[go: up one dir, main page]

PL197156B1 - Podstawione związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające - Google Patents

Podstawione związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające

Info

Publication number
PL197156B1
PL197156B1 PL336857A PL33685798A PL197156B1 PL 197156 B1 PL197156 B1 PL 197156B1 PL 336857 A PL336857 A PL 336857A PL 33685798 A PL33685798 A PL 33685798A PL 197156 B1 PL197156 B1 PL 197156B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
mmol
group
carbon atoms
Prior art date
Application number
PL336857A
Other languages
English (en)
Other versions
PL336857A1 (en
Inventor
Gerald Guillaumet
Marie-Claude Viaud
Ahmed Mamai
Isabelle Charton
Pierre Renard
Caroline Bennejean
Beatrice Guardiola
Philippe Daubos
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of PL336857A1 publication Critical patent/PL336857A1/xx
Publication of PL197156B1 publication Critical patent/PL197156B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

1. Podstawione zwi azki heterocykliczne o wzorze (I) w którym R 1 oznacza atom wodoru lub liniowy lub rozga leziony (C 1 -C 6 )alkoksyl, R 2 oznacza atom wodoru, lub R 1 i R 2 , umiejscowione na dwóch s asiednich atomach w egla, tworz a razem z atomami w egla, przy których s a umiej- scowione, grup e fenylow a ewentualnie podstawion a grup a (C 1 -C 6 )alkoksylow a lub pier scie n 6-cz lonowy zawieraj acy jeden lub dwa atomy tlenu, X oznacza atom tlenu, grup e C(H) q (w której q jest równe 0, 1 lub 2), lub X oznacza pojedyncze wi azanie, gdy R 1 i R 2 , umiejscowione na dwóch s asiednich atomach w egla, tworz a razem z atomami w egla, przy których s a umiejscowione, grup e fenylow a ewentualnie podstawion a grup a (C 1 -C 6 )alkoksylow a lub pier scie n 6-cz lonowy zawieraj acy dwa atomy tlenu, Y oznacza atom tlenu, R 3 oznacza atom wodoru, grup e fenylow a, benzylow a lub liniowy lub rozga leziony (C 1 -C 6 )alkil, n jest równe 0, 1, 2 lub 3, gdy R 1 i R 2 , umiejscowione na dwóch s asiednich atomach w egla tworz a razem z atomami w egla, przy których s a umiejscowione, grup e fenylow a ewentualnie podstawion a grup a (C 1 -C 6 )alkoksylow a lub pier scie n 6- -cz lonowy zawieraj acy jeden lub dwa atomy tlenu, lub n jest równe 1, 2 lub 3, gdy R 1 jest takie jak okre slono powy zej, a R 2 oznacza atom wodoru, A oznacza grup e NR 5 R 6 , w której ………………………………………………………………………………………………………………. PL PL PL PL

Description

(21) Numer zgłoszenia: 336857
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 14.05.1998 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
14.05.1998, PCT/FR98/00954 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
26.11.1998, WO98/52935 PCT Gazette nr 47/98 (51) Int.Cl.
C07D 311/58 (2006.01) C07D 311/60 (2006.01) C07D 311/80 (2006.01) C07D 319/20 (2006.01) C07D 493/04 (2006.01) A61K 31/335 (2006.01) A61K 31/35 (2006.01)
A61P 9/00 (2006.01)
A61P 25/00 (2006.01)
Podstawione związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające
(30) Pierwszeństwo: 16.05.1997,FR,97/06019 (73) Uprawniony z patentu: LES LABORATOIRES SERVIER,Courbevoie Cedex,FR (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: Gerald Guillaumet,Saint Jean le Blanc,FR Marie-Claude Viaud,Orleans,FR Ahmed Mamai,Orleans,FR
17.07.2000 BUP 15/00 Isabelle Charton,Yerres,FR Pierre Renard,Le Chesnay,FR
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: Caroline Bennejean,Charenton le Pont,FR Beatrice Guardiola,Saint Cloud,FR Philippe Daubos,Mardie,FR
31.03.2008 WUP 03/08 (74) Pełnomocnik: Ewa Wojasińska, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) 1. Podstawione związki heterocykliczne o wzorze (I)
w którym
R1 oznacza atom wodoru lub liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkoksyl,
R2 oznacza atom wodoru, lub R1 i R2, umiejscowione na dwóch sąsiednich atomach węgla, tworzą razem z atomami węgla, przy których są umiejscowione, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C6)alkoksylową lub pierścień 6-członowy zawierający jeden lub dwa atomy tlenu,
X oznacza atom tlenu, grupę C(H)q (w której q jest równe 0, 1 lub 2), lub X oznacza pojedyncze wiązanie, gdy R1 i R2, umiejscowione na dwóch sąsiednich atomach węgla, tworzą razem z atomami węgla, przy których są umiejscowione, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C6)alkoksylową lub pierścień 6-członowy zawierający dwa atomy tlenu,
Y oznacza atom tlenu,
R3 oznacza atom wodoru, grupę fenylową, benzylową lub liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, n jest równe 0, 1, 2 lub 3, gdy R1 i R2, umiejscowione na dwóch sąsiednich atomach węgla tworzą razem z atomami węgla, przy których są umiejscowione, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C6)alkoksylową lub pierścień 6-członowy zawierający jeden lub dwa atomy tlenu, lub n jest równe 1, 2 lub 3, gdy R1 jest takie jak określono powyżej, a R2 oznacza atom wodoru,
A oznacza grupę NR5R6, w której...............................................................................................................................
PL 197 156 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych podstawionych związków heterocyklicznych, sposobu ich wytwarzania i zawierających je kompozycji farmaceutycznych. Nowe związki okazały się bardzo silnymi ligandami receptorów melatoninergicznych.
W stanie techniki znane są zwią zki benzoksatiinowe stosowane jako zwią zki grzybobójcze (Hahn H.G. i in., J. Korean Chem. Soc.,1994, 38(10), str. 776-81) lub jako inhibitory lipogenezy u ssaków (US 4308276).
Znana jest także znaczna liczba związków (dihydro)chromenowych jako ligandów 5HT dla stosowania w leczeniu nadciśnienia, depresji lub leku (WO 9426703, DE 4135474) lub agonistów receptorów dopaminergicznych (WO 9608489) dla stosowania w leczeniu chorób naczyniowo-sercowych.
Związki (dihydro)benzodioksynowe ponadto opisano jako przeciwutleniacze i inhibitory tworzenia grup nadtlenowych lipidów (EP 624582), lub dla stosowania w leczeniu chorób wątroby (J07242655 i J07242543), lub jako blokery receptora α -adrenergicznego (Dewar G.H. i in., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.,1983, 18(3), str. 286-90).
W ostatnich dziesię ciu latach, liczne badania wykazał y znaczną rolę odgrywaną przez melatonino-(5-metoksy-N-acetylo-tryptaminę) w kontrolowaniu rytmu dobowego i czynności wewnątrzwydzielniczych. Ponadto, scharakteryzowano i umiejscowiono receptory melatoniny.
Oprócz ich korzystnego działania na zaburzenia rytmu dobowego (J. Neurosurg. 1985, 63, str. 321-341) i zaburzenia snu (Psychopharmacology, 1990, 100, str. 222-226), ligandy układu melatoninergicznego mają wartościowe właściwości farmakologiczne w odniesieniu do ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza właściwości anksjolityczne i antypsychotyczne (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), str. 264-272) i właściwości przeciwbólowe (Pharmacopsychiat., 1987, 20, str. 222-223) i także w leczeniu choroby Parkinsona (J. Neurosurg. 1985, 63, str. 321-341) i choroby Alzheimera (Brain Research, 1990, 528, str. 170-174). Związki te wykazują także aktywność w odniesieniu pewnych typów raka (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, str. 164-165), owulacji (Science 1987, 227, str. 714-720) i cukrzycy (Clinical Endocrinology, 1986, 24, str. 359-364), i w leczeniu otyłości (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), str. 443-446).
Związki dostarczające środek działania na układ melatoninergiczny są stosownie do tego znakomitymi środkami leczniczymi dla klinicysty w leczeniu patologii związanych z układem melatoninergicznym, zwłaszcza tych wspomnianych powyżej.
