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CN1367776A - 制备取代环戊烷衍生物的方法及其新的晶体结构 - Google Patents

制备取代环戊烷衍生物的方法及其新的晶体结构 Download PDF

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CN1367776A
CN1367776A CN00809654A CN00809654A CN1367776A CN 1367776 A CN1367776 A CN 1367776A CN 00809654 A CN00809654 A CN 00809654A CN 00809654 A CN00809654 A CN 00809654A CN 1367776 A CN1367776 A CN 1367776A
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CN
China
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alkyl
aryl
group
compounds
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Pending
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CN00809654A
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English (en)
Inventor
A·F·阿布戴尔－马格里德
H-U·比克塞尔
D·J·克雷
G·G·劳弗
E·A·莱托
S·马太
M·雷
T·W·舒尔茨
C·马里亚诺夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biocryst Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Biocryst Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明涉及制备结构式(I)所示取代环戊烷衍生物及其药学上认可的盐的方法,其中R1,R2,R3,R4,X和Y如说明书所述。本发明还涉及纯化结构式(Ia)所示化合物的方法,以及结构式(Ia)所示化合物的新晶形。

Description

制备取代环戊烷衍生物的方法及其新的晶体结构
                          相关申请
本申请要求1999年6月29日美国临时申请60/141301的优先权。
                          发明背景
                          技术领域
本发明涉及制备结构式(I)所示取代环戊烷衍生物及其药学上认可的盐的方法，其中的R1，R2，R3，R4，X和Y如后文所述。
本发明还涉及纯化结构式(Ia)所示化合物的方法，以及结构式(Ia)所示化合物的新晶形。
Figure A0080965400202
式(I)化合物是神经酰胺酶抑制剂，可用于治疗流感等病毒感染。
1997年12月17日提交的在审申请PCT/US98/26871描述了式(I)化合物及其制备和使用方法。
本发明涉及效率更高的式(I)化合物制备方法，尤其是无需层析纯化而实现立体异构体的高得率分离。
                             发明概述
本发明涉及式(I)化合物及其药学上认可的盐的制备方法
Figure A0080965400211
其中，
R1选自H，烷基，环烷基，芳基和芳烷基；
R2选自H，烷基，环烷基，卤代烷基，芳基和取代芳基；
R3和R4分别选自H，烷基，烯基，环烷基，芳基和取代芳基，条件是，R3和R4中至少其一是烷基；
X是NHC(＝NH)NH2；
Y选自H，氟，羟基，OR5，OCOR5，NH2，NHCOR5和NR5R6，其中的R5选自烷基，芳基，COR6或COOR6；R6选自H，烷基，烯基，环烷基，芳基或取代芳基；
该方法包括：
Figure A0080965400212
化合物(II)与氧化腈(III)进行环加成反应，得到式(IV)和(IV′)所示两种区域异构的立体异构体混合物，式中W是N保护基，反应温度应避免式(III)化合物的失控分解；
Figure A0080965400221
将化合物(IV)和(IV′)水解成碱金属盐(V)和(V′)，其中的M+代表碱金属阳离子或四烷基铵阳离子；将所得盐(V)和(V′)的混合物与酸反应，生成相应的酸(VI)和(VI′)；将酸(VI)和(VI′)与氨或胺反应，生成盐(VII)沉淀，其中的Q+代表NH4 +或取代铵阳离子；式(VII)盐反应生成式(IVa)化合物；
Figure A0080965400222
用硼氢化钠和NiCl2还原化合物(IVa)，生成氨基醇(IX)的两种立体异构体；通过有机溶剂或醇/水混合物重结晶分离所需的非对映异构体(IXa)；
Figure A0080965400223
将氨基醇(IXa)与化合物(X)或化合物(XI)反应，生成化合物(XII)；其中的V是氯或溴；
Figure A0080965400231
如果化合物I中的Y不是式(XII)中构型的羟基，就用已知方法，例如1997年12月17日的在审申请PCT/US98/26871，将化合物(XII)转化成化合物(XII′)；
Figure A0080965400232
去除结构化合物(XII)或(XII′)中的N-保护基，生成胺或其盐(XIII)；水解化合物(XIII)，得相应酸的盐(XIV)；将化合物(XIV)与脒基化试剂反应，生成化合物(I)。
对于化合物(XIII)来说，如果Y是NH2或NR5R6，其中R6是H，则Y需用除W之外的保护基保护，该保护基在脒基化后需可用已知方法去除。
本发明还涉及一种用于纯化和形成化合物(Ia)的稳定晶形的方法，
该方法包括：在回流温度将粗制化合物(Ia)溶于水/甲醇混合物；冷却结晶出纯的化合物(Ia)。
本发明方法与已知方法相比的优点在于：不需要层析分离或纯化；不需要使用易燃或毒性溶剂，例如乙醚、CH2Cl2等；可实现高得率和高纯度；适合大规模生产。
上述重结晶方法可用来制备化合物(Ia)的两种晶形即A形和B形中任一种，或其混合物。
本发明还涉及化合物(Ia)一种新的晶体结构，更具体地说即A形和B形，其特征在于各自的X射线粉末衍射图。
化合物(Ia)的A形对环境相对湿度的改变更稳定。
                            详细描述
本文中，“烷基”包括1-8个碳原子的直链和支链，以1-3个碳原子为佳。例如，烷基可包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。
“烯基”包括2-8个碳原子的直链、支链和环状不饱和烃基，以2-3个碳原子的为佳，例如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、环戊烯基等。
“环烷基”表示含有3-8个成环碳原子的环状脂族基团，可以含烷基取代基，通常为C1-6烷基取代基，一般含1-2个取代基。适宜的环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“芳基”表示含有6-14个碳原子的非取代碳环芳香基，例如苯基和萘基等，以苯基为佳。
除非另作说明，“芳烷基”表示所有含芳基取代的烷基，例如苄基、苯乙基等。
除非另作说明，芳基和芳烷基上的取代基为一个或多个，以1-2个卤素为佳。
“卤素”表示氯、溴、氟和碘。
“胺”表示伯胺、仲胺或叔胺，例如乙基胺、叔丁基胺、二甲基胺、二乙基胺、三乙胺、哌啶、吗啉、N-甲基吗啉等。
“脒基化试剂”表示在可氮原子上添加一甲脒基团的试剂，例如磺甲脒、S-甲基异硫脲、一盐酸1H-吡唑-1-羰基脒(carboxamidine)，一盐酸1H-三唑-1-碳亚氨酰胺(carboimidamide)等。较好的是，脒基化试剂是一盐酸1H-吡唑-1-羰基脒或一盐酸1H-三唑-1-碳亚氨酰胺，尤其好的是一盐酸1H-三唑-1-碳亚氨酰胺。
除非另作说明，N-保护基表示所有可直接与N结合并能避免N上反应的官能团。这样的保护基是本领域已知的，例如：有机化学中的保护基，J.F.W.编，McOmie，Plenum Press，1973；和有机合成中的保护基，T.W.Green和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley & Sons，1999。任何本领域技术人员都能准确选择N-保护基。
