PL197306B1 - Nowe pochodne 4-[2-(3,4-dimetoksybenzoilo)allilo]piperydyny - Google Patents
Nowe pochodne 4-[2-(3,4-dimetoksybenzoilo)allilo]piperydynyInfo
- Publication number
- PL197306B1 PL197306B1 PL327512A PL32751296A PL197306B1 PL 197306 B1 PL197306 B1 PL 197306B1 PL 327512 A PL327512 A PL 327512A PL 32751296 A PL32751296 A PL 32751296A PL 197306 B1 PL197306 B1 PL 197306B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- reaction
- dimethoxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical class CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- -1 benzyl halide Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylmethanediamine Chemical compound CN(C)CN(C)C VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)CC2 IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- PGBZORAISITZTF-UHFFFAOYSA-N Donepezil metabolite M4 Chemical class O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC1CCNCC1 PGBZORAISITZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBGBLGWWFQCJAI-UHFFFAOYSA-N 1-(methylsulfanylmethyl)piperidine Chemical compound CSCN1CCCCC1 WBGBLGWWFQCJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFYIKWMHUOXSDY-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methoxycarbonylpiperidin-4-yl)propanoic acid Chemical compound COC(=O)N1CCC(CCC(O)=O)CC1 VFYIKWMHUOXSDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYQMCCWFNSFGV-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ium-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)CCC1CCNCC1 AUYQMCCWFNSFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBKFRCIBBFNED-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-3-oxopropyl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound ClC(=O)CCC1CCN(CC1)C(=O)O TWBKFRCIBBFNED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WRZOOPVTTSTZQW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(5,6-dimethoxy-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCC1CC1C(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1 WRZOOPVTTSTZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVYYGOUULIWMMC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-oxopropyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCC1CCC(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 CVYYGOUULIWMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKKLUBWWAGMMAG-UHFFFAOYSA-N tris(2-hydroxyethyl)azanium;bromide Chemical compound Br.OCCN(CCO)CCO UKKLUBWWAGMMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Nowe pochodne 4-[2-(3,4-dimetoksybenzoilo)allilo]piperydyny o ogólnym wzorze II w którym R 1 oznacza grup e R 2 O(C=O)-, gdzie R 2 oznacza (C 1 -C 4 )alkil. PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 327512 (22) Data zgłoszenia: 11.10.1996 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
11.10.1996, PCT/IB96/01076 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
26.06.1997, WO97/22584 PCT Gazette nr 27/97 (11) 197306 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 211/32 (2006.01) (54) Nowe pochodne 4-[2-(3,4-dimetoksybenzoilo)allilo]piperydyny
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (30) Pierwszeństwo: | PFIZER INC.,Nowy Jork,US |
| 15.12.1995,US,60/008,753 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | Keith M. Devries,Chester,US |
| 21.12.1998 BUP 26/98 | (74) Pełnomocnik: |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | Sulima Zofia, |
| 31.03.2008 WUP 03/08 | SULIMA-GRABOWSKA-SIERZPUTOWSKA, Biuro Patentów i Znaków Towarowych sp.j. |
(57) Nowe pochodne 4-[2-(3,4-dimetoksybenzoilo)allilo]piperydyny o ogólnym wzorze II
w którym R1 oznacza grupę R2O(C=O)-, gdzie R2 oznacza (C1-C4)alkil.
PL 197 306 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 4-[2-(3,4-dimetoksybenzoilo)allilo]piperydyny związki pośrednie użyteczne w syntezie pochodnych 4-[(5,6-dimetoksy-1-oksoindan-2-ylo)metylo]pipe rydyny, które z kolei są użyteczne w syntezie 1-benzylo-4-{[(5,6-dimetoksy-1-indanon)-2-ylo]metylo}pi perydyny będącej cenną substancją leczniczą.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4895841 opisano 1-benzylo-4-{[(5,6 -dimetoksy-1-indanon)-2-ylo]metylo}piperydynę, sposoby jej wytwarzania, użyteczne związki pośred nie oraz sposoby i środki farmaceutyczne do leczenia chorób wywołanych czynnością acetylocholino esterazy, takich jak otępienie starcze.