Przedmiotem wynalazku są podstawione związki heterocykliczne o wzorze (I)
w którym
R1 oznacza atom wodoru lub liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkoksyl,
R2 oznacza atom wodoru, lub R1 i R2, umiejscowione na dwóch sąsiednich atomach węgla, tworzą razem z atomami węgla, przy których są umiejscowione, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C6)alkoksylową lub pierścień 6-członowy zawierający jeden lub dwa atomy tlenu,
X oznacza atom tlenu, grupę C(H)q (w której q jest równe 0, 1 lub 2), lub X oznacza pojedyncze wiązanie, gdy R1 i R2, umiejscowione na dwóch sąsiednich atomach węgla, tworzą razem z atomami węgla, przy których są umiejscowione, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C6)alkoksylową lub pierścień 6-członowy zawierający dwa atomy tlenu,
Y oznacza atom tlenu,
R3 oznacza atom wodoru, grupę fenylową, benzylową lub liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, n jest równe 0, 1, 2 lub 3, gdy R1 i R2, umiejscowione na dwóch sąsiednich atomach węgla tworzą razem z atomami węgla, przy których są umiejscowione, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C6)alkoksylową lub pierścień 6-członowy zawierający jeden lub dwa atomy tlenu, lub n jest równe 1, 2 lub 3, gdy R1 jest takie jak określono powyżej, a R2 oznacza atom wodoru,
PL 197 156 B1
A oznacza
- grupę NR5R6, w której
R6 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę, Z w której Z oznacza atom tlenu,
R7 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, (C3-C8)cykloalkil, liniowy lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl, lub grupę NHR8, w której R8 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil,
symbol s' oznacza, że wiązania mogą być pojedyncze lub podwójne, przy czym należy rozumieć, że dwa sąsiednie wiązania nie mogą równocześnie być podwójne i że jest respektowana wartościowość atomów, pod warunkiem, że związek o wzorze (I) ma inne znaczenie niż N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylo)etylo]propanoamid, gdy związek o wzorze (I) stanowi związek chromanowy (X oznacza grupę CH2, Y oznacza atom tlenu, R , R , R mają wyżej podane znaczenie i-oznacza wiązanie pojedyncze), grupa -(CH2)n-A ma inne znaczenie niż poniższa grupa: -CH2-NHCORe (w której Re oznacza grupę cykloalkilową) w pozycji 2 grupy chromanowej i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I)
w którym 1
R1 oznacza atom wodoru lub liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkoksyl, 2
R2 oznacza atom wodoru, lub R1 i R2, umiejscowione na dwóch sąsiednich atomach węgla, tworzą razem z atomami węgla, przy których są umiejscowione, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C6)alkoksylową lub pierścień 6-członowy zawierający jeden lub dwa atomy tlenu,
X oznacza atom tlenu, grupę C(H)q (w której q jest równe 0, 1 lub 2),
Y oznacza atom tlenu, 3
R3 oznacza atom wodoru, grupę fenylową, benzylową lub liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, n jest równe 0, 1, 2 lub 3, gdy R1 i R2, umiejscowione na dwóch sąsiednich atomach węgla tworzą razem z atomami węgla, przy których są umiejscowione, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C6)alkoksylową lub pierścień 6-członowy zawierający jeden lub dwa atomy tlenu, lub n jest równe 1, 2 lub 3, gdy R1 jest takie jak określono powyżej, i R2 oznacza atom wodoru,
A oznacza
- grupę NR5R6, w której
R6 oznacza atom wodoru,
R5 oznacza grupę, Z w której
Z oznacza atom tlenu, a
R7 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, (C3-C8)cykloalkil, liniowy lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl, lub grupę NHR8, w której R8 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil,
PL 197 156 B1
symbol ,χ oznacza, że wiązania mogą być pojedyncze lub podwójne, przy czym należy rozumieć, że dwa sąsiednie wiązania nie mogą równocześnie być podwójne i że wartościowość atomów jest respektowana, pod warunkiem, że związek o wzorze (I) ma inne znaczenie niż N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylo)etylo]propanoamid, gdy związek o wzorze (I) stanowi związek chromanowy, X oznacza grupę CH2, Y oznacza atom tlenu, R , R , R mają wyżej podane znaczenie i-oznacza wiązanie pojedyncze, grupa -(CH2)n-A ma inne znaczenie niż poniższa grupa: -CH2-NHCORe w której Re oznacza grupę cykloalkilową w pozycji 2 grupy chromanowej i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I)
w którym:
R1 i R2, umiejscowione na dwóch sąsiednich atomach węgla, tworzą razem z atomami węgla, przy których są umiejscowione, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C6)alkoksylową lub pierścień 6-członowy zawierający dwa atomy tlenu,
X oznacza pojedyncze wiązanie,
Y oznacza atom tlenu, 3
R3 oznacza atom wodoru, grupę fenylową, benzylową lub liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, n jest równe 0, 1, 2 lub 3, n jest równe 1, 2 lub 3,
A oznacza
- grupę NR5R6, w której
R6 oznacza atom wodoru,
R5 oznacza grupę, Z w której Z oznacza atom tlenu, a R7 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, (C3-C8)cykloalkil, liniowy lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl, lub grupę NHR8, w której R8 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil,
symbol x^ oznacza, że wiązania mogą być pojedyncze lub podwójne, przy czym należy rozumieć, że dwa sąsiednie wiązania nie mogą równocześnie być podwójne i że wartościowość atomów jest respektowana, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R1 i R2, umiejscowione na dwóch sąsiednich atomach węgla, tworzą razem z atomami węgla, przy których są umiejscowione grupę fenyIową lub grupę fenylową podstawioną grupą (C1-C6)alkoksylową, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R1 i R2, umiejscowione na dwóch sąsiednich atomach węgla, tworzą razem z atomami węgla przy których są umiejscowione 6-członowy pierścień zawierający jeden lub dwa atomy tlenu, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
1
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę (C1-C6)alkoksylową, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
PL 197 156 B1
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym X oznacza grupę C(H)q, w której q jest równe 0, 1 lub 2, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym X i Y równocześnie oznaczają atom tlenu, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym X oznacza pojedyncze wiązanie, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą .
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R3 oznacza grupę fenyIową, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą .
Korzystny jest związek o wzorze (I), którym jest N-(9-metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromeno-2-ylo)acetamid, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I), którym jest N-[2-(6-metoksy-3,4-dihydro-2H-4-chromenylo)etylo]acetamid, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I), którym jest N-[(6-metoksy-2H-3-chromenylo)metylo]butanoamid, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono powyżej, charakteryzujący się tym, że jako substancję wyjściową stosuje się związek o wzorze (II):
w którym R1, R2, R3, X i Y są takie jak określono powyżej, a n' może przyjmować wartości od 0 do 3, który poddaje się
- redukcji z wytworzeniem zwią zku o wzorze (III):
w którym R1, R2, R3, X, Y i n' są takie jak określono powyżej, które to związki o wzorze (III) można ponadto otrzymać:
- przez redukcję związku o wzorze (IV):
w którym R1, R2, R3, X, Y i n są takie jak określono powyżej,
- lub wychodząc ze związku o wzorze (V):
w którym R1, R2, R3, X, Y i n są takie jak określono powyżej, a Hal oznacza atom chlorowca, który jest podstawiony przez grupę ftalimidową i następnie jest poddany hydrazynolizie, z którym to związkiem o wzorze (III) jest skondensowany:
PL 197 156 B1
- chlorek acylowy ClCOR7 lub odpowiedni bezwodnik kwasu mieszany lub symetryczny, w którym R7 jest taki jak określono powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (I/a), który stanowi szczególny przypadek związków o wzorze (I):
w którym R1, R2, R3, R7, X, Y i n są takie jak określono powyżej, lub związek o wzorze (VI):
Z=C=N-R8 (VI) w którym Z i R8 są takie jak określono powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (I/c), który stanowi szczególny przypadek związków o wzorze (I):
w którym R1, R2, R3, R8, X, Y, Z i n są takie jak określono powyżej, przy czym związki o wzorach (I/a) i (I/c) stanowią ogół związków o wzorze (I), które mogą być oczyszczone zgodnie z typową techniką rozdzielania, są poddawane przemianie, jeśli jest to pożądane, w ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą i, ewentualnie, są rozdzielane na ich izomery zgodnie z typową techniką rozdzielania.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze (I), w którym X oznacza wiązanie pojedyncze, charakteryzujący się tym, że związek o wzorze (XVII):
w którym Y, R1 i R2 są takie jak określono powyżej, a Hal oznacza atom chlorowca, kondensuje się ze związkiem o wzorze (XVIII):
R3-C=C-(CH2)n-A (χνπΐ) w którym R3, n i A są takie jak określono powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (I/j), który stanowi szczególny przypadek związków o wzorze (I):
w którym R1, R2, R3, Y, n i A są takie jak określono powyżej, które to związki o wzorze (I/j) mogą być oczyszczone zgodnie z typową techniką rozdzielania, są poddawane przemianie, jeśli jest to pożądane, w ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą i, ewentualnie, są rozdzielane na ich izomery zgodnie z typową techniką rozdzielania.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera jako aktywny składnik jeden związek o wzorze (I) jak określono powyżej lub jego sole addycyjne
PL 197 156 B1 z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasem lub zasadą w połączeniu z jedną lub wię kszą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna jak określono powyżej, zawierająca związek o wzorze (I) określony powyżej, do zastosowania w leczeniu zaburzeń związanych z układem melatoninergicznym.
Związki według wynalazku i kompozycje farmaceutyczne je zawierające okazały się przydatne w leczeniu zaburzeń ukł adu melatoninergicznego.
Badanie farmakologiczne związków według wynalazku w istocie stwierdziło ich nietoksyczność, bardzo wysokie selektywne powinowactwo do receptorów melatoninowych i posiadanie przez nich znaczących aktywności w odniesieniu do ośrodkowego układu nerwowego i, w szczególności, właściwości terapeutycznych względem zaburzeń snu, anksjolitycznych, antypsychotycznych i przeciwbólowych właściwości i działania na krążenie w najmniejszych naczyniach, co umożliwiło ustalenie, że produkty według wynalazku są przydatne w leczeniu stresu, zaburzeń snu, lęku, sezonowych chorób psychicznych z kręgu cyklofrenii, patologii naczyniowo-sercowych, bezsenności i zmęczenia wynikającego z opóźnienia reakcji, schizofrenii, napadów paniki, depresji, zaburzeń apetytu, otyłości, bezsenności, zaburzeń psychotycznych, padaczki, cukrzycy, choroby Parkinsona, demencji starczej, różnych zaburzeń związanych ze starzeniem normalnym lub patologicznym, migreny, utraty pamięci, choroby Alzheimera, a także zaburzeń krążenia mózgowego. W innym obszarze aktywności, okazuje się w leczeniu, że produkty wedł ug wynalazku maj ą wł a ś ciwoś ci hamowania owulacji i wł a ś ciwoś ci immunomodulujące i mogą być stosowane w leczeniu raka.