“*”表示立构形成中心。
当本发明化合物含一个立构形成中心时，该化合物以对映体形式存在。当化合物含两个或两个以上立构形成中心时，该化合物以非对映体形式存在。需要指出的是，所有这些异构体及其混合物都在本发明范围之内。
描述取代基时的“分别”一词表示，当可能存在一个以上取代基时，这些取代基彼此相同或不同。
“避免失控分解的温度”表示分解温度以下的一个安全温度。例如，当化合物III中的R3和R4都是乙基时，避免失控分解的温度应≤90℃。
化合物I的药学上认可的盐包括与药学上认可的无机和有机酸和碱形成的盐。合适的酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、唾液酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、三氟乙酸和苯磺酸。
与合适的碱所成的盐包括钠、钾等碱金属阳离子；和铵、烷基铵等铵离子。
在一优选实施例中，本发明用于制备如下化合物(I)：其中R1，R2，R3和R4分别选自H或C1-4烷基，R5是H，Y是OH。更好的是，用本发明制备化合物(Ia)。
本发明涉及如以下方案I所示制备化合物(I)的方法：
Figure A0080965400261
Figure A0080965400271
                         方案1其中的R1，R2，R3，R4，X，Y，Q，V和W如前所述。具体地说，在惰性溶剂中，在避免化合物(III)失控分解的温度，在叔胺存在下，N-保护化合物(II)(已知化合物或可用已知方法制备)与氧化腈(III)(可用已知方法原位生成)进行环化加成，生成两种立体异构体即区域异构体(IV)和(IV′)的混合物；所述惰性溶剂为甲苯、苯、二甲苯、环己烷等，所述温度以40-90℃为佳，所述叔胺为三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等，其中优选三乙胺。
取代氧化腈(III)可用已知方法原位生成，较好的是加热适当取代的氯肟(R3R4CH-C(Cl)＝NOH)，例如Curran，D.P.和Gothe，S.A.在Tetrahedron，1988，44(13)，3845-52中所述。
为了选择性分离所需立体异构体即化合物(IVa)，在有机溶剂中用碱性水溶液水解(IV)和(IV′)的混合物，生成(IV)和(IV′)各自的碱金属盐，所述碱性水溶液例如氢氧化钠、氢氧化钾等，优选氢氧化钠。将水相(含碱金属盐)与有机相分离，与合适的溶剂混合，此类溶剂例如：有机醚，例如甲基叔丁基醚；有机酯，例如乙酸乙酯；烃，例如甲苯；水不混溶性酮，例如甲基异丁酮；水不混溶性醇，例如正丁醇；其中优选甲基叔丁基醚。用乙酸、盐酸、硫酸等酸(优选盐酸)将该混合物酸化至pH3-5，以pH4为佳，生成(IV)和(IV′)相应的酸。分离出有机相，用氨或胺(优选叔丁胺)处理，温度以约15-30℃为宜，室温(20-25℃)更好，生成相应的盐沉淀，即化合物(VII)，其中Q+代表NH4 +或取代铵阳离子。
也可以用乙酸、盐酸、硫酸等酸(优选盐酸)将含有化合物(IV)和(IV′)的反应混合物酸化至pH0.5-3(以pH1-2为佳)，生成相应的化合物(VI)和(IV′)。然后分离出有机相，用氨或胺(优选叔丁胺)处理，温度以约15-30℃为宜，室温更好，生成相应化合物(VII)沉淀，其中Q+如前所述。
如果化合物(II)中的R1是H，则在上述条件下将化合物(II)与化合物(III)反应，直接生成化合物(VI)和(IV′)。
将盐(VII)悬浮在醇R1OH即化合物(VIII)中，用相应的原酸酯处理。所得悬浮液用非水性强酸例如HCl气体、HBr气体、高氯酸、对甲苯磺酸等(优选HCl气体)处理，温度在20℃以下，形成化合物(IVa)。如果化合物(VII)上的N-保护基是叔丁氧基羰基(Boc)，则继续用二碳酸二叔丁酯(Boc酐)和三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等叔胺(优选三乙胺)处理。
如果化合物(VII)上的N-保护基是叔丁氧基羰基(Boc)，也可以将化合物(VII)悬浮在丙酮、2-丁醇、乙腈等有机溶剂(优选丙酮)中，然后用碱处理，所述碱例如碳酸钾、碳酸钠等，或氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，或两种碱的混合物，优选两者的混合物，例如氢氧化钠和碳酸钠的混合物。较好的是，加热形成的悬浮液，去除Q+的胺副产物，然后用卤代烷、硫酸二甲酯等烷基化剂(优选硫酸二甲酯)处理，得到相应的化合物(Iva)。
在醇(例如甲醇、乙醇，优选醇(VIII))中，在10℃以下，用约2-3摩尔当量硼氢化钠和至少1摩尔当量氯化镍将立体异构体(IVa)还原成化合物(IX)。加入亚硝酸钠，氢氧化铵和氯化铵以分离产物，生成氨基醇(IX)沉淀。
通过溶剂重结晶来分离所需化合物(IXa)的非对映体，所述溶剂例如甲苯、乙酸乙酯等；或醇/水混合物，例如甲醇/水，乙醇/水等；优选甲苯。
分离所需(IXa)非对映体也可以通过将(IX)的混合物溶于弱酸水溶液例如盐酸、乙酸等的水溶液，用氢氧化铵调节至pH＞7，用乙酸乙酯之类有机溶剂萃取。然后用已知方法分离化合物(IXa)。
氨基醇(IXa)与1-2当量(优选1当量)化合物(X)或(XI)(优选化合物(X))在甲苯、乙酸乙酯等惰性有机溶剂(优选甲苯)中反应，生成相应的化合物(XII)。
如果化合物(I)中的Y不是结构式(XII)所示构型的羟基，则用已知方法进一步将化合物(XII)转化为化合物(XII′)，例如1997年12月17提交的在审申请PCT/US98/26871所述。
用已知方法去除化合物(XII)或(XII′)上的N-保护基，生成相应的胺(XIII)或(XIII′)或各自的盐，它们以溶解形式存在于分离出的水相。
当化合物(XII)或(XII′)上的N-保护基是Boc时，通过在有机溶剂中进行酸处理去除该N-保护基，所述酸例如盐酸或氢溴酸水溶液，优选盐酸，pH为0-3，以＜1为佳，pH0则更好，温度为0-20℃，于是生成相应胺的盐(XIII)或(XIII′)。
在分离出的含有化合物(XIII)或(XIII′)的水相中加入碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾等的水溶液，调节至pH6-13，优选pH12-13，温度低于或等于约10℃，于是生成化合物(XIV)或(XIV′)。向含有化合物(XIV)或(XIV′)的溶液中加入脒基化剂，此时的pH应为7.5-14，优选pH8-10，温度为0-90℃，优选10-50℃，于是生成化合物(Ib)或(I)。
较好的是，所述脒基化剂是一盐酸1H-吡唑-1-羰基脒，加入时的pH约为9.5，温度为40-50℃；或者，所述烷基化剂是一盐酸1H-三唑-1-碳亚氨酰胺，加入时的pH约为8.5，温度为20-30℃。所述烷基化剂是一盐酸1H-三唑-1-碳亚氨酰胺更好。
也可以在去保护步骤前进行化合物(XII)的水解。
如果化合物(I)中的R1不是H，则直接用脒基化剂在pH7.5-14(优选pH8-10)，0-90℃(优选10-50℃)处理分离出的含化合物(XIII)或(XIII′)的水相，生成相应的化合物(Ib)或(I)。
化合物(Ia)的纯化是通过在回流温度将粗产物溶于甲醇∶水的5∶95-50∶50(优选10∶90)混合物中。较好的是，将该溶液保持在回流温度，直至沸点达到85-100℃，98-100℃更好。冷却所得溶液，沉淀出产物即化合物(Ia)。
如前所述化合物(Ia)重结晶将形成两种新晶形即A形或B形其一，或两种的混合物。A形是通过水/甲醇溶液中慢重结晶获得的，其中的溶液体积为≥7ml/g，优选＞10ml/g，最初的沉淀最好发生在30℃或以下。B形是通过水/甲醇溶液中快重结晶获得的，其中的溶液体积为≤7ml/g，最初的沉淀最好发生在30℃以上。B形或A、B两形的混合物可以完全转化为A形，即在约20℃或以上，优选约70-80℃，在水中搅拌固体，然后冷却至约0-5℃。
较好的是，先通过化合物(Ia)快重结晶生成B形或A、B两形的混合物，然后完全转化为A形。
所述化合物(Ia)的新晶形可用各自的X射线粉末衍射图来表征，用PhilipsPW3710粉末衍射仪，CuKα辐射，和以下系统条件
