 231 B1 a następnie, prowadzenie reakcji mieszaniny związków o wzorach (VI) i (VI') z kwasem octowym, chlorowodorowym lub siarkowym do uzyskania odpowiednich kwasów o wzorach (VI) i (VI');
a następnie, prowadzenie reakcji związków o wzorach (VI) i (VI') z amoniakiem lub aminą do wytrącenia odpowiadającej im soli o wzorze (VII), gdzie Q+ oznacza NH4+ lub podstawiony kation amoniowy, gdzie podstawiony kation amoniowy stanowi kation tetraC1-C8 alkiloamoniowy;
a następnie, prowadzenie reakcji związku o wzorze (VII) z ortomrówczanem trimetylu w obecności HCI, do otrzymania związku o wzorze (IVa);
PL 213 231 B1 a następnie, redukcję związku o wzorze (IVa) z wykorzystaniem 2-3 równoważników molowych borowodorku sodu oraz co najmniej jednego równoważnika molowego NiCI2 do uzyskania odpowiadającego mu aminoalkoholu o wzorze (IX):
a nastę pnie, rekrystalizację zwią zku o wzorze (IXa) z rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny alkohol/woda, dla oddzielenia odpowiadającego mu związku o wzorze (IXa), gdzie alkohol stanowi metanol lub etanol;
(R2CO)2O a następnie, prowadzenie reakcji związku o wzorze (IXa) ze związkiem o wzorze (X), (X) lub związkiem o wzorze (XI),
R2COV (XI) gdzie R2 został określony powyżej, a V oznacza atom chloru lub bromu, do uzyskania odpowiadającego mu związku o wzorze (XII);
a następnie, usuwanie grupy zabezpieczającej atom N ze związku o wzorze (XII) z wykorzystaniem wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego do uzyskania odpowiadającego mu związku o wzorze (XIII) lub jego soli;
PL 213 231 B1 a następnie, prowadzenie reakcji związku o wzorze (XIII) do uzyskania odpowiedniej soli kwasu o wzorze (XIV);
a następnie, prowadzenie reakcji związku o wzorze (XIV) ze środkiem guanylującym, do uzyskania odpowiedniego związku o wzorze (Ib).
2. Sposób otrzymywania związku o wzorze (I):
w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, C1-C8 alkil, C3-C8cykloalkil, C6-C14 aryl i arylo C1-C8 alkil;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, C1-C8 alkil, C3-C8 cykloalkil, podstawiony halogenem C1-C8 alkil, C6-C14 aryl i podstawiony co najmniej jednym halogenem C6-C14 aryl;
R3 i R4 są wybrane niezależnie z grupy obejmującej wodór, C1-C8 alkil, C2-C8 alkilen, C3-C8 cykloalkil, C6-C14 aryl i podstawiony co najmniej jednym halogenem C6-C14 aryl, pod warunkiem, że przynajmniej jeden R3 lub R4 oznacza C1-C8 alkil;
X oznacza NHC(=NH)NH2;
Y jest wybrany z grupy obejmującej wodór, atom fluoru, hydroksyl, OR5, OCOR5, NH2, NHCOR5 i NR5R5, gdzie R5 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C8 alkil, C6-C14 aryl, COR6 lub COOR6; i gdzie R6 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, C1-C8 alkil, C2-C8 alkilen, C3-C8 cykloalkil, C6-C14 aryl lub podstawiony co najmniej jednym halogenem C6-C14 aryl;
i dopuszczalnych farmaceutycznie soli tego związku; obejmujący prowadzenie reakcji związku o zabezpieczonym atomie N o wzorze (II), gdzie W oznacza grupę zabezpieczającą atom N,
W-HN PO2R (Π)
PL 213 231 B1 z tlenkiem nitrylu o wzorze (III), w temperaturze z zakresu 40-90°C, która zapobiega niekontrolowanemu rozkładowi związku o wzorze (III), do uzyskania zwią zków o wzorach (IV) i (IV');