Istniało zapotrzebowanie na nowe związki pośrednie użyteczne w syntezie 1-benzylo-4-{[(5,6 -dimetoksy-1-indanon)-2-ylo]metylo}piperydyny.
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych 4-[2-(3,4-dimetoksybenzoilo)allilo]piperydyny o ogól nym wzorze II
w którym R1 oznacza grupę R2O(C=O)-, gdzie R2 oznacza (C1-C4)alkil.
Związki o wzorze II można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie 1.
PL 197 306 B1
Zgodnie ze schematem 1, związek o wzorze II wytwarza się ze związku o wzorze III, który z kolei można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze V. Związki o wzorach IV i V są dostępne w handlu, względnie związki o wzorze V można wytworzyć znanymi sposobami.
Związek o wzorze III można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze V, w którym R1 oznacza grupę R2O(C=O)-, gdzie R2 oznacza (C1-C4)alkil, korzystnie metyl, w obecności kwasu Lewisa w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji. Odpowiednimi kwasami Lewisa są trichlorek glinu, tetrachlorek tytanu lub trichlorek boru, korzystnie trichlorek glinu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami obojętnymi w warunkach reakcji są chlorek metylenu lub dichloroetan, korzystnie chlorek metylenu. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze około 0 - 85°C, korzystnie około 30°C.
Związek o wzorze II można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze III ze środkiem metenylującym. Korzystnie R1 oznacza grupę R2O(C=O)-, gdzie r2 oznacza metyl. Odpowiednimi środkami metenylującymi są tetrametylodiaminometan w bezwodniku octowym, formaldehyd (około 37% wagowych w wodzie) w dietyloaminie, formaldehyd (około 37% wagowych w wodzie) w piperydynie lub N-metylotiometylopiperydyna. Korzystnym środkiem metenylującym jest tetrametylodiaminometan w bezwodniku octowym. Gdy środkiem metenylującym jest tetrametylodiaminometan w bezwodniku octowym, to reakcję korzystnie prowadzi się z nadmiarem tetrametylodiaminometanu i bezwodnika octowego. Najkorzystniej reakcję prowadzi się z użyciem 4 równoważników molowych bezwodnika octowego (względem ilości związku o wzorze III) i 2 równoważników tetrametylodiaminometanu (względem ilości związku o wzorze III). W przypadku gdy środek metenylujący jest inny niż tetrametylodiaminometan w bezwodniku octowym można stosować rozpuszczalnik, aby ułatwić przebieg reakcji. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są bezwodnik octowy, etery (np. eter dietylowy i tetrahydrofuran), metanol, kwas octowy lub dioksan, korzystnie bezwodnik octowy. Reakcję prowadzi się w temperaturze około 0 - 90°C, korzystnie w około 90°C. Reakcję można prowadzić w ciągu około 6-30 godzin, a korzystnie w ciągu 12 godzin.
Nowe pochodne 4-[2-(3,4-dimetoksybenzoilo)allilo]piperydyny o wzorze II są użyteczne jako związki pośrednie w syntezie związku o wzorze VII, przedstawionej na schemacie 2, którą można łatwo zrealizować biorąc pod uwagę cenę, dostępność i trwałość stosowanych substancji wyjściowych.
PL 197 306 B1
Zgodnie ze schematem 2, związek o wzorze II można przeprowadzić w związek o wzorze I drogą reakcji z mocnym kwasem w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji. Odpowiednimi mocnymi kwasami są stężony kwas siarkowy, trichlorek glinu lub stężony kwas solny, korzystnie stężony kwas siarkowy. Gdy kwasem jest trichlorek glinu, to wówczas trzeba użyć rozpuszczalnika. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są disiarczek węgla, chlorek metylenu lub dichloroetan, korzystnie disiarczek węgla. Reakcję prowadzi się w temperaturze około 0-100°C, korzystnie w 25°C.