Związki będą korzystnie stosowane w leczeniu sezonowych psychoz maniakalno-depresyjnych, zaburzenia snu, patologii naczyniowo-sercowych, bezsenności i zmęczenia wynikającego z opóźnień reakcji, zaburzeń apetytu i otyłości.
Np. związki będą stosowane w leczeniu sezonowych psychoz maniakalno-depresyjnych i zaburzeń snu.
Niniejszy wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych obejmujących produkty o wzorze (I) w połączeniu z jedną lub wię cej farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami.
Pomiędzy kompozycjami farmaceutycznymi według wynalazku można wymienić w szczególności te, które są odpowiednie do podawania doustnego, pozajelitowego, donosowego, przezskórnego, rektalnego, podjęzykowego, ocznego lub oddechowego, a zwłaszcza tabletki, drażetki, tabletki podjęzykowe, saszetki, pakieciki, kapsułki żelatynowe, glosetki, pastylki, czopki, kremy, maści, żele na skórę i ampułki do picia lub iniekcji.
Dawkowanie jest różne zależnie od płci, wieku i wagi pacjenta, drogi podawania, charakteru wskazania leczniczego, lub możliwego leczenia związanego, i sięga od 0,01 mg do 1 g na 24 h w 1 lub więcej dawkach.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 1: 7-Hydroksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-6-karbaldehyd
Etap A: 2,3-Dihydro-1,4-benzodioksyno-6-ol g octanu 2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-6-ylu (5,149 mmol) rozpuszczono w roztworze metanolu (7,5 ml) i, w atmosferze argonu, mieszaninę zalkalizowano, kroplami, stosując 10% roztwór wodorotlenku sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 h. Przy końcu reakcji, metanol odparowano i środowisko reakcji zakwaszono (do pH = 1) stosując roztwór 2N HCl, a następnie przemyto octanem etylu. Po ekstrakcji, osuszono nad MgSO4 i produkt zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Oczyszczanie na kolumnie z krzemionką dało olej (eluent: PE/AcOEt 8/2 następnie 7/3).
Etap B: 6-Metoksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyna g (18,05 mmol) alkoholu otrzymanego w Etapie A rozpuszczono w 10 ml DMF w kolbie. 2 równ. NaH (60% w oleju) dodano powoli i pozostawiono do dział ania przez 30 min. w atmosferze obojętnej. Następnie dodano 2 równ. jodometanu. Mieszaninę mieszano przez 2 h; następnie DMF odparowano. Przemyto octanem etylu i wodą i dwie fazy rozdzielono. Połączone fazy organiczne osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymany olej oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: PE/AcOEt 8/2), co umożliwiło otrzymanie czystego produktu tytułowego.
Etap C: 7-Metoksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-6-karbaldehyd
3,3 równ. suchego DMF umieszczono w kolbie trójszyjnej i następnie, stosując wkraplacz, dodano 1,3 równ. tlenochlorku fosforu w 0°C. Po powrocie do temperatury otoczenia, związek otrzymany w Etapie B (4 g: 20,59 mmol) rozpuszczono w 6,5 ml DMF, a następnie dodano do poprzedniego roztwór.
PL 197 156 B1
Ogrzewano przez 2 h w 110°C. Po ochłodzeniu, mieszaninę hydrolizowano wodą i wyekstrahowano dichlorometanem. Fazy organiczne osuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika, olej poddano chromatografii na kolumnie z krzemionką (eluent: PE/AcOEt 7/3). Temperatura topnienia: 130-131°C.
Etap D: 7-Hydroksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-6-karbaldehyd równ. AlCl3 przeprowadzono w stan zawiesiny w 10 ml bezwodnego CH2Cl2. W atmosferze obojętnej, 100 mg (5,55 mmol) związku otrzymanego w Etapie C, rozpuszczono w 10 ml bezwodnego CH2Cl2, dodano do tej mieszaniny i pozostawiono do działania przez 2 h w temperaturze otoczenia. Mieszaninę hydrolizowano stosując lodowaty roztwór 2N HCl; roztwór następnie wyekstrahowano CH2Cl2 i osuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika, wykonano oczyszczanie na kolumnie z krzemionką (eluent: PE/AcOEt 7/3) i wyodrębniono czysty produkt. Temperatura topnienia: 114-115°C.
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 2: 9-Metoksy-3H-benzo[f]chromeno-2-karbonitryl
Etap A: 2,7-Dimetoksynaftalen
Metylowanie 2,7-dihydroksynaftalenu (10 g: 62,43 mmol) wykonano w acetonie (100 ml) w obecności siarczanu dimetylu (12,06 ml: 127 mmol: 2,03 równ.) i suchego węglanu potasu (42,3 g: 306 mmol: 4,9 równ.). Temperatura środowiska reakcji wynosiła 56°C przez 6 h, a następnie 40°C przez 12 h. Hydroliza (7,4 ml wody) wymaga 2 h mieszania w temperaturze otoczenia. Po odsączeniu soli nad celitem i zatężeniu pozostałego przesączu, ekstrakcja dichlorometanem dała fazę organiczną, która, po odparowaniu, miała wygląd beżowej substancji stałej. Substancja ta stała się bezbarwna po użyciu węgla aktywnego i następnie rekrystalizowaniu z mieszaniny PE/CH2Cl2. Temperatura topnienia: 138°C.
Etap B: 2,7-Dimetoksy-1-naftaldehyd
Czterochlorek tytanu (4,09 ml: 37,5 mmol: 1,4 równ.) i eter α,α-dichlorometylowo-metylowy (3,6 ml: 37,5 mmol: 1,5 równ.), uprzednio rozpuszczono w 14 ml dichlorometanu, wstrzyknięto po kolei do roztworu związku otrzymanego w Etapie A (5 g: 26,3 mmol) w bezwodnym dichlorometanie (50 ml). Po przeprowadzeniu tych operacji w 0°C, temperaturę stopniowo doprowadzono z powrotem do 25°C i tę temperaturę następnie utrzymywano przez 5 h. Mieszaninę reakcyjną następnie powoli wylano na lód, i z kolei ostrożnie dodano roztwór 3N kwasu solnego (103 ml). Po hydrolizie kompleksu, produkt wyekstrahowano dichlorometanem, przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Suchą pozostałość uzyskaną po zatężeniu przemyto eterem dietylowym, tym samym umożliwiając wyodrębnienie czystego aldehydu. Temperatura topnienia: 94°C.
Etap C: 2-Hydroksy-7-metoksy-1-naftaldehyd
Po rozpuszczeniu dimetoksylowanego produktu otrzymanego w Etapie B (2 g: 9,25 mmol) w bezwodnym dichlorometanie, wprowadzono w temperaturze otoczenia kompleks 97% BBr3Me2S (2,98 g: 9,25 mmol: 1 równ.). Po 35 min. mieszania, wykonano hydrolizę stosując nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (pH = 8). Produkt wyekstrahowano dichlorometanem, a następnie oczyszczono na kolumnie z krzemionką AcOEt/PE (3/7). Temperatura topnienia: 126°C.
Etap D: 9-Metoksy-3H-benzo[f]chromeno-2-karbonitryl
W atmosferze bezwodnej, aldehyd otrzymany w Etapie C (2 g: 9,9 mmol) częściowo solubilizowano w akrylonitrylu (6,5 ml: 49,4 mmol: 10 równ.). Roztwór stał się klarowny po dodaniu 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (227 mg: 2,47 mmol: 0,25 równ.) i uzyskał czerwone zabarwienie po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia przez okres 18 h. Środowisko reakcji następnie rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno roztworem 1N wodorotlenku sodu (20 ml), a następnie roztworem 1N kwasu solnego (20 ml). Zatężone fazy organiczne oczyszczono na kolumnie typu „flash” z krzemionką wymywanej mieszaniną AcOEt/PE (0,1/1). Temperatura topnienia: 134°C.
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 3: 2,3-Dihydro-1,4-benzodioksyno-2-karbonitryl
1,45 g (15,5 mmol) 2-chloroakrylonitrylu i 6 g (43,5 mmol) suchego węglanu potasu dodano kolejno do 6,6 g (60 mmol) katecholu rozpuszczonego w 80 ml bezwodnego acetonu. Operację powtórzono 4 razy w ciągu jednej godziny; mieszaninę następnie ogrzano do wrzenia. Po 18 h w temperaturze wrzenia w atmosferze argonu, mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a następnie przesączono przez celit. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość wprowadzono do mieszaniny woda/octan etylu (50:50), a następnie fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie przesączono, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Tytułowy nitryl otrzymano czysty w postaci białej substancji stałej po oczyszczaniu na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt/PE 30/70). Temperatura topnienia: 58°C.