a następnie, prowadzenie reakcji mieszaniny związków o wzorach (IV) i (IV') z wodorotlenkiem do uzyskania odpowiadających im soli metali alkalicznych o wzorach (V) i (V'), gdzie M+ oznacza kation metalu alkalicznego, a wodorotlenek stanowi wodorotlenek sodu albo potasu;
a nastę pnie, prowadzenie reakcji mieszaniny związków o wzorach (V) i (V') z kwasem octowym, chlorowodorowym lub siarkowym, do uzyskania odpowiadających im kwasów o wzorach (VI) i (VI');
PL 213 231 B1 a nastę pnie, prowadzenie reakcji zwią zków o wzorach (VI) i (VI') z amoniakiem lub aminą do wytrącenia odpowiadającej im soli o wzorze (VII), gdzie Q+ oznacza NH4+ lub podstawiony kation amoniowy, gdzie podstawiony kation amoniowy stanowi kation tetra C1-C8 alkiloamoniowy;
a nastę pnie, prowadzenie reakcji zwią zku o wzorze (VII) z ortomrówczanem trimetylu w obecności HCI do uzyskania związku o wzorze (IVa);
a nastę pnie, redukcję związku o wzorze (IVa) z wykorzystaniem 2-3 równoważ ników molowych borowodorku sodu i co najmniej jednego równoważnika molowego NiCI2 do uzyskania odpowiadają- a następnie, rekrystalizację związku o wzorze (IXa) z rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny alkohol/woda, do oddzielenia odpowiadającego mu związku o wzorze (IXa), gdzie alkohol stanowi metanol lub etanol;
PL 213 231 B1 a następnie, prowadzenie reakcji związku o wzorze (IXa) ze związkiem o wzorze (X) (R2CO)2O (X), lub związkiem o wzorze (XI),
R2COV (XI), 2 gdzie R2 został zdefiniowany powyżej a V oznacza atom chloru lub bromu, do uzyskania odpowiadającego mu związku o wzorze (XII);
a następnie, przekształcanie związku o wzorze (XII) w związek o wzorze (XII');
a następnie, usuwanie grupy zabezpieczającej atom N ze związku o wzorze (XII') z wykorzystaniem wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego do uzyskania odpowiadającego mu związku o wzorze (ΧΙΙΙ'), lub jego soli;
następnie, prowadzenie reakcji związku o wzorze (ΧΙΙΙ') do uzyskania odpowiedniej soli kwasu o wzorze (XIV');
PL 213 231 B1 oraz, prowadzenie reakcji związku o wzorze (XIV') ze środkiem guanylującym, do uzyskania odpowiadającego mu związku o wzorze (I).
3. Sposób otrzymywania związku o wzorze (Ib) 1 w którym R1 oznacza wodór;
2
R2 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, C1-C8 alkil, C3-C8 cykloalkil, podstawiony halogenem C1-C8 alkil, C6-C14 aryl i podstawiony co najmniej jednym halogenem C6-C14 aryl;
R3 i R4 są wybrane niezależnie z grupy obejmującej wodór, C1-C8 alkil, C2-C8 alkilen, C3-C8 cykloalkil, C6-C14 aryl i podstawiony co najmniej jednym halogenem C6-C14 aryl, pod warunkiem, że przynajmniej jeden R3 lub R4 oznacza C1-C8 alkil;
X oznacza NHC(=NH)NH2:
i farmaceutycznie dopuszczalnych soli tego zwią zku; obejmują cy prowadzenie reakcji związku o zabezpieczonym atomem N, o wzorze (II), w którym W oznacza grupę zabezpieczającą atom N, z tlenkiem nitrylu o wzorze (III);
R4 >
R3 (DI) w temperaturze z zakresu 40-90°C, która zapobiega niekontrolowanemu rozkładowi związku o wzorze (III), do otrzymania odpowiadających mu kwasów o wzorach (VI) i (VI'):