a)CuKα辐射，30mA，40KV
b)光学条件
  1/12°发散狭缝；
  0.2接收狭缝
c)扫描角：4-35°2θ，扫描速度：0.016°2θ/秒
d)铝质样品架
化合物(Ia)的A形为较小、高密度的发亮晶体，可以二水合物或三水合物的形式存在，并具有特征性X射线衍射图：
A形的粉末X射线衍射结果
   角度°2θ    d间距()     相对强度
     4.27      20.70      16.1
     4.74      18.35      100.0
     6.08      14.54      43.0
     6.49      13.62      26.2
     7.61      11.61      19.9
     7.70      11.47      18.5
     9.01      9.81      20.7
     9.30      9.50      65.0
     9.41      9.40      32.3
     10.09      8.76      2.8
     11.08      7.98      1.7
     11.96      7.40      23.5
     12.08      7.32      28.0
    12.43     7.12     8.3
    12.88     6.87     32.1
    13.00     6.81     30.7
    13.28     6.66     19.9
    13.92     6.36     24.4
    14.06     6.30     13.8
    15.17     5.84     69.4
    15.33     5.78     51.5
    16.60     5.34     20.0
    17.18     5.16     11.8
    18.62     4.76     35.4
    18.81     4.71     21.2
    19.62     4.52     47.0
    20.11     4.41     46.5
    20.27     4.38     47.3
    20.76     4.28     42.3
    21.33     4.16     25.8
    21.85     4.06     22.5
    22.88     3.88     27.5
    23.77     3.74     43.2
    24.20     3.68     58.9
    24.81     3.59     31.3
    26.23     3.40     46.3
    26.50     3.36     47.7
    27.25     3.27     26.7
    27.83     3.20     45.3
    28.60     3.12     23.0
    29.56     3.02     33.3
    30.50     2.93     41.1
    30.76     2.90     38.9
    31.28     2.86     29.5
    31.95     2.80     21.8
    33.63     2.66     29.2
    34.26     2.62     20.2
化合物(Ia)的A形还可以用含有以下主峰的X射线衍射图来表征
   角度°2θ    d间距()     相对强度
     4.74      18.65      100.0
     6.08      14.54      43.0
     6.49      13.62      26.2
     7.61      11.61      19.9
     9.30      9.50      65.0
     10.09      8.76      2.8
     11.08      7.98      1.7
    12.00     7.32     28.0
    13.00     6.81     30.7
    13.92     6.36     24.4
    15.17     5.84     69.4
    16.60     5.34     20.0
    17.18     5.16     11.8
    18.62     4.76     35.4
    19.62     4.52     47.0
    20.11     4.41     46.5
    20.76     4.28     42.3
    21.85     4.06     22.5
    22.88     3.88     27.5
    23.77     3.74     43.2
    24.20     3.68     58.9
    24.81     3.59     31.3
    26.50     3.36     47.7
    27.83     3.20     45.3
    28.60     3.12     23.0
    29.56     3.02     33.3
    30.50     2.93     41.1
    31.28     2.86     29.5
    31.95     2.80     21.8
    33.63     2.66     29.2
    34.26     2.62     20.2
化合物(Ia)的B形为蓬松、低密度的针状晶体，以二水合物形式存在，并具有特征性X射线衍射图：
   角度°2θ    d间距()     相对强度
     8.90      9.93      25.2
     10.00      8.84      35.6
     10.17      8.70      72.9
     10.48      8.43      9.7
     12.59      7.03      44.1
     12.79      6.92      35.6
     13.76      6.43      2.3
     14.52      6.10      62.5
     14.65      6.04      92.8
     15.47      5.73      9.7
     15.59      5.68      9.5
     17.31      5.12      9.4
     17.94      4.94      36.7
     19.41      4.57      4.2
    20.39     4.35     32.8
    20.59     4.31     36.1
    21.18     4.19     1.4
    22.70     3.91     100.0
    23.30     3.82     23.7
    23.62     3.76     32.1
    24.00     3.70     14.6
    24.56     3.62     26.2
    25.32     3.52     10.6
    25.88     3.44     42.6
    26.18     3.40     9.1
    27.04     3.30     19.0
    28.43     3.14     30.4
    28.83     3.09     23.1
    29.33     3.04     16.2
    29.43     3.03     14.2
    31.53     2.84     12.0
    31.87     2.81     12.1
    32.08     2.79     12.5
    32.86     2.72     15.3
    33.44     2.68     18.5
化合物(Ia)的B形还可以用含有以下主峰的X射线衍射图来表征
   角度°2θ    d间距()     相对强度
     8.90      9.93      25.2