Związek o wzorze I można przeprowadzić w związek o wzorze VI drogą reakcji z mocną zasadą w obecności rozpuszczalnika. Korzystnym reagentem jest związek o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę R2O(C-O)-, gdzie R2 oznacza metyl. Odpowiednimi zasadami są wodorotlenek potasu i wodorotlenek sodu, korzystnie wodorotlenek potasu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są niższe alkohole, woda lub ich mieszaniny, korzystnie mieszanina 2:1 woda/metanol. Reakcję prowadzi się w temperaturze około 25-100°C, korzystnie w temperaturze około 100°C. Reakcję można prowadzić w ciągu około 6-24 godzin, korzystnie w ciągu około 18 godzin.
Związek o wzorze VII można wytworzyć ze związku o wzorze VI drogą reakcji z halogenkiem benzylu w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji. Odpowiednimi halogenkami są chlorek, bromek i jodek, korzystnie bromek. Odpowiednimi rozpuszczalnikami obojętnymi w warunkach reakcji są eter dietylowy, eter izopropylowy, tetrahydrofuran, korzystnie eter izopropylowy. Reakcję prowadzi się w temperaturze około 0-70°C, korzystnie około 70°C.
1-Benzylo-4-{[(5,6-dimetoksy-1-indanon)-2-ylo]metylo}piperydyna jest skuteczna w leczeniu, profilaktyce, remisji, polepszaniu stanu itd. w przypadku różnych typów otępienia starczego, w szczególności otępienia starczego typu Alzheimera; chorób układu naczyniowo-mózgowego towarzyszących udarowi mózgowemu, np. krwotoku mózgowego lub zawału mózgowego, stwardnienia tętnic w mózgu, urazu głowy, itd., oraz braku skupienia uwagi, zaburzeń mowy, obniżenia siły woli, zmian emocjonalnych, zaburzeń pamięci świeżej, zespołu halucynacyjno-paranoidalnego, zmian behawioralnych itd. towarzyszących zapaleniu mózgu, porażeniu mózgowemu, itd.
Ponadto 1-benzylo-4-{[(5,6-dimetoksy-1-indanon)-2-ylo]metylo}piperydyna wykazuje silne i wysoce selektywne działanie antycholinoesterazowe, co również czyni związek użytecznym jako środek farmaceutyczny w oparciu o ten rodzaj działania.
W szczególności 1-benzylo-4-{[(5,6-dimetoksy-1-indanon)-2-ylo]metylo}piperydyna jest skuteczna w leczeniu np. pląsawicy Huntingtona, choroby Picka i opóźnionej ataksji lub późnej dyskinezy innej niż otępienie starcze typu Alzheimera.
Poniżej podano przepisy i przykłady ilustrujące wytwarzanie związków wyjściowych i pośrednich oraz związku o wzorze VII, przy czym przykład 3 ilustruje wytwarzanie związku według wynalazku.
Reagenty dostępne w handlu stosowano bez dalszego oczyszczania. Wartości temperatury topnienia nie korygowano.
Dane dotyczące NMR podano w częściach na milion (δ) w odniesieniu do sygnału synchronizującego deuteru z próbki rozpuszczalnika, przy czym dane te uzyskano z użyciem przyrządu Bruker 300 MHz. D2O oznacza tlenek deuteru. CDCh oznacza deuterochloroform. Chromatografia, o ile nie zaznaczono inaczej, odnosi się do chromatografii kolumnowej prowadzonej z użyciem żelu krzemionkowego 32-63 pm pod ciśnieniem azotu (chromatografia rzutowa). Chromatografia cienkowarstwowa (TLC) odnosi się do chromatografii prowadzonej na płytkach z żelem krzemionkowym (E. Merck, Kiesel Gel 60 F254) i z elucją specyficznym wybranym rozpuszczalnikiem. Wysokociśnieniową chromatografię cieczową (HPLC) prowadzono na LDC Analytical constaMetric® 3200 HPLC (Thermo Separation Products Co.). W celu przeprowadzenia analizy metodą HPLC stosowano kolumnę Zorbax®C8, 60A (60x101° m), 3,9 x 150 mm (Mac-Mod Analytical, Inc., Chadds Ford, PA 19317) z elucją wybranym rozpuszczalnikiem. Spektrometria masowa z bombardowaniem szybkimi atomami (FABMS) oznacza analizę metodą spektrometrii masowej z użyciem spektrometru masowego Hewlett-Packard 5989 (jonizacja chemiczna strumieniem cząsteczek). Temperatura pokojowa oznacza temperaturę 20-25°C.
