[go: up one dir, main page]

PL200836B1 - Pochodne adamantanu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych adamantanu - Google Patents

Pochodne adamantanu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych adamantanu

Info

Publication number
PL200836B1
PL200836B1 PL355913A PL35591300A PL200836B1 PL 200836 B1 PL200836 B1 PL 200836B1 PL 355913 A PL355913 A PL 355913A PL 35591300 A PL35591300 A PL 35591300A PL 200836 B1 PL200836 B1 PL 200836B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzamide
chloro
ylmethyl
dec
tricyclo
Prior art date
Application number
PL355913A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355913A1 (pl
Inventor
Lilian Alcaraz
Moya Caffrey
Mark Furber
Timothy Luker
Michael Mortimore
Austen Pimm
Philip Thorne
Paul Willis
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9904651A external-priority patent/SE9904651D0/xx
Priority claimed from GB0015744A external-priority patent/GB0015744D0/en
Priority claimed from GB0017942A external-priority patent/GB0017942D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL355913A1 publication Critical patent/PL355913A1/pl
Publication of PL200836B1 publication Critical patent/PL200836B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy pochodnych adamanta- nu o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanym w opi- sie, sposobu ich wytwarzania, srodka farma- ceutycznego zawieraj acego te zwi azki oraz zastosowania pochodnych adamantanu do wytwarzania leków. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne adamantanu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny zawierający te związki, i zastosowanie pochodnych adamantanu do wytwarzania leków.
Receptor P2X· (wcześniej znany jako receptor P2Z), będący kanałem jonowym bramkowanym przez ligand, jest obecny na różnych typach komórek, głównie tych znanych z tego, że uczestniczą w procesach zapalnych/immunologicznych, zwłaszcza na makrofagach, komórkach tucznych i limfocytach (T i B). Uaktywnianie receptora P2Xy przez pozakomórkowe nukleotydy, w szczególności przez trifosforan adenozyny, prowadzi do uwalniania interleukiny-1 β (IL-1 β) i tworzenia komórek olbrzymich (makrofagi/komórki mikrogleju), degranulacji (komórki tuczne) i odrzucania L-selektyny (limfocyty). Receptory P2Xy są również zlokalizowane na komórkach eksponujących antygen (APC), keratynocytach, groniastych komórkach ślinowych (komórki ślinianki przyusznej), hepatocytach, erytrocytach, komórkach erytroleukemicznych, monocytach, fibroblastach, komórkach szpiku kostnego, neuronach i komórkach mezangium w kłębuszku nerkowym.
Pożądane byłoby wytwarzanie związków skutecznych jako antagoniści receptora P2Xy do stosowania w leczeniu chorób zapalnych, immunologicznych lub sercowo-naczyniowych, w etiologii których mogą odgrywać rolę receptory P2Xy.
Wynalazek dotyczy pochodnych adamantanu o ogólnym wzorze
w którym
D oznacza CH2 lub CH2CH2;
E oznacza C(O)NH lub NHC(O);
R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę aminową, grupę nitrową, C1-C6-alkil lub trifluorometyl, przy czym R1 i r2 nie mogą jednocześnie oznaczać atomów wodoru;
R3 oznacza grupę o wzorze o 4 / KX K (II);
R4 oznacza C1-C6-alkil;
X oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę NR13, SO lub SO2;
r5 oznacza C1-C6-alkil lub C2-C6-alkenyl, każdy ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę (di)-C1-C6-alkiloaminową, -Y-R6,
nh2 i 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny zawierający 1-4 heteroatomy niezależnie wybrane spośród atomów azotu, tlenu i siarki, przy czym ten pierścień heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród atomu chlorowca, hydroksylu i C1-C6-alkilu;
Y oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę NH, SO lub SO2;
r6 oznacza grupę -R?Z, gdzte r7 oznacza a Z oznacza -OH, -ΟΟ.Ή. -nr8r9,
-c(o)nr10r11 lub -N(Rl2)C(O)-C1-C6-alkil, przy czym w przypadku gdy γ oznacza atom henu lub sterlo
PL 200 836 B1 albo grupę NH, R6 dodatkowo oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, C1-C6-alkilokarbonyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, -C(O)NR14R15, -CH2OC(O)R16, -CH2OC(O)OR17 lub -C(O)OCH2OR18;
R8, R9, R1o, r1 1 i R12 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkil;
R13 oznacza atom wodoru, C3-C8-cykloalkil lub C3-C8-cykloalkilometyl, albo R13 oznacza C1-C6-alkil ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród hydroksylu i C1-C6-alkoksylu, a r14, r15, r16, r17 i r18 niezateżnie oznaczają Ci-C^akH;
z tym że gdy E oznacza C(O)NH, a X oznacza O, NH lub N(C1-C6-alkil), to wówczas r5 ma inne znaczenie niż niepodstawiony C1-C6-alkil;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym D oznacza CH2.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym E oznacza NHC(O).
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R1 i r2 niezależnie oznaczają, atom wodoru, atom chloru lub atom bromu albo grupę aminową, grupę nitrową, C1-C3-alkil lub trifluorometyl.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym X oznacza atom tlenu lub grupę NR'7'.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R7' oznacza atom wodoru, -(Cd^OH, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheksylometyl.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym r5 oznacza C1-C6-alkil podstawiony pojedynczym podstawnikiem -Y-R6.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę NH. Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym r6 oznacza -(Cd^OH, -(Cd^OH, atom wodoru, metyl, izopropyl, metylokarbonyl lub t-butylokarbonyl.
Korzystny jest związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat wybrane z grupy obejmującej:
dichlorowodorek 2-chloro-5-[[2-(2-hydroksyetyloamino)etyloamino]metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamidu,
2-chloro-5-[[2-(2-hydroksyetoksy)etyloamino]metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-[(3-hydrokky-2,2-dimetylopropyloamino)metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-[(5-hydroksypentyloamino)metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13 7 dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[[2-[(2-hydroksyetylotio)etyloamino]metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid, octan 2-chloro-5-[3-[(2-hyyrokksytylo)amino]propylo]-N-((ricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu, chlorowodorek 2-chloro-5-[3-[(3-hydroksypro>pylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamidu, octan 2-chloro-5-[3-(metyloamino)propylo]-N-(tricyklo-[3.3.1.13’7] dec-1-ylometylo)benzamidu, chlorowodorek 2-chloro-5-[3-[(1-metyloetylo)amino]pro>pylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamidu, dichlorowodorek 5-[3-[(2-amino-2-metylopiOpylo)amino]piOpylo]-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylometylo)benzamidu,
2-chloro-5-[3-[(4-hydroksybutylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid, octan 2-chloro-5-[3-[(2-hydroksy-2-metylopropylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu, dichlorowodorek 2-chloro-5-[3-[[2-(metyloamino)etylo]amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu, chlorowodorek (S)-2-chloro-5-[3-[(2-hydroksypropylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu, chlorowodorek (R)-2-chloro-5-[3-[(2-hydroksypropylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu, chlorowodorek (R)-2-chloro-5-[3-[(2-hydroksy-1 -metyloetylo)amino)propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamidu,
2-chloro-5-[3-[[2-hydrokky--1-hyyιΌkkymetylo)-)-metylootylo]amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid,
PL 200 836 B1 chlorowodorek 5-[3-[[2-acetyloamino)etylo]amino]propylo]-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylo metylo)benzamidu, dichlorowodorek 2-chloro-5-[3-[[2-(dietyloamino)etylo]amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.l3’7]dec-1 -ylometylo)benzamidu, chlorowodorek 2-chloro-5-[3-[(3-metoksypropylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylo metylo)benzamidu, chlorowodorek 2-chloro-5-[3-[(3-hydroksy-3-metylobutylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7] dec-1-ylometylo)benzamidu, chlorowodorek 2-chloro-5-[3-[(2-metoksyetylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13 ']dec-1-ylo metylo)benzamidu,
2-chloro-5-[[3-(metyloamino)propoksy]metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13 7]dec-1-ylometylo)benzamid, octan 2-chloro-5-[[2-[(2-hydroksyetylo)amino]etoksy]metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo) benzamidu, octan 2-chloro-5-[[2-[(3-hydroksypiOpylo)amino]etoksy]metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo) benzamidu,
2-chloro-5-[[[3-[(1-metyloetylo)amino]propylo]amino]metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13 ']dec-1-ylometylo)benzamid, 5-[[(3-aminopropy|o)amino]mety|o]-2-ch|oro-N-(tricyk|o[3.3.1.137]dec-1-y|omety|o)benzamid,
2-chloro-5-[[[2-[(1-metyloetylo)amino]etylo]amino]metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid, trifluorooctan estru 2,2-dimetylopropylowego kwasu 3-[[3-[4-chloro-3-[[(tricyklo[[3.3.1.13’7]dec -1-ylometylo)amino]karbonylo]fenylo]propylo]amino]propanowego,
2-chloro-5-[3-[(2-hydroksyetylo)pentyloamino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-(metylo-2-propenyloamino)propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-[(2-(dimetyloamino)etylo]metyloamino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid,
5-[3-(butyloetyloamino)propylo]-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-ch|oro-5-[3-(mety|openty|oamino)propy|o]-N-(tricyk|o[3.3.1.137]dec-1-y|omety|o)benzamid, 2-chloro-5-[3-[[2-(dietyloamino)etylo]etyloamino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-[3-[(2-hydroksyetylo)metyloamino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-ch|oro-5-[3-(dipropy|oamino)prΌpy|o]-N-(tricyklo[3.3.1.1:37]dec-1-y|omety|o)benzamid, 2-chloro-5-[3-[(2-hydroksyetylo)(1-metyloetylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid,
5-[3-[butylo-(2-hydroksyetylo)amino]propylo]-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-[3-(dietyloamino)pro>pylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-(dimetyloamino)pro>pylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid, 5-[3-(butylometyloamino)propylo]-2-chloro>-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-[(2-hydroksyetylo)propyloamino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-[3-[etylo-(2-hydroksyetylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-(dibutyloamino)pro>pylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-(etylopropyloamino)pro>pylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-[metylo(1-metyloetylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-[[3-(dimetyloamino)propylo]metyloammo]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13 ']dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-[3-[cykloheksylo(2-hydroksyetylo)amino]prΌpylo]-N-ttricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-[3-(cykloheksylometyloamino)propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-[[1-(hydroksymetylo)-2,2-dimetyloprOpylo]amino]prOpylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13 ']dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-]3-][2-(dimetyloamino)etylo]amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamid,
PL 200 836 B1
2-chloro-5-[3-[(3-hydrok;^;^-^:2,:^-^diime1tylopropylo)amino]F^i^c^F^yik)]-N-(trk^y^k:k)3>.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-[3-[(1,1-dime(yloe(ylo)amino]propylo]-N-((ricyklo[3.3.1.1' 7]dec-1-ylome(ylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-[[3-(dimetyloamino)propylo]amino]prΌpylo]-N((rricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylome(ylo)benzamid,
2-chloro-N-((ricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylome(ylo)-5-[3-[(1,2,2-(rime(ylopropylo)amino]propylo]benzamid, 5-[3-(bu(yloaminp)propylo]-2-chloro>-N-((ricyklo[3.3.1 .F^ecrt-^ometyto^enzam^. 2-chloro-5-[3-[[1-(hydrOksymetylo--2-metylopiOpylo]amino]propylo]-N-((ricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylome(ylo)benzamid, ^cMoro^-^O-metytopiropty^ammo^rOpi^o^-flricyMo^OJ.F^ecą-^ometyto^enzam^. ^cMoro-^^-H^metybtio^ty^ammo^rOpiylop^ltricyWo^OJ.F^ijecą-^ometyto^enzam^. 2-chloro-5-[3-[(2-hydroksy-1,1-dime(yloe(ylo)amino]propylo]-N-((ricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylome(ylo)benzamid,
2-chloro-5-[3-(2-propenyloamino)prΌpylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylome(ylo)benzamid,
2-chloro-5-[3-[(2-fluoroe(ylo)amino]pro>pylo]-N-((ricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylome(ylo)benzamid.
2-chloro-5-[3-[(2-me(oksy-1-me(yloe(ylo)amino]prOpylo]-N-((ricyklo[3.3.1.1'']dec-1-ylome(ylo)benzamid, dichlorowodorek 2-chloro-5-[3-[3-(me(yloamino)prOpoksy]prOpylo]-N-((ricyklo[3.3.1.1' 7]dec-1-ylome(ylo)benzamidu,
5-[[[(1-aminocyklopropylo)me(ylo](2-hydroksyetylo)amino]me(ylo]-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.137]-dec-1-ylometylo)benzamid,
5-[[(2-hydroksye(ylo)[2-(me(yloamino)e(ylo]amino]me(ylo]-2-me(ylo-N-(tricyklo[3.3.1.1' 7]dec-1-ylome(ylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-[[2-(1-me(ylo-1H-imiclazol-4-ilo)e(ylo]amino]prOpylo]-N-((ncyklo[3.3.1.13 7]dec-1-ylome(ylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-[[2-(1 H-imidazol-4r||o)ety|o]amico]pcpyy|oNN-(tricyklo[3.3.1.1:37]dec-1-y|ome(y|o)benzamid, oraz
2-chloro-5-[3-[[3-(1 H-imidazol-1-ilo)propylo]amino]propylo]-N-((ricyklo[3.3.1.13']dec-1-ylome(ylo)benzamid.
Korzys(ny jes( związek o wzorze (I), k(órym jes( oc(an 2-chloro-5-[3-[(2-hydroksye(ylo)amino]propylo]-N-((ricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylome(ylo)benzamidu.
Korzys(ny jes( związek o wzorze (I), k(órym jes( chlorowodorek 2-chloro-5-[3-[(3-hydroksypropylo)amino]pro>pylo]-N-((ricyklo[3.3.1.1:37]dec-1-ylome(ylo)benzamidu.
Korzys(ny jes( związek o wzorze (I), k(órym jes( oc(an 2-chloro-5-[3-(me(yloamino)propylo]-N-((ricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylome(ylo)benzamidu,.
Korzys(ny jes( związek o wzorze (I), k(órym jes( chlorowodorek 2-chloro-5-[3-[(1-me(yloe(ylo)amino]propylo]-N-((ricyklo[3.3.1.1:37]dec-1-ylome(ylo)benzamidu.
Korzys(ny jes( związek o wzorze (I), k(órym jes( oc(an 2-chloro-5-[3-[(2-hydroksy-2-me(ylopropylo)amino]propylo]-N-((ncyklo[3.3.1.1:]dec-1-ylome(ylo)benzamidu.
Wynalazek do(yczy również sposobu wy(warzania pochodnych adaman(anu o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanych powyżej, polegającego na (ym, że:
a) gdy X oznacza a(om (lenu lub a(om siarki albo grupę NR13, związek o ogólnym wzorze
w k(órym L1 oznacza grupę odszczepiającą się, a D, E, R1, R2 i R4 mają znaczenie podane dla wzoru (I), poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze
(IV)
PL 200 836 B1 w którym X' oznacza atom tlenu lub atom siarki albo grupę NR13, R5 ma znaczenie podane dla wzoru (I); ewentualnie w obecności odpowiedniej soli srebra; albo,
b) ggd X oonaaczSO IubSO2, oodPwieenizwiązzk o ooginym wzzrzz ( I(i w któóym X oonaccz atom siarki, poddaje się reakcji z odpowiednim środkiem utleniającym; albo
c) gdy X oznacza grupę NRn, związek o ogólnym wzorze
w którym R20 oznacza wiązanie lub C1-C5-alkil, a D, E, Ri i R2 mają znaczenie podane dla wzoru (I), poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (vi);
R13 w którym R5 i R13 mają znaczenie podane dla wzoru (I), w obecności środka redukującego; i ewentualnie po etapie (a), (b) lub (c) otrzymany związek o wzorze (I) przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, przy czym cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat zdefiniowane powyżej .
Wynalazek dotyczy ponadto związków o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów zdefiniowanych powyżej do stosowania jako lek.
Wynalazek dotyczy ponadto związków o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu reumatoidalnego zapalenia kości i stawów.
Wynalazek dotyczy również zastosowania związków o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu przewlekłej czopującej choroby płuc.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związków o wzorze (I) oraz ich ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu choroby nadwrażliwego jelita.