     10.17      8.70      72.9
     10.48      8.43      9.7
     12.59      7.03      44.1
     12.79      6.92      35.6
     13.76      6.43      2.3
     14.65      6.04      92.8
     15.59      5.68      9.5
     17.31      5.12      9.4
     17.94      4.94      36.7
     19.41      4.57      4.2
     20.59      4.31      36.1
     22.70      3.91      100.0
     23.30      3.82      23.7
     23.62      3.76      32.1
     24.56      3.62      26.2
     25.88      3.44      42.6
     27.04      3.30      19.0
     28.43      3.14      30.4
     28.83      3.09      23.1
    29.33     3.04     16.2
    31.53     2.84     12.0
    31.87     2.81     12.1
    32.86     2.72     15.3
    33.44     2.68     18.5
以下实施例是对本发明更详细的描述，仅用于说明本发明，并不限定其范围。
                         实施例1
                    2-乙基-N-羟基丁亚氨酰氯的制备
将盐酸羟胺(230.1g，3.31mol)溶于纯水(220g)。加入甲苯(740g)，然后加入2-乙基丁醛(315.6g，3.15mol)。边冷却，边剧烈搅拌该两相混合物。用约1小时缓慢加入氢氧化钠溶液(ca.30％，463g，3.47mol)。加入过程中剧烈放热，将温度保持在15-25℃。继续搅拌该混合物30-60分钟，然后静置分层。取含肟的有机层，不纯化而直接用于下一步。
将N-氯琥珀酰亚胺(NCS)(421.2g，3.15mol)悬浮在二甲基甲酰胺(DMF)(499.4g)中，冷却至约10℃。用至少2小时缓慢加入肟的甲苯溶液(3.15mol)，同时充分冷却，将反应温度保持在10-25℃。该反应放热，但并不立即放热。先加入少量肟溶液(约5％)。开始放热后再加入剩余溶液)。肟加完后，混合物在15-25℃搅拌至少30分钟。用15分钟缓慢加入纯水(1050g)，该反应轻微放热，将温度保持在10-30℃。该两相混合物在15-25℃搅拌15分钟，然后分层。丢弃水层，有机层用纯水(3×1050g)洗涤。分离出含有氯肟的有机层，不再纯化而直接用于下一步。(该溶液具有催泪作用。)
                                  实施例2
(3aR，4R，6S，6aS)-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-
          四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸2，2-二甲基乙基铵
将(1S，4R)-(-)-甲基-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸(50g，0.207mol)溶于甲苯(310g)和三乙胺(62.9g，0.622mol)，并将该反应混合物加热至60-70℃。用2.5小时向该溶液中加入2-乙基-N-羟基定亚氨酰氯(93.0g，0.622mol)的甲苯(130g)溶液，形成白色固体沉淀(氯化三乙基铵)。加完后，反应混合物在60-70℃继续搅拌5小时。将反应混合物冷却至20-25℃，过滤去除沉淀，用甲苯(50g)洗涤滤饼。合并滤液，在15℃用氢氧化钠(12.4g，0.311mol)水(37.3g)溶液处理。温度缓慢升至30℃。用水(294g)稀释该反应混合物，并分层。用水(50g)萃取有机相，合并后的水相用甲苯(50g)萃取。向水相中加入叔丁基甲基醚(250g)，用浓盐酸(26.1g，0.265mol)将该反应混合物的pH调节至4.0。相分离后，用叔丁基甲基醚(250g)萃取水相。合并有机相，用硫酸镁(20g)干燥。滤除干燥剂，用叔丁基甲基醚(50g)洗涤。合并滤液用叔丁基甲基醚(250g)稀释，并用叔丁基胺(15.2g，0.207mol)在20-25℃处理。产物为白色固体沉淀。混合物搅拌3小时，然后过滤收集沉淀，用叔丁基甲基醚(75g)洗涤，40℃干燥16小时。
得率：56.68g(66％)，纯度(LC)＞98％。
                                  实施例3
(3aR，4R，6S，6aS)-(+)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-
          3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯
将(3aR，4R，6S，6aS)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸1，1-二甲基乙基铵(100g，0.242mol)悬浮液甲醇(200g)。加入原甲酸三甲酯(30.8g，0.290mol)，将反应混合物冷却至10-20℃。向反应混合物中吹入HCl气体(11.0g，0.302mol)，持续15分钟(最高温度20℃)；混合物变成澄清的溶液。该溶液在18-25℃搅拌2-3小时。加入二碳酸二叔丁酯(BOC酐)(13.2g，0.06mol)，搅拌5分钟，然后加入三乙胺(9.0g，0.089mol)将pH调节至8-9。该溶液搅拌15-30分钟，然后冷却至12-18℃，用水(120g)稀释。在溶液中加入晶种并搅拌15-30分钟，于是开始出现白色沉淀。继续加水(200g)，将该悬浮液冷却至0-5℃，再搅拌1-2小时。过滤收集产物，用水(150g)洗涤，45-50℃真空干燥。
得率：82.82g(96.6％)，纯度(LC)99.2％
                                实施例4
(1S，2S，3S，4R，1′S)-3-[(1′-氨基-2′-乙基)丁基]-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨
                         基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯
将(3aR，4R，6S，6aS)-(+)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯(100g，0.282mol)和六水合氯化镍(70.4g，0.296mol)溶于甲醇(254g)。将该绿色溶液冷却至0-5℃，开始出现沉淀。将氢氧化钠(0.5g，0.011mol)和硼氢化钠(28.0g，0.741mol)溶液甲醇(228g)，在0-10℃用4小时加入反应混合物(该反应剧烈放热)。于是形成黑色悬浮液，并伴随着强烈产气。硼氢化物溶液加完后，反应混合物在0-5℃搅拌30分钟。加入亚硝酸钠(20g，0.291mol)、氯化铵(56.1g，1.05mol)和25％氢氧化铵(65g，0.954mol)水溶液在水(639g)中形成的溶液，控制加入速度，保持反应温度不超过25℃。黑色固体溶解，形成深蓝色悬浮液。该混合物在20-25℃搅拌12-16小时。过滤收集沉淀，用25％氢氧化铵(136g)水(864g)溶液洗涤2次，得湿的粗制产物(300g)。将该湿粗产物悬浮于甲苯(1500g)和25％氢氧化铵(125g)水溶液中。该悬浮液在70-80℃加热30-60分钟。形成一个澄清的两相系统。相分离后，在有机相中加入25％氢氧化铵(150g)水溶液。70-80℃加热，于是相分离，加入二水合乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)(150g)的水(200g)溶液。70-80℃加热30-60分钟，相分离，用2-3小时将有机层冷却至0-5℃，形成凝胶状悬浮液。0-5℃继续搅拌2-3小时后，过滤收集产物，用甲苯(200g)洗涤。湿产物在40-50℃真空干燥。