PL 213 231 B1 a następnie, prowadzenie reakcji związków o wzorze (VI) i (VI') z amoniakiem lub aminą do wytrącenia odpowiadającej im soli o wzorze (VII), gdzie Q+ oznacza NH4+ lub podstawiony kation amoniowy, gdzie podstawiony kation amoniowy stanowi kation tetraC1-C8 alkiloamoniowy;
a następnie, prowadzenie reakcji związku o wzorze (VII) z ortomrówczanem trimetylu w obecności HCI do otrzymania związku o wzorze (IVa);
a następnie, redukcję związku o wzorze (IVa) z zastosowaniem 2-3 równoważników molowych borowodorku sodowego i co najmniej jednego równoważnika molowego NiCI2 do uzyskania odpowiadającego mu aminoalkoholu o wzorze (IX);
PL 213 231 B1 a nastę pnie, rekrystalizację zwią zku o wzorze (IXa) z rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny alkohol/woda, do oddzielenia odpowiadającego mu związku o wzorze (IXa), gdzie alkohol stanowi metanol lub etanol;
a następnie, prowadzenie reakcji związku o wzorze (IXa) ze związkiem o wzorze (X) (R2CO)2O (X), lub związkiem o wzorze (XI),
R2COV (XI), 2 gdzie R2 został zdefiniowany powyżej, a V oznacza atom chloru lub bromu, do uzyskania odpowiadającego mu związku o wzorze (XII);
a następnie, usuwanie grupy zabezpieczającej atom N ze związku o wzorze (XII) z wykorzystaniem wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego do uzyskania odpowiadającego mu związku o wzorze (XIII), lub jego soli;
a następnie, prowadzenie reakcji związku o wzorze (XIII) do uzyskania odpowiedniej soli kwasu o wzorze (XIV);
PL 213 231 B1 oraz, prowadzenie reakcji związku o wzorze (XIV) ze środkiem guanylującym, do uzyskania odpowiadającego mu związku o wzorze (Ib).
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (Ib) jest przedstawiony wzorem (Ia)
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako grupę zabezpieczającą N stosuje się t-butoksykarbonyl.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że gdy związki o wzorze (VI) i (VI') reagują z aminą, jako aminę stosuje się t-butyloaminę.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że obejmuje ponadto poddanie związku o wzorze (IVa) działaniu diwęglanu di-tertbutylu i trietyloaminy.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że obejmuje dodatkowo wyodrębnienie związku o wzorze (IX) przez dodanie azotanu (III) sodu.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że w etapie rekrystalizacji związku o wzorze (IXa), jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się toluen.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że związek o wzorze (IXa) poddaje się reakcji z około 1 równoważnikiem związku o wzorze (X), w toluenie.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako środek guanylujący stosuje się monochlorowodorek 1H-pirazolo-1-karboksyamidyny.
12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako środek guanylujący stosuje się monochlorowodorek 1H-triazolo-1-karboimidamidyny.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że dodatkowo, obejmuje prowadzenie reakcji związku o wzorze (XIV) ze środkiem guanylującym przy pH około 8,5 i w temperaturze z zakresu 20-30°C.
14. Sposób oczyszczania związku o wzorze (Ia) obejmujący rozpuszczanie nieoczyszczonego związku o wzorze (Ia) w mieszaninie woda/metanol w temperaturze powrotu.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę metanol:woda o składzie z zakresu od 5:95 do 50:50.