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 4: 2,3-Dihydro-1,4-benzodioksyno-2-karboksylan etylu g (100 mmol) 2,3-dibromopropionianu etylu i 36,4 g (264 mmol) bezwodnego węglanu potasu dodano do 40 g (181 mmol) katecholu rozpuszczonego w 200 ml bezwodnego acetonu. Operację
PL 197 156 B1 powtórzono 4 razy w ciągu jednej godziny; mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do wrzenia. Po 18 h w temperaturze wrzenia w atmosferze argonu, mieszaninę ochłodzono, a następnie przesączono przez celit. Po zatężeniu przesączu pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość hydrolizowano, a następnie fazę wodną wyekstrahowano eterem. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Tytułowy ester otrzymano czysty przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem (1,99 kPa; t. wrz. = 155°C).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 5: 1,4-Benzodioksyno-2-karboksylan etylu
Etap A: 2,3-Dibromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-2-karboksylan etylu g (28,88 mmol) estru 2,3-dihydrobenzodioksyny otrzymanego w Przykł adzie przygotowawczym 4 i 11,25 g (63,38 mmol) N-bromosukcynimidu dodano do 100 ml bezwodnego czterochlorku węgla zawierającego dodany na czubku łopatki AIBN; mieszaninę następnie ogrzano w temperaturze wrzenia w atmosferze obojętnej przez 4 h. Utworzony sukcynimid następnie odsączono; rozpuszczalnik następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując dibromowany ester tytułowy w postaci pomarańczowej substancji stałej. Temperatura topnienia: 92°C.
Etap B: 1,4-Benzodioksyno-2-karboksylan etylu g (32,78 mmol) dibromowanego związku otrzymanego w Etapie A rozpuszczono w 60 ml bezwodnego acetonu; 18 g (120 mmol) jodku sodu następnie dodano do roztworu. Po 4 h mieszania w temperaturze otoczenia i w atmosferze argonu, rozpuszczalnik odparowano pod obniż onym ciś nieniem i następnie pozostałość przeniesiono do wody. Fazę wodną następnie wyekstrahowano octanem etylu; fazę organiczną uczyniono bezbarwną stosując nasycony roztwór tiosiarczanu sodu. Po suszeniu nad siarczanem magnezu i sączeniu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt/PE 30/70) uzyskując tytułowy ester w postaci substancji stałej koloru kasztanowego. Temperatura topnienia: 42°C.
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 6: 7-Acetyloksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-2-karboksylan etylu
Etap A: (6 i 7)-Acetylo-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-2-karboksylan etylu g (115,4 mmol) chlorku acetylu dodano do roztworu 16 g (77 mmol) estru otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 4 w 120 ml bezwodnego dwusiarczku węgla. Temperaturę obniżono do 0°C; następnie dodano bardzo powoli 25,70 g (192,8 mmol) chlorku glinu do środowiska reakcji. Po 4 h mieszania w atmosferze obojętnej, mieszaninę hydrolizowano stosując lodowaty roztwór 2N kwasu solnego, a następnie wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną następnie przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie osuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, dwa tytułowe estry otrzymuje się w postaci żółtego oleju po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: Et2O/PE: 40/60).
Etap B: 7-Acetylo-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-2-karboksamid g (75,4 mmol) mieszaniny dwóch estrów otrzymanej w Etapie A rozpuszczono w 150 ml mieszaniny etanol/woda (3:1). Po dodaniu 50 ml 28% roztworu amoniaku, środowisko reakcji mieszano przez 3 dni w temperaturze otoczenia. Tytułowy amid wytrąca się że środowiska, podczas gdy izomer acylowany w pozycji 6 pozostaje w roztworze. Po odsączeniu osadu i kilkakrotnym przemyciu etanolem, otrzymaną substancję stałą rekrystalizowano dwa lub trzy razy z mieszaniny woda/etanol (70/30). Temperatura topnienia: 220°C.
Etap C: 7-Acetylo-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-2-karboksylan etylu
150 ml etanolu nasycono kwasem solnym; następnie dodano do środowiska 6 g (27,12 mmol) amidu otrzymanego w Etapie B. Po 18 h ogrzewania w temperaturze wrzenia, mieszaninę ochłodzono, a następnie przesączono. Przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość wprowadzono do wody; fazę wodną następnie zobojętniono stałym wodorowęglanem sodu. Po ekstrakcji dichlorometanem, fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, a następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Tytułowy ester otrzymano w postaci białej substancji stałej po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 30/70). Temperatura topnienia: 57°C.
Etap D: 7-Acetyloksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-2-karboksylan etylu g (16 mmol) estru otrzymano w Etapie C rozpuszczono w 60 ml bezwodnego dichlorometanu; następnie do mieszaniny dodano 6,1 g (35,4 mmol) kwasu meta-chloroperbenzoesowego. Po 18 h ogrzewania w temperaturze wrzenia w atmosferze obojętnej, mieszaninę ochłodzono, a następnie hydrolizowano lodowatą wodą. Fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem; fazę organiczną następnie przemyto szereg razy nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Po suszeniu nad siarczanem magnezu i odparowaniu
PL 197 156 B1 rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 30/70) uzyskując tytułowy ester w postaci syropu.
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 7: 2-(1,4-Benzodioksyno-2-ylo)-1-etanamina
Etap A: 2-Bromo-1,4-benzodioksyna
Roztwór 6 g (44,1 mmol) 2,3-dihydro-1,4-benzodioksyny i 18,8 g (105,6 mmol) N-bromosukcynimidu w 80 ml bezwodnego czterochlorku węgla ogrzano w temperaturze wrzenia w atmosferze obojętnej po dodaniu na czubku łopatki AIBN. Po 2 h, utworzony sukcynimid odsączono; rozpuszczalnik następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Nieoczyszczony dibromowany produkt następnie przeniesiono do 90 ml bezwodnego eteru; do roztworu powoli dodano 9,9 g (88,2 mmol) tert-butylanu potasu następnie. Po 8 h mieszania w atmosferze argonu i w temperaturze otoczenia, sól odsączono przez celit; rozpuszczalnik następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Tytułowy bromowany produkt otrzymano jako czysty w postaci klarownego oleju po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: PE).
Etap B: 2-(1,4-Benzodioksyno-2-ylo)-1-etanol
3,73 g (17,5 mmol) związku otrzymanego w Etapie A rozpuszczono w 90 ml bezwodnego tetrahydrofuranu; mieszaninę następnie ochłodzono do -78°C. Następnie 16,4 ml (26,25 mmol) n-butylolitu (1,6M/heksan) powoli dodano do roztworu; mieszaninę reakcyjną następnie mieszano przez 2 h w atmosferze argonu w tej samej temperaturze. Do roztworu dodano kolejno 2,2 ml (17,5 mmol) eteranu trójfluorku boru i nadmiar tlenku etylenu. Po 30 min. mieszania w -78°C, mieszaninę reakcyjną hydrolizowano stosując nasycony roztwór chlorku amonu; fazę wodną następnie wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną, osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie przesączono, zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Tytułowy alkohol otrzymano czysty w postaci klarownego oleju po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 20/80).
Etap C: 4-Metylo-1-benzenosulfonian 2-(1,4-benzodioksyno-2-ylo)etylu
2,27 g (12,77 mmol) alkoholu otrzymanego w Etapie B rozpuszczono w 50 ml bezwodnego dichlorometanu. Do mieszaniny dodano kolejno 3,65 g (18,35 mmol) chlorku tosylu i 5,3 ml (38,1 mmol) trietyloaminy; roztwór następnie mieszano przez 18 h w temperaturze otoczenia i w atmosferze obojętnej. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, tytułowy tosylan otrzymano czysty w postaci białej substancji stałej po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 15/85) z wydajnością ilościową. Temperatura topnienia: 103-105°C.
Etap D: 2-(2-Jodoetylo)-1,4-benzodioksyna
1,33 g (4 mmol) tosylanu otrzymanego w Etapie C rozpuszczono w 50 ml bezwodnego acetonu. Do mieszaniny następnie dodano 1,2 g (8 mmol) jodku sodu; roztwór następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 h w atmosferze argonu. Po ochłodzeniu mieszaniny, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem; pozostałość następnie przeniesiono do wody. Fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie przesączono, zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Jodowany związek otrzymano czysty w postaci klarownego oleju po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 20/80).
Etap E: 2-[2-(1,4-Benzodioksyno-2-ylo)etylo]-1,3-izoindolinodion g (3,47 mmol) jodowanego związku otrzymanego w Etapie D i 0,964 g (52 mmol) ftalimidu potasu rozpuszczono w 20 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu; mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano w 60°C przez 22 h w atmosferze argonu. Po ochłodzeniu mieszaniny, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem; pozostałość następnie przeniesiono do octanu etylu. Po przemyciu wodą i ekstrakcji fazy wodnej octanem etylu, fazy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem; następnie po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 30/70) otrzymano czysty tytułowy ftalimid w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 122-123°C.
Etap F: 2-(1,4-Benzodioksyn-2-ylo)-1-etanamina
0,837 g (2,37 mmol) ftalimidu otrzymanego w Etapie E i 0,358 g (7,16 mmol) monohydratu hydrazyny rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu; następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 h. Po odsączeniu substancji stałej, przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem; pozostałość następnie przeniesiono do dichlorometanu i osuszono nad siarczanem magnezu. Przesączoną fazę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując aminę w postaci żółtego oleju.
PL 197 156 B1
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 8: 2-[7-metoksy-1,4-benzodioksyno-2-ylo]octan etylu
Etap A: 2-[7-(Acetyloksy)-1,4-benzodioksyno-2-ylo]octan etylu g (22,6 mmol) estru otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 6 rozpuszczono w 120 ml bezwodnego czterochlorku węgla; następnie do mieszaniny dodano 8,8 g (49,6 mmol) N-bromosukcynimidu. Po dodaniu na czubku łopatki AIBN, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 h w atmosferze obojętnej. Następnie utworzony sukcynimid odsączono; przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując ilościowo dibromowany produkt. 10 g (23,6 mmol) dibromowanego produktu i 14,4 g (82,6 mmol) jodku sodu rozpuszczone w 170 ml bezwodnego acetonu mieszano przez 4 h w atmosferze obojętnej. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość wprowadzono do wody; fazę wodną następnie wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną uczyniono bezbarwną stosując nasycony roztwór tiosiarczanu sodu. Po suszeniu nad siarczanem magnezu i odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 30/70) uzyskując tytułowy ester w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 66°C.