得率：74.0g(73.2％)，纯度(LC)：98.2％。
                                实施例5
(1S，2S，3R，4R，1′S)-(-)-3-[(1′-乙酰基氨基-2′-乙基)丁基]-4-[[(氨基亚氨基)甲基]
                            氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸
将(1S，2S，3S，4R，1′S)-3-[(1′-氨基-2′-乙基)丁基]-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯(21.16g，0.060mol)悬浮在甲苯(88.7g)中，冷却至0-5℃。在0-30℃，用10分钟加入乙酸酐(7.02g，0.069mol)。反应混合物室温搅拌1小时，然后用碳酸钠(5.0g，0.047mol)的水(50g)溶液萃取。弃去水相，在0-5℃，用5分钟将有机相加到37wt％盐酸(23.2g，0.235mol)中。可观察到放气。15分钟后，放气减弱。0-10℃搅拌1小时，分层，用水(10g)洗涤有机相。合并水相，用30wt％氢氧化钠(36.1g，0.271mol)水溶液处理，在0-10℃缓慢加入，同时控制pH。将pH调节至12.5。开始，pH迅速降低，此时必须加入氢氧化钠来维持pH。45分钟后，pH恒定在12.5。在0-10℃再搅拌30分钟。在0-30℃，加入盐酸1，2，4-三唑-1-甲脒(10.78g，0.073mol)。该悬浮液搅拌15分钟，加入30％氢氧化钠(1.0g，0.08mol)水溶液将调节至pH8.4，得到澄清溶液。2小时后，开始沉淀出白色固体。该反应混合物室温搅拌过夜，期间，pH升至8.5。将该悬浮液冷却至0-5℃，再搅拌2-3小时。过滤收集产物，用水(10g)洗涤。产物经空气干燥，或直接以湿滤饼的形式进行重结晶。
                              实施例6
(1S，2S，3R，4R，1′S)-(-)-3-[(1′-乙酰基氨基-2′-乙基)丁基]-4-[[(氨基亚氨基)甲基]
                      氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸的重结晶
将粗制(1S，2S，3R，4R，1′S)-(-)-3-[(1′-乙酰基氨基-2′-乙基)丁基]-4-[[(氨基亚氨基)甲基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸(97.0g，0.273mol，倍半水合物)与蒸馏水(600ml)和甲醇(70ml)混合。将该混合物加热至沸腾，直至固体溶解。该溶液趁热过滤，去除沉淀即不溶性颗粒。继续加热，由最初的沸点84℃加热至99-100℃，蒸馏掉甲醇，直至最终溶液体积约为6ml/g。将该混合物冷却至室温，期间，沉淀出产物的白色针状B晶形。该混合物室温下搅拌过夜。过滤收集固体，用冷水(5-10℃，50ml)洗涤，空气干燥，得产物的A形白色固体/晶体。
分离固体的得率：88.5g(理论得率：84.7％)，mp.256-258℃(分解)。将母液浓缩至250ml，并搅拌过夜，于是得到第二批产物(8.5g，8％)。
                                 实施例7
(3aR，4R，6S，6aS)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-
           四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸1，1-二甲基乙基铵
在20-25℃，用氢氧化钠(46g，1.15mol)的水(300g)溶液处理(3aR，4R，6S，6aS)-(+)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯及其非对映体的甲苯(1943g，0.73mol)溶液。该两相系统搅拌2.5-3.5小时。将37wt％盐酸(142.9g，1.45mol)溶于水(257g)，用30分钟加入以上系统。相分离，弃去酸性水相。在20-40℃用叔丁胺(62.17g，0.85mol)处理有机相。于是沉淀出浅黄色固体产物。将该反应混合物加热回流，形成悬浮液，在90-100℃搅拌2.5小时，然后用2小时冷却至20-25℃，再搅拌60分钟。过滤收集沉淀，用丙酮(500g)洗涤，50℃干燥12小时。
得率：286.24g(67.4％)，纯度(LC)：＞97％。
                              实施例8
  (3aR，4R，6S，6aS)-(+)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-
            3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯
将(3aR，4R，6S，6aS)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-4，5，6，6a-3aH-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸1，1-二甲基乙基铵(422g，1.0mol)悬浮于甲醇(500g)中。加入原甲酸三乙酯(137.96g，1.3mol)，将该反应混合物冷却至10-15℃。用15分钟加入HCl气体(6.0mol/L)的甲醇(216.7g，1.3mol)溶液(保持温度不超过25℃)。该溶液在15-25℃搅拌2-2.5小时。加入二碳酸二叔丁酯(BOC-酐)(54.56g，0.25mol)，搅拌10分钟。然后加入三乙胺(30.36g，0.30mol)将pH调节至8-9。该溶液搅拌30分钟，然后冷却至10-15℃。然后加入氢氧化铵(20.0g，0.29mol)的25％水(480g)溶液，保持温度不超过15℃。向该溶液中加入晶种和25％氢氧化铵(20.0g，0.29mol)的水(480g)溶液。将形成的悬浮液冷却至0-5℃，搅拌2小时。过滤收集产物，用水(500g)洗涤，45℃真空干燥。
得率：343.34g(96.9％)，纯度(LC)：99.6％
                                实施例9
  (3aR，4R，6S，6aS)-(+)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-
            3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯
将(3aR，4R，6S，6aS)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-4，5，6，6a-3aH-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸1，1-二甲基乙基铵(422g，1.0mol)悬浮于丙酮(400g)。加入碳酸钾(6.9g，0.05mol)，然后加入氢氧化钠(66.7g，0.50mol)的30wt％水溶液。蒸发去除300g溶剂，加入丙酮(300g)，然后蒸发去除300g溶剂。将该溶液冷却至40-50℃。向形成的悬浮液中加入硫酸二甲酯(91.0g，0.71mol)。形成的两相系统在40-45℃搅拌60分钟，然后冷却至15-20℃。加入氢氧化铵(4.0g，0.06mol)的25％水(96g)溶液。该反应混合物搅拌20分钟，加入甲醇(100g)，将该反应混合物冷却至0-5℃，加入晶种，搅拌20分钟，于是产物结晶成细小针状。为了充分结晶，在0-5℃用45分钟加入氢氧化铵(6.0g，0.088mol)的25％水(144g)溶液。过滤收集产物，用水(300g)洗涤，45-50℃真空干燥。
得率：174.51g(96.9％)，纯度(LC)：99.2％。
                                   实施例10
  (1S，2S，3S，4R，1′S)-3-[(1′-氨基-2′-乙基)丁基]-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨
