PL211318B1 - Nowe związki pośrednie do syntezy związków triazolopirymidyny oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Nowe związki pośrednie do syntezy związków triazolopirymidyny oraz sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL211318B1 PL211318B1 PL392725A PL39272501A PL211318B1 PL 211318 B1 PL211318 B1 PL 211318B1 PL 392725 A PL392725 A PL 392725A PL 39272501 A PL39272501 A PL 39272501A PL 211318 B1 PL211318 B1 PL 211318B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mixture
- added
- compound
- difluorophenyl
- solution
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 7
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical class BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 32
- -1 pyrimidine compound Chemical class 0.000 abstract description 25
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- QVUBIQNXHRPJKK-IMTBSYHQSA-N (1r,2s)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=C(F)C(F)=C1 QVUBIQNXHRPJKK-IMTBSYHQSA-N 0.000 description 4
- HXBOHZQZTWAEHJ-DUXPYHPUSA-N (e)-3-(3,4-difluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C(F)=C1 HXBOHZQZTWAEHJ-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- HLVDWMSYSIMRNI-DUXPYHPUSA-N (e)-3-(3,4-difluorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(\C=C\C(Cl)=O)C=C1F HLVDWMSYSIMRNI-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 3
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJJLJBFJNXMANZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-propylsulfanylpyrimidin-5-amine Chemical compound CCCSC1=NC(Cl)=C(N)C(Cl)=N1 CJJLJBFJNXMANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCHLPHPIGQOKEA-SNOASFMESA-N [(1r,2s,5r)-5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl] (1r,2r)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1OC(=O)[C@H]1[C@H](C=2C=C(F)C(F)=CC=2)C1 SCHLPHPIGQOKEA-SNOASFMESA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- LODREYVWDWCAOB-RSLMWUCJSA-N 2-[[(3ar,4s,6r,6as)-6-[(5-amino-6-chloro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-yl)amino]-2,2-dimethyl-4,5,6,6a-tetrahydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl]oxy]ethanol Chemical compound CCCSC1=NC(Cl)=C(N)C(N[C@H]2[C@@H]3OC(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](OCCO)C2)=N1 LODREYVWDWCAOB-RSLMWUCJSA-N 0.000 description 2
- JNDANYQUROGPBP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-propylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCCSC1=NC(O)=CC(=O)N1 JNDANYQUROGPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVZLWODGTHUBIZ-ISLYRVAYSA-N OC1=NC(SCCC)=NC(O)=C1\N=N\C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound OC1=NC(SCCC)=NC(O)=C1\N=N\C1=CC=C(C)C=C1 XVZLWODGTHUBIZ-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 2
- 108091007262 P2T receptors Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XUGWUUDOWNZAGW-VDAHYXPESA-N (1s,2r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-(hydroxymethyl)cyclopent-3-ene-1,2-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1C=C(CO)[C@@H](O)[C@H]1O XUGWUUDOWNZAGW-VDAHYXPESA-N 0.000 description 1
- ORMOPLFFXOSAPS-UHFFFAOYSA-N (4,6-dichloro-2-propylsulfanylpyrimidin-5-yl)-(4-methylphenyl)diazene Chemical compound ClC1=NC(SCCC)=NC(Cl)=C1N=NC1=CC=C(C)C=C1 ORMOPLFFXOSAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IBJHRRWTRCOATJ-FMQUCBEESA-N ClC1=CC(=NC(=C1\N=N\C1=CC=C(C=C1)C)Cl)SCCC Chemical compound ClC1=CC(=NC(=C1\N=N\C1=CC=C(C=C1)C)Cl)SCCC IBJHRRWTRCOATJ-FMQUCBEESA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZZALNDBWZZITDI-JAHTWCDPSA-N [(1r,2s,5r)-5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl] (e)-3-(3,4-difluorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C(F)=C1 ZZALNDBWZZITDI-JAHTWCDPSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 150000005698 chloropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL | (11) 211318 |
| (21) Numer zgłoszenia: 392725 | (13) B1 | |
| Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej | (22) Data zgłoszenia: 31.05.2001 (62) Numer zgłoszenia, z którego nastąpiło wydzielenie: 359183 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 31.05.2001, PCT/SE01/001241 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 06.12.2001, WO01/92263 | (51) Int.Cl. C07D 487/04 (2006.01) |
Nowe związki pośrednie do syntezy związków triazolopirymidyny oraz sposób ich wytwarzania
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (30) Pierwszeństwo: 02.06.2000, GB, 0013488.2 06.06.2000, SE, 0002102-2 | ASTRAZENECA AB, Sodertalje, SE (72) Twórca(y) wynalazku: ULF LARSSON, Sodertalje, SE |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | MATTIAS MAGNUSSON, Sodertalje, SE |
| 06.12.2010 BUP 25/00 | TIBOR MUSIL, Sodertalje, SE ANDREAS PALMGREN, Sodertalje, SE |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 31.05.2012 WUP 05/12 | (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Leokadia Płotczyk |
PL 211 318 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek pirymidyny użyteczny jako farmaceutyczny związek pośredni oraz sposób wytwarzania tego związku pirymidyny.
Pewne pochodne triazolo[4,5-d]pirymidynowe użyteczne jako antagoniści P2T-receptora opisano w publikacji WO 99/41254. Pochodne triazolo[4,5-d]pirymidynowe użyteczne jako antagoniści P2T-receptora opisano w publikacji WO 00/34283 wraz ze sposobami ich wytwarzania.
Publikacja WO 99/05143 przedstawia pochodne triazolo[4,5-d]pirymidynowe i sposoby ich syntezy poprzez diazotowanie pochodnej pirymidyny do utworzenia fragmentu triazolopirymidyny.
Synteza chiralnej 2-podstawionej karbocyklicznej 5'-N-etylokarboksyamidoadenozyny obejmująca reakcję aminocukru z pochodną chloropirymidyny jest opisana przez J. Chen i in., Tetrahedron
Letters, 30 (41), 5548 (1989). M. Jung i in., Helv. Chim. Acta 66, 1915 (1983) opisuje drogę syntezy neoplanocyny A. Na drodze syntezy zastosowano 1 e-(benzyloksykarbonyloamino)-2a-3a-izopropylideno-2a-3a4e-cyklopentanotriol.
Obecny wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania związku o wzorze (II):
polegający na tym, że związek o wzorze (IV):
gdzie Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony fluorowcem, C1-4 alkilem lub C1-4 alkoksylem, poddaje się procesowi uwodorniania, który prowadzi się w ciągu 1 godziny w temperaturze 40°C pod ciśnieniem 3,2 bara w obecności katalizatora platynowego na węglu aktywnym, w 2-propanolu.
Obecny wynalazek dostarcza także sposobu wytwarzania związku o wzorze (II), polegającego na tym, że związek o wzorze (VIII):
gdzie Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony fluorowcem, C1-4 alkilem lub C1-4 alkoksylem, poddaje się procesowi chlorowania za pomocą tlenochlorku fosforu w pirydynie w temperaturze 70°C w ciągu 4,5 godziny, do uzyskania związku o wzorze (IV), który to związek następnie uwodornia się w ciągu 1 godziny w temperaturze 40°C pod ciśnieniem 3,2 bara w obecności katalizatora platynowego na węglu aktywnym, w 2-propanolu.