Etap B: 2-[7-Hydroksy-1,4-benzodioksyno-2-ylo]octan etylu
0,84 g (3,78 mmol) estru otrzymanego w Etapie A rozpuszczono w 20 ml bezwodnego etanolu; mieszaninę następnie doprowadzono do zasadowego pH stosując molowy roztwór etanolanu sodu (0,5 ml). Po 18 h mieszania w atmosferze obojętnej i w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakcyjną zobojętniono żywicą DOWEX X-8 (forma kwasowa). Następnie substancję stałą odsączono; przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 50/50) uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 160°C.
Etap C: 2-[7-Metoksy-1,4-benzodioksyno-2-ylo]octan etylu
2,8 g (12,75 mmol) estru otrzymanego w Etapie B rozpuszczono w 30 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu. Następnie dodano powoli do mieszaniny reakcyjnej uprzednio ochłodzonej do 0°C 0,61 g (16 mmol) wodorku sodu. Po 30 min. mieszania w atmosferze argonu i w 0°C, do środowiska reakcji dodano 2,28 g (16 mmol) jodometanu. Po 4 h mieszania w temperaturze otoczenia, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość następnie przeniesiono do wody, a następnie wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tytułowy ester otrzymano czysty w postaci białej substancji stałej po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: octan etylu/eter naftowy: 30/70). Temperatura topnienia: 64°C.
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 9: 3-Fenylo-1,4-benzodioksyno-2-karboksylan metylu
Etap A: Kwas 1,4-benzodioksyno-2-karboksylowy g (19,4 mmol) estru otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 5 rozpuszczono w 70 ml etanolu; następnie roztwór ochłodzono do 0°C. Do mieszaniny dodano powoli 30 ml 15% roztworu wodorotlenku sodu. Po 30 min. mieszania w 0°C, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem; pozostałość następnie zakwaszono roztworem kwasu solnego (1N). Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu; fazę organiczną następnie osuszono nad siarczanem magnezu. Odparowanie rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem dało tytułowy kwas w postaci brązowej substancji stałej. Temperatura topnienia: 183-184°C.
Etap B: 3-(1,1,1-Tributylstannylo)-1,4-benzodioksyno-2-karboksylan metylu
Roztwór 32,5 ml (65 mmol) diizopropylamidku litu (2M/heptan) w 40 ml bezwodnego THF ochłodzono do -78°C. 3,3 g (18, 5 mmol) kwasu otrzymanego w Etapie A, rozpuszczonego w 20 ml bezwodnego THF, powoli dodano do mieszaniny. Po 5 h mieszania w -78°C, do mieszaniny dodano 19,6 ml (65 mmol) chlorku tributylocyny. Po 1 h, wykonano hydrolizę nasyconym roztworem chlorku amonu; następnie fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Tak utworzony stannylowany kwas rozpuszczono w 40 ml N,N-dimetylocetamidu; następnie do tego roztworu dodano 14,31 g (170 mmol) wodorowęglanu sodu i także 5,31 ml (85 mmol) jodometanu. Następnie środowisko reakcji mieszano przez 40 h w atmosferze argonu i chroniąc przed światłem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość wprowadzono do wody; fazę wodną następnie wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną osuszoną nad siarczanem magnezu, a następnie przesączoną, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stannylowany ester tytułowy następnie oczyszczono przez przepuszczenie przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt/CH2Cl2/PE: 2,5/2,5/95).
PL 197 156 B1
Etap C: 3-Fenylo-1,4-benzodioksyno-2-karboksylan metylu
9,4 g (19,3 mmol) stannylowanego estru otrzymanego w Etapie B rozpuszczono w 70 ml 1,4-dioksanu; 0,74 g (0,69 mmol) tetrakis(trifenylofosfino)palladu, 5,9 g (28,9 mmol) jodobenzenu i 0,26 g (1,38 mmol) jodku miedziawego dodano kolejno do mieszaniny. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 h w atmosferze obojętnej. Po odsączeniu pozostałego katalizatora przez celit, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt/CH2Cl2/PE: 2,5/2,5/95) uzyskując tytułowy ester w postaci brązowej substancji stałej przy całkowitej wydajności 67% dla 3 końcowych etapów. Temperatura topnienia: 73°C.
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 10: 7-Metoksy-3-fenylo-1,4-benzodioksyno-2-karboksylan metylu
Etap A: Kwas 7-metoksy-1,4-benzodioksyno-2-karboksylowy g (12,7 mmol) estru otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 8 rozpuszczono w 40 ml mieszaniny 3:1 etanol/tetrahydrofuran; roztwór następnie ochłodzono do 0°C i zalkalizowano stosując 8% roztwór wodorotlenku sodu; mieszanie utrzymywano jeszcze przez 30 min. w 0°C. Po odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem, fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną, osuszoną nad siarczanem magnezu, a następnie przesączoną, zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując tytułowy kwas w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 197°C.
Etap B: 7-Metoksy-3-(1,1,1-tributyolstannylo)-1,4-benzodioksyno-2-karboksylan metylu
Kwas otrzymany w Etapie A stannylowano według tej samej procedury jak w Etapie B przykładu przygotowawczego 9. 3,67 g (7,40 mmol) uzyskanego nieoczyszczonego stannylowanego kwasu rozpuszczono w 25 ml N,N-dimetylacetamidu; następnie do mieszaniny dodano kolejno 2,3 ml (37 mmol) jodometanu i 6,21 g (74 mmol) wodorowęglanu sodu. Po 4 dniach mieszania w temperaturze otoczenia chroniąc przed światłem, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem; otrzymaną pozostałość następnie przeniesiono do wody. Fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną, osuszoną nad siarczanem magnezu, a następnie przesączoną, zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (eluent: AcOEt/PE: 2,5/97,5) dała tytułowy ester w postaci klarownego oleju.
Etap C: 7-Metoksy-3-fenylo-1,4-benzodioksyno-2-karboksylan metylu
0,244 g (0,22 mmol) tetrakis(trifenylofosfino)palladu i 0,084 g (0,44 mmol) jodku miedziawego dodano do roztworu 2,15 g (4,36 mmol) estru otrzymanego w Etapie B i 1,33 g (6,54 mmol) jodobenzenu w 25 ml 1,4-dioksanu. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze obojętnej przez 2 h, a następnie pozostawiono do ochłodzenia. Po odsączeniu pozostałego katalizatora przez celit, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt/PE 15/85) uzyskując tytułowy ester w postaci oleju, który powoli krystalizuje. Temperatura topnienia: 82-83°C.
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 11: 6-Metoksy-2H 3-chromeno-karbonitryl
Roztwór 0,61 g (4 mmol) 2-hydroksy-5-metoksybenzaldehydu i 0,112 g (1 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu w 18 ml akrylonitrylu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 h w atmosferze argonu. Po ochłodzeniu, mieszaninę rozcieńczono chloroformem, a następnie przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną następnie zakwaszono roztworem kwasu solnego (1N); fazę wodną wyekstrahowano chloroformem. Fazy organiczne, osuszone nad siarczanem magnezu, a następnie przesączone, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tytułowy nitryl otrzymano czysty w postaci żółtej substancji stałej po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 25/75). Temperatura topnienia: 70-71°C.
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 12: (6-Metoksy-2H-3-chromenylo)-metanol
Etap A: Kwas 6-metoksy-2H-3-chromenokarboksylowy
3,18 g (17 mmol) nitrylu otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 11 dodano do 50 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu; następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 h. Po ochłodzeniu mieszaniny, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem; otrzymaną pozostałość następnie zakwaszono roztworem kwasu solnego (1N). Fazę wodną następnie wyekstrahowano octanem etylu; fazę organiczną następnie osuszono nad siarczanem magnezu. Odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało czysty tytułowy kwas w postaci żółtej substancji stałej. Temperatura topnienia: 199°C.
PL 197 156 B1
Etap B: (6-Metoksy-2H-3-chromenylo)metanol
Roztwór 2,5 g (12,13 mmol) kwasu otrzymanego w Etapie A w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu ochłodzono do -16°C; następnie dodano kroplami do mieszaniny 2,5 ml (182 mmol) trietyloaminy. Po 10 min. mieszania do mieszaniny reakcyjnej powoli dodano 1,98 g (18,2 mmol) chloromrówczanu etylu. Roztwór mieszano w atmosferze argonu przez 3 h, sól odsączono, a następnie przesącz ochłodzono do -16°C. Do mieszaniny dodano za jednym razem 1,84 g (48,5 mmol) borowodorku sodu; następnie bardzo powoli do roztworu dodano 10 ml metanolu. Po 2 h mieszania w -16°C, mieszaninę reakcyjną hydrolizowano nasyconym roztworem chlorku amonu; fazę wodną następnie wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną, osuszoną nad siarczanem magnezu, a następnie przesączoną, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tytułowy alkohol allilowy otrzymano czysty w postaci żółtego oleju po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 30/70 następnie 50/50).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 13: 2,3-Dihydro-8H-[1,4]dioksyno[2,3 f]-chromen-9-ylo-metyloamina
Etap A: 6-(Tetrahydro-2H-2-piranyloksy)-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-5-karbaldehyd
Roztwór 7,5 g (31,8 mmol) związku otrzymanego w Etapie A Przykładu przygotowawczego 1, zabezpieczonego przy dihydropiranie, w 70 ml bezwodnego tetrahydrofuranu ochłodzono do -50°C; następnie do mieszaniny powoli dodano 60 ml (95,4 mmol) roztworu n-butylolitu (1,6M/heksan). Po 2 h mieszania w tej temperaturze, do roztworu powoli dodano 10,7 ml (159 mmol) DMF; mieszanie następnie utrzymywano jeszcze przez 1 h w -50°C. Po powrocie do temperatury otoczenia, mieszaninę reakcyjną hydrolizowano wodą, a następnie wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość przepuszczono przez kolumnę z krzemionką (eluent: octan etylu/eter naftowy 10/90 następnie 25/75) uzyskując tytułowy aldehyd w postaci żółtych kryształów. Temperatura topnienia: 84°C.