Przepis 1
Kwas 3-pirydyn-4-ylopropen-2-owy
Do roztworu pirydyn-4-ylokarboksyaldehydu (100 g, 0,93 mola) w pirydynie (100 ml) dodano kwasu malonowego (100 g, 0,96 mola) w 90°C. Po zakończeniu wywiązywania się ditlenku węgla (CO2) zawiesinę reakcyjną rozcieńczono metanolem. Związek tytułowy odsączono w postaci białej substancji stałej (97 g, wydajność 70%).
1H NMR (HOAc-d4) δ 11,70 (s, 1H), 8,85 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 6,90 (d, 1H).
PL 197 306 B1
Przepis 2
Kwas 3-piperydyn-4-ylopropanowy
Związek z przepisu 1 (32 g, 0,22 mola) rozpuszczono w 2 N kwasie chlorowodorowym (150 ml) i na roztwór podziałano 10% wag. 5% rodu na węglu w atmosferze wodoru (310 kPa), aż do ustania poboru gazowego wodoru. Katalizator odsączono i otrzymany roztwór związku tytułowego zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
1H NMR (D2O) δ 3,25 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50-1,10 (m, 5H). FABMS (M+1)+ = 157.
Przepis 3
Kwas 3-[N-(metoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo]propionowy
Roztwór związku z przepisu 2 doprowadzono do pH 12 z użyciem wodnego roztworu wodorotlenku potasu. Do tego roztworu dodano chloromrówczanu metylu (21 ml, 0,27 mola). Po jednej godzinie roztwór doprowadzono do pH 1 za pomocą 6 N kwasu chlorowodorowego i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zastąpiono dichlorometan eterem izopropylowym. Związek tytułowy wyodrębniono w postaci substancji stałej (39 g, 84%).
T.t. 89-90°C. 1H NMR (CDCh) δ 4,10 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,80-1,10 (m, 7H). FABMS (M+1)+ = 216.
P r z y k ł a d 1
Ester metylowy kwasu 4-(2-chlorokarbonylo-etylo)piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku z przepisu 3 (54,0 g, 0,251 mola) w dichlorometanie (500 ml) dodano dimetyloformamidu (0,39 ml, 0,02 równoważnika) i chlorku oksalilu (22 ml, 0,26 mola). Po ustaniu wywiązywania się gazu otrzymano związek tytułowy.
Roztwór związku tytułowego zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
P r z y k ł a d 2
Ester metylowy kwasu 4-[3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-oksopropylo]piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku z przykładu 1 dodano w temperaturze pokojowej 1,2-dimetoksybenzenu (25,5 ml, 0,20 mola), a następnie w porcjach dodano trichlorku glinu (100 g, 0,75 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Analiza metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Reakcję przerwano poprzez ostrożne dodanie wody i mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 500 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto 1 N wodorotlenkiem sodu (200 ml), a potem solanką (200 ml). Na koniec warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego uzyskano olej (67 g, waga surowego produktu). Analiza metodą cienkowarstwowej chromatografii (TLC) i wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) wykazała, że czystość związku była wystarczająca dla użycia go w następnym etapie.
Przebieg tych reakcji i czystość produktów reakcji śledzono zarówno metodą TLC, jak i wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) z użyciem wskazanych układów (Rf i tr dla produktu reakcji):
TLC (żel krzemionkowy): Rf = 0,50 (40:60 heksan/octan etylu). Czas retencji w wysokosprawnej chromatografii cieczowej (tr) wyniósł 12,6 min (Zorbax Ca, 254 nm, 1 ml/min, 600:400:2:1 woda/acetonitryl/trietyloamina/kwas octowy).