16. Postać krystaliczna związku o wzorze (la), znamienna tym, że wykazuje następujący proszkowy dyfraktogram promieniowania rentgenowskiego
PL 213 231 B1
Forma A - wyniki proszkowej dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego
Kąt 2Θ
Odległość d (A)
Intensywność względna
1
2
3
4,27
20,70
16,1
4,74
18,65
100,0
6,08
14,54
43,0
6,49
13,62
26,2
7,61
11,61
19,9
7,70
11,47
18,5
9,01
9,81
20,7
9,30
9,50
65,0
9,41
9,40
32,3
10,09
8,76
2,8
11,08
7,98
1,7
11,96
7,40
23,5
12,08
7,32
28,0
12,43
7,12
8,3
12,88
6,87
32,1
13,00
6,81
30,7
13,28
6,66
19,9
13,92
6,36
24,4
14,06
6,30
13,8
15,17
5,84
69,4
15,33
5,78
51,5
16,60
5,34
20,0
17;18
5,16
11,8
18,62
4,76
35,4
18,81
4,71
21,2
19,62
4,52
47,0
20,11
4,41
46,5
20,27
4,38
47,3
20,76
4,28
42,3
21,33
4,16
25,8
21,85
4,06
22,5
22,88
3,88
27,5
23,77
3,74
43,2
24,20
3,68
58,9
24,81
3,59
31,3
26,23
3,40
46,3
26,50
3,36
47,7
PL 213 231 B1 cd. tabeli
1
2
3
27,25
3,27
26,7
27,83
3,20
45,3
28,60
3,12
23,0
29,56
3,02
33,3
30,50
2,93
41,1
30,76
2,90
38,9
31,28
2,86
29,5
31,95
2,80
21,8
33,63
2,66
29,2
34,26
2,62
20,2
17. Postać krystaliczna związku o wzorze (Ia), znamienna tym, że jest scharakteryzowana przez następujące piki dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego
Forma A - piki proszkowej dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego
Kąt 2θ
Odległość d (A)
Intensywność względna
1
2
3
4,74
18,65
100,0
6,08
14,54
43,0
6,49
13,62
26,2
7,61
11,61
19,9
9,30
9,50
65,0
10,09
8,76
2,8
11,08
7,98
1,7
12,08
7,32
28,0
13,00
6,81
30,7
13,92
6,36
24,4
15,17
5,84
69,4
16,60
5,34
20,0
17,18
5,16
11,8
18,62
4,76
35,4
19,62
4,52
47,0
20,11
4,41
46,5
20,76
4,28
42,3
21,85
4,06
22,5
22,88
3,88
27,5
23,77
3,74
43,2
24,20
3,68
8,95
24,81
3,59
31,3
26,50
3,36
47,7
PL 213 231 B1 cd. tabeli
1
2
3
27,83
3,20
45,3
28,60
3,12
23,0
29,56
3,02
33,3
30,50
2,93
41,1
31,28
2,86
29,5
31,95
2,80
21,8
33,63
2,66
29,2
34,26
2,62
20,2
18. Postać krystaliczna związku o wzorze (la), znamienna tym, że wykazuje następujący proszkowy dyfraktogram promieniowania rentgenowskiego
Forma B - wyniki proszkowej dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego
Kąt 2θ
Odległość d (A)
Intensywność względna
1
2
3
8,90
9,93
25,2
10,00
8,84
35,6
10,17
8,70
72,9
10,48
8,43
9,7
12,59
7,03
44,1
12,79
6,92
35,6
13,76
6,43
2,3
14,52
6,10
62,5
14,65
6,04
92,8
15,47
5,73
9,7
15,59
5,68
9,5
17,31
5,12
9,4
17,94
4,94
36,7
19,41
4,57
4,2
20,39
4,35
32,8
20,59
4,31
36,1
21,18
4,19
1,4
PL 213 231 B1 cd. tabeli
1
2
3
22,70
3,91
100,0
23,30
3,82
23,7
23,62
3,76
32,1
24,00
3,70
14,6
24,56
3,62
26,2
25,32
3,52
10,6
25,88
3,44
42,6
26,18
3,40
9,1
27,04
3,30
19,0
28,43
3,14
30,4
28,83
3,09
23,1
29,33
3,04
16,2
29,43
3,03
14,2
31,53
2,84
12,0
31,87
2,81
12,1
32,08
2,79
12,5
32,86
2,72
15,3
33,44
2,68
18,5
19. Postać krystaliczna związku o wzorze (Ia), znamienna tym, że jest scharakteryzowana przez następujące piki dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego:
Forma B - piki proszkowej dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego
Kąt 2θ
Odległość d (A)
Intensywność względna
1
2
3
8,90
9,93
25,2
10,17
8,70
72,9
10,48
8,43
9,7
12,59
7,03
44,1
12,79
6,92
35,6
13,76
6,43
2,3
14,65
6,04
92,8
15,59
5,68
9,5
17,31
5,12
9,4
17,94
4,94
36,7
19,41
4,57
4,2
20,59
4,31
36,1
22,70
3,91
100,0
23,30
3,82
23,7
23,62
3,76
32,1
PL 213 231 B1 cd. tabeli
1
2
3
24,56
3,62
26,2
25,88
3,44
42,6
27,04
3,30
19,0
28,43
3,14
30,4
28,83
3,09
23,1
29,33
3,04
16,2
35,31
2,84
12,0
31,87
2,81
12,1
32,86
2,72
15,3
33,44
2,68
18,5
20. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że związek o wzorze (Ia) otrzymuje się jako formę A.
21. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że związek o wzorze (Ia) otrzymuje się jako formę B.
22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że obejmuje dodatkowo przekształcanie formy B w formę A przez mieszanie ciał a stał ego w wodzie.
23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje ogrzewanie do temperatury >20°C.
24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że stosuje się temperaturę w zakresie 70-80°C.
25. Sposób otrzymywania związku o wzorze (VII) w którym R3 i R4 oznaczają C1-C8 alkil;
W oznacza grupę zabezpieczają c ą atom N; a
Q+ oznacza podstawiony kation amoniowy, stanowiący kation tetraC1-C8 alkiloamoniowy; obejmujący prowadzenie reakcji mieszaniny związków o wzorach (IV) i (IV'), w których R1 jest wybrany z grupy obejmują cej wodór, C1-C8 alkil, C3-C8 cykloalkil, C6-C14 aryl i C6-C14 arylo C1-C8 alkil, z wodorotlenkiem, gdzie wodorotlenek stanowi wodorotlenek sodu albo potasu;
PL 213 231 B1 do uzyskania odpowiadających im soli metali alkalicznych o wzorach (V) i (V'), gdzie M+ oznacza kation metalu alkalicznego;
a następnie, prowadzenie reakcji mieszaniny związków o wzorach (V) i (V') z kwasem octowym, chlorowodorowym lub siarkowym do uzyskania odpowiadających im kwasów o wzorach (VI) i (VI');
a, następnie, prowadzenie reakcji związków o wzorach (VI) i (VI') z amoniakiem lub aminą do wytrącenia odpowiadającej im soli związku o wzorze (VII).
26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że R3 oznacza etyl, R4 oznacza etyl, W oznacza t-butoksykarbonyl i Q+ oznacza kation t-butyloamoniowy.
27. Sposób otrzymywania związku o wzorze (IX) w którym R1 oznacza C1-C8 alkil;
PL 213 231 B1
R3 i R4 oznaczają C1-C8 alkil;
i W oznacza grupę zabezpieczającą atom N; obejmujący redukcję związku o wzorze (IVa) przy zastosowaniu z wykorzystaniem 2-3 równoważników molowych borowodorku sodu oraz co najmniej jednego równoważnika molowego NiCI2 do uzyskania odpowiadającego mu związku o wzorze (IX).
28. Związek o wzorze (VII) w którym
R3 i R4 oznaczają C1-C8 alkil,
W oznacza grupę tert-butoksykarbonylową, zabezpieczającą atom N, a
Q+ oznacza NH4+ lub podstawiony kation amoniowy, stanowiący kation tetra C1-C8 alkiloamoniowy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14130199P | 1999-06-28 | 1999-06-28 | |
| PCT/US2000/016013 WO2001000571A1 (en) | 1999-06-28 | 2000-06-09 | Process for preparing substituted cyclopentane derivatives and novel crystalline structures thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL352992A1 PL352992A1 (pl) | 2003-09-22 |
| PL213231B1 true PL213231B1 (pl) | 2013-01-31 |
Family
ID=22495095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL352992A PL213231B1 (pl) | 1999-06-28 | 2000-06-09 | Sposób otrzymywania zwiazków stanowiacych podstawione pochodne cyklopentanu, sposób oczyszczania zwiazków stanowiacych podstawione pochodne cyklopentanu, postacie krystaliczne wspomnianych zwiazków, sposoby otrzymywania zwiazków posrednich oraz zwiazek posredni do wytwarzania zwiazków stanowiacych podstawione pochodne cyklopentanu |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6576786B2 (pl) |
| EP (1) | EP1214294A1 (pl) |
| JP (2) | JP4262920B2 (pl) |
| KR (1) | KR20020022727A (pl) |
| CN (1) | CN1367776A (pl) |
| AR (1) | AR024494A1 (pl) |