Przedmiotem obecnego wynalazku jest także związek o wzorze (IV):
w którym Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony fluorowcem, C1-4 alkilem lub C1-4 alkoksylem.
PL 211 318 B1
Przedmiotem obecnego wynalazku jest również związek o wzorze (VIII):
w którym Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony fluorowcem, C1-4 alkilem lub C1-4 alkoksylem. Powyższe związki o wzorach II, IV i VIII są związkami pośrednimi w syntezie związków pochodnych triazolo-pirymidynowych, przykładowo związku o wzorze (I):
Związek o wzorze (VIII) można wytwarzać rutynowo adaptując metody literaturowe.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d 1
Ten przykład ilustruje wytwarzanie soli kwasu L-winowego i 2-{[3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioksol-4-ilo]oksy}-1-etanolu (1:1).
Etap a: wytwarzanie [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-[tetrahydro-6-hydroksy-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]karbaminian fenylometylu.
Węglan potasu (39,3 g) dodano do zawiesiny chlorowodorku [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-aminotetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-olu (wytworzonego jak opisano w WO 9905142 (27,1 g) w 4-metylo-2-pentanonie (500 ml). Dodano wodę (150 ml), a następnie wkroplono chloromrówczan benzylu (23,1 g). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 h przed oddzieleniem fazy organicznej. Fazę wodną ekstrahowano 4-metylo-2-pentanonem (2 x 50 ml). Połączone fazy organiczne zatężono, a pozostałość oczyszczono (SiO2, dichlorometan:metanol, 95:5 do 90:10 jako eluent) uzyskując odpowiedni związek (39,23 g).
1HNMR (CDCI3) δ 7.32 (5H, m), 5,65 (1H, br, s), 5,10 (2H, br, s), 4,59 (1H, d), 4,48 (1H, d), 4,27 (1H, m), 4,19 (1H, br, m), 2,24 (1H, br, s), 1,69 (1H, d), 1,41 (3H, s), 1,26 (3H, s).
Etap b: Wytwarzanie [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-[2,2-dimetylo-6-(2-hydroksyetoksy)tetrahydro-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]karbaminianu fenylometylu.
Tert-butanolan potasu (3,6 g) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano w ciągu 5 minut do roztworu produktu z etapu (a) (39,23 g) w tetrahydrofuranie (200 ml). Po 15 minutach wkroplono bromooctan etylu (3,7 ml) w tetrahydrofuranie (10 ml). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut, po czym dodano dalszą ilość bromooctanu etylu (3,7 ml x 4). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez dalsze 2 h. Borowodorek litu (2,79 g) dodano porcjami do mieszaniny reakcyjnej, po czym mieszano w temperaturze < 5°C przez 16 h. Do zimnej mieszaniny wkroplono lodowaty kwas octowy (23 g). Po mieszaniu przez 30 minut wkroplono wodę (100 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30 minut. Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym kwaśnym węglanem sodu i solanką, suszono i zatężono. Pozostałość oczyszczano (SiO2, octan etylu, 25:75 do 50:50 jako eluent) uzyskując podtytułowy związek (38,6 g).
MS (APCI) 218 (M + H+, 100%).
Etap c: wytwarzanie [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-amino-2,2-dimetylotetrahydro-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]oksy]etanolu (alternatywnie zwanego 2-{[3aR,48,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]-dioksol-4-ilo]oksy}-1-etanol).
PL 211 318 B1
Zawiesinę 5% palladu na węglu drzewnym (4 g) w etanolu dodano do roztworu produktu z etapu (b) (39,96 g) w etanolu (250 ml) i mieszaninę uwodorniano przy ciśnieniu 1,2 bar przez 20 minut. Katalizator odfiltrowano, a filtrat zatężono uzyskując podtytułowy związek (23,65 g).
MS (APCI) 160 (M + H+, 100%).
Etap d: wytwarzanie L winianu [3aR-(3aa,4a,6a,6aa))]-2-[[6-amino-2,2-dimetylotetrahydro-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]oksy]etanolu (alternatywnie zwanego L-winian 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d]-[1,3]-dioksol-4-ilo]oksy}-1-etanol (1:1)).
Mieszany roztwór produktu otrzymanego w etapie (c) (545 g) w etanolu (3,81 g) ogrzewano do temperatury 35°C. Dodano kwas L-winowy (352 g) (temperatura wzrosła do 45°C) i całość mieszano w temperaturze 40-45°C przez 1 h. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 20°C i uzyskaną gęstą zawiesinę mieszano przez 16 h i filtrowano. Zebrany stały produkt przemyto porcjami 2-propanolu (300 ml, następnie 500 ml), odsączono i suszono w próżni w temperaturze 40°C uzyskując produkt w postaci białych kryształów (728 g).
P r z y k ł a d 2
Ten przykład ilustruje wytwarzanie R-migdałowej soli trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropyloaminy (alternatywnie zwanej (2R)-2-hydroksy-2-fenyloetanoan trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanoaminowy).
Etap 1: Wytwarzanie kwasu (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenowego.
Mieszaną mieszaninę pirydyny (15,5 kg) i piperydyny (0,72 kg) ogrzewano do 90°C przez dalsze 4 h i 36 min. Dodano wodę (58,5 kg) i z reaktora pod obniżonym ciśnieniem oddestylowano 32 litry mieszaniny pirydyna/woda. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 1 za pomocą 37% kwasu chlorowodorowego (6,4 kg) przez 40 minut, po czym ochłodzono do 25°C energicznie mieszając. Substancje stałe odfiltrowano, przemyto dwukrotnie 1% kwasem chlorowodorowym (34,8 L na przemycie), raz wodą (61 l) i następnie oddzielono na filtrze. Produkt suszono w próżni w temperaturze 40°C przez 24 h i 40 min. uzyskując 13,7 kg krystalicznego produktu.
Etap 2: wytwarzanie chlorku (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenoilu.
Mieszaną mieszaninę kwasu (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenowego (8,2 kg), toluenu (7,4 kg) i pirydyny (0,18 kg) ogrzewano do 65°C i dodano chlorek tionylu (7,4 kg) w ciągu 30 minut. Po zakończeniu dodawania całość mieszano przez dalsze 2 h 15 min., po czym rozcieńczano toluenem (8,7 kg). Nadmiar chlorku tionylu, ditlenku siarki i chlorowodoru oddestylowano wraz z toluenem (10 l) pod obniżonym ciśnieniem uzyskując roztwór chlorku (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenoilu (w przybliżeniu 9 kg) w toluenie.
Etap 3: wytwarzanie (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenianu.