1H NMR (CDCla) δ 7,55 (dd, 1H, J=8,4, 2,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J=2,0Hz), 6,86 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,02-4,20 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,93 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,64-2,78 (m, 2H), 1,61-1,76 (m, 4H) 1,40-1,55 (m, 1H), 1,06-1,21 (m, 2H). FABMS C^H^NOs (M+1)+ = 336.
P r z y k ł a d 3
Ester metylowy kwasu 4-[2-(3,4-dimetoksybenzoilo)allilo]piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku z przykładu 2 (66,0 g, 0,20 mola) dodano bezwodnika octowego (76,0 ml, 0,80 mola), a następnie tetrametylodiaminometanu (54 ml, 0,40 mola). Po zajściu reakcji egzotermicznej mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 90°C przez 3 godziny, po czym całość mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej.
Próbkę podwielokrotną (1 ml) usunięto z naczynia reakcyjnego i podziałano zimnym kwasem chlorowodorowym. Roztwór wyekstrahowano chlorkiem metylenu, po czym podziałano wodnym roztworem wodorowęglanu. Warstwę organiczną następnie wysuszono i poddano analizie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej, która wykazała, że związek wyjściowy przereagował.
Ze względu na czystość surowej mieszaniny reakcyjnej surowy związek zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
PL 197 306 B1
TLC (żel krzemionkowy): Rf = 0,60 (40:60 heksan/octan etylu). Czas retencji w wysokosprawnej chromatografii cieczowej (tr) wyniósł 15,9 min (Zorbax C8, 254 nm, 1 ml/min, 600:400:2:1 woda/acetonitryl/trietyloamina/kwas octowy).
1H NMR (CDCla) δ 7,35-7,40 (m, 2H), 6,83 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5,68 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 3,944,14 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,59-2,75 (m, 2H), 2,32-2,41 (m, 2H), 1,55-1,74 (m, 3H) 1,00-1,21 (m, 2H). FABMS C^H^NOg (M+1)+ = 348.
P r z y k ł a d 4
Ester metylowy kwasu 4-(5,6-dimetoksy-1-oksoindan-2-ylometylo)piperydyno-1-karboksylowego
Na surową mieszaninę reakcyjną z przykładu 3 (0,20 mola) podziałano stężonym roztworem kwasu siarkowego (100 ml) w 0°C. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej, po którym to czasie analiza metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazała, że reakcja zaszła do końca. Reakcję przerwano poprzez dodanie 1 kg lodu i potem fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 500 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto 500 ml wody, 500 ml 1N wodorotlenku sodu, 500 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Oleistą substancję następnie roztarto z 500 ml eteru izopropylowego i związek odsączono, w wyniku czego otrzymano 46,5 g (68% z dimetoksybenzenu, 88% na etap) związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej.
TLC (żel krzemionkowy): Rf = 0,40 (40:60 heksan/octan etylu). Czas retencji w wysokosprawnej chromatografii cieczowej (tr) wyniósł 10,1 min (Zorbax C8, 254 nm, 1 ml/min, 600:400:2:1 woda/acetonitryl/trietyloamina/kwas octowy).
1H NMR (CDCls) δ 7,15 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,08-4,23 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,24 (dd, 1H, J=17,8, 8,3 Hz), 2,62-2,82 (m, 4H), 1,84-1,95 (m, 1H), 1,62-1,80 (m, 3H), 1,251,39 (m, 1H), 1,08-1,33 (m, 2H). FABMS C^H^NOs (M+1)+ = 348.
P r z y k ł a d 5
5,6-Dimetoksy-2-piperydyn-4-ylometyloindan-1-on
Do roztworu związku z przykładu 4 (5,0 g, 14,4 mmola) w metanolu (40 ml) dodano wodorotlenku potasu (4,9 g, 87 mmoli) rozpuszczonego w 80 ml wody. Mieszaninę następnie ogrzewano w atmosferze azotu przez całą noc, po którym to czasie analiza metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazała, że reakcja zaszła do końca. Fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 50 ml), połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i usunięto substancje lotne pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 3,30 g (79%) związku tytułowego w postaci substancji stałej. Związek ten zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Czas retencji w wysokosprawnej chromatografii cieczowej (tr) wyniósł 2,45 min (Zorbax C8, 254 nm, 1 ml/min, 600:400:2:1 woda/acetonitryl/trietyloamina/kwas octowy).