                            基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯
将(3aR，4R，6S，6aS)-(+)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯(70.5g，0.20mol)和六水合氯化镍(50.0g，0.21mol)溶于甲醇(180g)。将该绿色溶液冷却至0-5℃。将氢氧化钠(0.44g，0.01mol)和硼氢化钠(20.0g，0.53mol)溶于甲醇(160g)，用2小时将其加入以上反应混合物，同时将反应温度保持在0-10℃。加完硼氢化钠溶液后，反应混合物在0-5℃搅拌30分钟，然后温热至10-15℃。加入37wt％盐酸(12.0g，0.122mol)，然后加入亚硝酸钠(7.0g，0.10mol)的水(35g)溶液，加入的速度应保持反应温度不超过25℃。加完亚硝酸盐后，用37wt％盐酸(约35.7g，0.36mol)调节溶液的pH至6.85。反应混合物在20-25℃搅拌，直至黑色沉淀完全溶解而形成绿色溶液。加入氯化铵(22.0g，0.41mol)的水(70g)溶液。然后加入25％氢氧化铵(约180g，2.64mol)水溶液，直至达到pH9.6。加入30wt％氢氧化钠水溶液(约2g，0.15mol)，调节至pH9.87。该混合物在20-25℃搅拌过夜。过滤收集沉淀，用氢氧化铵(30g)的25％水(170g)溶液洗涤，得到湿的粗产物(230g)。
将该湿的粗产物悬浮于甲苯(870g)。该悬浮液在75-80℃加热20分钟，形成两相系统。使相分离，向有机相中加入氢氧化铵(110g)25％水溶液。将该混合物再次加热至80℃，相分离，再次向有机相中加入氢氧化铵(110g)25％水溶液。将该混合物再次加热至80℃，相分离，用1.5小时将有机相冷却至0-5℃。过滤收集产物，用甲苯(30g)洗涤。该湿产物在40-50℃真空干燥。
得率：51.63g(70％)，纯度(LC)：96.7％。
                                  实施例11
  (1S，2S，3R，4R，1′S)-(-)-3-[(1′-乙酰基氨基-2′-乙基)丁基]-4-[[(氨基亚氨基)甲基]
                               氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸
将(1S，2S，3S，4R，1′S)-3-[(1′-氨基-2′-乙基)丁基]-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯(2990g，8.34mol)悬浮在甲苯(17090g)中，并加热至48-53℃。在48-53℃，用40分钟向形成的浆状物中加入乙酸酐(929g，9.10mol)。加完该乙酰化试剂后，所得溶液搅拌3分钟，然后尽可能快地加入氢氧化铵(752g，11.0mol)的25％水(3002g)溶液。相分离后，弃去水相，有机相用水(3751g)洗涤一次。然后，在0-10℃，用30分钟将该有机相加入37wt％盐酸溶液(3277g，33.3mol)中。8-12℃搅拌2小时后分层，有机层用水(1439g)洗涤。合并水层，用氢氧化钠(4807.5g，36.06mol)的30wt％水溶液处理，第一部分(约2750g，20.57mol)在0-10℃加入，使得pH升至中性，然后在-5-5℃用2小时加入第二部分(1.85当量，2057.5g，15.43mol)。溶液在0℃继续搅拌60分钟，然后在0-5℃加入盐酸1，2，4-三唑-1-甲脒(1501g，10.2mol)。该悬浮液搅拌15分钟，让温度升至20-25℃，加入30％氢氧化钠(327g，1.70mol)水溶液将pH调节至8.3-8.5。于是形成澄清的溶液。2小时后，开始生成白色固体沉淀。该溶液混合物室温下搅拌过夜，期间，pH降至8.5。将该悬浮液冷却至0-5℃，并继续搅拌2-3小时。过滤收集产物，用水(1160g)洗涤。
                                         实施例12
(1S，2S，3R，4R，1′S)-(-)-3-[(1′-乙酰基氨基-2′-乙基)丁基]-4-[[(氨基亚氨基)甲基]
                       氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸的重结晶
将粗制(1S，2S，3R，4R，1′S)-(-)-3-[(1′-乙酰基氨基-2′-乙基)丁基]-4-[[(氨基亚氨基)甲基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸(3142g)悬浮在水(10656g)中。将该悬浮液加热回流，蒸发去除655g溶剂。将该悬浮液冷却至70-80℃，并加入水(655g)。加入活性炭(NoritC，33g)和甲醇(2110g)。将该反应混合物加热回流，用Hyflo SuperGel(100g)过滤。滤饼用甲醇(100g)洗涤。合并滤液，再次加热回流，蒸发溶剂，直至沸点达到99-100℃。将该混合物冷却至70-80℃，期间沉淀出产物。将该混合物在70-80℃搅拌过夜，直至发生向A晶形的相转化。然后，将该悬浮液冷却至0-5℃。过滤收集固体，用冷水(0-10℃，1302g)洗涤，空气干燥但在其下方放置一碗水，得到A形产物，是白色固体/晶体状三水合物。
得率：2297g，纯度：99.91％；mp.：256-258℃(分解)

Claims (19)

1.一种制备化合物(Ib)及其药学上认可的盐的方法：
Figure A0080965400021
其中，
R1选自H，烷基，环烷基，芳基和芳烷基；
R2选自H，烷基，环烷基，卤代烷基，芳基和取代芳基；
R3和R4分别选自H，烷基，烯基，环烷基，芳基和取代芳基，条件是，R3和R4中至少其一是烷基；
X是NHC(＝NH)NH2；
该方法包括：
N-保护化合物(II)，其中的W是N-保护基
Figure A0080965400022
与氧化腈(III)，
Figure A0080965400023
在避免化合物(III)失控分解的温度反应，得到化合物(IV)和(IV′)
化合物(IV)和(IV′)反应生成各自的碱金属盐(V)和(V′)，其中的M+代表碱金属阳离子或四烷基铵阳离子；
化合物(V)和(V′)的混合物与酸反应，生成相应的酸(VI)和(VI′)；
Figure A0080965400041
化合物(VI)和(VI′)与氨或胺反应，沉淀出盐(VII)，其中的Q+代表NH4 +或取代铵阳离子；
化合物(VII)反应生成化合物(IVa)；
用硼氢化钠和NiCl2还原化合物(IVa)，生成氨基醇(IX)；
Figure A0080965400044
用有机溶剂或醇/水混合物重结晶化合物(IXa)，分离出化合物(IXa)；
Figure A0080965400051
化合物(IXa)与化合物(X)即(R2CO)2O或化合物(XI)即R2COV反应，生成化合物(XII)，其中R2如前所述，V是氯或溴；
Figure A0080965400052
去除化合物(XII)上的N-保护基，得到化合物(XIII)或其盐：
Figure A0080965400053
化合物(XIII)反应生成相应的盐(XIV)；
Figure A0080965400054
化合物(XIV)与脒基化试剂反应，生成化合物(Ib)。
2.一种制备化合物(I)及其药学上认可的盐的方法
Figure A0080965400055
其中，
R1选自H，烷基，环烷基，芳基和芳烷基；
R2选自H，烷基，环烷基，卤代烷基，芳基和取代芳基；
R3和R4分别选自H，烷基，烯基，环烷基，芳基和取代芳基，条件是，R3和R4中至少其一是烷基；
X是NHC(＝NH)NH2；
Y选自H，氟，羟基，OR5，OCOR5，NH2，NHCOR5和NR5R6，其中的R5选自烷基，芳基，COR6或COOR6；R6选自H，烷基，烯基，环烷基，芳基或取代芳基；
该方法包括：
N-保护化合物(II)，式中W是N保护基，
Figure A0080965400061
在避免化合物(III)失控分解的温度与氧化腈(III)反应，
Figure A0080965400062
得化合物(IV)和(IV′)；
Figure A0080965400063
化合物(IV)和(IV′)反应生成各自的碱金属盐(V)和(V′)，其中的M+代表碱金属阳离子或四烷基铵阳离子；