Roztwór L-mentolu (7,1 kg) w toluenie (8,5 kg) dodano w ciągu 20 minut do roztworu chlorku (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenoilu (wytworzonego jak w etapie 2) i pirydyny (0,18 kg, 2,28 mola) mieszając w 65°C. Po zakończeniu dodawania całość mieszano w 65°C przez dalsze 4 h i 40 minut, po czym ochłodzono do 25°C i mieszano przez 14 h. Roztwór rozcieńczono toluenem (16 kg), przemyto 5% wodnym chlorkiem sodu (6,4 kg), a następnie kwaśnym węglanem sodu (6,47 kg) i wodą (6,1 kg). Roztwór suszono azeotropowo przez destylację rozpuszczalnika (20 l), pod obniżonym ciśnieniem. Dodano dimetylosulfotlenek (33,9 kg) i pozostały toluen oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 47,3 kg roztworu (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenianu (1R,2R,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (w przybliżeniu 13,3 kg) w dimetylosulfotlenku.
Etap 4: wytwarzanie metyloidu dimetylosulfoksoniowego (dimetylo(metyleno)oksoA6-sulfanu).
Proszek wodorku sodu (1,2 kg) wytworzonego przez zmielenie peletek wodorotlenku sodu w młynie obrotowym z metalowym sitem 1 mm i jodek trimetylosulfoksoniowy (6,2 kg) zmieszano z dimetylosulfotlenkiem (25,2 kg) w atmosferze azotu 25°C przez 90 min. Roztwór stosowano bezpośrednio do wytwarzania trans-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu.
Etap 5: wytwarzanie trans-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu.
Roztwór (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenianu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (w przybliżeniu 8,6 kg) w dimetylosulfotlenku (w przybliżeniu 27,9 kg) dodano z mieszaniem przez 20 minut do mieszaniny metyloidu dimetylosulfoksoniowego (w przybliżeniu 2,6 kg wytworzonego jak opisano wyżej) jodek sodu (w przybliżeniu 4,2 kg) wody (w przybliżeniu 500 g) i wodorotlenku sodu (w przybliżeniu 56 g) w dimetylosulfotlenku (27,7 kg) w 25°C. Całość mieszano przez dalsze 2 h i 50 minut
PL 211 318 B1 w 25°C i stosowano bezpośrednio do wytwarzania trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu.
Etap 6: wytwarzanie trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu.
Surowy roztwór trans-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu wytworzonego jak w etapie 5 ogrzewano mieszając od 25°C do 50°C przez 1 h i temperaturę utrzymywano przez dalszą godzinę . Mieszaninę ochł odzono z mieszaniem od 50°C do 35°C przez 4 h utrzymując temperaturę 35°C przez 1 h, po czym ochłodzono do 26°C przez 4 h, utrzymywano 26°C przez 1 h, po czym ochłodzono do 19°C przez 3 h i utrzymywano w 19°C przez 5 h i 10 min. Produkt odfiltrowano, uzyskując krystaliczną stałą substancję (2,7 kg), która okazała się mieszaniną trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (1,99 kg) i trans-(18,2S)-2-(3, 4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (85 g).
Etap 7: wytwarzanie kwasu trans-1-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylowego.
Trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylan (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (9,6 kg, 91,8% nadmiar diastereomeryczny) rozpuszczono w etanolu (13,8 kg) i ogrzewano mieszając do 46°C. Dodano 45% wodny wodorotlenek sodu (3,1 kg) w ciągu 20 minut i całość ogrzewano przez dalsze 2 h i 27 min. Rozpuszczalnik (28 l) oddestylowano z mieszaniny pod obniżonym ciśnieniem, po czym mieszaninę ochłodzono do 24°C i rozcieńczono wodą (29,3 kg), po czym uwolniony mentol ekstrahowano do toluenu (3 przemycia po 3,3 kg każde). Pozostały wodny materiał zakwaszono do pH 2 37% kwasem chlorowodorowym (3,3 l) i produkt ekstrahowano do toluenu (8,6 kg i 2 razy przemyto 4,2 kg i 4,3 kg). Połączone toluenowe ekstrakty przemyto 1% kwasem chlorowodorowym (4,9 l), po czym rozcieńczono dalszą ilością toluenu (4,2 kg) i azeotropowo suszono przez destylację rozpuszczalnika (25 l) pod obniżonym ciśnieniem. Końcowe rozcieńczenie toluenem (24,2 kg), a następnie destylacja rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem (10 l) dały roztwór zawierający kwas trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylowy (w przybliżeniu 3,45 kg) odpowiedni do produkcji chlorku trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarbonylu.
Etap 8: wytwarzanie chlorku trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarbonylu.
Pirydynę (70 ml) dodano do roztworu kwasu trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylowego (w przybliżeniu 3,45 kg) w toluenie (w przybliżeniu 12-15 kg), wytworzonego jak opisano wyżej i mieszaninę ogrzewano do 65°C. Chlorek tionylu (2,3 kg) dodano w ciągu 1 h i mieszaninę mieszano w 70°C przez 3 h. Następnie, dodano chlorek tionylu (0,5 kg) i całość mieszano przez dalsze 2 h w 70°C. Dodano końcową porcję chlorku tionylu (0,5 kg) i całość mieszano przez 1 h w 70°C, po czym ochł odzono do 40°C. Okresowo dodawano toluen (45 kg, 3 dodania po 15 kg każ de) w trakcie destylacji rozpuszczalnika (w przybliżeniu 60 l) z mieszaniny pod obniżonym ciśnieniem i roztwór chlorku trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarbonylu (w przybliżeniu 3,8 kg) w toluenie (w przybliżeniu 6-9 l) ochłodzono do 20°C.
Etap 9: wytwarzanie azydku trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarbonylu.
Roztwór chlorku trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarbonylu (w przybliżeniu 3,8 kg) w toluenie (w przybliżeniu 6-9 l), wytworzonego w etapie 8, w temperaturze 1°C dodano w ciągu 74 min. do mieszaniny azydku sodu (1,24 kg), bromku tetrabutyloamoniowego (56 g) i węglanu sodu (922 g) w wodzie (6,2 kg) mieszając w temperaturze 1,5°C. Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 1 h i 55 min., po czym warstwę wodną rozcieńczono zimną wodą (3,8 kg), mieszano lekko i rozdzielono. Warstwę toluenową przemyto raz w 0°C wodą (3,8 kg), następnie 20% wodnym wodorotlenkiem sodu (3,8 l) i przechowywano w temperaturze 3°C do dalszego użycia.
Etap 10: wytwarzanie trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropyloaminy.
Zimny roztwór azydku trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarbonylu wytworzonego jak opisano w etapie 9 dodawano w ciągu czasu 41 minut do toluenu (6,0 kg) mieszając w temperaturze 100°C. Całość mieszano przez dalsze 55 minut w 100°C, potem ochłodzono do temperatury 20°C i dodano w ciągu 2 h i 5 min. do kwasu chlorowodorowego (3M, 18,2 kg) mieszając w temperaturze 80°C. Po 65 minutach roztwór rozcieńczono wodą (34 kg) i ochłodzono do temperatury 25°C. Warstwę toluenową usunięto, a warstwę wodną alkalizowano do pH 12 45% wodnym wodorotlenkiem sodu (3,8 kg) i produkt ekstrahowano do octanu etylu (31 kg) i przemyto dwa razy wodą (13,7 kg na przemycie) uzyskując roztwór zawierający trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropyloaminy (2,6 kg, 91,8% nadmiar enancjomerów) w octanie etylu (29,5 l).