1H NMR (CDCl8) δ 7,12 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,20 (dd, 1H, J=17,7, 8,2 Hz), 3,00-3,13 (m, 2H), 2,52-2,77 (m, 4H), 1,70-1,94 (m, 1H), 1,51-1,80 (m, 3H), 1,02-1,35 (m, 3H). FABMS C17H23NO3 (M+1)+ = 290.
P r z y k ł a d 6
2-(1-Benzylopiperydyn-4-ylometylo)-5,6-dimetoksy-indan-1-on
Do zawiesiny związku tytułowego z przykładu 5 (1,82 g, 6,3 mmola) w eterze izopropylowym (60 ml) dodano bromku benzylu (0,75 ml, 6,3 mmola) i trietanoloaminy (940 mg, 6,3 mmola). Zawiesinę mieszano przez całą noc w 70°C, po którym to czasie analiza metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazała, że reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną następnie przesączono, by usunąć wytrącony bromowodorek trietanoloaminy. Do pozostałego roztworu dodano eteru nasyconego kwasem chlorowodorowym (1,0 ml, 12 mmoli), a potem rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml gorącego izopropanolu i mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Wytrąconą substancję stałą odsączono i otrzymano 1,60 g (61%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
TLC (żel krzemionkowy): Rf = 0,60 (90:10 chlorek metylenu/metanol): Czas retencji w wysokosprawnej chromatografii cieczowej (tr) wyniósł 6,01 min (Zorbax C8, 254 nm, 1 ml/min, z elucją mieszaniną 600:400:2:1 woda/acetonitryl/trietyloamina/kwas octowy).
1H NMR (wolnej zasady, DMSO-d6) δ 7,06 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 3,19 (dd, 1H, J=17,8, 8,2 Hz), 2,71-2,86 (m, 2H), 2,58-2,71 (m, 2H), 1,82-1,96 (m, 2H), 1,521,78 (m, 3H) 1,31-1,50 (m, 1H), 1,08-1,30 (m, 3H). FABMS C24H29NO3 (M+1)+ = 380.
PL 197 306 B1
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweNowe pochodne 4-[2-(3,4-dimetoksybenzoilo)allilo]piperydyny o ogólnym wzorze II w którym R1 oznacza grupę R2O(C=O)-, gdzie R2 oznacza (C1-C4)alkil.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US875395P | 1995-12-15 | 1995-12-15 | |
| PCT/IB1996/001076 WO1997022584A1 (en) | 1995-12-15 | 1996-10-11 | Processes and intermediates for preparing 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL327512A1 PL327512A1 (en) | 1998-12-21 |
| PL197306B1 true PL197306B1 (pl) | 2008-03-31 |
Family
ID=21733469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL327512A PL197306B1 (pl) | 1995-12-15 | 1996-10-11 | Nowe pochodne 4-[2-(3,4-dimetoksybenzoilo)allilo]piperydyny |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0883607A1 (pl) |
| JP (1) | JP3066083B2 (pl) |
| KR (1) | KR20000064387A (pl) |
| AP (1) | AP708A (pl) |
| AR (1) | AR004368A1 (pl) |
| AU (1) | AU716462B2 (pl) |
| BG (1) | BG102525A (pl) |
| BR (1) | BR9612018A (pl) |
| CA (1) | CA2237647A1 (pl) |
| CO (1) | CO4750831A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ180898A3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2141A1 (pl) |
| GT (1) | GT199600092A (pl) |
| HN (1) | HN1996000065A (pl) |
| HR (1) | HRP960592A2 (pl) |
| HU (1) | HUP9904275A3 (pl) |
| IL (3) | IL136421A0 (pl) |
| IS (1) | IS4752A (pl) |
| MA (1) | MA24032A1 (pl) |
| NO (1) | NO982712L (pl) |
| NZ (1) | NZ318843A (pl) |
| OA (1) | OA10694A (pl) |
| PE (1) | PE25698A1 (pl) |
| PL (1) | PL197306B1 (pl) |
| RO (1) | RO121382B1 (pl) |
| RU (1) | RU2160731C2 (pl) |
| SK (1) | SK75498A3 (pl) |
| TN (1) | TNSN96153A1 (pl) |
| TW (1) | TW414787B (pl) |
| UY (1) | UY24401A1 (pl) |
| WO (1) | WO1997022584A1 (pl) |
| YU (1) | YU49486B (pl) |
| ZA (1) | ZA9610533B (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999036405A1 (en) | 1998-01-16 | 1999-07-22 | Eisai Co., Ltd. | Process for production of donepezil derivative |