Wynalazek dotyczy też zastosowania związków o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu choroby Crohna.
Wynalazek dotyczy ponadto związków o ogólnym wzorze
w którym
D oznacza CH2 lub CH2CH2;
PL 200 836 B1
E oznacza NHC(O);
R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę aminową, grupę nitrową, C1-C6-alkil lub trifluorometyl, przy czym R1 i r2 nie mogą jednocześnie oznaczać atomów wodoru;
R3 oznacza grupę o wzorze
-'S'K (II);
R4 oznacza CrC6-alkil;
X oznacza grupę NRn; r5 oznacza atom wodoru; a R13 oznacza atom wodoru oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów.
Korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej:
2-chloro-5-(3-hydroksypropylo)-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid i
2-chloro-5-(3-oksopropylo)-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid.
W kontekście niniejszego opisu, o ile nie zaznaczono inaczej, podstawnik alkilowy lub grupa alkilowa w podstawniku może być liniowe lub rozgałęzione. W niniejszym wynalazku alkil lub grupa alkilowa może zawierać do 6 atomów węgla, a przykładami są metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl i n-heksyl. C2-C6-Alkenyl może być liniowy lub rozgałęziony. W grupie di-C1-C6-alkiloaminowej alkile mogą być takie same lub różne.
W sposobie według wynalazku reakcje można zwykle realizować w rozpuszczalniku, np. rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, 1,2-dichloroetan lub tetrahydrofuran, w temperaturze np. 0 - 200°C, korzystnie 0 - 150°C. Stosowanym w (b) powyżej środkiem utleniającym może np. być kwas 3-chloronadbenzoesowy lub peroksomonosiarczan(VI) potasu, sprzedawany jako produkt oznaczony znakiem towarowym „Oxone.
Związki o wzorze (V), w którym R oznacza wiązanie, można wytwarzać drogą reakcji związku o ogólnym wzorze
R2 Hal
w którym Hal oznacza atom chlorowca, taki jak atom bromu, a D, E, R1 i R2 mają znaczenie podane dla wzoru (I), z zasadą, taką jak t-butylolit, a następnie ze środkiem formylującym, takim jak dimetyloformamid.
Związki o wzorze (VII) można zwykle wytwarzać drogą reakcji związku o ogólnym wzorze
w którym r25 oznacza NH2 lub CO2H, a D ma znaczenie podane dla wzoru (I), ze związkiem o ogólnym wzorze
PL 200 836 B1
1 2 w którym R oznacza CO2H lub NH2, a R , R i Hal mają znaczenie podane wyżej dla wzoru (VII).
Związki o wzorze (V), w którym R oznacza C1-C5-alkil, można wytwarzać, przykładowo, drogą reakcji odpowiedniego związku o wzorze (V), w którym R oznacza wiązanie z tlenkiem (metoksymetylo)difenylofosfiny, w obecności zasady, lub ze związkiem o ogólnym wzorze
w którym n oznacza 0, 1,2 lub 3, a R i R' niezależnie oznaczają C1-C6-alkil, następnie uwodorniania.
Alternatywnie, związki o wzorze (V), w którym R oznacza C2-C5-alkil, można wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze (VII) z alkenolem, (np. 2-propen-1-olem (alkoholem allilowym), but-3-enolem, pent-4-enolem lub heks-5-enolem), w obecności katalizatora palladowego, i ewentualnie następnie drogą reakcji uwodorniania i reakcji utleniania z użyciem, np. 1,1,1-triacetoksy-1,1-dihydro-1,2-benzjodoksol-3(1H)onu (w tym przypadku ostatnie dwa etapy nie są wymagane, gdy alkenom stanowi alkohol allilowy).
Zgodnie z innym sposobem, związki o wzorze (V), w którym R oznacza C2-C5-alkil, można wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze (VII) z alkenianem (np. akrylanem metylu lub akrylanem etylu), w obecności katalizatora palladowego, takiego jak octan palladu, następnie redukcji grupy estrowej do grupy hydroksylowej, a potem utleniania do aldehydu środkiem utleniającym (np. 1,1,1-triacetoksy-1,1-dihydro-1,2-benzjodoksol-3(1H)-onem).
Związki o wzorze (I), w którym R5 oznacza C2-C6-alkil podstawiony grupą -Y-R6, gdzie Y oznacza O, S lub NH, a r6 oznacza grupę -R7Z mającą wyżej podane znaczenie, można wytwarzać drogą reakcji odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym r5 oznacza C2-C6-alkil podstawiony hydroksylem, ze środkiem aktywującym hydroksyl (takim jak chlorek metanosulfonylu), w obecności zasady (takiej jak trietyloamina), a następnie reakcji ze związkiem o wzorze HO-R7z, HS-R7z lub H2N-R7Z.
Związki o wzorze (I), w którym E oznacza grupę NHC(O), można wytwarzać ze związku o ogólnym wzorze
w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I), a X oznacza O, S lub NR13, drogą reakcji z adamantylometyloaminą lub adamantyloetyloaminą, w obecności środka sprzęgającego, takiego jak 1,1'-karbonylodiimidazol.
Związki o wzorze (I), w którym E oznacza grupę C(O)NH, można wytwarzać ze związku o ogólnym wzorze
PL 200 836 B1 w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I), a X oznacza O, S lub NR13, drogą reakcji z chlorkiem adamantyloacetylu lub chlorkiem adamantylopropanoilu, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina.
Związki o wzorze (XI) można wytwarzać ze związku o ogólnym wzorze
w którym l2 oznacza grupę odszczepiającą się (taką jak atom chlorowca lub grupa trifluorometanosulfonianowa), a R\ r2 i R4 mają znaczenie podane dla wzoru (I), ze związkiem o wzorze (IV) mającym wyżej podane znaczenie, ewentualnie w obecności soli srebra, takiej jak trifluorometanosulfonian srebra.
Związki o wzorze (XII) można wytwarzać ze związku o ogólnym wzorze
w którym l3 oznacza grupę odszczepiającą się (taką jak atom chlorowca lub grupa trifluorometanosulfonianowa), a R\ r2 i r4 mają znaczenie podane dla wzoru (I), ze związkiem o wzorze (IV) mającym wyżej podane znaczenie, ewentualnie w obecności soli srebra, takiej jak trifluorometanosulfonian srebra.
Zrozumiałe jest, że pewne związki o wzorze (I) można przeprowadzić w kolejne związki o wzorze (I). Przykładowo, związki o wzorze (I), w którym -Y-R6 oznacza -OH, można przeprowadzić w związki, w których Y oznacza O, a r6 oznacza C1-C6-alkoksykarbonyl, drogą reakcji ze środkiem acylującym. Ponadto, związki o wzorze (I), w którym X oznacza NR2', a Rn ma inne znaczenie niż atom wodoru, np. cykloheksyl, można wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze (I), w którym X oznacza NH, z cykloheksanonem w obecności środka redukującego, takiego jak triacetoksyborowodorek sodu.
Związki o wzorach (III), (IV), (VI), (VIII), (IX), (X), (XIII) i (XIV) jak również związki HO-R7Z, HS-R7Z i H2N-R7Z są dostępne w handlu, dobrze znane z literatury lub można je łatwo wytwarzać znanymi sposobami.
Dla fachowca będzie zrozumiałe, że w sposobie według wynalazku pewne grupy funkcyjne, takie jak hydroksyl, karboksyl, formyl, karbonyl lub grupa aminowa, w związkach wyjściowych lub pośrednich, mogą wymagać zabezpieczenia grupami zabezpieczającymi. Zatem wytwarzanie związków o wzorze (I) może obejmować w pewnym etapie usunięcie jednej lub większej liczby grup zabezpieczających.
Zabezpieczanie i odbezpieczanie grup funkcyjnych opisano w „Protective Groups in Organie Chemistry, red. J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) i „Protective Groups in Organie Synthesis, wydanie 2, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Powyższe związki o wzorze (I) można przeprowadzać w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty, korzystnie sole addycyjne z kwasami, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, fosforan, octan, fumaran, maleinian, winian, cytrynian, szczawian, metanosulfonian lub p-toluenosulfonian, albo w sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa lub potasowa.
Pewne związki o wzorze (I) mogą występować w postaciach stereoizomerycznych. Należy wziąć pod uwagę, że wynalazek obejmuje wszystkie izomery geometryczne i optyczne związków o wzorze (I) oraz ich mieszaniny, w tym racematy. Związki te mogą również występować w postaci tautomerów i ich mieszanin.
Związki według wynalazku są korzystne, gdyż wykazują działanie farmakologiczne i są użyteczne jako modulatory działania receptora P2X7. Są one również wskazane jako środki farmaceutyczne
PL 200 836 B1 do stosowania w leczeniu lub profilaktyce reumatoidalnego zapalenia kości i stawów, zapalenia kości i stawów, łuszczycy, alergicznego zapalenia skóry, dychawicy, nadreaktywności dróg oddechowych, przewlekłej czopującej choroby płuc (COPD), zapalenia oskrzeli, wstrząsu septycznego, zapalenia kłębuszków nerkowych, choroby nadwrażliwego jelita, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, miażdżycy tętnic, wzrostu i przerzutów złośliwych komórek, białaczki mieloblastycznej, cukrzycy, choroby neurodegeneracyjnej, choroby Alzheimera, zapalenia opon, osteoporozy, urazów oparzeniowych, choroby niedokrwiennej serca, udaru i choroby naczyń obwodowych i żylakowatości.
W kontekście niniejszego opisu określenie „terapia obejmuje również „profilaktykę, o ile nie zaznaczono inaczej. Określenie „terapeutyczny i „terapeutycznie należy interpretować analogicznie.
Profilaktyka jest szczególnie związana z leczeniem osób, u których wcześniej wystąpił epizod, lub które z innych względów uważa się za osoby ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia określonej choroby lub stanu. Osoby z ryzykiem rozwoju konkretnej choroby lub stanu zwykle obejmują te mające rodzinną historię choroby lub stanu, albo te, u których zidentyfikowano poprzez badania genetyczne i przesiewowe szczególną podatność na rozwój choroby lub stanu.
Wynalazek umożliwia ponadto wywoływanie immunosupresji (np. w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby nadwrażliwego jelita, miażdżycy tętnic, łuszczycy, choroby płuc, np. COPD, lub zapalenia oskrzeli, albo chorób ośrodkowego układu nerwowego, np. choroby Alzheimera lub udaru), przez podawanie pacjentowi skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu zdefiniowanych powyżej.
W przypadku wyżej wymienionych zastosowań terapeutycznych podawana dawka oczywiście może zmieniać się w zależności od stosowanego związku, drogi podawania, żądanego leczenia i wskazanej choroby lub stanu. Dla wywołania immunosupresji dzienna dawka związku o wzorze (I) zwykle wynosi 0,001 - 30 mg/kg.
Związki o wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty można stosować same, ale zwykle będzie się je podawać w postaci środka farmaceutycznego, w którym związkek/sól/solwat o wzorze (I) (substancja czynna) znajduje się w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. W zależności od drogi podawania, środek farmaceutyczny będzie korzystnie zawierał 0,05 - 99% wag. (procent wagowych), korzystniej 0,10 -70% wag. substancji czynnej i 1 - 99,95% wag., korzystniej 30 - 99,90% wag. farmaceutycznie dopuszczalnego środka pomocniczego, rozcieńczalnika lub nośnika, przy czym wszystkie procentowe udziały wagowe podano w przeliczeniu na całkowitą masę środka.
Środek farmaceutyczny według wynalazku wytwarza się przez zmieszanie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, zdefiniowanych powyżej, z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Środek farmaceutyczny według wynalazku można podawać miejscowo (np. do płuc i/lub do dróg oddechowych albo na skórę) w postaci roztworów, zawiesin, aerozoli w heptafluoroalkanie i preparatów w postaci suchych proszków; albo doukładowo, np. drogą doustną, w postaci tabletek, kapsułek, syropów, proszków lub granulatów, albo drogą pozajelitową, w postaci roztworów lub zawiesin, albo podskórnie, albo doodbytniczo, w postaci czopków, albo przezskórnie.
Wynalazek zostanie bliżej objaśniony przez podanie następujących przykładów.
P r z y k ł a d 1
Dichlorowodorek 2-chloro-5-[[2-(2-hydroksyetyloamino)etyloamino]metylo]-N-tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu
PL 200 836 B1
Do zawiesiny kwasu 5-bromo-2-chlorobenzoesowego (5,00 g) w dichlorometanie (25 ml) w 0°C dodano chlorku oksalilu (3,7 ml) i DMF (5 kropli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, przez 1 godzinę, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano substancję stałą. Substancję stałą rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml) i wkroplono do roztworu 1-adamantanometyloamine (3,36 g) i N,N-diizopropyloetyloaminy (5,55 ml) w dichlorometanie (20 ml). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i przemyto wodą, 10% wodnym roztworem węglanu potasu, 10% wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu i nasyconą solanką. Fazę organiczną następnie wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśniehiem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci substancji stałej (7,84 g).
MS (APCI +ve) 382/384/386 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-de) δ 8,42 (1H, t); 7,63 (1H, dd); 7,57 (1H, m); 7,45 (1H, d), 2,93 (2H, d); 1,94 (3H, s, br); 1,69-1,58 (6H, m); 1,51 (6H, s).
b) 2-Chloro-5-formylo-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Roztwór 5-bromo-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu (3,25 g, przykład 1a) w tetrahydrofuranie (150 ml) ochłodzono do -78°C w atmosferze azotu. Roztwór 1,4M metylolitu w eterze dietylowym (6,1 ml) dodano do tego roztworu w ciągu 2 minut. Mieszaninę mieszano w -78°C przez 10 minut, a następnie wkroplono 1,7M roztwór tert-butylolitu w pentanie (10,0 ml). Mieszaninę mieszano w -78°C przez kolejne 10 minut, a następnie dodano dimetyloformamidu (1,0 ml). Otrzymany roztwór mieszano w -78°C przez 30 minut, zadano nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu (100 ml) i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci substancji stałej (2,76 g).
MS (APCI +ve) 332/334 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,04 (1H, s); 8,49 (1H, t); 7,96-7,91 (2H, m); 7,74 (1H, d), 2,96 (2H, d), 1,95 (3H, s); 1,64 (6H, m); 1,53 (6H, d).
c) Dichlorowodorek 2-chloro-5-[[2-(2-hydroksyetyloamino)etyloamino]metylo]-N-(triyyklo[3.3.1.33,7]dec-1-ylometylo)benzamidu
Mieszaninę 2-chloro-5-formylo-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid (0,244 g, przykład 1b), 2-(2-aminoetyloamino)etanolu (0,154 g), kwasu p-toluenosulfonowego (0,005 g) i toluenu (30 ml) ogrzewano razem w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w warunkach Deana-Starka przez 3 godziny, ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano olej. Rozpuszczono go w etanolu (30 ml) i ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu. Do tej mieszaniny dodano porcjami stałego borowodorku sodu (0,030 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (elucja 7:3:0,3 dichlorometanem/metanolem/35% wodnym roztworem amoniaku) i otrzymano wolną zasadę. Rozpuszczono ją w metanolu (10 ml) i potraktowano 4M kwasem chlorowodorowym w dioksanie (4 ml), w wyniku czego otrzymano stały osad. Osad ten odsączono, przemyto eterem dietylowym i otrzymano tytułowy związek w postaci substancji stałej (0,165 g).
MS (APCI +-ve) 420/422 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-de) δ 8,36 (1H, t); 7,61-7,57 (3H, m); 5,31 (1H s, br); 4,22 (2H, s, br); 3,68 (2H, s, br); 3,05 (2H, s, br); 2,95 (2H, d); 1,95 (3H, s, br); 1,69-1,59 (6H, m); 1,53 (6H, s, br).
P r z y k ł a d 2
2-Chloro-5-[[2-(2-hydroksyetoksy)etyloamino]metylo]-N-(tricyylo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid
PL 200 836 B1
Do roztworu 2-chloro-5-formylo-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu (0,150 g, przykład 1b) i 2-(2-aminoetoksy)etanolu (0,065 ml) w 1,2-dichloroetanie (6 ml) dodano triacetoksyborowodorku sodu (0,134 g) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano wody (20 ml) i dichlorometanu (20 ml) i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto solanką (30 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą NPHPLC z elucją gradientową 0-10% etanolem w dichlorometanie i otrzymano tytułowy związek w postaci białego proszku (0,016 g).