PL 211 318 B1
Etap 11: wytwarzanie (2R)-2-hydroksy-2-fenyloetanolanu trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanoaminy.
Kwas R-(-)-migdałowy (2,26 kg) dodano do roztworu zawierającego trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropyloaminę (2,6 kg, 91,8% enancjomeryczny nadmiar), mieszając w temperaturze 17°C w octanie etylu (45,3 l). Całość mieszano w temperaturze 25°C przez 3 h i 8 minut, po czym filtrowano i przemyto 2 x octanem etylu (13,8 kg w sumie). Krystaliczny produkt suszono w temperaturze 40°C pod obniżonym ciśnieniem przez 23 h uzyskując (2R)-2-hydroksy-2-fenyletanolan trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanoaminowy (4,45 kg).
P r z y k ł a d 3
Ten przykład ilustruje wytwarzanie 4,6-dichloro-2-(propylosulfanylo)-5-pirymidyny.
Etap 1: 4,6-dihydroksy-2-(propylosulfanylo)pirymidyna:
Do kwasu 2-tiobarbiturowego (200 g) dodano wodę (670 ml). Uzyskany roztwór mieszano i wodorotlenek sodu (126,3 g) dodano porcjami. Całość mieszano przez 40 min., po czym rozcieńczono wodą. Dodano 1-metylo-2-pirolidynon (400 ml) i 1-jodopropan (140,9 ml) i uzyskaną zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C przez 22 h. Nastawiono pH mieszaniny do 6,5 dodając 1M HCl (600 ml) przez 30 min., a następnie do pH 2,5 dodając 6M HCl (180 ml) przez dalsze 30 min. Uzyskaną zawiesinę mieszano przez 18 h, a produkt izolowano przez filtrację i przemyto kolejno wodą (4 x 100 ml), etanolem (200 ml) i wodą (2 x 200 ml). Produkt suszono pod obniżonym ciśnieniem w ciągu nocy w temperaturze 50°C uzyskuj ą c tytuł owy zwią zek jako biał y proszek (185 g).
Etap 2: 4,6-dihydroksy-5-[(E)-2-(4-metylofenylo)diazenylo]-2-(propylosulfanylo)pirymidyna:
Etanol (25 ml), 4,6-dihydroksy-2-(propylosulfanylo)pirymidynę (etap 1; 5 g) i wodę (25 ml) zmieszano razem w temperaturze pokojowej. Dodano wodorotlenek sodu (1,02 g) i uzyskano klarowny roztwór, który ochłodzono do temperatury 0°C i dodano octan sodu (9,42 g) uzyskując roztwór A.
W oddzielnym naczyniu przygotowano p-toluidinę (3,01 g) w wodzie (10 ml). Dodano doń stę żony kwas chlorowodorowy (37% w/w wodny roztwór; 8,45 ml), otrzymaną mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i roztwór azotynu sodu (2,16 g) w wodzie (10 ml) ochłodzono do temperatury 0°C i wkroplono do mieszaniny reakcyjnej zawierającej toluidynę w ciągu 30 minut. W trakcie dodawania utrzymywano temperaturę między 0 i 5°C. Uzyskaną mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i dodano do zimnego (0°C) roztworu A (temperatura rosy do 8°C). Uzyskaną żółtą zawiesinę mieszano w cią gu nocy i pH mieszaniny doprowadzono do 1 dodają c 6M HCl. Mieszaninę filtrowano i uzyskany produkt przemyto wodą (25 ml) i etanolem (10 ml). Produkt suszono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 50°C przez 24 h uzyskując produkt jako żółte ciało stałe (6,97 g).
Etap 3: 4,6-dichloro-5-[(E)-2-(4-metylofenylo)diazenylo]-2-(propylosulfanylo)pirydyna:
PL 211 318 B1
Pirydynę (2,58 ml) dodano do mieszanej ogrzanej (70°C) zawiesiny 4,6-dihydroksylo-5-[(E)-2-(4-metylofenylo)diazenylo]-(propylosulfanylo)pirymidyny (etap 2,5 g) w toluenie (15 ml). Tlenochlorek fosforu (18,7 ml) wkroplono do mieszaniny w ciągu 15 min. (egzoterm. do 94°C). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez dalsze 4,5 h, po czym odparowano. Pozostałość azeotropowano dwa razy z toluenem (2 x 30 ml). Pozostałość rozpuszczono w toluenie (50 ml) i filtrowano usuwając substancje stałe. Zebrane substancje stałe przemyto toluenem, a połączone filtraty przemyto wodą (30 ml) i nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (30 ml). Odparowanie dało tytułowy produkt (4,98 g) jako czerwony olej, który powoli krystalizował stojąc.
Etap 4: wytwarzanie 4,6-dichloro-2-(propylosulfanylo)-5-pirymidynoaminy:
Mieszany roztwór 4,6-dichloro-5-[(E)-2-(4-metylofenylo)diazenylo]-2-(propylosulfanylo)pirymidyny (etap (3), 1,1 kg) w 2-propanolu (16,6 kg) uwodorniono przez 1 h w temperaturze 40°C/3,2 barów na katalizatorze platynowym na węglu (0,81 kg, 50% w/w Pt/C). Ciśnienie gazowego wodoru uwolniono i reaktor przepłukano azotem. Mieszaninę reakcyjną filtrowano. Zebrany osad przemyto 2-propanolem (1,7 kg) i połączone filtraty zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostały olej ochłodzono do temperatury 20°C i rozpuszczono w octanie etylu (5 kg) i dodano wodę (5,5 l). Doprowadzono pH mieszanego roztworu do 2 dodając 3M wodny kwas chlorowodorowy (800 ml). Fazy pozostawiono do rozdzielenia i fazę wodną odprowadzono. Wodę (2,75 l) dodano do fazy organicznej i pH nastawiono na 2 dodając małą ilość 3M HCl (45 ml). Fazę wodną oddzielono, a fazę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 30-50°C, uzyskując 4,6-dichloro-2-(propylosulfanylo)-5-pirymidynaminę jako czerwony lepki olej zawierający octan etylu i rozpuszczono go w etanolu (8,5 kg). Rozpuszczalnik (6,5 l etanol/octan etylu) usunięto przez destylację pod obniżonym ciśnieniem. Dalszą porcję etanolu (4,5 kg) dodano do pozostałości i destylację powtórzono do usunięcia 6,5 l rozpuszczalnika. Roztwór etanolowy produktu stosowano bez oczyszczania w następnym etapie.
P r z y k ł a d 4
Ten przykład ilustruje wytwarzanie [1S-[1a,2a,3e(1S*,2R*),5e]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropyloamino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-tiazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetoksy)cyklopentano-1,2-diolu (alternatywnie zwanego (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]-amino}-5-(propylosulfanylo)-3H-[1,2,3]triazolo-[4,5d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetoksy)-1,2-cyklopentanodiol).
Etap 1: wytwarzanie [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-[[5-amino-6-chloro-2-(propylotio)-4-pirymidynylo]amino]tetrahydro-2,2-dimetylo-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioksol-4-ilo]oksy]etanolu (alternatywnie zwanego 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-chloro-2-(propylosulfanylo)-4-pirymidynylo]amino}-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d] [1,3]dioksol-4-ilo)oksy]-1-etanol).