| AU (1) | AU5732700A (pl) |
| BR (1) | BR0011902A (pl) |
| CA (1) | CA2377240A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ20014657A3 (pl) |
| HU (1) | HUP0202097A2 (pl) |
| IL (1) | IL147244A0 (pl) |
| NO (1) | NO20016389L (pl) |
| PL (1) | PL213231B1 (pl) |
| SK (1) | SK19042001A3 (pl) |
| WO (1) | WO2001000571A1 (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5732700A (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-31 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing substituted cyclopentane derivatives and novel crystalline structures thereof |
| AU2001243253A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-09-03 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors |
| US7405336B2 (en) * | 2004-10-18 | 2008-07-29 | Fina Technology, Inc. | Promoters for controlling acidity and pore size of zeolite catalysts for use in alkylation |
| WO2007087056A2 (en) * | 2006-01-13 | 2007-08-02 | Scolr Pharma, Inc. | Peramivir derivative for oral administration |
| US20070203241A1 (en) | 2006-02-13 | 2007-08-30 | Babu Yarlagadda S | Antiviral treatments |
| US20070244193A1 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-18 | Babu Yarlagadda S | Intramuscular antiviral treatments |
| JP2008162935A (ja) * | 2006-12-28 | 2008-07-17 | Daicel Chem Ind Ltd | アミド又はラクタムの製造法 |
| CN101367750B (zh) * | 2007-08-14 | 2012-05-23 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | (1s,2s,3s,4r)-3-[(1s)-1-乙酰氨-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸水合物及其医药用途 |
| CN102584637B (zh) * | 2011-01-17 | 2014-07-09 | 天津药物研究院 | 帕拉米韦水合物晶体、制备方法、药用组合物及其用途 |
| CN102757365B (zh) * | 2011-04-29 | 2013-10-30 | 上海泓博智源医药技术有限公司 | 一种制备帕拉米韦关键中间体的方法 |
| CN102372657B (zh) * | 2011-11-14 | 2014-04-09 | 暨南大学 | 一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法 |
| CN102863359B (zh) * | 2012-05-16 | 2014-05-07 | 常州制药厂有限公司 | 一种抗流感药物的合成方法 |
| CN105198827A (zh) * | 2015-04-13 | 2015-12-30 | 广州南新制药有限公司 | 一种帕拉米韦中间体的合成方法 |
| CN108997171B (zh) * | 2018-06-21 | 2020-11-27 | 苏州正济医药研究有限公司 | 一种3+2关环的合成方法 |
| CN112250601B (zh) * | 2020-09-08 | 2022-09-27 | 天津应天成科技有限公司 | 安全无毒去除帕拉米韦三水合物中间体m9中镍离子杂质的方法 |
| CN114181117B (zh) * | 2020-09-15 | 2023-05-05 | 南京正济医药研究有限公司 | 一种帕拉米韦中间体的制备方法 |
| CN116425659B (zh) * | 2023-03-02 | 2023-11-03 | 浙江康聚药业有限公司 | 一种合成帕拉米韦的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0100142A3 (en) * | 1997-12-17 | 2002-01-28 | Biocryst Pharmaceuticals Inc B | Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors |
| AU5732700A (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-31 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing substituted cyclopentane derivatives and novel crystalline structures thereof |
-
2000
- 2000-06-09 AU AU57327/00A patent/AU5732700A/en not_active Abandoned
- 2000-06-09 PL PL352992A patent/PL213231B1/pl unknown
- 2000-06-09 SK SK1904-2001A patent/SK19042001A3/sk unknown
- 2000-06-09 CN CN00809654A patent/CN1367776A/zh active Pending
- 2000-06-09 CZ CZ20014657A patent/CZ20014657A3/cs unknown
- 2000-06-09 BR BR0011902-4A patent/BR0011902A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-09 WO PCT/US2000/016013 patent/WO2001000571A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-06-09 JP JP2001506983A patent/JP4262920B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-09 EP EP00942747A patent/EP1214294A1/en not_active Withdrawn