MS (APCI +ve) 421/423 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,29 (1H, s, br); 7,42-7,34 (3H, m); 4,60 (1H, s, br); 3,71 (2H, s); 3,47 (4H, s); 3,40 (2H, d); 2,93 (2H, d); 2,63 (2H, d); 1,94 (3H, s); 1,64 (6H, q); 1,52 (6H, s).
P r z y k ł a d 3 ^CMoro-SKS-hydroksy-Z^dmetyopiropiyloaminojmetyloj-M-ttricyk^3.3.1 .I^dec-l-ytometyto)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2, z 2-chloro-5-formylo-N-(tricyklo[3.3.1.1.3,7]dec-1-ylometylo)benzamidu (0,150 g, przykład 1b), 3-amino-2,2-dimetylopropanolu (0,093 g) i triacetoksyborowodorku sodu (0,134 g) w 1,2-dichloroetanie (6 ml). Po obróbce, pozostałość oczyszczono metodą NPHPLC z elucją gradientową 0-10% etanolem w dichlorometanie i otrzymano tytułowy związek w postaci białego proszku (0,035 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,29 (1H, t); 7,41-7,34 (3H, m); 4,60 (1H, s, br); 3,70 (2H, s); 3,16 (2H, s); 2,93 (2H, d); 2,29 (2H, s); 1,94 (3H, s, br); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, d); 0,80 (6H, s).
P r z y k ł a d 4 2-Chloro-5-[(5-hydroksypentyloamino)metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Mieszaninę 2-chloro-5-formylo-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu (0,100 g, przykład 1b), 5-amino-1-pentanolu (0,031 mg) i izopropanolanu tytanu (IV) (0,111 ml) mieszano w atmosferze azotu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Otrzymany lepki olej rozcieńczono absolutnym etanolem (2 ml). Dodano cyjanoborowodorku sodu (0,013 g) i roztwór mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. W trakcie mieszania dodano wody (5 ml) i otrzymany osad przesączono i przePL 200 836 B1 myto etanolem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml) i przesączono, w celu usunięcia resztkowych nieorganicznych pozostałości. Przesącz wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą NPHPLC z elucją gradientową 0-10% etanolem w dichlorometanie i otrzymano tytułowy związek w postaci białego proszku (0,031 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M)+ 1H NMR (DMSO-ds) δ 8,28 (1H, t); 7,41-7,34 (3H, m); 5,30 (1H, s); 4,31 (1H, t); 3,67 (2H, s); 3,37-3,32 (2H, m); 2,93 (2H, d); 2,46-2,42 (2H, m); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,43-1,36 (2H, m); 1,32-1,28 (2H, m); 1,27-1,21 (2H, m).
P r z y k ł a d 5 ^CNoro-S-^-^-hydrokkyytylotiojetyloominojmetyloj-N-ttri^ldo^OJJ^jdecd-^ometyto^enzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2, z 2-chloro-5-formylo-N-(tricyklo[3.3.1.13,7-dec-1-ylometylo)benzamidu (0,800 g, przykład 1b), ^^-ammoetytotio) etonote (0,584 g) i triacetoksyborowodorku sodu (0,715 g) w 1,2-dichloroetanie (15 ml). Po obróbce, pozostałość oczyszczono metodą NPHPLC z elucją gradientową 0-10% etanolem w dichlorometanie i otrzymano tytułowy związek w postaci białego proszku (0,536 g).
MS (APCI +ve) 437/439 (M)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,29 (1H, t); 7,42-7,35 (3H, m); 4,78 (1H, s, br); 3,71 (2H, s); 3,50 (2H, t); 2,93 (2H, d); 2,68-2,58 (4H, m); 2,56-2,52 (2H, m); 1,94 (3H, s, br); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
P r z y k ł a d 6 Octan 2-chloro-5-[3-[(2-hydroksyetylo)amino]propylo--N-(tricyklo[3.3.1.137-dec-1-ylometylo)benzamidu
a) Ester metytowy kwasu (2E))3-[4-chloto-3-[[((ricck|ck3.3.1.13'7]dec-11y|ometylckaminckkarbor^o|otfenylo--2-propenowego;
5-Bromo-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13,7-dec-1-ylometylo)benzamid (5 g), akrylan metylu (1,4 ml), trietyloaminę (2,1 ml), octan palladu (0,070 g) i tri-ortotolilofosfinę (0,185 g) połączono w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml). Mieszaninę ogrzewano w zamkniętej szczelnie rurce, w atmosferze azotu, w 90°C przez 24 godziny. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy dichlorometan
PL 200 836 B1 i rozcieńczony kwas chlorowodorowy, zmieszanie fazy przesączono przez celit i fazy oddzielono. Warstwę organiczną przemyto rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano pozostałość, którą roztarto z eterem dietylowym i przesączono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białawej substancji stałej (4,1 g).
MS (APCI +ve) 388/390 (M+H)+ 1H NMR (CDCfe) δ 7,84 (1H, d); 7,64 (1H, d); 7,49 (1H, dd); 7,43 (1H, d); 6,45 (1H, d); 6,24 (1H, t, br); 3,81 (3H, s); 3,19 (2H, d); 2,02 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,59 (6H, d).
b) Ester metylowy kwasu 4-chloro-3-[[((ricyklo[3.3.1.13'7dec-1-ylometylo)amino]karbonylo]benzenopropanowego
Do rozporu estou metylowego kwasu (2E)-3-[4-chloro-3-[[(thcyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)amino]karbonylo]fenylo]-2-propenowego (przykład 6a, 2,2 g) w octanie etylu/dichlorometanie (4:1) (160 ml) dodano 5% rodu na węglu (0,40 g) i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 3 barów przez 24 godziny. Katalizator usunięto poprzez przesączenie, a przesącz zatężono i otrzymano tytułowy związek w postaci oleju (2,3 g).
MS (APCI +ve) 390/392 (M+H)+ 1H NMR (CDCla) δ 7,55 (1H, d); 7,31 (1H, d); 7,20 (1H, dd); 6,26 (1H, t, br); 3,68 (3H, s); 3,17 (2H, d); 2,95 (2H, t); 2,63 (2H, t); 2,02 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,59 (6H, d).
c) Kwas 4-chloro-3-[[(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)amino]karbonylo]benzenopropanowy
Do roztworu estru metylowego kwasu 4-chloro-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)amino]karbonylo]benzenopropanowego (przykład 6b, 2,3 g) w metanolu (30 ml) dodano roztworu wodorku sodu (0,475 g) w wodzie (30 ml). Po 5 godzinach mieszaninę reakcyjną zmniejszono do połowy objętości pod próżnią i zakwaszono rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym. Wytrącono białą substancję stałą i odsączono oraz wysuszono pod próżnią w 50°C, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (1,2 g).
MS (APCI +ve) 376/378 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,18 (1H, s); 8,28 (1H, t); 7,37 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,26 (1H, d); 2,92 (2H, d); 2,82 (2H, t); 2,54 (2H, t); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
d) 2-Chloro-5-(3-hydroksypropylo)-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Do roztworu kwasu 4-chloro-3-[[(thcyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometyloamino]karbonylo]benzenopropanowego (przykład 6c, 1,64 g) w tetrahydrofuranie (30 ml) w 0°C dodano chloromrówczanu izobutylu (0,575 ml) i trietyloaminy (0,63 ml). Po 1 godzinie osady odsączono, a przesącz porcjami dodano do roztworu borowodorku sodu (0,18 g) w wodzie (10 ml) w 0°C. Po kolejnej 1 godzinie mieszaninę reakcyjną wlano do rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wyekstrahowano dwukrotnie rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym, dwukrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i raz solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja dichlorometanem/metanolem 96:4); otrzymano tytułowy związek w postaci substancji stałej (1,3 g).
MS (APCI +ve) 362/364 (M+H)+ 1H NMR (CDCla) δ 7,55 (1H, d); 7,31 (1H, d); 7,19 (1H, dd); 6,28 (1H, s, br); 3,66 (2H, t); 3,17 (2H, d); 2,72 (2H, t); 1,92 (3H, s); 1,88 (2H, kwintet); 1,68 (6H, q); 1,59 (6H, s); 1,28 (1H, t).
e) 2-Chloro-5-[3-[(metylosulfonylo)oksy]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Do rozporu 2-chloro-5-(3-hydroksypropylo)-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamidu (przykład 6d, 2,65 g) w dichlorometanie w 0°C dodano chlorku metanosulfonylu (1,1, ml) i trietyloaminy (2 ml). Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i wyekstrahowano raz wodą, dwukrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i raz solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci oleju, który powoli zestalił się (3,2 g).
MS (APCI +ve) 440/442 (M+H)+ 1H NMR (CDCls) δ 7,55 (1H, d); 7,34 (1H, d); 7,20 (1H, dd); 6,32 (1H, t, br); 4,21 (2H, t); 3,18 (2H, d); 3,01 (3H, s); 2,77 (2H, t); 2,09 (2H, kwintet); 2,01 (3H, s); 1,69 (6H, q); 1,59 (6H, d).
f) Octan ^cMoroto-^-^-hydroksyetylooaminooproiDytohM-rincyMop.3.1.13 '^ec-toytometyojbienzamidu
Do zawiesiny 2-chloro-5-[3-[(metylosulfonylo)oksy]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.1.3’7]dec-1-ylometylo)benzamidu (przykład 6e, 0,170 g) w n-butanolu (5 ml) dodano etanoloaminy (0,07 ml) i ogrzewano w 100°C w zamkniętej szczelnie rurce przez 12 godzin. Ochłodzony do temperatury otoczenia roztwór
PL 200 836 B1 rozcieńczono octanem etylu i wyekstrahowano dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i raz solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczania metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami (z elucją gradientową acetonitrylem w 0,1% wodnym roztworze octanu amonu/25-95%) otrzymano tytułowy związek w postaci octanu (0,070 g).
MS (APCI +ve) 405/407 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,28 (1H, t); 7,36 (1H, d); 7,25 (1H, dd); 7,20 (1H, d); 3,44 (2;H, t); 2,92 (2H, d); 2,50-2,65 (6H, m); 1,94 (3H, s); 1,87 (3H, s); 1,74-1,61 (8H, m); 1,52 (6H, s).
P r z y k ł a d 7
Chlorowodorek 2-chloro-5-[3-[(3-hydroksypropylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu
Do roztworu 2-chloro-5-[3-[(metylosulfonylo)oksy]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu (0,270 g, przykład 6e) w tetrahydrofuranie (30 ml) dodano 3-aminopropanolu (1 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin. Ochłodzoną do temperatury otoczenia mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczania metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami z elucją gradientową acetonitrylem/0,1% wodnym roztworem octanu amonu (25-95%), otrzymano związek tytułowy w postaci octanu. W wyniku podziałania 4M kwasem chlorowodorowym w dioksanie otrzymano tytułowy związek w postaci chlorowodorku (0,070 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,67 (2H, s); 8,31 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,30-7,25 (2H, m); 4,74 (1H, t); 3,47 (2H, q); 2,95-2,85 (6H, m); 2,67 (2H, t); 2,00-1,84 (5H, m); 1,76 (2H, kwintet); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
P r z y k ł a d 8
Octan 2-chloro-5-[3-(metyloamino)propylo]-N-(tricyklo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu
Do 2-chloro-5-[3-[(metylosulfonylo)oksy]propylo]-N-(tncyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu (0,250 g, przykład 6e) dodano metyloaminy (2M tetrahydrofuran, 8 ml) i ogrzewano w zamkniętej szczelnie rurce w 70°C przez 18 godzin. Ochłodzony do temperatury otoczenia roztwór rozcieńczono
PL 200 836 B1 octanem etylu i wyekstrahowany dwukrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i raz solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczania metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami (z elucją gradientową acetonitrylem w 0,1% wodnym roztworze octanu amonu/25-95%) otrzymano tytułowy związek w postaci octanu (0,140 g).
MS (APCI +ve) 375/377 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-ds) δ 8,30 (1H, t) 7,37 (1H, d); 7,24 (1H, dd); 7,21 (1H, d); 2,92 (2H, d); 2,62 (2H, t); 2,53 (2H, t); 2,30 (3H, s); 1,94 (3H, s); 1,86 (3H, s); 1,57-1,77 (8H, m); 1,52 (6H, s).
P r z y k ł a d 9 Chlorowodorek żcNoro-tojS-^l-metyloetytojammojpiropiytoj-^lncyMojmt jdecto-ytometyto)benzamidu
Do roztworu ^cMoro-^^-Kmetytasutfon^ote^iDroiDyoj-l^tric^o^OJ.^^ec-U^ometyto)benzamidu (0,250 g, przykład 6e) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano izopropyloaminy (0,5 ml) i ogrzewano w 70°C w zamkniętej szczelnie rurce przez 24 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono drogą ekstrakcji w fazie stałej na żywicy SCX. Produkt tytułowy wyodrębniono w postaci chlorowodorku (0,10 g).
MS (APCI +ve) 403/405 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,67 (2H, s); 8,31 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,30 (1H, dd); 7,26 (1H, d); 3,33-3,22 (1H, m); 2,93 (2H, d); 2,87 (2H, s); 2,69 (2H, t); 1,86-1,95 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,22 (6H, d).
P r z y k ł a d 10
Dichlorowodorek 5-[3-[(2-amino-2-metylopropylo)amino]propylo]-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylomety lo)benzamidu
Do rozporu ^cMoro-to^-^metytosidfonytojoksyforo^opM-lncyMo^.H.l foecto-ytometyto) benzamidu (0,250 g, przykład 6e) w tetrahydrofuranie (4 ml) dodano 2-metylo-1,2-propanodiaminy (0,12 ml) i ogrzewano w 60°C w zamkniętej szczelnie rurce przez 12 godzin. Ochłodzoną do temperatury otoczenia mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i dwukrotnie wyekstrahowano nasyconym rozPL 200 836 B1 tworem wodorowęglanu sodu i raz solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczania metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami (z elucją gradientową acetonitrylem w 0,1% wodnym roztworze octanu amonu/25-95%) otrzymano tytułowy związek w postaci octanu. Po podziałaniu 4M kwasem chlorowodorowym w dioksanie otrzymano tytułowy związek w postaci dichlorowodorku (0,045 g).
MS (APCI +ve) 432/434 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-ds) δ 9,40 (2H, m); 8,60 (3H, m); 8,32 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,31 (1H, d); 7,27 (1H, s); 3,20 (2H, s); 2,92 (4H, d); 2,71 (2H, t); 2,01 (2H, kwintet); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,39 (6H, s).
P r z y k ł a d 11 2-Chloro-5-[3-[(4-hydroksybutylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Do rozporu 2-chloro-5-[3-[(metylosulfonylo)oksy]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamidu (0,25 g, przykład 6e) w tetrahydrofuranie (4 ml) dodano 4-amino-1-butanolu (0,11 ml) i ogrzewano w 60°C w zamkniętej szczelnie rurce przez 12 godzin. Ochłodzoną do temperatury otoczenia mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i wyekstrahowano dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i raz solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczania metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami (z elucją gradientową acetonitrylem w 0,1% wodnym roztworze octanu amonu/25-95%) otrzymano tytułowy związek w postaci octanu. W wyniku podziałania wodnym roztworem 2M wodorotlenku sodu i ekstrakcji octanem etylu otrzymano tytułowy związek (0,065 g).
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,28 (1H, t); 7,35 (1H, d); 7,24 (1H, dd); 7,20 (1H, d); 3,37 (2H, t); 2,92 (2H, d); 2,63 (2H, t); 2,40-2,60 (4H,m); 1,92 (3H, s); 1,70-1,55 (5H, m); 1,52 (6H, s); 1,40-1,45 (4H, m).
P r z y k ł a d 12
Octan 2-chloro-5-[3-[(2-hydroksy-2-metylopropplo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamidu
Do rozporu 2-chloro-5-[3-[(metylosulfonylo)oksy]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamidu (0,250 g, przykład 6e) w butan-1-olu (8 ml) dodano 2-hydroksy-2-metylo-1-propyloaminy
PL 200 836 B1
[wytworzonej zgodnie z Journal American Chemical Society (1941), 63, s. 1034] (0,25 ml) i ogrzewano w 100°C w zamkniętej szczelnie rurce przez 24 godziny. Ochłodzoną do temperatury otoczenia mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i wyekstrahowano dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i raz solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji w fazie stałej na żywicy SCX i preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami (z elucją gradientową acetonitrylem w 0,1% wodnym roztworze octanu amonu/25-95%), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci octanu (0,160 g).