Etanolowy roztwór 4,6-dichloro-2-(propylosulfanylo)-5-pirymidynoaminy (wytworzonego jak w przykładzie 3, etap 4) dodano do L-winianu 2-{(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]-dioksol-4-ilo]oksy}-1-etanolu (1:1), (1,18 kg). Do uzyskanej mieszanej gęstej zawiesiny wprowadzono trietyloaminę (0,95 kg) utrzymując temperaturę między 20 i 25°C. Reaktor uszczelniono i temperaturę podwyższono do 120-125°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w tej
PL 211 318 B1 temperaturze przez 30 h, po czym ochłodzono do 75°C i ciśnienie uwolniono. Temperaturę mieszaniny doprowadzono do 50°C i rozpuszczalnik oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 30 do 40°C. Dodano octan etylu (4,95 kg) i wodę (5,5 l), pH mieszaniny doprowadzono do 5 dodając 3M kwas chlorowodorowy (100 ml) i fazy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto 15% solanką (5,5 l) i oddzielono. Fazę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem (usunięto 4,81 rozpuszczalnika) uzyskując 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-chloro-2-(propylosulfanylo)-4-pirymidynylo]amino}-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioksol-4-ilo)oksy]-1-etanol jako brązowo-czerwony, lepki olej zawierający octan etylu. Produkt stosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
Etap 2: wytwarzanie [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-[7-chloro-5-(propylotio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioksol-4-ilo]oksy]etanol (alternatywnie zwany 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-chloro-5-(propylosulfanylo)-3H-[1,12,3]triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]-dioksol-4-ilo}oksy)-1-etanol).
2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-chloro-2-(propylosulfanylo)-4-pirymidynylo]amino}-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioksol-4-ilo)oksy-1-etanol, otrzymany w etapie 1 rozpuszczono w kwasie octowym (5,75 kg) i wodzie (650 ml). Uzyskany roztwór ochłodzono do 2°C (mieszając) i dodano roztwór azotynu sodu (232 g) w wodzie (1,25 l) tak, że temperatura mieszaniny spadła poniżej 7°C. Mieszaninie pozwolono na ogrzanie do 7°C i dodano octan etylu (8,9 kg). Następnie, dodano wodny roztwór węglanu potasu (41,37% w/w). Mieszaninę rozdzielono i fazę organiczną przemyto dalszą ilością wodnego roztworu węglanu potasu (3,8 kg, 21% w/w). Fazę wodną wyprowadzono, a fazę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując podtytułowy związek jako czerwono-brązowy olej stosowany bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
Etap 3: wytwarzanie {3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]}-2-[6-({7-[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo}tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo)oksy]etanolu (alternatywnie zwanego 2-({(3aR,45,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino}-5-(propylosulfanylo)-3-H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioksol-4-ilo}oksy)-1-etanol).
(2R)-2-hydroksy-2-fenyloetanoan trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopanoaminy (0,77 kg) wprowadzono do naczynia i dodano 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-chloro-5-(propylosulfanylo)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioksol-4-ilo}oksy)-1-etanol (wytworzony jak w etapie 2) rozpuszczono w acetonitrylu (3,85 kg). Do uzyskanego mieszanego roztworu dodano trietyloaminę (0,81 kg) w takiej ilości, że temperatura reakcji utrzymywała się między 20-25°C. Całość mieszano przez 13 h, po czym zatężono pod obniżonym ciśnieniem w tempePL 211 318 B1 raturze 30°C. Do pozostałości dodano octan etylu (8,1 kg) i wodę (4,6 l). pH mieszanej dwufazowej mieszaniny doprowadzono do 4 dodając 3M HCl (450 ml). Mieszaninę pozostawiono do odstania i rozdzielenia. Fazę wodną oddzielono, a pozostałą fazę organiczną przemyto 15% w/w wodnym roztworem chlorku sodu (4,15 kg), fazę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 30-50°C uzyskując surowy tytułowy związek jako czerwony olej stosowano w następnym etapie.
Etap 4: wytwarzanie [1S-[1a,2a,3e(1S*,2R*),5e]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropyloamino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetoksy)cyklopentan-1,2-diolu (alternatywnie zwanego (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino}-5-(propylosulfanylo)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetoksy)-1,2-cyklopentanediol).
Wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (3M, 4,8 l) dodano do mieszanego roztworu ({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(IR,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino}-5-(propylosulfanylo)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioksol-4-ilo}oksy)-1-etanolu (1,931 kg) w metanolu (13,4 kg) utrzymując temperaturę w czasie drugiego dodawania między 20 i 25°C. Mieszaninę mieszano przez 24 h w temperaturze 20°C. Następnie, dodano wodorotlenek sodu (45% w/w wodny roztwór; 780 ml) do doprowadzenia pH mieszaniny do pH 7,2. Metanol usunięto przez destylację w obniżonym ciśnieniu i octan etylu (14,3 kg) dodano. Mieszaninę ogrzewano do temperatury 45°C i warstwę wodną oddzielono. Fazę organiczną przemyto 15% w/w wodnym roztworem chlorku sodu (7,2 kg). Octan etylu (10 l) usunięto przez destylację w obniżonym ciśnieniu. Wprowadzono świeży octan etylu (7,2 kg) i mieszaninę filtrowano. Filtr przemyto octanem etylu (1,5 kg). Połączone filtraty suszono powtarzając dodawanie/destylację octanu etylu. W bezwodnym roztworze oznaczono zawartość produktu w roztworze octanu etylu za pomocą chromatograficznych metod technicznych i stwierdzono, że zawiera on 1016 g produktu, stężenie octanu etylu wzbogacono do zawartości 5 ml octanu etylu/g surowego produktu. Roztwór octanu etylu ogrzewano do 47°C i dodawano izooktan (2,5 ml/g produkt, 2540 ml) w ciągu 15 min., uzyskaną zawiesinę mieszano przez 30 minut, po czym dodano więcej izooktanu (2540 ml) w ciągu 5 min. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 48-50°C przez 30 minut, chłodzono do temperatury 20°C ponad 3 h. Zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C przez 6,5 h, po czym filtrowano i przemyto mieszaninę zawierającą izooktan (1,25 kg) i octan etylu (1,6 kg). Zebrane stałe produkty suszono w próżni uzyskując tytułowy związek (920 g).
Jeśli to pożądane, surowy produkt można dalej oczyszczać stosując jedną z następujących trzech metod.
Rekrystalizacja z octanu etylu/izooktanu
Surowy produkt rozpuszczono w octanie etylu (4,8 ml/g) w temperaturze 55°C, po czym filtrowano do usunięcia substancji stałych. Sklarowany roztwór skierowano do reaktora do rekrystalizacji i temperaturę nastawiono na 50°C. Dodawano izooktan (4,8 l/g) w ciągu 10 min. Zawiesinę pozostawiono do odstania na 30 min., po czym ochłodzono do temperatury 20°C w ciągu 2-3 h i temperaturę utrzymywano na poziomie 20°C przez około 30 min. Produkt filtrowano i przemyto izooktanem (2 x 1,5 ml/g). Produkt suszono pod obniżonym ciśnieniem w 50°C uzyskując czysty produkt (> 98% czystość w analizie h.p.l.c).