| IL125809A (en) * | 1998-08-17 | 2005-08-31 | Finetech Lab Ltd | Process and intermediates for production of donepezil and related compounds |
| US7148354B2 (en) * | 2002-07-24 | 2006-12-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of donepezil |
| IL150982A (en) | 2002-07-30 | 2007-02-11 | Ori Lerman | Process for making Donafzil |
| IL151253A0 (en) * | 2002-08-14 | 2003-04-10 | Finetech Lab Ltd | Process for production of highly pure donepezil hydrochloride |
| US6649765B1 (en) | 2003-02-12 | 2003-11-18 | Usv Limited, Bsd Marg. | Process for the preparation of 1-benzyl-4(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCL) |
| US6953856B2 (en) | 2003-02-12 | 2005-10-11 | Usv, Limited | Process for the preparation of 1-benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCI) |
| WO2004082685A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of donepezil and derivatives thereof |
| WO2004099142A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Hydrobromide salt of benzyl-piperidylmethyl-indanone and its polymorphs |
| WO2005003092A1 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-13 | Hetero Drugs Limited | Preparation of intermediates for acetyl cholinesterase inhibitors |
| CN1280273C (zh) * | 2003-11-05 | 2006-10-18 | 天津和美生物技术有限公司 | 合成多奈哌齐及其衍生物的方法 |
| IL171137A (en) | 2004-09-29 | 2012-01-31 | Chemagis Ltd | Use of purified malt donfazil for the preparation of pure pharmaceutical amorphous donfazil hydrochloride |
| CN100436416C (zh) * | 2005-07-29 | 2008-11-26 | 西南合成制药股份有限公司 | 盐酸多奈哌齐合成工艺 |
| GB0515803D0 (en) * | 2005-07-30 | 2005-09-07 | Pliva Hrvatska D O O | Intermediate compounds |
| AR057910A1 (es) | 2005-11-18 | 2007-12-26 | Synthon Bv | Proceso para preparar donepezilo |
| DE602007010725D1 (de) | 2006-01-04 | 2011-01-05 | Cipla Ltd | Verfahren und zwischenprodukt zur herstellung von donezepil |
| CA2672212A1 (en) * | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using indanone based cholinesterase inhibitors |
| WO2013078608A1 (en) * | 2011-11-29 | 2013-06-06 | Ziqiang Gu | Donepezil pamoate and methods of making and using the same |
| CA2921308A1 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Universiteit Maastricht | Treatment of cognitive impairment with pde4 inhibitor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| FR2642069B1 (fr) * | 1989-01-20 | 1991-04-12 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE4439822A1 (de) * | 1994-11-08 | 1996-08-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzyl-piperidylmethyl-indanonen |
-
1996
- 1996-10-11 RO RO98-01070A patent/RO121382B1/ro unknown
- 1996-10-11 CZ CZ981808A patent/CZ180898A3/cs unknown
- 1996-10-11 CA CA002237647A patent/CA2237647A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-11 IL IL13642196A patent/IL136421A0/xx unknown
- 1996-10-11 SK SK754-98A patent/SK75498A3/sk unknown
- 1996-10-11 JP JP9522607A patent/JP3066083B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-11 KR KR1019980704423A patent/KR20000064387A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-10-11 RU RU98111204/04A patent/RU2160731C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 EP EP96931937A patent/EP0883607A1/en not_active Withdrawn
- 1996-10-11 PL PL327512A patent/PL197306B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 NZ NZ318843A patent/NZ318843A/xx unknown
- 1996-10-11 IL IL13642096A patent/IL136420A0/xx unknown
- 1996-10-11 BR BR9612018A patent/BR9612018A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-11 WO PCT/IB1996/001076 patent/WO1997022584A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-10-11 AU AU70925/96A patent/AU716462B2/en not_active Ceased