Etap B: 6-Hydroksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-5-karbaldehyd g (18,9 mmol) aldehydu otrzymanego w Etapie A rozpuszczono w 50 ml wodnego roztworu metanolu (90%); następnie dodano do mieszaniny 10 ml 5% wodnego roztworu kwasu szczawiowego. Po 3 h mieszania w temperaturze otoczenia, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem; pozostałość następnie przeniesiono do dichlorometanu, a następnie przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na kolumnie z krzemionką (eluent: octan etylu/eter naftowy: 10/90) umożliwiła otrzymanie tytułowego związku w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia: 62-63°C.
Etap C: 2,3-Dihydro-8H-[1,4]dioksyno[2,3-f]chromeno-9-karbaldehyd g (16,6 mmol) związku otrzymanego w Etapie B i 1,4 g (25 mmol) akroleiny dodano do zawiesiny 3,48 g (25 mmol) węglanu potasu w 40 ml 1,4-dioksanu; następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze argonu przez 3 h. Po ochłodzeniu i odsączeniu soli, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość wprowadzono do dichlorometanu, a następnie przemyto wodą. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na kolumnie z krzemionką (eluent: octan etylu/eter naftowy 10/90) umożliwiła otrzymanie tytułowego związku w postaci żółtej substancji stałej. Temperatura topnienia: 124-125°C.
Etap D: 2,3-Dihydro-8H-[1,4]dioksyno[2,3-f]chromen-9-ylometanol
2,18 g (10 mmol) aldehydu otrzymanego w Etapie C rozpuszczono w 25 ml bezwodnego etanolu, a następnie do mieszaniny dodano 0,38 g (10 mmol) borowodorku sodu. Po 15 min. mieszania, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość następnie zakwaszono stosując 1N roztwór kwasu solnego. Fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem; fazę organiczną następnie osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Nieoczyszczony produkt przepuszczono przez kolumnę z krzemionką (eluent: eter naftowy/octan etylu: 70/30, a następnie 50/50) uzyskując tytułowy alkohol w postaci klarownego syropu.
Etap E: 9-(Bromometylo)-2,3-dihydro-8H-[1,4]dioksyno[2,3-f]-chromen
3,83 g (9,09 mmol) dibromotrifenylofosforanu dodano do roztworu 2 g (9,09 mmol) alkoholu otrzymanego w Etapie D w 25 mmol acetonitrylu. Po 15 min. mieszania w atmosferze argonu, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość następnie przeniesiono do 50 ml mieszaniny eter/heksan (1/1). Utworzony osad odsączono, a następnie przemyto szereg razy tą samą mieszaniną. Fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując bromowany produkt tytułowy w postaci syropu koloru kasztanowego.
PL 197 156 B1
Etap F: 2-(2,3-Dihydro-8H-[1,4]dioksyno[2,3-f]chromen-9-ylo-metylo)-1,3-izoindolinedion
2,36 g (12,75 mmol) ftalimidu potasu i 0,166 g (1 mmol) jodku potasu dodano do roztworu 2,54 g (8,5 mmol) bromowanego związku otrzymanego w Etapie E w 20 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu; mieszaninę następnie mieszano w atmosferze argonu przez 10 h. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość następnie przeniesiono do wody i wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na kolumnie z krzemionką (eluent: octan etylu/eter naftowy 10/90) dała tytułowy ftalimid w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 137°C.
Etap G: 2,3-Dihydro-8H-[1,4]dioksyno[2,3-f]chromen-9-ylo-metyloamina g (3,02 mmol) ftalimidu otrzymanego w Etapie E rozpuszczono w 25 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu 0,6 g (12 mmol) hydratu hydrazyny, mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 h, a następnie pozostawiono do ochłodzenia. Utworzoną substancję stałą odsączono; przesącz następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułową aminę w postaci żółtego oleju.
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 14: 9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-1-on
Etap A: 3-(7-Metoksy-1,4-dihydro-2-naftylo)oksypropanonitryl
Sposób postępowania jest taki jak w Etapie A Przykładu 12, wychodząc z 7-metoksy-1,4-dihydro-2-naftolu.
Etap B: 9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-1-on
Sposób postępowania jest taki jak w Etapach B i C Przykładu 12.
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 15: 9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]-chromeno-1-karbonitryl
W środowisku bezwodnym, keton otrzymany w Przykładzie przygotowawczym 14 (500 mg,
2,19 mmol), dietylocyjanofosfonian (2 równ.; 4,38 mmol, 715 μθ, a także 0,5M roztwór cyjanku litu w DMF (3 równ.; 6,57 mmol, 13,15 ml) zmieszano w 20 ml THF. Po 30 min. mieszania, mieszaninę reakcyjną zhydrolizowano, a następnie wyekstrahowano AcOEt. Równolegle, przyrządzono roztwór jodku samaru. Samar (4,5 równ.; 9,86 mmol; 1,48 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w 10 ml THF, a następnie dodano kroplami dijodoetan (3 równ.; 6,57 mmol; 1,85 g) rozcieńczony w 10 ml THF. Gdy jodek samaru stał się niebieski, uprzednio utworzony kompleks rozpuszczono w 5 ml THF i 0,21 ml tert-butanolu, a następnie dodano. Roztwór mieszano przez 12 h w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną hydrolizowano stosując 10% roztwór HCl. Po ekstrakcji AcOEt, fazę organiczną przemyto 10% roztworem Na2S2O3, a następnie dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCO3. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: PE/AcOEt (8/2)). Tytułowy produkt otrzymano w postaci oleju.
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 16: 2-(9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-1-ylo)acetonitryl
Etap A: 2-(9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-1-ylideno)acetonitryl
W środowisku bezwodnym cyjanometylofosfonian dietylu (3 równ.; 17,1 mmol; 2,76 ml) dodano powoli do zawiesiny 50% wodorku sodu (3 równ.; 17,1 mmol; 820 mg) w 50 ml THF w 0°C. Mieszaninę mieszano przez 10 min. w 0°C, a następnie ochłodzono do -78°C. Dodano keton otrzymany w Przykładzie przygotowawczym 14 (1,3 g; 5,7 mmol) rozpuszczony w 15 ml THF. Temperaturę następnie powoli przywrócono do 20-25°C przez 2 h 30 min. Po usunięciu rozpuszczalnika związek wyekstrahowano AcOEt. Fazę organiczną przemyto dużą ilością nasyconego roztworu NaCl, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Żądany produkt otrzymano w postaci substancji stałej. Temperatura topnienia: 61-63°C.
Etap B: 2-(9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-1-ylo)acetonitryl
Nienasycony związek otrzymany w Etapie A (1,775 równ.; 7,07 mmol.) solubilizowano w 50 ml etanolu i kilka kropli THF, wprowadzono do reaktora Parra. Następnie dodano 10% palladu na węglu (266 mg; 15% wag.). Mieszaninę pozostawiono pod ciśnieniem wodoru 310,3 kPa utrzymując mieszanie przez 18 h. Po sączeniu przez celit, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: PE/AcOEt (9/1)). Żądany produkt otrzymano w postaci substancji stałej. Temperatura topnienia: 122-123°C.
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 17: 6-Metoksy-2-fenylo-4H-4-chromenon
Produkt tytułowy otrzymano przez kondensację w wodorku sodu acetofenonu z 5-metoksy-2-(metoksymetoksy)benzoesanu etylu, a następnie działanie HCl w etanolu.
PL 197 156 B1
P r z y k ł a d 1: N-[(3,4-Dihydro-2H-6,7-etylenodioksy-chromen-3-ylo)metylo]acetamid
Etap A: 2H-6,7-Etylenodioksy-chromeno-3-karbonitryl g (5,55 mmol) zwią zku otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 1, 10 ml akrylonitrylu i 0,150 g (1,2 mmol) 1,4-diazobicyklo[2.2.2]oktanu wprowadzono do kolby 250 ml. Mieszaninę mieszano w 50°C w atmosferze obojętnej przez 20 h, a następnie ochłodzono. Produkt hydrolizowano, a nastę pnie wyekstrahowano octanem etylu. Faz ę organiczn ą osuszono nad MgSO4. Produkt oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: PE/AcOEt, 1/1). Temperatura topnienia: 146°C.
Etap B: 3,4-Dihydro-2H-6,7-etylenodioksy-chromeno-3-karbonitryl
200 mg (0,93 mmol) produktu otrzymanego w Etapie A wprowadzono do aparatu do uwodorniania Parra razem z 15 ml etanolu i 20 mg 10% palladu na węglu. Mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru przez 24 h. Mieszaninę przesączono przez celit; następnie etanol odparowano. Produkt tytułowy oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: PE/AcOEt, 1/1).