Zawiesina z octanem n-butylu
Surowy produkt zawieszono w n-butylooctanie 4 ml/g i mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 h. Zawiesinę ochłodzono do temperatury 0°C w ciągu 3-4 h i utrzymywano w temperaturze 0°C przez 1 h. Produkt filtrowano i przemyto za pomocą 2 ml/g zimnego n-butylooctanu (< 0°C). Następnie, produkt suszy się w próżni w temperaturze 50°C uzyskując czysty produkt (> 98% czystości w analizie h.p.l.c).
PL 211 318 B1
Zawiesina z izopropanolem
Surowy produkt zawiesza się w izopropanolu 3 ml/g i miesza w temperaturze 50°C przez 72 h. Zawiesinę chłodzi się do temperatury 20°C w ciągu 3 h i utrzymuje się temperaturę 20°C przez około 30 minut. Produkt filtruje się i przemywa za pomocą 1 ml/g zimnego izopropanolu (temperatura < 0°C). Na koniec produkt suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C uzyskując czysty produkt (> 98% czystości w analizie h.p.l.c.).
Claims (4)
1 godziny w temperaturze 40°C pod ciśnieniem 3,2 bara w obecności katalizatora platynowego na węglu aktywnym, w 2-propanolu.
1. Sposób wytwarzania związku o wzorze (II):
znamienny tym, że związek o wzorze (IV):
gdzie Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony fluorowcem, C1-4 alkilem lub C1-4 alkoksylem, poddaje się procesowi uwodorniania, który prowadzi się w ciągu 1 godziny w temperaturze 40°C pod ciśnieniem 3,2 bara w obecności katalizatora platynowego na węglu aktywnym, w 2-propanolu.
2. Sposób wytwarzania związku o wzorze (II):
znamienny tym, że związek o wzorze (VIII):
gdzie Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony fluorowcem, C1-4 alkilem lub C1-4 alkoksylem, poddaje się procesowi chlorowania za pomocą tlenochlorku fosforu w pirydynie w temperaturze 70°C w ciągu 4,5 godziny, do uzyskania związku o wzorze (IV), który to związek następnie uwodornia się w ciągu
PL 211 318 B1
3. Związek o wzorze (IV):
w którym Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony fluorowcem, C1-4 alkilem lub C1-4 alkoksylem.
4. Związek o wzorze (VIII):
w którym Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony fluorowcem, C1-4 alkilem lub C1-4 alkoksylem.
PL 211 318 B1
Departament Wydawnictw UP RP
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0013488.2A GB0013488D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-06-02 | Chemical compound |
| SE0002102A SE0002102D0 (sv) | 2000-06-02 | 2000-06-06 | Chemical compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL392725A1 PL392725A1 (pl) | 2010-12-06 |
| PL211318B1 true PL211318B1 (pl) | 2012-05-31 |
Family
ID=26244413
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL392725A PL211318B1 (pl) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Nowe związki pośrednie do syntezy związków triazolopirymidyny oraz sposób ich wytwarzania |
| PL392726A PL212128B1 (pl) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Nowe związki pośrednie do syntezy związków triazolopirymidyny oraz sposób ich wytwarzania |
| PL359183A PL210375B1 (pl) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Nowe związki triazolopirymidyny, sposób wytwarzania tych związków, sposób wytwarzania farmaceutycznego związku pirymidyny i związek pośredni stosowany w tym sposobie |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL392726A PL212128B1 (pl) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Nowe związki pośrednie do syntezy związków triazolopirymidyny oraz sposób ich wytwarzania |
| PL359183A PL210375B1 (pl) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Nowe związki triazolopirymidyny, sposób wytwarzania tych związków, sposób wytwarzania farmaceutycznego związku pirymidyny i związek pośredni stosowany w tym sposobie |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US7067663B2 (pl) |
| EP (1) | EP1299390B1 (pl) |
| JP (1) | JP4947870B2 (pl) |
| KR (2) | KR100814229B1 (pl) |
| CN (3) | CN100354268C (pl) |
| AR (1) | AR028605A1 (pl) |
| AT (1) | ATE386039T1 (pl) |
| AU (4) | AU6287601A (pl) |
| BG (1) | BG65866B1 (pl) |
| BR (1) | BR0111319A (pl) |
| CA (1) | CA2408914C (pl) |
| CY (1) | CY1108101T1 (pl) |
| CZ (3) | CZ302645B6 (pl) |
| DE (1) | DE60132776T2 (pl) |
| DK (1) | DK1299390T3 (pl) |
| EE (1) | EE05223B1 (pl) |
| ES (1) | ES2299487T3 (pl) |
| GB (1) | GB0013488D0 (pl) |
| HK (1) | HK1053122A1 (pl) |
| HU (1) | HU229281B1 (pl) |
| IL (3) | IL152776A0 (pl) |
| IS (1) | IS2600B (pl) |
| MX (2) | MXPA02011793A (pl) |
| MY (1) | MY131942A (pl) |
| NO (1) | NO324266B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ522637A (pl) |
| PL (3) | PL211318B1 (pl) |
| PT (1) | PT1299390E (pl) |
| RU (1) | RU2295526C2 (pl) |
| SE (1) | SE0002102D0 (pl) |
| SI (1) | SI1299390T1 (pl) |
| SK (1) | SK286845B6 (pl) |
| TW (1) | TWI285203B (pl) |
| UA (1) | UA73182C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001092263A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200209068B (pl) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| SE0400873D0 (sv) * | 2004-03-31 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| SE0401001D0 (sv) | 2004-03-31 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0615620D0 (en) * | 2006-08-05 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | A process for the preparation of optically active intermediates |
| GB0615619D0 (en) | 2006-08-05 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | Chemical process for preparation of intermediates |
| US7566722B2 (en) * | 2006-10-31 | 2009-07-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists |
| TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
| CA2734454C (en) * | 2008-09-09 | 2016-09-13 | Astrazeneca Ab | A process for preparing [1s-[1-alpha,2-alpha,3-beta(1s*,2r*)5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorophenyl)-cyclopropylamino]-5-(propylthio)-3h-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol and to its intermediates |
| JP5580741B2 (ja) | 2008-09-19 | 2014-08-27 | 武田薬品工業株式会社 | 含窒素複素環化合物およびその用途 |
| AU2010201374B8 (en) * | 2009-03-02 | 2010-11-25 | Arelac, Inc. | Gas stream multi-pollutants control systems and methods |
| JP2013500347A (ja) | 2009-07-27 | 2013-01-07 | オースペックス ファーマシューティカルズ，インク． | Ｐ２ｙ１２受容体のシクロプロピルモジュレーター |
| EP2305376A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-04-06 | Lonza Ltd. | Process and catalyst for the catalytic hydrogenation of aromatic and heteroaromatic nitro compounds |
| US8859769B2 (en) | 2010-02-16 | 2014-10-14 | Actavis Group Ptc Ehf | Processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine |
| US20130150577A1 (en) | 2010-04-20 | 2013-06-13 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates |
| RU2013103794A (ru) | 2010-06-30 | 2014-08-10 | Актавис Груп Птс Ехф | Новые способы получения производных фенилциклопропиламина и их применение для получения тикагрелора |
| WO2012063126A2 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material |
| MX2013007115A (es) | 2010-12-20 | 2014-02-10 | Actavis Group Ptc Ehf | Procesos novedosos para preparar derivados de triazolo[4, 5 - d] pirimidina e intermediarios de los mismos. |