- 1996-10-11 IL IL12445296A patent/IL124452A0/xx unknown
- 1996-10-11 HU HU9904275A patent/HUP9904275A3/hu unknown
- 1996-10-14 TW TW085112515A patent/TW414787B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 HN HN1996000065A patent/HN1996000065A/es unknown
- 1996-11-18 GT GT199600092A patent/GT199600092A/es unknown
- 1996-12-09 PE PE1996000883A patent/PE25698A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-10 AR ARP960105577A patent/AR004368A1/es unknown
- 1996-12-11 MA MA24424A patent/MA24032A1/fr unknown
- 1996-12-11 DZ DZ960186A patent/DZ2141A1/fr active
- 1996-12-11 YU YU66096A patent/YU49486B/sh unknown
- 1996-12-11 TN TNTNSN96153A patent/TNSN96153A1/fr unknown
- 1996-12-12 AP APAP/P/1996/000892A patent/AP708A/en active
- 1996-12-12 CO CO96065334A patent/CO4750831A1/es unknown
- 1996-12-12 UY UY24401A patent/UY24401A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 ZA ZA9610533A patent/ZA9610533B/xx unknown
- 1996-12-13 HR HR60/008,753A patent/HRP960592A2/xx not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-05-22 IS IS4752A patent/IS4752A/is unknown
- 1998-06-05 OA OA9800076A patent/OA10694A/en unknown
- 1998-06-09 BG BG102525A patent/BG102525A/xx unknown
- 1998-06-12 NO NO982712A patent/NO982712L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL197306B1 (pl) | Nowe pochodne 4-[2-(3,4-dimetoksybenzoilo)allilo]piperydyny | |
| NZ201395A (en) | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines | |
| SK104598A3 (en) | Process for the manufacture of dihydropyridine derivatives | |
| RU2105759C1 (ru) | Способ получения 3-этил-5-метил (*01+)2[(2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилатмонобензолсульфоната и промежуточное для него | |
| AU596382B2 (en) | Flavone derivatives | |
| US5585387A (en) | Prepration of cisapride | |
| EP2261209A1 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4- hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenene acetic acid and its hydrochloride | |
| AU2001278094A1 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| US7700779B2 (en) | Crystalline forms of fexofenadine and its hydrochloride | |
| US4822895A (en) | 3-aminoazetidine, its salts and intermediates of synthesis | |
| FI67700B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner | |
| US5126457A (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydro-pyridine derivatives | |
| EP3794001B1 (en) | Intermediates and processes for the preparation of linagliptin and its salts | |
| US6521758B2 (en) | Tosylate salts of 4-(p-fluorophenyl)-piperidine-3-carbinols | |
| DE69108878T2 (de) | Selektive Acylierung von Hydrazinen. | |
| US5202443A (en) | Process for preparing 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline | |
| RU2034842C1 (ru) | Производные хинолина и способ их получения | |
| US3429884A (en) | Novel quinolizidine derivatives or salts thereof and process for preparing the same | |
| KR20220011669A (ko) | Btk 억제제 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| US5216157A (en) | 1,4,Dihydro-pyridine intermediates | |
| DE69400789T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 1-Acylhydrazinen | |
| KR20020041521A (ko) | 신규한 인돌 히드라존 유도체 | |
| MXPA98004820A (en) | Procedures and intermediates for preparing 1-bencil-4 - ((5,6-dimetoxi-1-indanon) -2-il) metilpiperid | |
| JPH07196612A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びそれを用いる１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JP2006225345A (ja) | 光学活性１−ピロリン−ｎ−オキシドの簡便な合成法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20081011 |