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,29 (1H, t); 7,36 (1H, d); 7,26 (1H, d); 7,21 (1H, s); 2,92 (2H, d); 2,63 (2H, t); 2,55 (2H, t); 2,40 (2H, s); 1,94 (3H, s); 1,88 (3H, s); 1,80-1,58 (8H, m); 1,52 (6H, s); 1,08 (6H, s).
P r z y k ł a d 13
Dichlorowodorek 2-chloro-5-[3-[[2-(metyloamino)etylo]amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.1:' ']dec-1-ylometylo)benzamidu
a) Kwas 2-chloro-5-(3-oksopropylo)benzoesowy
Kwas 2-chloro-5-jodobenzoesowy (5,0 g), chlorek tetrabutyloamoniowy (5,0 g), wodorowęglan sodu (5,3 g) i alkohol allilowy (1,6 ml) połączono w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml) i dodano PdCh (0,6 g) w atmosferze azotu. Po 24 godzinach do surowej mieszaniny reakcyjnej dodano octanu etylu i 2M kwasu chlorowodorowego i wytrącony Pd odsączono. Fazę organiczną oddzielono i trzykrotnie przemyto 2M kwasem chlorowodorowym, następnie raz solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii na krzemionce (elucja octanem etylu:kwasem octowym/19:1) otrzymano tytułowy produkt w postaci oleju (2,77 g).
MS m/z 212/214 1H NMR (CDCla) δ 9,82 (1H, s); 7,83 (1H, d); 7,42 (1H, d); 7,30 (1H, dd); 2,98 (2H, t); 2,83 (2H, t).
b) Kwas 2-chloro-5-[3-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-[2-[[(1,1^di^e^j/l^i^l^ok;^;y)karbon^l^]metyloamino]etylo]amino]propylo]benzoesowy
Do roztworu estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (2-aminoetylo)metylokarbaminowego [wytworzonego zgodnie z J. Med. Chem. (1990), 13(1), 100] (0,156 g) i kwasu 2-chloro-5-(3-oksopropylo)benzoesowego (0,21 g, przykład 13a) w metanolu (15 ml) dodano triacetoksyborowodorku sodu (310 mg). Po 24 godzinach dodano kwasu octowego (0,2 ml) i mieszaninę odparowano do sucha. Pozostałość ponownie rozpuszczono w dichlorometanie (10 ml), dodano trietyloaminy (0,45 ml) i estru 1,1-dimetyloetylowego i kwasu (1,1-dimetyloetoksy)karbonylowęglowego (1 g). Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną przemyto dwukrotnie 10% KHSO4, raz solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii na krzemionce (elucja izo-heksanem:octanem etylu: kwasem octowym/80:20:1, a następnie octanem etylu:kwasem octowym/100:1) otrzymano tytułowy produkt w postaci oleju (0,2 g).
MS (APCI +ve) 471/473 (M+H)+
c) Dichlorowodorek 2-chlorO-5-[3-[[2-(metyloamino)etylojaminojprOpylo]-N-(tricyklo[3.31. 1:]dec-1 -ylometylo)benzamidu
Do roztworu kwasu 2-chloro-5-[3-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo][2-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]metyloamino]etylo]amino]propylo]benzoesowego (0,2 g, przykład 13b), adamantanometyloaminy (0,1 ml) i trietyloaminy (0,15 ml) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) dodano PyBrOP (0,2 g). Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą, a następnie przePL 200 836 B1 myto dwukrotnie roztworem chlorku amonu, dwukrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i raz solanką. Ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, odparowano i oczyszczono metodą chromatografii na krzemionce (elucja dichlorometanem:metanolem/2-10%). Produkt ponownie rozpuszczono w dichlorometanie:metanolu/1:1 (15 ml) i dodano 4M kwasu chlorowodorowego w dioksanie (2 ml). Mieszaninę mieszano do momentu, aż odbezpieczanie zakończyło się, a następnie oczyszczono metodą preparatywnej RP-HPLC (acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego). Dla przemiany w chlorowodorek potraktowano 4M kwasem chlorowodorowym w 1,4-dioksanie/metanolu i otrzymano tytułowy związek (0,055 g).
MS (APCI +va) b) * * e) 418/420 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,50-9,00 (4H, m); 7,42 (1H, d); 7,29 (1H, d); 7,27 (1H, s); 3,25 (4H, s, br); 3,05-2,90 (4H, m); 2,70 (2H, t); 2,60 (3H, s); 2,00-1,90 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
P r z y k ł a d 14
Chlorowodorek (S)-2-chloro-5-[3-[(2-hydroksypropylo)amino]propylo]-N-(tricyklo(3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu
a) 2-Chloro-5-jodo-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Kwas 2-chloro-5-jodobenzoesowy (10,0 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w dichlorometanie (160 ml), następnie dodano chlorku oksalilu (4,0 ml), a potem N,N-dimetyloformamidu (40 μΙ). Po 24 godzinach rozpuszczalnik odparowano i otrzymano białą substancję stałą, którą ponownie rozpuszczono w dichlorometanie (160 ml). Dodano trietyloaminy (14,8 ml), a następnie adamantylometyloaminy (6,9 ml) z chłodzeniem dla utrzymania temperatury poniżej 30°C. Otrzymaną mętną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, a następnie odparowano i otrzymano bladożółtą substancję stałą. Mieszano ją w mieszaninie octanu etylu (400 ml) i 2M kwasu chlorowodorowego (300 ml) do momentu, aż substancja stała rozpuściła się z wytworzeniem 2 klarownych faz. Fazę organiczną (górną) oddzielono i przemyto 2M wodnym roztworem wodorku sodu (300 ml), a następnie wysuszono (Na2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano żółtą substancję stałą. Substancję stałą przeprowadzono w stan zawiesiny w izo-heksanie; (100 ml), a następnie przesączono i przemyto większą ilością izoheksanu (40 ml). Otrzymaną białawą substancję stałą wysuszono w suszarce próżniowej w 40°C (14,0 g).
MS (APCI +ve) 430/432 (M+H)+ 1H NMR (CDCla) δ 8,00 (1H, d); 7,66 (1H, dd); 7,14 (1H, d); 6,17 (1H, s, br) ; 3,17 (2H, d); 2,01 (3H, s); 1,69 (6H, q); 1,58 (6H, d).
b) 2-Chloro-5-(3-oksopropylo)-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
W kolbie umieszczono 2-chloro-5-jodo-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid (5,00 g, przykład 14a), chlorek tetrabutyloamoniowy (3,40 g) i wodorowęglan sodu (2,44 g). Do otrzymanej bladobrązowej mieszaniny dodano Pd(OAc)2 (0,0533 g), toluenu (50 ml) i alkoholu allilowego (1,01 ml), po czym ogrzewano w 80°C przez 5 godzin. Otrzymaną ciemnobrązową mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia, a następnie przesączono w celu usunięcia stałych pozostałości. Przemyto je potem toluenem (2 x 50 ml) i połączone ekstrakty toluenowe następnie przemyto wodą (100 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono, w wyniku czego otrzymano jasnobrązową substancję stałą (3,82 g).
MS (APCI +ve) 360/362 (M+H)+ 1H NMR (CDCls) δ 9,81 (1H, s), 7,56 (1H, s); 7,32 (1H, d); 7,19 (1H, d); 6,28 (1H, s, br); 3,18 (2H, d); 2,96 (2H, t); 2,81 (2H, t); 2,01 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,58 (6H, s).
PL 200 836 B1
c) Chlorowodorek (S)-2-chloro-5-[3-[(2-hydroksypropylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamidu
Do roztworu 2-chloro-5-(3-oksopropylo)-N-(tricyklo[3.3.1.l3’7]dec-1-ylometylo)benzamidu (0’5 g’ przykład 14b) i (S)-2-hydroksypropyloaminy (0,31 g) w dichlorometanie (5 ml) dodano triacetoksyborowodorku sodu (0,6 g). Po 24 godzinach surową mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja 5-20% metanolem w dichlorometanie + 1% amoniak) i wytrącono chlorowodorek z eteru/metanolu 19:1’ w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (0,19 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8’70-8’40 (2H; d, br); 8’30 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7’28 (1H, dd); 7’24 (1H, d); 5,32 (1H, d); 3,97-3,90 (1H, m); 3,00-2,85 (5H, m); 2,75 (1H, t); 2,65 (2H, t); 2,00-1,90 (5H, m); 1,64 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,09 (3H, d).
P r z y k ł a d 15
Chlorowodorek (R)-2-chloro-5-[3-[(2-hydroksypropylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 14.
MS (APCI + ve) 419/421 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,70-8,40 (2H, d, br); 8,30 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,24 (1H, d); 5,32 (1H, d); 3,97-3,90 (1H, m); 3,00-2,85 (5H, m); 2,75 (1H, t); 2,65 (2H, t); 2,00-1,90 (5H, m); 1,64 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,09 (3H, d).
P r z y k ł a d 16
Chlorowodorek (R)-2-chloro-5-[3-[(2-hydroksy-1-metyloetylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 14.
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,80-8,40 (2H, d, br); 8,31 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,25 (1H, d);
5,36 (1H, s); 3,65-3,60 (1H, d, br); 3,55-3,45 (1H, m); 3,25-3,15 (1H, m); 2,95-2,85 (4H, m); 2,65 (2H, t);
2,00-1,90 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,20 (3H, d).
PL 200 836 B1
P r z y k ł a d 17
2-Chloro-5-[3-[[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)-1-metyloetylo]amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 14.
MS (APCI +ve) 449/451 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,27 (1H, t); 7,36 (1H, d); 7,24 (1H, dd); 7,21 (1H, d); 4,32 (2H, s); 3,22 (4H, s); 2,92 (2H, d); 3,65 (2H, t); 2,45 (2H, q (na styku z pikiem DMSO)); 1,92 (3H, s); 1,70-1,57 (8H, m); 1,52 (6H, s); 0,85 (3H, s).
P r z y k ł a d 18
Chlorowodorek 5-[3-[[2-(acetyloamino)etylo]amino]propylo]-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 14.
MS (APCI +ve) 446/448 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,90 (2H, s, br); 8,32 (1H, t); 8,22 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,24 (1H,
d); 3,33 (2H, q); 2,95-2,85 (6H, m); 2,63 (2H, t); 2,00-1,86 (5H, m); 1,84 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
P r z y k ł a d 19
Dichlorowodorek 2-chloro-5-[3-[[2-(dietyloamino)etylo]amino]prOpylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1-ylometylo)benzamidu
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 14. MS (APCI +ve) 460/462 (M+H)+
PL 200 836 B1 1H NMR (DMSO-de) δ 10,70 (1H, s); 9,48 (2H, s); 8,31 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,30 (1H, dd); 7,27 (1H, d); 3,50-3,30 (2H, m); 3,25-3,10 (4H, m); 3,00-2,90 (4H, d, br); 2,71 (2H, t); 2,00-1,90 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,24 (6H, t).
P r z y k ł a d 20
Chlorowodorek 2-chloro-5-[3-[(3-metoksypropylo)am ino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylometylo)benzamidu
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 14.
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,77 (2H, s, br); 8,31 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,25 (1H, d); 3,40 (2H, t); 3,23 (3H, s); 3,00-2,75 (6H, m); 2,67 (2H, t); 2,00-1,80 (7H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
P r z y k ł a d 21
Chlorowodorek 2-chloro-5-(3-((3-hydroksy-3-metylobutylo)amino]propylo]-N-(tricyklo(3.3.1.13'7]dec-1-ylometylo)benzamidu
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 14 MS (APCI +ve) (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,57 (2H, s, br); 8 30 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,29 (1H, dd); 7,25 (1H, d); 4,61 (1H, s); 3,05-2,85 (6H, m); 2,64 (ZH, t); 2,00-1,82 (5H, m); 1,73-1,53 (8H, m); 1,52 (6H, s); 1,12 (6H, s).
P r z y k ł a d 22
Chlorowodorek 2-chloro-5-(3-[(2-metoksyetylo)amino]propylo]-N-(tricydo(3.3.1.13'7]dec-1-ylometylo)benzamidu
PL 200 836 B1
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 14. t.t. 245-248°C
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-ds) δ 8,79 (2H, s); 8,30 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,27 (1H, dd); 7,25 (1H, d); 3,58 (2H, t); 3,30 (3H, s); 3,09 (2H, s, br); 2,95-2,85 (4H, m); 2,67 (2H, t); 1,95-1,86 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
P r z y k ł a d 23 2-Chloro-5-[[3-(metyloamino)propoksy]metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamid
a) Kwas 2-ht^lo^^55-[33-[[1l 1 dlm^^y/o^(^o:)k:^y)k^b^on\^lomnet\^lamT^in(^]p^rpokss'^me(^t'^l(^]een zoesowy
Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (3-hydroksypropylo)metylokarbaminowego (0,272 g) w tetrahydrofuranie (5 ml) ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu. Dodano wodorku sodu (60% dyspersja w oleju, 0,110 g). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 30 minut. Dodano kwasu 5-(bromometylo)-2-chlorobenzoesowego (0,300 g) w tetrahydrofuranie (3 ml) i mieszaninę ogrzewano w 55°C przez 6 godzin. Roztwór ochłodzono, wlano do nasyconego wodnego roztworu wodorosiarczanu potasu, wyekstrahowano octanem etylu (x 3), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,431 g).
MS (ESI +ve) 358 (M+H)+ (ESI -ve) 356 (M-H)+ b) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [βΐμ-οΐΊΐοΓΟ-β^ηογΚΙοβ.β.1.13’7]dec---ylometyloraminorkarbonylo]fenylo]metoksy]propylo]metylokarbaminowego
Kwas 2-chloro-5-[[3-[[-(.1-2imetyloetonkytkarbonylo-metyloamino-propokss]metslo]benzoesows (0,318 g, przykład 23a), karbonylodiimidazol (0,165 g) i dimetyloformamid (10 ml) ogrzewano w 50°C w atmosferze azotu przez 30 minut. Mieszaninie umożliwiono ochłodzenie do temperatury pokojowej i dodano 1-adamantanometyloaminy (0,18 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, a następnie wlano do octanu etylu i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a potem solanką. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (elucja 2:1 izoheksanem/octanem etylu) i otrzymano tytułowy związek (0,236 g).
MS (ESI +ve) 505 (M+H)+
c) 2-Chloro-5-[[3-(metyloamino)propoksy]metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [3-[[4-chloro-3-[[(tncyklo[3.3.1.137]dec-1-y|omety|o)amino]karbonylo]fenylo]metoksy]propylo]metylokarbaminowego (0,236 g, przykład 23b), 4M chlorowodór w 1,4-dioksanie (5 ml) i metanol (5 ml) mieszano razem w atmosferze azotu przez 3 godziny, a następnie wlano do 25% wodnego roztworu amoniaku i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano wolną zasadę. Oczyszczono ją metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, elucja 19:1:0,1/dichlorometanem:metanolem:amoniakiem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci oleju (0,106 g).
MS (APCI +ve) 405/407 (M+H)+ 1H NMR (CDCla) δ 7,64 (1H, s); 7,39-7,33 (2H, m); 6,29 (1H, t, br); 4,49 (2H, s); 3,55 (2H, t); 3,18-3,17 (2H, d); 2,72-2,68 (2H, t); 2,44 (3H, s); 2,01 (3H, s, br); 1,86-1,79 (2H, m); 1,75-1,63 (6H, m); 1,59 (6H, s).