Etap C: 3,4-Dihydro-2H-6,7-etylenodioksy-chromen-3-ylo-metyloamina
175 mg produktu otrzymanego w Etapie B rozpuszczono w 10 ml destylowanego eteru. Do tego roztworu dodano 77 mg LiAlH4. Mieszaninę pozostawiono do przereagowania przez 24 h w temperaturze otoczenia. Mieszaninę następnie zhydrolizowano stosując 0,08 ml wody, 0,08 ml 15% NaOH i ostatecznie 0,25 ml wody. Mieszanin ę przesączono przez celit i przemyto octanem etylu, który odparowano. Produkt tytułowy oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: CH2Cl2/MeOH: 90/10).
Etap D: N-[(3,4-Dihydro-2H-6,7-etylenodioksy-chromen-3-ylo)metylo]acetamid
Produkt otrzymany w Etapie C rozpuszczono w 5 ml CH2Cl2 w kolbie. W 0°C w lodzie, dodano
0,2 ml pirydyny i 0,2 ml bezwodnika octowego i pozostawiono do działania przez 2 h. Produkt następnie zhydrolizowano, a następnie wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną, osuszoną nad MgSO4, zatężono i pozostałą pirydynę odparowano z toluenem. Produkt tytułowy oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: CH2Cl2/MeOH), a następnie rekrystalizowano z etanolu i cykloheksanu. Temperatura topnienia: 178°C.
Mikroanaliza elementarna:
% Obliczono % Znaleziono
C
63,87
63,91
H
6,51
6,43
N
5,32
5,18
P r z y k ł a d 2: N-(3,4-Dihydro-2H-6,7-etylenodioksy-chromeno-3-ylo)acetamid
Etap A: 3-Nitro-2H-6,7-etylenodioksychromen
W kolbie trójszyjnej wyposażonej w aparat Deana-Starka i chłodnicę, rozpuszczono w 30 ml toluenu 1,3 g (7,216 mmol) produktu otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 1; dodano 0,5 równ. di-n-butyloaminy i 22 równ. bezwodnika ftalowego. Mieszaninę ogrzano w temperaturze wrzenia i dodano 4 równ. 2-nitroetanolu w czterech porcjach. Po 20 h reakcji, mieszaninę reakcyjną ochł odzono; rozpuszczalnik następnie odparowano. Nieoczyszczoną pozostałość oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: PE/AcOEt 7/3) i pozostały produkt wyjściowy usunięto przez przemycie w środowisku zasadowym (10% NaOH), uzyskując końcowy związek w postaci pomarańczowych kryształów. Temperatura topnienia: 168°C.
Etap B: 3-Nitro-3,4-dihydro-2H-6,7-etylenodioksychromen
W kolbie, 1 g (42,52 mmol) nienasyconego produktu otrzymanego w Etapie A rozpuszczono w 20 ml CHCl3 i 6 ml izopropanolu. 4 g krzemionki (wielkość 0,0406 mm - 0,0254 mm) i 4 równ. NaBH4 dodano razem z kwasem octowym (kilka kropli). Osad odsączono i przemyto CH2Cl2. Rozpuszczalnik współodparowano z toluenem. Oczyszczanie produktu tytułowego wykonano na kolumnie z krzemionką (eluent: PE/AcOEt 7/3). Czysty produkt otrzymano w postaci żółtych kryształów. Temperatura topnienia: 150-151°C.
Etap C: 3,4-Dihydro-2H-6,7-etylenodioksy-chromeno-3-yloamina
100 mg (0,425 mmol) związku otrzymanego w Etapie B rozpuszczono w 4 ml etanolu przez ogrzewanie w 45°C; do środowiska reakcji wprowadzono 0,05 g niklu Raneya; następnie dodano 0,3 ml 98% hydratu hydrazyny w częściach przez okres czasu jednej godziny. Mieszanie kontynuowano w 45°C przez dalsze 30 min. Ś rodowisko reakcji pozostawiono do ochł odzenia i przesączono przez celit, a pozostałość katalizatora przemyto etanolem. Po odparowaniu pod obniżonym ciśnieniem, oczyszczanie wykonano na kolumnie z krzemionką (eluent: CH2Cl2, następnie CH2Cl2/MeOH 95/5, następnie CH2Cl2/MeOH 9/1) i produkt otrzymano w postaci oleju.
PL 197 156 B1
Etap D: N-(3,4-Dihydro-2H-6,7-etylenodioksy-chromeno-3-ylo)acetamid
Związek otrzymany w Etapie C (100 mg; 0,5 mmol) rozpuszczono w 6 ml dichlorometanu. Dodano 0,4 ml pirydyny i 0,3 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę mieszano w atmosferze obojętnej przez 2 h. Mieszaninę hydrolizowano wodą, a następnie wyekstrahowano dichlorometanem. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałą pirydynę współodparowano z toluenem. Produkt oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: CH2Cl2/MeOH: 95/5) i rekrystalizowano z cykloheksanu i etanolu. Temperatura topnienia: 174-175°C.
Mikroanaliza elementarna:
% Obliczono % Znaleziono
C
62,64
62,34
H
6,07
6,06
N
5,62
5,57
N-(3,4-Dihydro-2H-6,7-etylenodioksy-chromeno-3-ylo)benzamid otrzymano sposobem postępowania takim jak w Przykładzie 2, przy zastąpieniu w Etapie D bezwodnika octowego bezwodnikiem benzoesowym.
P r z y k ł a d 3: N-[(9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromeno-2-ylo)metylo]acetamid
Etap A: 9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromeno-2-karbonitryl
Zastosowano ten sam sposób postępowania jak w Etapie B Przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymano w Przykładzie przygotowawczym 2.
Etap B: N-[(9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromeno-2-ylo)metylo]acetamid
Zastosowano ten sam sposób postępowania jak w Etapach C i D Przykładu 1 wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie A. Temperatura topnienia:138°C.
Mikroanaliza elementarna:
% Obliczono % Znaleziono
C
71,56
71,50
H
6,71
6,79
N
4,91
4,86
P r z y k ł a d 4: N-(9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromeno-2-ylo)acetamid
Etap A: Kwas 9-metoksy-3H-benzo[f]chromeno-2-karboksylowy
Mieszaninę cyjanozwiązku otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 2 (1 g: 4,21 mmol) i 10% roztworu wodorotlenku sodu (34 ml: 84,3 mmol: 20 równ.) ogrzano w temperaturze wrzenia przez 5 h. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano przy zasadowym pH octanem etylu. Wytrącanie kwasu wykonano na zimno przez zakwaszenie pozostałej fazy wodnej 2N, a następnie 3N kwasem solnym. Substancję stałą odzyskaną przez sączenie osuszono pod obniżonym ciśnieniem w obecności pięciotlenku fosforu. Temperatura topnienia: 226°C.
Etap B: Kwas 9-metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromeno-2-karboksylowy Nienasycony kwas otrzymany w Etapie A (750 mg: 2,9 mmol) solubilizowano w mieszaninie etanol/dimetyloformamid (20 ml: 3 ml) w reaktorze aparatu Parra. Po dodaniu katalizatora 10% palladu na węglu (75 mg; 10% wag.), całość mieszano w temperaturze otoczenia pod ciśnieniem 310,3 kPa przez 4 h. Rozpuszczalniki usunięto; następnie resztkowy olej wytrącono i przemyto eterem dietylowym. Temperatura topnienia: 165°C.
Etap C: N-(9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromeno-2-ylo)acetamid
Po rozpuszczeniu kwasu otrzymanego w Etapie B (50 mg: 0,19 mmol) w acetonie (2 ml) w atmosferze obojętnej, powoli wprowadzono kolejno w 0°C destylowaną trietyloaminę (0,07 ml: 0,52 mmol: 2,7 równ.) i także destylowany chloromrówczan etylu (0,06 ml: 0,68 mmol: 3,5 równ.). Po 30 min. mieszania, dodano azydek sodu (57 mg: 0,87 mmol: 4,5 równ.) rozpuszczony w 1 ml wody. Po upływie podobnej ilości czasu, środowisko reakcji wyekstrahowano dichlorometanem. Uzyskaną fazę organiczną zatężono, przeniesiono do 1 ml toluenu i ogrzano w temperaturze wrzenia przez 30 min. Następnie nadal na gorąco wprowadzono lodowaty kwas octowy (1 ml); ogrzewanie następnie kontynuowano przez 1 h 30 min. w temperaturze otoczenia, produkty wyekstrahowano octanem etylu, a następnie oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej na kolumnie z krzemionką (CHCl3/AcOEt 7/3). Tytułowy związek przemyto eterem dietylowym. Temperatura topnienia: 186°C.
Mikroanaliza elementarna:
% Obliczono % Znaleziono
C H N
70,83 6,32 5,16
70,75 6,29 4,95
N-[(9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromeno-2-ylo)metylo]-2-cyklopropylacetamid otrzymano w ten sam sposób jak np. w Przykładzie 3, przy zastąpieniu w końcowym etapie bezwodnika octowego
PL 197 156 B1 bezwodnikiem cyklopropanokarboksylowym. N-[(9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromeno-2-ylo)metylo]-1-cykloheksylokarboksamid otrzymano jak w Przykładzie 4, stosując kwas cykloheksanokarboksylowy zamiast kwasu octowego. Metyloamina skondensowana z kwasem otrzymanym w Etapie B Przykładu 4, umożliwia otrzymanie N-metylo-9-metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromeno-2-karboksamidu. Metyloamina skondensowana ze związkiem otrzymanym w Etapie A Przykładu 4, dała N-metylo-9-metoksy-3H-benzo[f]chromeno-2-karboksamid.