Figure A0080965400071
化合物(V)和(V′)的混合物与酸反应，生成相应的酸(VI)和(VI′)；
Figure A0080965400072
化合物(VI)和(VI′)与氨或胺反应，沉淀出盐(VII)，其中的Q+代表NH4 +或取代铵阳离子；
Figure A0080965400073
化合物(VII)反应生成化合物(IVa)；
用硼氢化钠和NiCl2还原化合物(IVa)，生成氨基醇(IX)；
Figure A0080965400082
用有机溶剂或醇/水混合物重结晶化合物(IXa)，分离出化合物(IXa)；
Figure A0080965400083
化合物(IXa)与化合物(X)即(R2CO)2O或化合物(XI)即R2COV反应，生成化合物(XII)，其中R2如前所述，V是氯或溴；
Figure A0080965400084
将化合物(XII)转化成化合物(XII′)；
Figure A0080965400085
去除化合物(XII′)上的N-保护基，得到化合物(XIII′)或其盐：
Figure A0080965400091
化合物(XIII′)反应生成相应的盐(XIV′)；
化合物(XIV′)与脒基化试剂反应，生成化合物(I)。
3.一种制备化合物(Ib)及其药学上认可的盐的方法：其中，
R1是H；
R2选自H，烷基，环烷基，卤代烷基，芳基和取代芳基；
R3和R4分别选自H，烷基，烯基，环烷基，芳基和取代芳基，条件是，R3和R4中至少其一是烷基；
X是NHC(＝NH)NH2；
该方法包括：
N-保护化合物(II)，其中的W是N-保护基
Figure A0080965400094
与氧化腈(III)，
Figure A0080965400101
在避免化合物(III)失控分解的温度反应，得到化合物(VI)和(VI′)
Figure A0080965400102
化合物(VI)和(VI′)与氨或胺反应，沉淀出盐(VII)，其中的Q+代表NH4 +或取代铵阳离子；
化合物(VII)反应生成化合物(IVa)；
Figure A0080965400104
用硼氢化钠和NiCl2还原化合物(IVa)，生成氨基醇(IX)；
Figure A0080965400111
用有机溶剂或醇/水混合物重结晶化合物(IXa)，分离出化合物(IXa)；
化合物(IXa)与化合物(X)即(R2CO)2O或化合物(XI)即R2COV反应，生成化合物(XII)，其中R2如前所述，V是氯或溴；
Figure A0080965400113
去除化合物(XII)上的N-保护基，得到化合物(XIII)或其盐：
Figure A0080965400114
化合物(XIII)反应生成相应的盐(XIV)；
Figure A0080965400115
化合物(XIV)与脒基化试剂反应，生成化合物(Ib)。
4.根据权利要求1所述的方法，化合物(Ib)可用结构式(Ia)表示。
Figure A0080965400121
5.根据权利要求4所述的方法，所述的N-保护基是叔丁氧基羰基。
6.根据权利要求5所述的方法，还包括在40-90℃，在叔胺存在下，将化合物(II)加成到化合物(III)上。
7.根据权利要求6所述的方法，当化合物(VI)和(VI′)与胺反应时，所述胺是叔丁胺。
8.根据权利要求7所述的方法，还包括用二碳酸二叔丁酯和三乙胺处理化合物(IVa)。
9.根据权利要求8所述的方法，还包括用2-3摩尔当量硼氢化钠和至少1摩尔当量NiCl2还原化合物(IVa)。
10.根据权利要求9所述的方法，还包括通过加入亚硝酸钠来分离化合物(IX)。
11.根据权利要求10所述的方法，用于重结晶化合物(IXa)的有机溶剂是甲苯。
12.根据权利要求11所述的方法，化合物(IXa)与1当量的化合物(X)在甲苯中反应。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，用盐酸水溶液去除所述化合物(XII)上的N-保护基。
14.根据权利要求13所述的方法，所述脒基化试剂是一盐酸1H-吡唑-1-羰基脒。
15.根据权利要求13所述的方法，所述脒基化试剂是一盐酸1H-三唑-1-碳亚胺酰胺。
16.根据权利要求15所述的方法，还包括化合物(XIV)与脒基化试剂在pH8.5，20-30℃条件下反应。
17.一种纯化化合物(Ia)的方法，包括在回流温度将粗制化合物(Ia)溶于水/甲醇混合物。
18.根据权利要求17所述的方法，所述水/甲醇混合物中的甲醇∶水为5∶95-50∶50。
19.化合物(Ia)的一种晶形
它具有如下特征性X射线粉末衍射图：
A形的粉末X射线衍射结果     角度°2θ     d间距()    相对强度      4.27      20.70      16.1      4.74      18.35      100.0      6.08      14.54      43.0      6.49      13.62      26.2      7.61      11.61      19.9      7.70      11.47      18.5      9.01      9.81      20.7      9.30      9.50      65.0      9.41      9.40      32.3      10.09      8.76      2.8      11.08      7.98      1.7      11.96      7.40      23.5      12.08      7.32      28.0      12.43      7.12      8.3      12.88      6.87      32.1      13.00      6.81      30.7      13.28      6.66      19.9      13.92      6.36      24.4      14.06      6.30      13.8      15.17      5.84      69.4      15.33      5.78      51.5      16.60      5.34      20.0      17.18      5.16      11.8      18.62      4.76      35.4      18.81      4.71      21.2      19.62      4.52      47.0      20.11      4.41      46.5      20.27      4.38      47.3      20.76      4.28      42.3      21.33      4.16      25.8      21.85      4.06      22.5
    22.88     3.88     27.5     23.77     3.74     43.2     24.20     3.68     58.9     24.81     3.59     31.3     26.23     3.40     46.3     26.50     3.36     47.7     27.25     3.27     26.7     27.83     3.20     45.3     28.60     3.12     23.0     29.56     3.02     33.3     30.50     2.93     41.1     30.76     2.90     38.9     31.28     2.86     29.5     31.95     2.80     21.8     33.63     2.66     29.2     34.26     2.62     20.2
1.化合物(Ia)的一种晶形，具有以下X射线衍射峰：