P r z y k ł a d 24 Octan 2-ch|oro-5-[[2-[(2-hydroksyets|o)kmino]etokss]metylo)-N-(tricsk|o[3.3.1.13 7]dec-1-ylometylo)benzamidu
PL 200 836 B1
a) 5-(Bromometylo)-2-chloro-N-(2-tricyklo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Do roztworu kwasu 2-chloro-5-(bromometylo)benzoesowego (1,0 g) w dichlorometanie (25 ml) w 0°C dodano dimetyloformamidu (0,05 ml), a następnie chlorku oksalilu (0,52 ml). Mieszaninie reakcyjnej umożliwiono ogrzanie do temperatury pokojowej i mieszano przez 30 minut. Substancje lotne usunięto pod próżnią, a pozostałość wysuszono pod wysoką próżnią. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml) i dodano do roztworu chlorowodorku 2-adamantanometyloaminy (0,95 g) w dichlorometanie (20 ml) i diizopropyloetyloaminie (2 ml) w 0°C. Mieszaninie reakcyjnej umożliwiono ogrzanie do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Warstwę organiczną przemyto wodą (20 ml), następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, następnie przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano substancję stałą. Surowy materiał rekrystalizowano z dichlorometanu/heksanu, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (1,3 g).
b) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [2-[[4-chloro-3-([(tricyklo[3.31.13’7]dec-1-ylometylo)amino] karbonylo]fenylo]metoksy]etylo](2-hydroksyetylo)karbaminowego
Mieszaninę 5-(bromometylo)-2-chloro-N-(2-tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu (przykład 24a, 0,300 g), estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu bis(2-hydroksyetylo)karbaminowego (0,312 g) i trifluorooctanu srebra (0,336 g) w dichlorometanie (30 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Roztwór następnie zdekantowano znad soli srebra i dichlorometan usunięto pod próżnią. Surowy materiał oczyszczono na żelu krzemionkowym (elucja octanem etylu) i otrzymano tytułowy związek w postaci oleju (0,249 g).
MS (ESI +ve) M. cz. 521/523 (M+H)+ o 7
c) Octan 2-chloro-5-[[2-[(2-yydrosyyetylo)amino]etossy]reetylo]-N-(trickklo[3.3.1.1 ’ ]dcc---yloree tylo)benzamidu
Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [2-[[4-chloro-3-[[(tΓicy0lo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)amino]karbonylo]fenylo]metoksy]etylo](2-hydroksyetylo)0arbaminowego (0,286 g, przykład 23b), 4M chlo(owodó( w 1,4-dioksanie (10 ml) i metanol (10 ml) mieszano razem w atmosferze azotu przez 20 godzin, wlano do 25% wodnego roztworu amoniaku i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano wolną zasadę. Oczyszczono ją metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, elucja 19:1:0,1/dichlorometanem:metanolem:amoniakiem, a następnie oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami (75:25 do 5:95/0,1% wodnym roztworem octanu amonu:acetonitrylem) i otrzymano tytułowy związek w postaci oleju (0,051 g).
MS (APCI +ve) 421/423 (M+H)+ 1H NMR (CDCla) δ 7,66 (1H, d); 7,38 (1H, d); 7,31 (1H dd); 6,68 (1H, t, br); 4,52 (2H, s); 3,72 (2H, t); 3,63 (2H, t); 3,17 (2H, d); 2,95 (2H, t); 2,85 (2H, t); 2,01 (3H, s, br); 1,91 (2H, s); 1,75-1,63 (6H, m); 1,59 (6H, s).
P o z y k ł a d 25
Octan 2-chlo(o-5-[[2-[[3-hydtoksypropylo)amιno]etoksy]metylo]-N-(t(icy0lo[3.3.1.13'7]dec-1-ylometylo)benzamidu
PL 200 836 B1
a) 2-Chloro-5-[(2-hydroksyetoksy)metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid
Mieszaninę 5-(bromometylo)-2-chloro-N-(2-tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu (przykład 24a, 0,300 g), glikolu etylenowego (0,094 g) i trifluorooctanu srebra (0,336 g) w dichlorometanie (10 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Roztwór następnie zdekantowano znad soli srebra i dichlorometan usunięto pod próżnią. Surowy materiał oczyszczono na krzemionce (elucja octanem etylu) i otrzymano tytułowy związek w postaci oleju (0,228 g).
MS (ESI +ve) M. cz 378/380 (M+H)+ b) 2-Chloro-5-[[2-[(metylosulfonylo)oksy]etoksy]metylo]-N-(triCkklo[3.3.1. 1']dec-1-ylometylo)benzamid 2-Chloro-5-[(2-hydroksyetoksy)metylo]-N-(tncyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid (0,228 g, przykład 25a) i trietyloaminę (0,21 ml) w dichlorometanie (10 ml) ochłodzono do 5°C w atmosferze azotu i dodano chlorku metanosulfonylu (0,1 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, a następnie wlano do 2N kwasu chlorowodorowego i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto 2N kwasem chlorowodorowym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, następnie solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu. Warstwę organiczną przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (0,160 g).
1H NMR (CDCl3) δ 7,66 (1H, s); 7,41-7,33 (2H, m); 6,32 (1H, t, br); 4,57 (2H, s); 4,40-4,38 (2H, m); 3,77-3,75 (2H, m); 3,17-3,15 (2H, d); 3,04 (3H, s); 2,01 (3H, s, br); 1,75-1,64 (6H, m); 1,59 (6H, s, br).
c) Octan 2-chloro-5-[[2-[(3-hydroksypropylo)amino)etoksytmetylo)-N-((ricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu
2-Chloro-5-[[2-[(metylosulfonylo)oksy]etoksy]metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid (0,160 g, przykład 25b), 3-amino-1-propanol (0,27 ml) i n-butanol (4 ml) ogrzewano razem w zamkniętej szczelnie rurce w 110°C przez 24 godziny. Mieszaninę ochłodzono, wlano do 2N roztworu wodorotlenku sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja 19:1:0,1/dichlorometanem:metanolem:amoniakiem), a następnie oczyszczania metodą HPLC z odwróconymi fazami (75:25 - 5:95/0,1% wodnym roztworem octanu amonu:acetonitrylem) otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (0,081 g).
MS (APCI +ve) 435/437 (M+H)+ 1H NMR (CDCl3) δ 7,75 (1H, s); 7,37 (1H, d); 7,27 (1H d); 6,83 (1H, t, br); 4,56 (2H, s); 3,90 (4H, s, br); 3,21 (4H, s, br); 3,17 (2H, d); 2,01 (5H, s, br); 1,75-1,63 (6H, m); 1,59 (6H, s).
P r z y k ł a d 26
2-Chloro-5-[[[3-(1-metyloetylo)amino]propylo]amino]metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamid
Do zawiesiny kwasu 5-bromo-2-chlorobenzoesowego (5,00 g) w dichlorometanie (25 ml) w 0°C dodano chlorku oksalilu (3,7 ml) i DMF (5 kropli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 1 godzinę, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano substancję stałą. Substancję stałą rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml) i wkroplono do roztworu 1-adamantanometyloaminy (3,36 g) i N,N-diizopropyloetyloaminy (5,55 ml) w dichlorometanie (20 ml). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i przemyto kolejno wodą, 10% wodnym roztworem węglanu potasu roztwór, 10% wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu i nasyconą
PL 200 836 B1 solanką. Fazę organiczną następnie wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zątężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci substancji stałej (7,84 g).
MS (APCI +ve) 383/385 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,42 (1H, t); 7,63 (1H, dd); 7,57 (1H, m); 7,45 (1H, d), 2,93 (2H, d); 1,94 (3H, s, br); 1,69-1,58 (6H, m); 1,51 (6H, s).
b) 2-Chloro-5-formylo-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylo-metylo)benzamid
Roztwór 5-bromo-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu (3,25 g, przykład 25a) w tetrahydrofuranie (150 ml) ochłodzono do -78°C w atmosferze azotu. Do tego roztworu w ciągu 2 minut dodano roztworu 1,4M metylolitu w eterze dietylowym (6,1 ml). Mieszaninę mieszano w -78°C przez 10 minut, a następnie wkroplono 1,7M roztwór tert-butylolitu w pentanie (10,0 ml). Mieszaninę mieszano w -78°C przez kolejne 10 minut, a następnie dodano dimetyloformamidu (1,0 ml). Otrzymany roztwór mieszano w -78°C przez 30 minut, zadano nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu (100 ml) i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci substancji stałej (2,76 g).
MS (APCI +ve) 332/334 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-ds) δ 10,04 (1H, s); 8,49 (1H, t); 7,96-7,91 (2H, m); 7,74 (1H, d); 2,96 (2H, d), 1,95 (3H, s); 1,64 (6H m); 1,53 (6H d).
c) 2-Chloro-5-[[[3-[(1-metyloetylo)amino]propylo]amino]metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Mieszaninę 2-chloro-5-formylo-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu (0,244 g, przykład 25b), N-izo-propylo-1,3-propanodiaminy (0,211 g), kwasu p-toluenosulfonowego (0,005 g) i toluenu (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin razem w warunkach Deana-Starka przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju. Rozpuszczono go w etanolu (30 ml) i ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu. Dodano porcjami stały borowodorek sodu (0,040 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce (elucja 9:1:0,1 dichlorometanem/metanolem/35% wodnym roztworem amoniaku), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,015 g) i produkt uboczny (patrz przykład 27).
MS (APCI +ve) 432/434 (M+H)+ 1H NMR (CDCl3) δ 7,64 (1H, s); 7,37-7,32 (2H, m); 6,28 (1H s, br); 3,78 (2H, s); 3,18 (2H, d); 2,84-2,74 (1H, m); 2,70-2,64 (4H, m); 2,01 (3H, s, br); 1,76-1,63 (8H, m); 1,59 (6H, s, br); 1,05 (6H, d).
P r z y k ł a d 27
5-[[(3-Aminopropylo)amino]metylo]-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzony jako produkt uboczny w przykładzie 26c powyżej (0,125 g).
MS (APCI +ve) 390/392 (M+H)+ 1H NMR (CDCl3) δ 7,65 (1H, s); 7,37-7,32 (2H, m); 6,31 (1H, t, br); 3,79 (2H, s); 3,18 (2H, d);
2,77 (2H, t); 2,68 (2H, t); 2,01 (3H, s, br); 1,75-1,61 (8H, m); 1,59 (6H, s, br).
P r z y k ł a d 28 2-Chloro-5-[[[2-[(1-metyloetylo)amino]etylo]amino]metylo]-N-(tńcyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamid
PL 200 836 B1
Wytworzono jak w przykładzie 26, z użyciem 2-chloro-5-formylo-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu (0,500 g, przykład 25b) i N-izopropyloetylenodiaminy (0,186 g), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci substancji stałej (0,105 g).
MS (APCI +ve) 418/420 (M+H)+ 1H NMR (CDCfe) δ 7,65 (1H, s); 7,34 (2H, s); 6,26 (1H, t, br); 3,79 (2H, s); 3,18 (2H, d); 2,79-2,69 (5H, m); 2,01 (3H, s, br); 1,75-1,64 (6H, m); 1,59 (6H, s, br); 1,50 (2H, s, br), 1,05 (6H, d).
P r z y k ł a d 29
Trifluorooctan estru 2,2-dimetylopropylowego kwasu 3-[[3-[4-chloro-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)amino]karbonylo]fenylo]propylo]amino]propanowego
Kwas 2-chloro-5-jodobenzoesowy (10,0 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w dichlorometanie (160 ml), następnie dodano chlorku oksalilu (4,0 ml), a potem N,N-dimetyloformamidu (40 μΙ). Po 24 godzinach rozpuszczalnik odparowano i otrzymano białą substancję stałą, którą następnie ponownie rozpuszczono w dichlorometanie (160 ml). Dodano trietyloaminy (14,8 ml), a następnie adamantynometyloaminy (6,9 ml) z chłodzeniem dla utrzymania temperatury poniżej 30°C. Otrzymaną słabo mętną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, a następnie rozpuszczalnik odparowano i otrzymano bladożółtą substancję stałą. Substancję stałą mieszano w mieszaninie octanu etylu (400 ml) i 2M kwasu chlorowodorowego (300 ml), aż do momentu, gdy substancja stała rozpuściła się z wytworzeniem dwóch klarownych faz. Fazę organiczną (górną) oddzielono i przemyto 2M roztworem wodorku sodu (300 ml), a następnie wysuszono (Na2SO4) i odparowano do żółtej substancji stałej. Substancję stałą przeprowadzono w stan zawiesiny w izo-heksanie (100 ml), a następnie przesączono i przemyto większą ilością izoheksanu (40 ml), a otrzymaną białawą substancję stałą wysuszono pod próżnią w 40°C i otrzymano tytułowy związek (14,0 g).
MS (APCI +ve) 430/432 (M+H)+ 1H NMR (CDCla) δ 8,00 (1H, d); 7,66 (1H, dd); 7,14 (1H, d); 6,17 (1H, s, br); 3,17 (2H, d); 2,01 (3H, s); 1,69 (6H, q); 1,58 (6H, d).
b) 2-Chloro-5-(3-oksopropylo)-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
W kolbie umieszczono 2-chloro-5-jodo-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid (5,00 g przykład 29a), chlorek tetrabutyloamoniowy (3,40 g) i wodorowęglan sodu (2,44 g), a następnie dodano Pd(OAc)2 (53,3 mg), toluenu (50 ml) i alkoholu allilowego (1,01 ml). Bladobrązową mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 5 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury otoczenia. Mieszaninę przesączono i pozostałość przemyto dodatkowo toluenem. (50 ml + 50 ml). Połączone roztwory tolu28
PL 200 836 B1 enu przemyto wodą (100 ml), a następnie wysuszono nad MgSO4 i odparowano, w wyniku czego otrzymano jasnobrązową substancję stałą (3,82 g).
MS (APCI +ve) 360/362 (M+H)+ 1H NMR (CDCla) δ 9,81 (1H, s), 7,56 (1H, s); 7,32 (1H, d); 7,19 (1H, d); 6,28 (1H, s, br); 3,18 (2H, d); 2,96 (2H, t); 2,81 (2H, t); 2,01 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,58 (6H, s).
c) 2-Chloro-5-[3-[(3-hydroksypropylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid
Do roztworu 2-chloro-5-(3-oksopropylo)-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamidu (1,57 g, przykład 29b) i 3-amino-1-propanolu (0,8 ml) w dichlorometanie (150 ml) dodano triacetoksyborowodorku sodu (1,86 g). Po 24 godzinach surową mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii (elucja 5-20% metanolem w dichlorometanie + 1% amoniaku) i otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (1,05 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+
d) Ester 2.2-dimetylopropylowy kwasu 3-[[3-[4-chloro-3-[[[tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)amino]karbonylo]fenylo]propylo][(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]propanowego
2-Chloro-5-[3-[(3-hydroksypropylo)amino]propylo)-N-(tncyklo[3.3.1.13'7]dec-1-ylometylo)benzamid (0,271 g, przykład 29c), N,N-diizopropyloetyloaminę (0,50 ml) i tetrahydrofuran (14 ml) mieszano razem w atmosferze azotu. Wkroplono chlorek trimetyloacetylu (0,26 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, a następnie wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na krzemionce (elucja 4:1 izo-heksanem/octanem etylu), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,158 g) w postaci oleju.
MS (ESI +ve) 603/605 (M+H)+
e) Trif^luoi^ooc^l^^n e^-ti^u 2,2-dimetylopropylowego kwasu β-^-^-εήΙοΓΟ-β-^ίΓ^ΜοβΌ. 1.13,7]dec-1-ylometylo)amino]karbonylo]fenylo]propylo]a min ojpropanowego
Ester 2,2-dimetylopropylowy kwasu 3-[[3-[4-chloro-3-[[(tricyklo[3.3.1.13’7]]dec-1-ylometylo)amino]karbonylo]fenylo]propylo]](1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]propanowego (0,158 g, przykład 29d), kwas trifluorooctowy (2 ml) i dichlorometan (2 ml) mieszano razem w atmosferze azotu przez 15 minut, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano tytułowy związek (0,170 g).
MS (APCI +ve) 503/505 (M+H)+ 1H NMR (CDCls) δ 7,40 (1H, d); 7,32 (1H, d); 7,14 (1H dd); 4,12 (2H, t); 3,16 (2H, d); 3,09-2,89 (4H, m); 2,64 (2H, t); 2,06-1,92 (7H, m); 1,75-1,63 (6H, m); 1,58 (6H, s); 1,18 (9H, s).
P r z y k ł a d 30
5-(2-Aminoetylo)-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid
a) 2-Chloro-5-(cyjanometylo)-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid
Do roztworu 5-(bromometylo)-2-chloro-N-(2-tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamidu (przykład 24a, 1,8 g) w etanolu (50 ml) dodano cyjanku potasu (525 mg) i eteru 18-koronowego-6 (150 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii na krzemionce (z elucją gradientową izo-heksanem/octanem etylu/4:1 do 6:4) otrzymano tytułowy produkt w postaci różowej substancji stałej 1,0 g).