| BR112013025680A2 (pt) | 2011-04-06 | 2017-01-03 | Teva Pharma | Novos intermediários e processos para preparar ticagrelor |
| CN102731467B (zh) * | 2011-04-15 | 2015-12-16 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 替卡格雷的中间体及制备替卡格雷的方法 |
| SI2707363T1 (sl) * | 2011-05-13 | 2016-01-29 | Astrazeneca Ab | Postopek za pripravo benzil ((3as,4r,6s,6ar)-6-hidroksi-2,2- dimetiltetrahidro-3ah-ciklopenta(d)(1,3)dioksol)-4-il)karbamatq in vmesne spojine v postopku |
| EP2721018A1 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-23 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof |
| WO2013037942A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
| EP2570405A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-20 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds |
| EP2586773A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-01 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds |
| HUE036244T2 (hu) | 2011-10-27 | 2018-06-28 | Lek Pharmaceuticals | Triazolo-pirimidin vegyületek szintézise |
| MX2014006190A (es) | 2011-11-30 | 2014-07-10 | Actavis Group Ptc Ehf | Nueva forma cristalina de ticagrelor y proceso para la preparacion de la misma. |
| WO2013092900A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
| EP2628721A1 (en) | 2012-02-20 | 2013-08-21 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid |
| WO2013144295A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Sandoz Ag | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts |
| EP2644590A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-02 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts |
| US9233966B2 (en) | 2012-04-05 | 2016-01-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| WO2013163892A1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof |
| CN102659815B (zh) * | 2012-05-04 | 2013-07-17 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法 |
| CN102675321B (zh) * | 2012-05-11 | 2014-12-10 | 上海皓元化学科技有限公司 | 一种替卡格雷的制备方法 |
| EP2666771A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives |
| EP2882720A1 (en) * | 2012-08-06 | 2015-06-17 | Enantia, S.L. | A process for the preparation of an intermediate for a triazolopyrimidine carbonucleoside |
| CN103588674B (zh) * | 2012-08-14 | 2015-02-11 | 上海医药工业研究院 | 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用 |
| CN103626743B (zh) * | 2012-08-23 | 2018-06-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 替卡格雷的新型中间体及其制备方法 |
| CN102875537A (zh) * | 2012-09-10 | 2013-01-16 | 常州制药厂有限公司 | 一种新的抗血栓药物的制备方法 |
| WO2014083139A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
| CN104341402B (zh) * | 2013-07-23 | 2018-04-27 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种制备替卡格雷中间体的方法 |
| CN103848834B (zh) * | 2012-12-06 | 2017-09-22 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种制备替卡格雷的方法及其中间体 |
| WO2014086291A1 (zh) * | 2012-12-06 | 2014-06-12 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种制备替卡格雷的方法及其中间体 |
| IN2012MU03723A (pl) | 2012-12-31 | 2015-07-10 | Megafine Pharma P Ltd | |
| CN103936767B (zh) * | 2013-01-23 | 2016-08-03 | 上海医药工业研究院 | 一种制备化合物(1r,2s,6s,7s)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法 |
| CZ307217B6 (cs) | 2013-03-14 | 2018-04-04 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru |
| ITMI20130487A1 (it) | 2013-03-29 | 2014-09-30 | Chemo Res S L | Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli |
| CN104098553B (zh) | 2013-04-10 | 2017-11-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法 |
| CN103275056B (zh) * | 2013-05-24 | 2015-06-17 | 浙江普洛医药科技有限公司 | 一种替卡格雷中间体的制备方法 |
| WO2014195861A2 (en) * | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| CN104230818B (zh) * | 2013-06-06 | 2018-01-12 | 郝聪梅 | 替卡格雷中间体的改进制备方法 |
| WO2014206187A1 (zh) | 2013-06-24 | 2014-12-31 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷及其中间体的制备方法 |
| CN103275087A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-09-04 | 南京工业大学 | 一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法 |
| CN104059069B (zh) * | 2013-08-22 | 2016-08-10 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种替卡格雷的制备方法 |
| CN104592237A (zh) * | 2013-10-31 | 2015-05-06 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法 |
| CN103588750B (zh) * | 2013-11-07 | 2014-11-26 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷中间体的制备方法 |
| CN103588712B (zh) * | 2013-11-08 | 2016-06-08 | 南京欧信医药技术有限公司 | 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用 |
| CZ2013866A3 (cs) | 2013-11-08 | 2015-05-20 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru |
| CN104710425B (zh) * | 2013-12-16 | 2019-06-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法 |
| CN104744424B (zh) * | 2013-12-27 | 2018-12-25 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种替卡格雷中间体的制备方法 |
| CN103923020A (zh) * | 2014-04-02 | 2014-07-16 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法 |
| CN103992323B (zh) * | 2014-04-18 | 2017-03-29 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种替格瑞洛的制备方法 |
| WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
| US10011605B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-07-03 | Flamma Spa | Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds |
| WO2016001851A1 (en) * | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| CN104193748A (zh) * | 2014-08-14 | 2014-12-10 | 严白双 | 一种替卡格雷的合成方法 |
| WO2016030704A1 (en) * | 2014-08-30 | 2016-03-03 | Cipla Limited | Solid form of intermediate of ticagrelor |
| CN105801583A (zh) * | 2014-12-31 | 2016-07-27 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种替格瑞洛的纯化方法 |
| WO2016116942A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
| WO2016117852A2 (ko) * | 2015-01-22 | 2016-07-28 | 동아에스티 주식회사 | 티카그렐러 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체 |
| CN105968113B (zh) * | 2015-03-12 | 2019-06-07 | 四川海思科制药有限公司 | 一种三唑并嘧啶衍生物及其应用 |
| CN105153167B (zh) * | 2015-09-06 | 2017-09-19 | 惠州信立泰药业有限公司 | 一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物 |
| CN105198864B (zh) * | 2015-10-21 | 2018-11-06 | 华仁药业股份有限公司 | 一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法 |
| WO2017072790A1 (en) * | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Avra Laboratories Pvt. Ltd. | An improved process for synthesis of ticagrelor |
| CN105669681A (zh) * | 2016-04-11 | 2016-06-15 | 成都华宇制药有限公司 | 一种替格瑞洛的合成方法 |
| CN106543191B (zh) * | 2016-10-28 | 2019-03-01 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种替格瑞洛制备工艺 |
| CN107337675A (zh) * | 2017-06-03 | 2017-11-10 | 湖南天济草堂制药股份有限公司 | 一种制备替格瑞洛的改进方法 |
| CN107382953A (zh) * | 2017-07-25 | 2017-11-24 | 安徽诺全药业有限公司 | 一种制备多取代环戊烷衍生物的方法 |
| CN108689984B (zh) * | 2018-05-02 | 2019-09-20 | 淮阴工学院 | 一种替格瑞洛中间体的生物合成方法及其中间体 |
| CN110894184B (zh) * | 2019-11-25 | 2022-02-18 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法 |
| EP3919497A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-08 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. | Process for the preparation of ticagrelor |