A形-X射线衍射峰    角度°2θ    d间距()    相对强度      4.74      18.65      100.0      6.08      14.54      43.0      6.49      13.62      26.2      7.61      11.61      19.9      9.30      9.50      65.0      10.09      8.76      2.8      11.08      7.98      1.7      12.00      7.32      28.0      13.00      6.81      30.7      13.92      6.36      24.4      15.17      5.84      69.4      16.60      5.34      20.0      17.18      5.16      11.8      18.62      4.76      35.4      19.62      4.52      47.0      20.11      4.41      46.5      20.76      4.28      42.3      21.85      4.06      22.5      22.88      3.88      27.5      23.77      3.74      43.2      24.20      3.68      58.9      24.81      3.59      31.3      26.50      3.36      47.7      27.83      3.20      45.3
    28.60     3.12     23.0     29.56     3.02     33.3     30.50     2.93     41.1     31.28     2.86     29.5     31.95     2.80     21.8     33.63     2.66     29.2     34.26     2.62     20.2
1.化合物(Ia)的一种晶形，
具有以下特征性X射线粉末衍射图：
B形-X射线粉末衍射结果    角度°2θ    d间距()    相对强度      8.90      9.93      25.2      10.00      8.84      35.6      10.17      8.70      72.9      10.48      8.43      9.7      12.59      7.03      44.1      12.79      6.92      35.6      13.76      6.43      2.3      14.52      6.10      62.5      14.65      6.04      92.8      15.47      5.73      9.7      15.59      5.68      9.5      17.31      5.12      9.4      17.94      4.94      36.7      19.41      4.57      4.2      20.39      4.35      32.8      20.59      4.31      36.1      21.18      4.19      1.4      22.70      3.91      100.0      23.30      3.82      23.7      23.62      3.76      32.1      24.00      3.70      14.6      24.56      3.62      26.2      25.32      3.52      10.6      25.88      3.44      42.6
     26.18     3.40     9.1      27.04     3.30     19.0      28.43     3.14     30.4      28.83     3.09     23.1      29.33     3.04     16.2      29.43     3.03     14.2      31.53     2.84     12.0      31.87     2.81     12.1      32.08     2.79     12.5      32.86     2.72     15.3      33.44     2.68     18.5
1.化合物(Ia)的一种晶形，具有以下X射线衍射峰：
B形-X射线衍射峰    角度°2θ    d间距()    相对强度      8.90      9.93      25.2      10.17      8.70      72.9      10.48      8.43      9.7      12.59      7.03      44.1      12.79      6.92      35.6      13.76      6.43      2.3      14.65      6.04      92.8      15.59      5.68      9.5      17.31      5.12      9.4      17.94      4.94      36.7      19.41      4.57      4.2      20.59      4.31      36.1      22.70      3.91      100.0      23.30      3.82      23.7      23.62      3.76      32.1      24.56      3.62      26.2      25.88      3.44      42.6      27.04      3.30      19.0      28.43      3.14      30.4      28.83      3.09      23.1      29.33      3.04      16.2      31.53      2.84      12.0      31.87      2.81      12.1      32.86      2.72      15.3      33.44      2.68      18.5
1.根据权利要求4所述的方法，制得的所述化合物(Ia)为A形。
2.根据权利要求4所述的方法，制得的所述化合物(Ia)为B形。
3.根据权利要求4所述的方法，制得的所述化合物(Ia)为A形与B形的混合物。
4.根据权利要求24所述的方法，还包括通过在水中搅拌固体，将B形转化为A形。
5.根据权利要求26所述的方法，还包括加热至20℃以上。
6.根据权利要求27所述的方法，所述温度为70-80℃。
7.一种制备化合物(VII)的方法，其中，
R3和R4分别选自H，烷基，烯基，环烷基，芳基和取代芳基，条件是，R3和R4中至少其一是烷基；
W是N-保护基；
Q+代表NH4 +或取代铵阳离子；
该方法包括：
化合物(IV)和(IV′)的混合物，其中R1选自H，烷基，环烷基，芳基和芳烷基；
Figure A0080965400172
反应生成各自的碱金属盐(V)和(V′)，其中的M+代表碱金属阳离子或四烷基铵阳离子；
Figure A0080965400181
化合物(V)和(V′)的混合物与酸反应生成各自的酸(VI)和(VI′)；
Figure A0080965400182
化合物(VI)和(VI′)与氨或胺反应，沉淀出盐(VII)。
8.根据权利要求30所述的方法，其中的R3是乙基，R4是乙基，W是叔丁氧基羰基，Q+是叔丁基铵阳离子。
9.一种制备化合物(IX)的方法，
Figure A0080965400183
其中，
R1选自H，烷基，环烷基，芳基和取代芳基；
R3和R4分别选自H，烷基，烯基，环烷基，芳基和芳烷基，条件是，R3和R4中至少其一是烷基；
W是N-保护基；
该方法包括：用硼氢化钠和NiCl2还原化合物(IVa)，
生成化合物(IX)。
10.一种化合物，以结构式(VII)表示
Figure A0080965400192
其中，R3和R4分别选自H，烷基，烯基，环烷基，芳基和取代芳基，条件是，R3和R4中至少其一是烷基；
W是N-保护基；
Q+代表NH4 +或取代铵阳离子。
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