MS (APCI +ve) 343/345 (M+H)+
PL 200 836 B1 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,38 (1H, t); 7,52 (1H, d); 7,43-7,38 (2H, m); 4,08 (2H, s); 2,94 (2H, d); 1,92 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
b) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwass [2-[4-chloro-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]ddc---ylometylo)amino]karbonylo]fenylo]etylo]karbaminowego
De ochłodzonego roztworu 2-hhloro-5-(hyJanometylo)-N-(tπhyklo[3.3.-.-7'7]deh---ylometylo)benzamidu (przykład 30a, 2,1 g), estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (-,--dimetyloetoksy)karbonylowęglowego (2,67 g) i chlorku kobaltu(II) (1,6 g) w metanolu (100 ml) wkroplono borowodorek sodu (1,6 g). Po 1,5 godziny rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w octanie etylu i nasyconym roztworze wodorowęglanu sodu, a nierozpuszczalne sole kobaltu odsączono. Fazę organiczną oddzielono i przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano tytułowy produkt w postaci piany (2,2 g).
MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)+ 1H NMR (CDCls) δ 7,54 (1H, d); 7,34 (1H, d); 7,19 (1H, dd); 6,28 (1H, s, br); 4,54 (1H, s, br); 3,39 (2H, q); 3,18 (2H, d); 2,80 (2H, t); 2,04 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,64 (6H, s); 1,42 (9H, s).
c) Chlorowodorek 5-(2-aminoetylo)-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.-.-7’7]dec---ylometylo)benzamidu
Do roztworu estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [2-[4-chloro-3-[[(tricyklo[3.3.-.-7’7]dec---ylometylo)amino]karbonylo]fenylo]etylo]karbaminowego (2,2 g, przykład 34b) w metanolu/dichlorometanie (1:1) (50 ml) dodano kwasu chlorowodorowego (4M w 1,4-dioksanie, 3,0 ml). Po 24 godzinach rozpuszczalnik odparowano i otrzymano tytułowy związek w postaci piany (1,85 g).
MS (AFCI +ve) 347/349 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-de) δ 8,31 (1H, t); 8,15 (3H, s, br); 7,43 (1H, d); 7,31 (2H, m); 3,05-2,98 (2H, m); 2,95-2,85 (4H, m); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
P r z y k ł a d 31
2-Chloro-5-[3-[(2-hydroksyetylo)pentyloamιno[propylo[-N-(triCkklo[3.3.-.-7'7]deh---ylometklo)[ benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 475/477 (M+H)+
P r z y k ł a d 32
2-Chloro-5-[3-(metylo-2-propenyloamino)propylo]-N-(tricyklo[3.3.-.-7’7]dec---ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f. MS (APCI +ve) 415/417 (M+H)+
PL 200 836 B1
P r z y k ł a d 33
2-Chloro-5-[3-[[2-(dimetyloamino)etylo]metyloamino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 446/448 (M+H) +
P r z y k ł a d 34
5-[3-(Butyloetyloamino)propylo]-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.l3’7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 445/447 (M+H)+
P r z y k ł a d 35
2-Chloro-5-[3-(metylopentyloamino)propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 445/447 (M+H)+
P r z y k ł a d 36
2-ChloiO-5-[3-[[2-(dietyloamino)etylo]etyloamino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1-ylometylo) benzamid
PL 200 836 B1
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 488/490 (M+H)+
P r z y k ł a d 37
2-Chloro-5-[3-[(2-hydroksyetylo)metyloamino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+
P r z y k ł a d 38
2-Chloro-5-[3-(dipropyloamino)propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 445/447 (M+H)+
P r z y k ł a d 39 2-Chloro-5-[3-[(2-hydroksyetylo)(1-metyloetylo)amino]propylo]-N-(tncyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamid
PL 200 836 B1
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)+
P r z y k ł a d 40
5-[3-[Butylo(2-hydroksyetylo)amino]propylo]-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 461/463 (M+H)+
P r z y k ł a d 41
2-Chloro-5-[3-(dietyloamino)propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 417/419 (M+H)+
P r z y k ł a d 42
2-Chloro-5-[3-(dimetyloamino)propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
PL 200 836 B1
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 389/391 (M+H)+
P r z y k ł a d 43
5-[3-(Butylometyloamino)propylo]-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 431/433 (M+H)+
P r z y k ł a d 44
2-Chloro-5-[3-[(2-hydroksyetylo)propyloamino]propylo]-N-(tncyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 447/449(M+H)+
P r z y k ł a d 45
2-Chloro-5-[3-[etylo(2-hydroksyetylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
PL 200 836 B1
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)+
P r z y k ł a d 46
2-Chloro-5-[3-(dibutyloamino)propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 473/475 (M+H)+
P r z y k ł a d 47
2-Chloro-5-[3-(etylopropyloamino)propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 431/433(M+H)+
P r z y k ł a d 48
2-Chloro-5-[3-[metylo(1-metyloetylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
PL 200 836 B1
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 417/419(M+H)+
P r z y k ł a d 49
2-Chloro-5-[3-[[3-(dimetyloamino)propylo]metyloamino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 460/462 (M+H)+
P r z y k ł a d 50
2-Chloro-5-[3-[cykloheksylo(2-hydroksyetylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 487/489CM+H)+
P r z y k ł a d 51
2-Chloro-5-[3-(cykloheksylometyloamino)propylo]-N-(tricyklo[[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamid
PL 200 836 B1
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 457/459 (M+H)+
P r z y k ł a d 52
2-Chloro-5-[3-[[1-(hydroksymetylo)-2,2-dimetylopropylo]amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec
-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 461/463(M+H)+
P r z y k ł a d 53
2-Chloro-5-[3-[[2-(dimetyloamino)etylo]amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 432/434(M+H)+
P r z y k ł a d 54 ^CNoro^-^-KS-hydrotey^^-^metyto^o^o^mmo^rof^lo-M-^ńc^o^.3.1 J^^ec-1-^· metylo)benzamid
PL 200 836 B1
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)+
P r z y k ł a d 55
2-Chloro-5-[3-[(1,1-dimetyloetylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 417/419 (M+H)+
P r z y k ł a d 56
2-Chloro-5-[3-[[3-(dimetyloamino)propylo]amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 446/448 (M+H)+
P r z y k ł a d 57
2-Chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)-5-[3-[(1,2,2-trimetylopropylo)amino]propylo]benzamid
PL 200 836 B1
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 445/447(M+H)+
P r z y k ł a d 58
5-[3-(Butyloamino)propylo]-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 417/419 (M+H)+
P r z y k ł a d 59
2-Chloro-5-[3-[[1-(hydroksymetylo)-2-metylopropylo]amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)+
P r z y k ł a d 60
2-Chloro-5-[3-[(1-metylopropylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
PL 200 836 B1
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 417/419 (M+H)+
P r z y k ł a d 61
2-Chloro-5-[3-[[2-(metylotio)etylo]amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 435/437 (M+H)+
P r z y k ł a d 62 2-Chloro-5-[3-[(2-hydroksy-1.1-dimetyloetylo)amino]propylo]-N-(tncyklo[3.3.1.1:]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 433/435(M+H)+
P r z y k ł a d 63 2-Chloro-5-[3-(2-propenyloamino)propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
PL 200 836 B1
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 401/403 (M+H)+
P r z y k ł a d 64
2-Chloro-5-[3-[(2-fluoroetylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 407/409 (M+H)+
P r z y k ł a d 65
2-Chloro-5-[3-[(2-metoksy-1-metyloetylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f.
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)+
P r z y k ł a d 66
Dichlorowodorek 2-chloro-5-[^^[:^-^(r^(^tt^lo<^r^ir^c^)[^rr^|:^(^^5^!^]|^r^(^l^!^l(^]'^l^^(1trto:yklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylo metylo) benzamidu
PL 200 836 B1
a) 2-Chloro-5-(3-jodopropylo)-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid
2-Chloro-5-(3-hydroksypropylo)-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid (5,9 g, przykład 6d), jod (6,2 g, 24,4 mmola), trifenylofosfinę (6,4 g, 24,4 mmola) i imidazol (1,66 g, 24,4 mmola) mieszano w dichlorometanie (100 ml) w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zadano nas. wod. roztw. Na2S2O3 i warstwy oddzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączono fazy organiczne wysuszono (Na2SO4), zatężono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce (elucja EtOAc:izo-heksanem/1:3), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci bladożółtej substancji stałej (6,8 g).
MS (APCI +ve) 472/474 (M+H)+.
b) Dichlorowodorek 2-chloro-5-[3-[3-(metyloamino)propoksy]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamidu
Do estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (3-hydroksypropylo)metylokarbaminowego (1,8 g, 9,5 mmola) [Synth. Commun. (1995), 25(14), 2135-43] w dichlorometanie (20 ml) dodano trifluorooctanu srebra (0,7 g, 3,2 mmola). Po 10 minutach dodano 2-chloro-5-(3-jodopropylo)-N-tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamidu (1,0 g, przykład 70a) i mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Otrzymaną mieszaninę przemyto wodą i zatężono. W wyniku podziałania 4M kwasem chlorowodorowym w 1,4-dioksanie/metanolu, zatężenia i oczyszczania metodą RPHPLC otrzymano tytułowy związek (26 mg) w postaci białej substancji stałej.
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) 8,79-8,35 (1H, m), 8,29 (1H, t, J = 6,2 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,31 -7,14 (m, 2H), 3,48-3,31 (4H, m), 2,98-2,81 (4H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,50 (3H, s), 1,94 (3H, s), 1,87-1,73 (4H, m), 1,64 (6H, m), 1,52 (6H, m).
P r z y k ł a d 67
5-[[[(1-Aminocyklopropylo)metylo](2-hydroksyetylo)amino]metylo]-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid
a) Kwas 5-bromometylo-2-chlorobenzoesowy
Do roztworu kwasu 2-chloro-5-metylobenzoesowego (25 g) w chloroformie (500 ml) w 50°C, w trakcie mieszania, dodano N-bromosukcynoimidu (27,40 g). Kolbę przedmuchano azotem i dodano w jednej porcji azobisizobutyronitrylu (0,10 g). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Następnie dodano azobisizobutyronitrylu (0,10 g) i mieszaninę ogrzewano kolejne 3 godziny. Roztwór zatężono pod próżnią, ponownie rozpuszczono w eterze dietylowym i przesączono, w celu usunięcia nierozpuszczalnego sukcynoimidu. Roztwór eterowy przemyto 2N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego, następnie solanką, a potem wysuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór zatężono do objętości 150 ml i następnie rozcieńczono izo-heksanem. Po kolejnym częściowym zatężeniu rozpoczęła się krystalizacja. Mieszaninę pozostawiono do odstania się w łaźni z lodem przez 1 godzinę. Otrzymane kryształy odsączono, przemyto izo-heksanem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (17 g).
PL 200 836 B1
b) 5-Bromometylo-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid
Do roztworu kwasu 5-bromometylo-2-chlorobenzoesowego (przykład 71a, 12,4 g) w dichlorometanie (250 ml) i dimetyloformamidu (0,12 ml) w 0°C, w trakcie mieszania, dodano chlorku oksalilu (8,7 ml). Łaźnię chłodzącą usunięto i roztwór pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po wydzieleniu się gazu, roztwór zatężono pod próżnią. Pozostałość ponownie rozpuszczono w dichlorometanie (300 ml), ochłodzono do 0°C i potraktowano diizopropyloetyloaminą (12,4 ml) i adamantylometyloaminą (7,54 ml). Po 15 minutach w 0°C roztwór wlano do eteru dietylowego (1 litr) i przemyto 1N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego, a następnie solanką. Warstwę organiczną wysuszono, nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białego proszku (19 g).
MS (APCI +ve) 396/398 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,39 (1H, t); 7,50-7,40 (2H, m); 4,74 (2H, s); 2,92 (2H, d); 2,50 (3H, s); 1,94 (3H, s, br); 1,67 (3H, d); 1,59 (3H, d); 1,52 (6H, s).
c) 2-Chloro-5-[[(2-hydroksyetylo)amino]metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid
Mieszaninę 5-(bromometylo)-2-chloro-N-(2-tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamidu (przykład 71b, 0,300 g) i etanoloaminy (0,5 ml) w toluenie (40 ml) ogrzewano w 100°C przez 24 godziny. Mieszaninę ochłodzono, wlano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci żywicy (0,280 g).
MS (APCI +ve) M. cz. 377/379 (M+H)+
d) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [1-[[[[4-chloro-3-[[(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1-ylometylo)amino]karbonylo]fenylo]metylo](2-hydroksyetylo)amino]metylo]cyklopropylo]karbaminowego
2-Chloro-5-[[(2-hydroksyetylo)amino]metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid (0,250 g, przykład 71c), ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (1-formylocyklopropylo)karbaminowego (0,260 g), triacetoksyborowodorek sodu (0,600 g) i dichlorometan (50 ml) mieszano razem w atmosferze azotu przez 24 godziny. Mieszaninę wlano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, wyekstrahowano dichlorometanem, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszczono na żelu krzemionkowym (octan etylu) i otrzymano tytułowy związek (0,302 g).
MS (APCI +ve) M. cz. 546/548 (M+H)+
e) 5-[[[(1-Aminocyklopropylo)metylo](2-hydroksyetylo)amino]metylo]-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1 -ylometylo)benzamid
Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [1 -[[[[4-chloro-3-[[(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylo-metylo)amino]karbonylo]fenylo]metylo](2-hydroksyetylo)amino]metylo]cyklopropylo]karbaminowego (przykład 71d, 0,302 g) rozpuszczono w metanolu (10 ml) i dodano 4N HCl w dioksanie (10 ml). Mieszaninę mieszano przez 14 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie wlano do 25% wodnego roztworu amoniaku i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano wolną zasadę. Oczyszczono ją metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce (elucja 19:1:0,1 dichlorometanem/metanolem/amoniakiem) i otrzymano tytułowy związek w postaci oleju (0,230 g).
MS (APCI +ve) M. cz. 446/448 (M+H)+ 1H NMR (CDCh) δ 7,69 (1H, s); 7,37 (2H, m); 6,38 (1H, t, br); 3,73 (2H, s); 3,64 (2H, t); 3,18 (2H, d); 2,74 (2H, t); 2,49 (2H, s); 2,21 (3H, s, br); 2,01 (3H, s, br); 1,75-1,64 (6H, m); 1,59 (6H, s, br); 0,59 (2H, t); 0,40 (2H, t).
P r z y k ł a d 68
5-[[(2-Hydroksyetylo)[2-(metyloamino)etylo]amino]metylo]-2-metylo-N-(tncyklo[3.3.1.13'7]dec-1-ylometylo)benzamid
PL 200 836 B1
a) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [2-[(2-hydroksyetylo)[[4-metylo-3-[[(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)amino]karbonylo]fenylo]metylo]amino]etylo]metylokarbaminowego
2-Chloro-5-[[(2-hydroksyetylo)amino]metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid (0,30 g, przykład 71c), ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu metylo(2-oksoetylo)karbaminowego (0,276 g), triacetoksyborowodorek sodu (0,720 g) i dichlorometan (50 ml) mieszano razem w atmosferze azotu przez 24 godziny. Mieszaninę wlano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, wyekstrahowano dichlorometanem, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszczono na krzemionce (elucja 19:1 dichlorometanem/metanolem) i otrzymano tytułowy związek (0,285 g).
MS (APCI +ve) M. cz. 534/536 (M+H)+ b) 5-[[(2-Hydroksyetylo)(2-(metyloamino)etylo]amino]metylo]-2-metylo-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [2-[(2-hydroksyetylo)[[4-metylo-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]]dec-1-ylometylo)amino]karbonylo]fenylo]metylo]amino]etylo]metylokarbaminowego (przykład 72a, 0,285 g) rozpuszczono w metanolu (10 ml), dodano 4N HCl w dioksanie (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 14 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór wlano do 25% wodnego roztworu amoniaku i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano wolną zasadę. Oczyszczono ją metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja 8:2:0,2/dichlorometanem:metanolem:amoniakiem) i otrzymano tytułowy związek w postaci oleju (0,167 g).