| CN112457316B (zh) * | 2020-11-05 | 2022-04-12 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法 |
| CN112724119B (zh) * | 2020-12-30 | 2022-05-03 | 江苏恒沛药物科技有限公司 | 一种替卡格雷关键中间体的合成方法 |
| CN115160320B (zh) * | 2022-06-27 | 2024-05-07 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法 |
| CN115785058B (zh) * | 2022-12-09 | 2024-05-03 | 广州康瑞泰药业有限公司 | 一种合成替格瑞洛五元环中间体的方法 |
| CN116535384A (zh) * | 2023-04-17 | 2023-08-04 | 重庆普佑生物医药有限公司 | 替卡格雷中间体的制备方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3040406A1 (de) * | 1980-10-27 | 1982-05-27 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur gewinnung von n-tert-alkylaminen und ameisensaeureestern |
| GB8916477D0 (en) * | 1989-07-19 | 1989-09-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| US5100896A (en) * | 1989-07-24 | 1992-03-31 | Glaxo Group Limited | Carbocyclic analogues of 7H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidine furanosides |
| US5654285A (en) | 1991-04-06 | 1997-08-05 | Astra Pharmaceuticals Limited | ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation |
| JP3141028B2 (ja) * | 1991-04-06 | 2001-03-05 | アストラ・フアーマシユウテイカルズ・リミテツド | Ａｔｐ類似体 |
| US5817672A (en) * | 1991-12-06 | 1998-10-06 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants |
| CZ297200B6 (cs) * | 1995-07-11 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | Nové inhibitory agregace krevních desticek |
| JP4125790B2 (ja) * | 1996-12-20 | 2008-07-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル誘導体および医薬としてのその使用 |
| AR017014A1 (es) * | 1997-07-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos |
| SE9702773D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| CA2316264A1 (en) * | 1998-02-17 | 1999-08-19 | Brian Springthorpe | Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds |
| TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| CZ20002947A3 (cs) * | 1999-02-05 | 2000-11-15 | Astrazeneca Uk Limited | Nové triazolo(4,5-d)pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| SE9904129D0 (sv) | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
-
2000
- 2000-06-02 GB GBGB0013488.2A patent/GB0013488D0/en not_active Ceased
- 2000-06-06 SE SE0002102A patent/SE0002102D0/xx unknown
-
2001
- 2001-05-22 TW TW090112235A patent/TWI285203B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-22 AR ARP010102431A patent/AR028605A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-31 KR KR1020077028366A patent/KR100814229B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-05-31 EE EEP200200669A patent/EE05223B1/xx unknown
- 2001-05-31 HU HU0302345A patent/HU229281B1/hu unknown
- 2001-05-31 PL PL392725A patent/PL211318B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 AU AU6287601A patent/AU6287601A/xx active Pending
- 2001-05-31 ES ES01937111T patent/ES2299487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 WO PCT/SE2001/001241 patent/WO2001092263A1/en active Application Filing
- 2001-05-31 CZ CZ20023919A patent/CZ302645B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 CZ CZ20100462A patent/CZ303162B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 MY MYPI20012586A patent/MY131942A/en unknown
- 2001-05-31 PT PT01937111T patent/PT1299390E/pt unknown
- 2001-05-31 CN CNB2005100594528A patent/CN100354268C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-31 JP JP2002500876A patent/JP4947870B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 DE DE60132776T patent/DE60132776T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CN CNB018105645A patent/CN1200940C/zh not_active Ceased
- 2001-05-31 UA UA20021210810A patent/UA73182C2/uk unknown
- 2001-05-31 AU AU2001262876A patent/AU2001262876B2/en not_active Expired
- 2001-05-31 NZ NZ522637A patent/NZ522637A/en unknown
- 2001-05-31 SI SI200130817T patent/SI1299390T1/sl unknown
- 2001-05-31 RU RU2002135596/04A patent/RU2295526C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 EP EP01937111A patent/EP1299390B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 BR BR0111319-4A patent/BR0111319A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 AT AT01937111T patent/ATE386039T1/de active
- 2001-05-31 CZ CZ20100616A patent/CZ302644B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 DK DK01937111T patent/DK1299390T3/da active
- 2001-05-31 MX MXPA02011793A patent/MXPA02011793A/es active IP Right Grant
- 2001-05-31 CA CA002408914A patent/CA2408914C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 PL PL392726A patent/PL212128B1/pl unknown
- 2001-05-31 PL PL359183A patent/PL210375B1/pl unknown
- 2001-05-31 SK SK1683-2002A patent/SK286845B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 KR KR1020027016378A patent/KR100802884B1/ko active IP Right Grant
- 2001-05-31 IL IL15277601A patent/IL152776A0/xx unknown
- 2001-05-31 CN CNA2007101528077A patent/CN101143864A/zh active Pending
- 2001-05-31 US US10/275,560 patent/US7067663B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-11-07 ZA ZA200209068A patent/ZA200209068B/en unknown
- 2002-11-11 IL IL152776A patent/IL152776A/en active IP Right Grant
- 2002-11-14 IS IS6614A patent/IS2600B/is unknown
- 2002-11-28 NO NO20025719A patent/NO324266B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-28 BG BG107333A patent/BG65866B1/bg unknown
- 2002-11-28 MX MX2013006281A patent/MX336939B/es unknown
-
2003
- 2003-07-30 HK HK03105490A patent/HK1053122A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-24 US US11/255,838 patent/US20060041132A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-02 US US11/591,464 patent/US7381828B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-02-16 AU AU2007200776A patent/AU2007200776B2/en not_active Expired
-
2008
- 2008-04-09 CY CY20081100388T patent/CY1108101T1/el unknown
- 2008-04-28 US US12/149,145 patent/US20080234481A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-09-10 US US12/585,285 patent/US20100004444A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-02-09 AU AU2010200461A patent/AU2010200461B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-03-24 US US13/064,443 patent/US8273879B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-04-22 IL IL225893A patent/IL225893A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL211318B1 (pl) | Nowe związki pośrednie do syntezy związków triazolopirymidyny oraz sposób ich wytwarzania | |
| AU2001262876A1 (en) | Novel triazolo pyrimidine compounds | |
| DK2340252T3 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF [1S- [1 alpha, 2-ALPHA, 3 beta (1S *, 2R *), 5 beta]] - 3- [7- [2- (3,4-difluorophenyl) -CYCLOPROPYLAMINO] -5- (propylthio) -3 H -1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -5- (2-hydroxyethoxy) cyclopentane-1,2-dIOL AND ITS INTERMEDIATES | |
| US6525060B1 (en) | Triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds | |
| DK2205593T3 (en) | Quinazolindionderivater, preparation and therapeutic uses | |
| KR20140052034A (ko) | 신장 외수질 칼륨 채널의 억제제 | |
| KR20120028872A (ko) | 퀴나졸린디온 유도체, 그의 제조법 및 그의 다양한 치료 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140531 |