- 2000-06-09 CA CA002377240A patent/CA2377240A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-09 KR KR1020017016653A patent/KR20020022727A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-09 IL IL14724400A patent/IL147244A0/xx unknown
- 2000-06-09 HU HU0202097A patent/HUP0202097A2/hu unknown
- 2000-06-27 AR ARP000103219A patent/AR024494A1/es unknown
-
2001
- 2001-11-26 US US09/991,753 patent/US6576786B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-27 NO NO20016389A patent/NO20016389L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-12-10 JP JP2008314190A patent/JP4597237B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1367776A (zh) | 2002-09-04 |
| JP2003503384A (ja) | 2003-01-28 |
| AR024494A1 (es) | 2002-10-02 |
| KR20020022727A (ko) | 2002-03-27 |
| AU5732700A (en) | 2001-01-31 |
| CA2377240A1 (en) | 2001-01-04 |
| IL147244A0 (en) | 2002-08-14 |
| JP4262920B2 (ja) | 2009-05-13 |
| SK19042001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| US6576786B2 (en) | 2003-06-10 |
| EP1214294A1 (en) | 2002-06-19 |
| CZ20014657A3 (cs) | 2002-10-16 |
| PL352992A1 (pl) | 2003-09-22 |
| NO20016389L (no) | 2002-02-21 |
| US20020061930A1 (en) | 2002-05-23 |
| JP4597237B2 (ja) | 2010-12-15 |
| WO2001000571A1 (en) | 2001-01-04 |
| HUP0202097A2 (en) | 2002-10-28 |
| BR0011902A (pt) | 2002-03-19 |
| NO20016389D0 (no) | 2001-12-27 |
| JP2009073859A (ja) | 2009-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4597237B2 (ja) | 置換シクロペンタン誘導体の調製方法及びその新規結晶構造 | |
| KR101841866B1 (ko) | N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-디옥소-3,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-4-일)-6-메틸-퀴나졸린-4-아민의 제조 방법 | |
| ES2583360T3 (es) | Sales de besilato y tosilato de un derivado de dihidroquinazolina y su utilización como agentes antivíricos | |
| EA005209B1 (ru) | Гликозидирование индолкарбазола с применением межфазного катализа | |
| EP3412666A1 (en) | Process and intermediates for the preparation of bcl-2 inhibitors including venetoclax through reductive amination | |
| TW202313644A (zh) | 草銨膦的製備方法 | |
| WO2011001976A1 (ja) | スレオ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－ｌ－セリンの製造法 | |
| KR20150066777A (ko) | 광학활성 인돌린 유도체 및 이의 제조방법 | |
| KR20220061110A (ko) | 1,5-벤조티아제핀 화합물을 제조하기 위한 방법 | |
| US8481779B2 (en) | Method for producing N-substituted-2-amino-4-(hydroxymethylphosphinyl)-2-butenoic acid | |
| JP4532801B2 (ja) | （−）−（１ｓ，４ｒ）ｎ保護４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの調製法 | |
| WO2019239364A1 (en) | Process for the preparation of lifitegrast | |
| CN105218457A (zh) | 一种3,5,5’-三取代-2-乙内酰硫脲的制备方法 | |
| CN110483470B (zh) | 一种制备盐酸兰地洛尔的方法 | |
| EP3924332B1 (en) | Production processes of s- and o-diacylated gamma-glutamyl-cysteamine prodrugs | |
| CN112135820B (zh) | 制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法 | |
| WO2007031823A1 (en) | An improved process for preparing tamsulosin hydrochloride | |
| CN115650950A (zh) | 一种瑞卢戈利中间体及其制备方法以及一种酰胺缩合方法 | |
| WO2023102800A1 (en) | Synthesis of 5, 7-dichloro-1, 6-naphthyridine | |
| JP3127505B2 (ja) | ピラゾロピリジン誘導体の製造法 | |
| JPS6343382B2 (pl) | ||
| JP2004300101A (ja) | クロロピリミジン誘導体の製造方法 | |
| JP2002332270A (ja) | スルホンアミド誘導体の製造方法 | |
| JPH11209364A (ja) | γ−アルコキシカルボン酸誘導体及びその製造方法 |