MS (APCI +ve) M. cz. 434/436 (M+H)+ 1H NMR (CDCla) δ 7,65 (1H, s); 7,35 (2H, s); 6,41 (1H, t, br); 3,67 (2H, s); 3,57 (2H, t); 3,17 (2H, d); 2,68-2,61 (6H, m); 2,38 (3H, s); 2,01 (3H, s, br); 1,76-1,63 (6H, m); 1,60 (6H, s, br).
P r z y k ł a d 69 2-Chloro-5-[3-[[2-0 -metylo-1 H-imidazol^-HooetylolamincoiDroiDyloj-IŃ-^ric^o^.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid
Wytworzono z 2-chloro-5-[3-[(metylosulfonylo)oksy]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylometylo)benzamidu (przykład 6e, 0,5 g) 3-metylohistaminy (0,22 g) zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,060 g).
MS (APCI +ve) 469/471 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,45-9,30 (2H, m); 9,02 (1H, s); 8,32 (1H, t); 7,55 (1H, s); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, d); 7,26 (1H, d); 3,82 (3H, s); 3,30-3,20 (2H, m); 3,15 (2H, t); 2,95-2,85 (4H, m); 2,70 (2H, t); 2,02-1,93 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
P r z y k ł a d 70
2-Ch|oro-5-[3-[[2-(1H-imidazoi-4-ilo)ety|o]amino]propy|o]-N-(tricyk|o[3.3.1.13'7]dec-1-y|omety|o)benzamid
PL 200 836 B1
Wytworzono z 2-chloro-5-[3-[(metylosulf'onylo)oksy]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu (przykład 6e, 1 mg) i histaminy zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek.
MS (APCI +ve) 455/457 (M+H)+
P r z y k ł a d 71 2-Ch|oro-5-[3-[[3-(1H-imidazo|-1-i|o)propy|o]amino]propy|o]-N-(tπcyk|o[3.3.1.137]dec-1-y|omety|o)benzamid
Wytworzono z 2-chloro-5-[3-[(metylosulfonylo)oksy]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamidu (przykład 6e, 1 mg) i 1-(3-aminopropylo)imidazolu zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6f, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek.
MS (APCI +ve) 469/471 (M+H)+
P r z y k ł a d 72
Chlorowodorek 2-chloro-5-[3-[(3-hyyrokkspropylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.17 ']dec-1-ylometylo)benzamidu
przykład 14b) i 3-aminopropanolu (1,73 ml) w dichlorometanie (200 ml) dodano triacetoksyborowodorku sodu (4,10 g). Po 24 godzinach surową mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja 5-20% metanolem/dichlorometanem + 1% amoniakiem) i chlorowodorek wytrącono z eteru/metanolu 19:1, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (1,60 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,67 (2H, s); 8,31 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,30-7,25 (2H, m); 4,74 (1H, t); 3,47 (2H, q); 2,95-2,85 (6H, m); 2,67 (2H, t); 200-1,84 (5H, m); 1,76 (2H, kwintet); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Badania farmakologiczne
Niektóre związki, takie jak trifosforan benzoilobenzoiloadenozyny (bbATP), są znane jako agoniści receptora P2Xy, powodujące tworzenie porów w błonie komórkowej (Drug Development Research (1996), 37(3), s. 126). Wskutek tego, gdy aktywuje się receptor z użyciem bbATP w obecności bromku etydiowego (sonda fluorescencyjna DNA), obserwuje się zwiększenie fluorescencji bromku
PL 200 836 B1 etydiowego związanego z wewnątrzkomórkowym DNA. Wzrost fluorescencji może być miarą aktywności P2Xy, a zatem może służyć do ilościowej oceny działania związku na receptor P2Xy.
W ten sposób każdy z tytułowych związków z przykładów zbadano pod względem działania antagonistycznego na receptor P2Xy. Badanie prowadzono w 96-studzienkowych płaskodennych płytkach do mikromianowania, przy czym studzienki napełniono 250 μΙ badanego roztworu zawierającego 200 μl zawiesiny komórek THP-1 (2,5 x 106 komórek/ml) zawierającej 104M bromek etydiowy, 25 μ| wysokopotasowego roztworu buforowego zawierającego 105M bbATP, oraz 25 μΙ wysokopotasowego roztworu buforowego zawierającego 3 x 105M badanego związku. Płytkę przykryto arkuszem z tworzywa sztucznego i inkubowano w 37°C przez 1 godzinę. Następnie wykonano pomiar w czytniku płytek fluorescencyjnych Perkin-Elmer; wzbudzenie 520 nm, emisja 595 nm, szerokość szczeliny: wzbudzenie 15 nm, emisja 20 nm. W celu porównania bbATP (agonistę receptora P2X7) i 5-fosforan pirydoksalu (antagonistę receptora P2X7) stosowano oddzielnie w badaniu jako substancje kontrolne. Z otrzymanych odczytów obliczono wartość pIC50 dla każdego badanego związku, przy czym wartość tę stanowi ujemny logarytm stężenia badanego związku koniecznego do zmniejszenia działania agonisty bbATP o 50%. Każdy ze związków z przykładów wykazywał działanie antagonistyczne przy wartości pIC50 > 5,0.

Claims (24)

1. Pochodne ad a ma nta nu o ogólnym wzorze
R2 R3 w którym
D oznacza CH2 lub CH2CH2;
E oznacza C(O)NH lub NHC(O);
R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę aminową, grupę nitrową, C1-C6-alkil lub trifluorometyl, przy czym R1 i r2 nie mogą jednocześnie oznaczać atomów wodoru;
R3 oznacza grupę o wzorze
R (II);
R4 oznacza C1-C6-alkil;
X oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę NR'7', SO lub SO2;
R5 oznacza CrC6-alkil lub C2-C6-alkenyl, każdy ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę (di)-C1-C6-alkiloaminową, -Y-R6, nh2 i 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny zawierający 1-4 heteroatomy niezależnie wybrane spośród atomów azotu, tlenu i siarki, przy czym ten pierścień heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród atomu chlorowca, hydroksylu i C1-C6-alkilu;
Y oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę NH, SO lub SO2;
PL 200 836 B1
R6 oznacza grupę -R7Z, gdzie R7 oznacza C2-C6-alkil, a Z oznacza -OH, -CO2H, -NR8R9, -C(O)NR10OR11 lub -n(r12)c(o)-c·!^6^1^1, przy czym w przypadku gdy Y oznacza atom ttonu lub siarki albo grupę NH, r6 dodatkowo oznacza atom wodoru, C--C6-alkil, C1-C6-alkilokarbonyl, C--C6^lkoks^^b^^ -C(O)NR14R15, -C^OC(O)R16, -CH2OC(O)OR17 lub -C (O)OCH2OR18;
R8, r9, r10, r1 1 i R12 niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-C6-alkil;
R13 oznacza atom wodoru, C3-C8-cykloalkil lub C3-C8-cykloalkilometyl, albo R13 oznacza C--C6-alkil ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród hydroksylu i C1-C6-alkoksyl^ a R14, r15, r16, r17 i r18 niezateżnie oznaczają CrCe-akH;
z tym że gdy E oznacza C(O)NH, a X oznacza O, NH lub N(C--C6-alkil), to wówczas r5 ma inne znaczenie niż niepodstawiony Ci-C6-alkil;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.
2. Związek według zastrz. 1, w którym D oznacza CH2.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym E oznacza NHC(O).
4. Związzk weeług gzstrz.1 , w którym R1i R2 n ieezleenieoonaaczjąatom woodru,atom chloru lub atom bromu albo grupę aminową, grupę nitrową, Ci-C8-alkil lub trifluorometyl.
5. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza atom tlenu lub grupę NR2'.
6. Zwiezzkweeług gzati^ 5 , w ktćjó/m Rn 'oznacz atorn we0dru, - (CCH2OO, metyl, etyl, n-pprpyl, izopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheksylometyl.
7. Związzk weeługzzsrrz. 1, w którym R':5onaacnC--CC-alkil ppOsrawiopappjeednaczm ppOd stawnikiem -Y-R6.
8. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę NH.
9. Związzkweeługzzstrz.8 , w któr/rn R2 6onaaczt (CCH2OO,,(CC2)nOO, atorn weOoru,metyl, izopropyl, metylokarbonyl lub t-butylokarbonyl.
10. Zwiezzk o p/ezorzt I (lugjeegratmeacktyycnied dopuszcz^s ól luus ο^Ι weeług z ^Οζ^ , wybrane z grupy obejmującej:
dichlorowodorek n-chloro-5-[[n-(n-hydroksyetyloamino)etyloamino]metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.1' ']dec-1-ylometylo)benzamidu, n-chloro-5-[[n-(n-hydroksyetoksy)etyloamino]metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid, n-chloro-5-[(3-hydroksy-2.2-dimetylopropyloaminormetylo]-N-((ricyklo[3.3.1.1' ']dec-1-ylometylo)benzamid, n-chloro-5-[(5-hydroksypentyloamino)metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid, n-chloro-5-[[2-[(2-hyyłoPksytylorioretyloamino]metylo]-N-((ricyklo[3.3.1.13 ']dec-1-yloreetylo)benzamid, octan n-chloro-5-[3-[(n-hydroksyetylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamidu, chlorowodorek n-chloro-5-]3-](3--lyyrokkspropyloramino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13 ']dec-1-ylometylo)benzamidu, octan n-chloro-5-[3-(metyloamino)propylo]-N-(tricyklo-[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamidu, chlorowodorek n-chloro-5-[3-[(1-metyloetylo)smino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamidu, dichlorowodorek 5-[3-[(n-amino-n-metylopropylo)amino]propylo]-n-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.l3’7]dec-1-ylometylo)benzamidu, n-chloro-5-[3-[(4-hydroksybutylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid, octan n-chloro-5-[3-[(n-hydroksy-n-metylopropylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamidu, dichlorowodorek 2-chloro-5-[3-[[2((metyloaminotetylotamir^o]proyylo]-N-(triykklo[3.3.1.13 '^θο-1-ylometylo)benzamidu, chlorowodorek (S)-n-chloro-5-[3-[(n-hydroksypropylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.l3’7]dec-1-ylometylo)benzamidu, chlorowodorek (R)-n-chloro-5-[3-[(n-hydroksypropylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.l3’7]dec-1-ylometylo)benzamidu, chlorowodorek (R)-n-chloro-5-[3-[(2-hydroksy-1-metyloetylo)smino)propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.l3 ']dec-1-ylometylo)benzamidu, n-chloro-5-[3-[[n-hydroksy-1-(hydroksymetylor)1-metyloetylotsmino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13 ']dec-1 -ylometylo)benzamid,
PL 200 836 B1 chlorowodorek 5-[3-[[2-acetyloamino)etylo]amino]propylo]-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu, dichlorowodorek 2-chloro-5-[3-[[2-(dietyloamino)etylo]amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.l3’7]dec-1-ylometylo)benzamidu, chlorowodorek 2-chloro-5-[3-[(3-metoksypropylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13 ']dec-1-ylometylo)benzamidu, chlorowodorek 2-chloro-5-[3-[(3-hydroksy-3-metylobutylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamidu, chlorowodorek 2-chloro-5-[3-[(2-metoksyetylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamidu, 2-chloro-5-[[3-(r^^'^'yloamino)propoksy]metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13 ']dec-1-ylometylo)benzamid. octan 2-chloro-5-[[2-[(2-hydroksyetylo)amino]etoksy]metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13 ']dec-1-ylometylo)benzamidu, octan 2-chloro-5-[[2-[(3-hydroksypropylo)amino]etoksy]metylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1ylo-metylo)benzamidu,
2-chloro^5-[[[3-[(1-^ oo)a rr^ inc^]p^rpyl^l^]^rr^inc^m^^yy^k]]^^-(trc^\^^o)[3.3.1.13’7]dec-1 -ylometylo)benzamid,
5-[[(3-aminopropylo)amino]metylo]-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13 7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-][[2-]((-matylootylo)amino]ety lo]a mino]metylo]-N-(trΊcyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid, trifluorooctan estru 2,2-dimetylopropylowego kwasu 3-[[3-[4-chloro-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)amino]karbonylo]fenylo]propylo]amino]propanowego,
2-chloro-5--3--(2-h yd ro ksyetylo) pe nty !oami n o]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’ 7]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-[3-(metylo-2-propenyloamino)propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-[[2-(dimetyloamino)etylo]metyloamino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid,
5-[3-(butyloetyloamino)propylo]-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-[3-(metylopentyloamino)propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-[3-[[2-(dietyloamino)etylo]etyloamino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-[3-[(2-hydroksyetylo)raetyloamir^o]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13 7]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-[3-(dipropyloamino)propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13 7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-[(2-hydroksyetylo)(1-metyloetylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid,
5-[3-[butylo(2-hydroksyetylo)amino]propylo]-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-(dietyloamino)propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-(dimetyloamino)propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid, 5-[3-(butylometyloamino)propylo]-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-]3-](2-hydroksyetylo)propyloamino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13 7]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-[3-[etylo(2-hydroksyetylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-(dibutyloamino)propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-(etylopropyloamino)propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-[metylo(1-metyloetylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-[[3-(dimetyloamino)propylo]metyloamino]p-opylo]-N-(tricyklo[3.3.1.1' ']dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-[3-[cykloheksylo(2-hydroksyetylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-[3-(cykloheksylometyloamino)propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-[3-[[1-(hydroksymetylo)-2,2-dimetylopropylo]amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-]3-][2--dimety|oamino-etylo]amino]propy|o]-N-(tricyk|o[3.3.1.13 7]dec-1-ylometylo)benzamid,
PL 200 836 B1
2-chloro-5-[3-[(3-hydroksy-2,2-dimetylopropylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-[3-[(1,1-dimetyloetylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chlorc>-5-[3-[[3-(dimetyloomino)prOpylo]amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)-5-[3-[(1,2,2-trimetylopropylo)amino]propylo]benzamid,
5-[3-(butyloamino)propylo]-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloιΌ-5-[3-[[1-(hydroksymetylo)-2-metyloprc>pylo]amino]prc>pylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1ylometylo)be nzamid,
2-chloro-5-[3-[(1-metylopropylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-[[2-(metylotio)etylo]amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]piOpylo]-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-[3-(2-propenyloamino)propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-[3-[(2-fluoroetylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamid,
2-chloro-5-[3-[(2-metoksy-1-metyloetylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid, dichlorowodorek 2-chloro-5-[3-[3-(metyloamino)propoksy]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo) benzamidu,
5-[[[(1-aminocyklopropylo)metylo](2-hydroksyetylo)amino]metylo]-2-chloro-N-(tricyklo[3.3.1.13’7]dec-1-ylometylo)benzamid,
5-[[(2-hydroksyetylo)[2-(reetyloaminotetylo]amino]reetylo[-2-reetylo-N-(tricyklo[3.3.1.13 7]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-[[2-(1-metylo-1 H-imidazol-4-ilo)etylo]amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamid, 2-chloro-5-[3-[[2-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamid, oraz
2-chloro-5-[3-[[:^-^(1H-imi(dazol-1-ilo)propylo]amino]propyb]-N^(-^ricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylometylo)benzamid.
11. Związzk o wzz-zz (l(, weeługzzstrz. 1, którym jest ootan 2-chlo-o-5-[3-[(2-hyyrokkyytylo-amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamidu.
12. W/iąązk o wzz-zz (l(, week-iu zzasz 1 którym jektchlc»owz0d-eS2-chlo-o-5-[3-[(3-hyyroksypropylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamidu.
13. Związzko wzz-ze (I), wzkłuu zza^z. 1, którym (ees ootan2-chlo-o-5-[3--metyloomir^o-propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamidu.
14. ZwwzizS o wzoroek), wzkług zasttz. 1, któir,m jest chloιΌwzOdreS k-chlo-o-S-p-kl-metylootylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamidu.
15. Związzk o wzz-zz 0, wzkłuu zzstrz. 1, którym (ess ο-Λθπ 2-chlc»o-5-[3-[(2-hydrzkky-2-metylopropylo)amino]propylo]-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-1-ylometylo)benzamidu.
16. SppsóbwztwzszzniappohoOnyyhaadmentanno ο-όόηγηΊ wzz-zz0(, zZdkniowznyyhw zza strz. 1, znamienny tym, że:
a) gdy X oznacza atom tlenu lub atom siarki albo grupę NR13, związek o ogólnym wzorze w którym L1 oznacza grupę odszczepiającą się, a D, E, R1, R2 i R4 mają znaczenie podane dla wzoru (,), poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze
PL 200 836 B1 w którym X' oznacza atom tlenu lub atom siarki albo grupę NR13, a R5 ma znaczenie podane dla wzoru (I); ewentualnie w obecności odpowiedniej soli srebra; albo
b) gdy X oznacza SO lub SO2, odpowiedni związek o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza atom siarki, poddaje się reakcji z odpowiednim środkiem utleniającym; albo
c) gdy X oznacza igrupę NR13, związek o ogólnym wzorze
20 1 2 w którym R oznacza wiązanie lub C1-C5-alk.il, a D, E, R i R mają znaczenie podane dla wzoru (I), poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze w którym r5 i R13 mają znaczenie podane dla wzoru (I), w obecności środka redukującego; i ewentualnie po etapie (a), (b) lub (c) otrzymany związek o wzorze (I) przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat.
17. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat zdefiniowane w zastrz. 1 - 10.
18. Związki o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty zdefiniowane w zastrz. 1-10 do stosowania jako lek.
19. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatu zdefiniowanych w zastrz. 1 - 10 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu reumatoidalnego zapalania kości i stawów.
20. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów zdefiniowanych w zastrz. 1 - 10 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu przewlekłej czopującej choroby płuc.
21. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów zdefiniowanych w zastrz. 1 - 10 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu choroby nadwrażliwego jelita.
22. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów zdefiniowanych w zastrz. 1-10 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu choroby Crohna.
23. Pochodne adamiantanu o ogólnym wzorze
PL 200 836 B1 w którym
D oznacza CH2 lub CH2CH2;
E oznacza NHC(O);
R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę aminową, grupę nitrową, C-i-C5-alkil lub trifluorometyl, przy czym R1 i r2 nie mogą jednocześnie oznaczać atomów wodoru;
R3 oznacza grupę o wzorze
R4 oznacza C1-C6-alkil;
X oznacza grupę NR7';
R5oznacza atom wodoru; a
Ri' oznacza atom wodoru oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.
24. Związek wybrany z grupy obejmującej:
2-chloro-5-(3-hydroksypropylo)-N-(tricyklo[3.3.1.l3’7]dec-1-ylometylo)benzamid i 2-chloro-5-(3-oksopropylo)-N-(tricyklo[3.3.1.l3’7]dec-1-ylometylo)benzamid.
PL355913A 1999-12-17 2000-12-12 Pochodne adamantanu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych adamantanu PL200836B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904651A SE9904651D0 (sv) 1999-12-17 1999-12-17 Novel compounds
GB0015744A GB0015744D0 (en) 2000-06-27 2000-06-27 Novel compounds
GB0017942A GB0017942D0 (en) 2000-07-22 2000-07-22 Novel compounds
PCT/SE2000/002505 WO2001044170A1 (en) 1999-12-17 2000-12-12 Adamantane derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355913A1 PL355913A1 (pl) 2004-05-31
PL200836B1 true PL200836B1 (pl) 2009-02-27

Family

ID=27255782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355913A PL200836B1 (pl) 1999-12-17 2000-12-12 Pochodne adamantanu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych adamantanu

Country Status (32)

Country Link
US (5) US6881754B2 (pl)
EP (5) EP1862451A1 (pl)
JP (2) JP3710418B2 (pl)
KR (2) KR100710110B1 (pl)
CN (1) CN1312120C (pl)
AR (1) AR035325A1 (pl)
AT (4) ATE376994T1 (pl)
AU (2) AU780506B2 (pl)
BR (1) BRPI0016395B8 (pl)
CA (1) CA2393352C (pl)
CO (1) CO5251381A1 (pl)
CY (3) CY1106357T1 (pl)
CZ (1) CZ20022093A3 (pl)
DE (4) DE60034155T2 (pl)
DK (4) DK1242364T3 (pl)
EE (1) EE05134B1 (pl)
ES (4) ES2215777T3 (pl)
HK (2) HK1046678B (pl)
HU (1) HUP0300616A3 (pl)
IL (2) IL150124A0 (pl)
IS (1) IS2246B (pl)
MX (1) MXPA02005789A (pl)
MY (1) MY125978A (pl)
NO (1) NO328682B1 (pl)
NZ (1) NZ519378A (pl)
PL (1) PL200836B1 (pl)
PT (4) PT1352895E (pl)
SI (1) SI1352895T1 (pl)
SK (1) SK286987B6 (pl)
TR (1) TR200401432T4 (pl)
TW (1) TWI258462B (pl)
WO (1) WO2001044170A1 (pl)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) * 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904738D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
SE0300445D0 (sv) * 2003-02-18 2003-02-18 Astrazeneca Ab New combination
SE0300480D0 (sv) * 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE355273T1 (de) * 2003-05-12 2006-03-15 Pfizer Prod Inc Benzamidinhibitoren des p2x7-rezeptors
EP1633401A1 (en) * 2003-05-29 2006-03-15 AstraZeneca AB A pharmaceutical composition comprising a p2x7-receptor antagonist and a tumour necrosis factor alpha
WO2004105796A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-09 Astrazeneca Ab A pharmaceutical composition containing a p2x7 receptor antagonist and methotrexate
US20070010497A1 (en) * 2003-05-29 2007-01-11 Nigel Boughton-Smith Pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine
SE0302192D0 (sv) * 2003-08-08 2003-08-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302488D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab New combination
JP2008504363A (ja) * 2004-06-29 2008-02-14 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤を利用する併用療法
CN1980902A (zh) * 2004-06-29 2007-06-13 辉瑞产品有限公司 通过对羟基保护前体去保护而制备5－4－(2－羟基－丙基)－3，5－二氧代－4，5－二氢－3h－[1，2，4]三嗪－2－基－苯甲酰胺衍生物的方法
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
US20060063834A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-23 Frangioni John V Substituted adamantanes, and methods of making the same
SE0402925D0 (sv) * 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20080207577A1 (en) * 2005-07-11 2008-08-28 Astrazeneca Ab Combination I
WO2007008157A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Astrazeneca Ab New combination 2
TW200819416A (en) * 2006-09-05 2008-05-01 Astrazeneca Ab Novel process 470
EP2242759B1 (en) 2008-02-06 2012-09-12 AstraZeneca AB Compounds
EA022505B1 (ru) 2008-03-25 2016-01-29 Эффектис Фармасьютиклз Аг Новые p2x7r антагонисты и их применение
DK2243772T3 (da) 2009-04-14 2012-02-13 Affectis Pharmaceuticals Ag Hidtil ukendte P2X7R-antagonister og deres anvendelse
GB2469915A (en) * 2009-04-30 2010-11-03 Astrazeneca Ab 2-chloro-5-[3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec- 1-ylmethyl)-benzamide hydrochloride salt
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
EP2322149A1 (en) 2009-11-03 2011-05-18 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of ischemia
JP2013526496A (ja) 2010-05-14 2013-06-24 アフェクティス ファーマシューティカルズ アーゲー Ｐ２ｘ７ｒ拮抗剤の新規調製方法
JP2013249256A (ja) * 2010-09-15 2013-12-12 Astellas Pharma Inc 脂肪性肝疾患治療薬
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
AR087274A1 (es) 2011-07-22 2014-03-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de amidas heterociclicas como antagonistas de receptores p2x7
EP2804865B1 (en) 2012-01-20 2015-12-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
KR102232742B1 (ko) 2012-12-12 2021-03-26 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Ｐ２ｘ７ 수용체 길항제로서의 인돌 카르복사미드 유도체
KR102232744B1 (ko) 2012-12-18 2021-03-26 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Ｐ２ｘ７ 수용체 길항제로서의 인돌 카르복사미드 유도체
EP2956457B1 (en) 2013-01-22 2016-11-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
ES2616114T3 (es) 2013-01-22 2017-06-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amida heterocíclica como antagonistas del receptor P2X7
WO2023158601A2 (en) * 2022-02-15 2023-08-24 The Children's Medical Center Corporation Compositions and methods relating to atp/p2x7r signaling inhibition
EP4230196A1 (en) 2022-02-21 2023-08-23 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of dystrophinopathies

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3029241A (en) 1962-04-10 Phenylpbperazinylacyl anilines
US3464998A (en) 1968-03-04 1969-09-02 Searle & Co Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids
US3732305A (en) 1970-03-03 1973-05-08 Us Army S-substituted thiosulfuric acid derivatives and preparation thereof
US3789072A (en) 1970-04-22 1974-01-29 Squibb & Sons Inc Carboxamides
FR2346011A1 (fr) 1976-02-02 1977-10-28 Orsymonde Acetanilido-piperazines
ZA825719B (en) 1981-09-03 1983-06-29 Recordati Chem Pharm Alkanoylanilides
CA2015473C (en) 1989-04-28 1998-04-14 Iwao Kinoshita Triphenylmethane derivatives
US6021024A (en) * 1992-02-21 2000-02-01 Kabushiki Kaisha Toshiba Magnetic disk drive having a constant skew angle
CA2091194A1 (en) 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
ATE174913T1 (de) 1992-07-31 1999-01-15 Bristol Myers Squibb Co Diphenyl oxazole-, thiazole- und imidazole- derivate als inhibitoren der wiederaufnahme des adenosins
NZ269827A (en) 1993-08-10 1996-10-28 Black James Foundation (hetero)aryl gastin and cck receptor ligands having a carboxy group(or derivative) or two carboxy groups(or derivatives)on adjacent carbon atoms
US5530018A (en) * 1994-02-04 1996-06-25 G. D. Searle & Co. Meso-azanoradamantanes
GB9409150D0 (en) 1994-05-09 1994-06-29 Black James Foundation Cck and gastrin receptor ligands
JPH10504525A (ja) 1994-05-27 1998-05-06 ジェイムズ・ブラック・ファウンデーション・リミテッド ガストリンとｃｃｋ拮抗薬
EP0786997A4 (en) 1994-10-27 1998-03-11 Merck & Co Inc MUSCARINE ANAGONISTS
DE19608653A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704546D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
AU1903799A (en) * 1997-12-05 1999-06-28 Eisai Co. Ltd. Compositions and methods for modulating the activity of fibroblast growth factor
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6018089A (en) * 1997-12-09 2000-01-25 Shell Oil Company Process for separating linear internal olefins from branched internal olefins
WO1999031096A1 (en) 1997-12-18 1999-06-24 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Piperazine derivatives useful as hypoglycemic agents
WO1999059582A1 (en) 1998-05-19 1999-11-25 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Amide therapeutics for the treatment of inflammatory bowel disease
NZ514477A (en) 1999-04-09 2003-04-29 Astrazeneca Ab Adamantane derivatives
SE9901875D0 (sv) 1999-05-25 1999-05-25 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) * 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904652D0 (sv) 1999-12-17 1999-12-17 Astra Pharma Prod Novel Compounds
SE9904738D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6555451B1 (en) * 2001-09-28 2003-04-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Method for making shallow diffusion junctions in semiconductors using elemental doping
SE0103836D0 (sv) 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0200920D0 (sv) 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300480D0 (sv) 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302488D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab New combination
SA05260265A (ar) 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
SE0402925D0 (sv) 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EE05134B1 (et) 2009-02-16
AU2005202321A1 (en) 2005-06-23
PT1352896E (pt) 2007-12-19
KR100710110B1 (ko) 2007-04-20
BRPI0016395B8 (pt) 2021-05-25
EP1352896A2 (en) 2003-10-15
CZ20022093A3 (cs) 2003-01-15
SK286987B6 (sk) 2009-08-06
EP1352896B1 (en) 2007-10-31
PT1242364E (pt) 2004-07-30
EP1242364B1 (en) 2004-03-17
BR0016395A (pt) 2002-08-27
ATE376994T1 (de) 2007-11-15
TWI258462B (en) 2006-07-21
KR20070012883A (ko) 2007-01-29
PL355913A1 (pl) 2004-05-31
EP1352897A3 (en) 2003-12-03
IL150124A0 (en) 2002-12-01
EP1352897B1 (en) 2007-01-03
EE200200330A (et) 2003-10-15
EP1352895A2 (en) 2003-10-15
DE60036968T2 (de) 2008-08-14
DE60034155T2 (de) 2007-12-13
CA2393352C (en) 2011-08-30
NZ519378A (en) 2004-02-27
US6881754B2 (en) 2005-04-19
MY125978A (en) 2006-09-29
BR0016395B1 (pt) 2013-10-08
US7132457B2 (en) 2006-11-07
JP3710418B2 (ja) 2005-10-26
HUP0300616A3 (en) 2004-08-30
IL189758A0 (en) 2008-06-05
DE60034155D1 (de) 2007-05-10
CO5251381A1 (es) 2003-02-28
CN1434794A (zh) 2003-08-06
DK1242364T3 (da) 2004-06-21
DE60009147D1 (de) 2004-04-22
NO20022856D0 (no) 2002-06-14
ES2282546T3 (es) 2007-10-16
EP1352895B1 (en) 2007-03-28
HK1057035A1 (en) 2004-03-12
US20080139636A1 (en) 2008-06-12
PT1352897E (pt) 2007-03-30
HUP0300616A2 (hu) 2003-07-28
DE60009147T2 (de) 2005-04-21
PT1352895E (pt) 2007-05-31
CN1312120C (zh) 2007-04-25
DE60032823D1 (de) 2007-02-15
DE60032823T2 (de) 2007-11-08
MXPA02005789A (es) 2002-09-18
ATE358117T1 (de) 2007-04-15
CA2393352A1 (en) 2001-06-21
DE60036968D1 (de) 2007-12-13
CY1106602T1 (el) 2012-01-25
EP1352896A3 (en) 2003-12-03
IS6406A (is) 2002-05-31
TR200401432T4 (tr) 2004-08-23
EP1242364A1 (en) 2002-09-25
ES2279031T3 (es) 2007-08-16
EP1862451A1 (en) 2007-12-05
CY1106357T1 (el) 2011-10-12
ATE261933T1 (de) 2004-04-15
AR035325A1 (es) 2004-05-12
JP2005320340A (ja) 2005-11-17
US20090176853A1 (en) 2009-07-09
SI1352895T1 (sl) 2007-08-31
SK8412002A3 (en) 2003-02-04
CY1107838T1 (el) 2013-06-19
ATE350364T1 (de) 2007-01-15
US20050049303A1 (en) 2005-03-03
NO20022856L (no) 2002-08-16
ES2215777T3 (es) 2004-10-16
AU2244401A (en) 2001-06-25
DK1352897T3 (da) 2007-04-10
IS2246B (is) 2007-06-15
EP1352897A2 (en) 2003-10-15
ES2294219T3 (es) 2008-04-01
US7297818B2 (en) 2007-11-20
NO328682B1 (no) 2010-04-26
AU780506B2 (en) 2005-03-24
HK1046678B (zh) 2004-12-03
KR20020061646A (ko) 2002-07-24
US20070082957A1 (en) 2007-04-12
JP2003517035A (ja) 2003-05-20
EP1352895A3 (en) 2003-12-03
DK1352895T3 (da) 2007-06-11
HK1046678A1 (en) 2003-01-24
AU2005202321B2 (en) 2008-05-22
US20030013704A1 (en) 2003-01-16
DK1352896T3 (da) 2008-01-28
WO2001044170A1 (en) 2001-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200836B1 (pl) Pochodne adamantanu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych adamantanu
US6906080B1 (en) Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same
SK8432000A3 (en) Adamantane derivatives
WO2009068512A1 (en) 2 -amino-pyrimidine derivatives as histamine h4 antagonists
WO2003041707A1 (en) N-adamantylmethyl derivates and intermediates as pharmaceutical compositions and processes for their preparation
AU2002347741A1 (en) N-adamantylmethyl derivates and intermediates as pharmaceutical compositions and processes for their preparation
US6423752B1 (en) Indane dimer compounds with smooth muscle relaxing and/or mast cell stabilizing and/or anti-inflammatory activity
ES2817448T3 (es) Compuestos de pirimidina como inhibidores de quinasas
US9676784B2 (en) Fused imidazolyl derivatives, their preparation and use as medicaments
RU2272025C2 (ru) Производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания легких

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121212