P r z y k ł a d 5: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-4-chromenylo)etylo]acetamid
Etap A: 2-(3,4-Dihydro-2H 4-chromenylideno)acetonitryl
Cyjanometylofosfonian dietylu (1,15 równ.) powoli dodano do zawiesiny wodorku sodu (1,15 równ.) w bezwodnym tetrahydrofuranie w 0°C. Środowisko reakcji mieszano przez 10 min. w 0°C, a nastę pnie ochł odzono do -78°C. Dodano 4-chromanon rozpuszczony w tetrahydrofuranie. Temperaturę następnie powoli przywrócono do 20-25°C przez 2 h 30. Po usunięciu rozpuszczalnika związki wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto dużą ilością nasyconego roztworu chlorku sodu, zatężono i oczyszczono (mieszanina Z/E) na kolumnie z krzemionką (AcOEt/PE 3/7).
Etap B: 2-(3,4-Dihydro-2H-4-chromenylo)acetonitryl
Nienasycony związek otrzymany w Etapie A (mieszanina Z + E), solubilizowano w etanolu (20 ml), wprowadzono do reaktora aparatu Parra. Następnie dodano 10% (wag.) palladu na węglu. Podwójne wiązanie uwodorniono pod ciśnieniem 310,3 kPa przez 12 h. Katalizator usunięto przez sączenie; rozpuszczalnik następnie odparowano. Resztkowy olej oczyszczono na kolumnie z krzemionką wymywanej mieszaniną AcOEt/PE 3/7. Bezbarwny olej.
Etap C: N-[2-(3,4-Dihydro-2H-4-chromenylo)etylo]acetamid
Nasycony cyjanozwiązek otrzymany w Etapie B solubilizowano w reaktorze aparatu Parra z bezwodnikiem octowym. Nastę pnie wprowadzono do ś rodowiska reakcji octan sodu (1,5 równ.) i także nikiel Raneya (6 mg na 50 mg produktu). Całość ogrzano w 50°C pod ciśnieniem wodoru 275,8 kPa przez 12 h. Gdy rozpuszczalnik usunięto po powrocie do normalnych warunków temperatury i ciśnienia, wykonano ekstrakcję octanem etylu. Oczyszczanie zatężonej fazy organicznej metodą chromatografii rzutowej (CHCl3/AcOEt 7/3) dało żądany amid. Bezbarwna żywica.
Związek otrzymany w Przykładzie 5 poddano działaniu odczynnika Lawessona, co umożliwiło otrzymanie N-[2-(3,4-Dihydro-2H-4-chromenylo)etylo]etanotioacetamidu.
P r z y k ł a d 6: N-[2-(6-Metoksy-3,4-dihydro-2H-4-chromenylo)etylo]acetamid
Etap A: 2-(4-Metoksyfenoksy)cyjanoetan
Mieszaninę 4-metoksyfenolu (10 g: 80,5 mmol) i Tritonu B (229 ml: 14,5 mmol: 0,18 równ.) w akrylonitrylu (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 h. Po częściowym usunięciu rozpuszczalnika produkty wyekstrahowano octanem etylu i przemyto wodą, a następnie roztworem 6N kwasu solnego. Resztkowy olej koloru kasztanowego oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej na kolumnie z krzemionką wymywanej gradientem AcOEt/PE. Temperatura topnienia: 58°C (bladożółta substancja stała).
Etap B: Kwas 3-(4-metoksyfenoksy)propanowy
Hydrolizę cyjanozwiązku otrzymanego w Etapie A (3 g: 16,93 mmol) wykonano stosując 37% stężony kwas solny (8,3 ml: 84,3 mmol: 5 równ.) w temperaturze wrzenia. Po rozpuszczeniu substratu żądany związek wytrąca się przy końcu 2 h ogrzewania. Po ochłodzeniu środowiska reakcji substancję stałą odsączono, przemyto mieszaniną wody z lodem i wprowadzono do roztworu 10 ml wody zawierającego 1 g wodorowęglanu sodu, który mieszano intensywnie przez 1 h, a następnie przesączono. Uzyskany przesącz dał czysty kwas po zakwaszeniu w stanie ochłodzonym (3N kwas solny) i sączeniu. Temperatura topnienia: 104°C (biała substancja stała).
Etap C: 6-Metoksy-4-chromanon
Cyklizację wykonano na wytworzonym chlorku kwasowym wychodząc z kwasu. Ogrzewanie kwasu otrzymanego w Etapie B (500 mg: 2,55 mmol) w temperaturze wrzenia toluenu (20 ml) przez 3 h w obecnoś ci chlorku tionylu (0,56 ml: 7,65 mmol: 3 równ.) umoż liwił o ł atwe uzyskanie chlorku kwasowego. Rozpuszczalnik i także nadmiar odczynnika usunięto przez zatężenie uzyskanego żółtego roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie suchą pozostałość przeniesiono do 20 ml bezwodnego dichlorometanu; po czym ostrożnie wprowadzono chlorek glinu (465,9 mg: 3,49 mmol: 1,5 równ.). Mieszaninę reakcyjną hydrolizowano w stanie ochłodzonym po 1 h mieszania w temperaturze otoczenia. Produkt wyekstrahowano, przemyto wodą, a następnie oczyszczono na kolumnie z krzemionką (AcOEt/PE 3/7). Temperatura topnienia: 43°C (bladożółta substancja stała).
PL 197 156 B1
Etap D: 2-(6-Metoksy-3,4-dihydro-2H-4-chromenylideno)acetonitryl
Sposób postępowania jest taki jak w Etapie A Przykładu 5, wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie C.
Etap E: 2-(6-Metoksy-3,4-dihydro-2H-4-chromenylo)acetonitryl
Sposób postępowania jest taki jak w Etapie B Przykładu 5, wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie D. Bezbarwny olej.
Etap F: N-[2-(6-Metoksy-3,4-dihydro-2H-4-chromenylo)etylo]acetamid
Sposób postępowania jest taki jak w Etapie C Przykładu 5, wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie E. Temperatura topnienia: 138°C.
Mikroanaliza elementarna:
% Obliczono % Znaleziono
C
67,45
66,90
H
7,68
7,74
N
5,62
5,49
P r z y k ł a d 7: N-[2-(6-Metoksy-3,4-dihydro-2H-4-chromenylo)etylo]butanamid Cyjanozwiązek (500 mg; 2,46 mmol) otrzymany w Etapie E Przykładu 6 solubilizowano w reaktorze Parra z metanolem (50 ml). Następnie dodano nikiel Raneya (6 mg na 50 mg produktu). Mieszaninę przez 16 h ogrzewano w 50°C pod ciśnieniem wodoru 275,8 kPa. Następnie nikiel odsączono przez celit i odparowano metanol. Nieoczyszczoną mieszaninę rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (10 ml); następnie roztwór ochłodzono do 0°C. Do mieszaniny dodano chlorek butyrylu (1,4 równ.; 3,36 mmol; 348 μθ, a następnie trietyloaminę (3 równ.; 7,2 mmol; 1,013 ml). Przy końcu jednej godziny mieszania, mieszaninę reakcyjną zakwaszono roztworem kwasu solnego (1N). Po ekstrakcji dichlorometanem, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (eluent: PE/AcOEt (6/4), następnie (1/1), a potem (4/6)). Produkt otrzymano w postaci białych kryształów po przemyciu eterem i pentanem. Temperatura topnienia: 63-64°C.
Mikroanaliza elementarna:
% Obliczono % Znaleziono
C
69,29
69,30
H
8,36
8,31
N
5,05
5,05
N-[2-(6-Metoksy-3,4-dihydro-2H-4-tiochromenylo)etylo)acetamid otrzymano sposobem postępowania takim jak w Przykładzie 6, biorąc 4-metoksy-benzenotiol jako substrat. Postępuje się według etapów A, B, C, D i E Przykładu 6; następnie przeprowadza się redukcję nitrylu w warunkach Etapu C Przykładu 1; kondensacja chlorku fenyloacetylu następnie umożliwia otrzymanie N-[2-(6-metoksy-3,4-dihydro-2H-4-chromenylo)-etylo]-2-fenyloacetamidu.
P r z y k ł a d 8: N-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioksyno-2-ylo)metylo]acetamid g (6,2 mmol) nitrylu otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 3 dodano do zawiesiny 0,77 g (9,3 mmol) octanu sodu i 0,55 g (9,3 mmol) niklu Raneya w 15 ml bezwodniku octowego. Mieszaninę reakcyjną poddano ciśnieniu wodoru 344,7 kPa w temperaturze 50°C przez 15 h. Po odsączeniu soli przez celit, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość następnie przeniesiono do octanu etylu; fazę organiczną następnie przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Po suszeniu nad siarczanem magnezu i odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, tytułowy amid otrzymano czysty w postaci białej substancji stałej po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt). Temperatura topnienia: 86°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 63,76 6,32 6,76 % Znaleziono 63,44 6,39 6,54
P r z y k ł a d 9: N-[(1,4-Benzodioksyno-2-ylo)metylo]acetamid
Etap A: 1,4-Benzodioksyno-2-karbonitryl g (12,42 mmol) nitrylu otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 3, 5,34 g (30 mmol) N-bromosukcynimidu i dodany na czubku łopatki AIBN (2,2'-azobis[2-metylopropanonitryl]) w 40 ml bezwodnego czterochlorku węgla ogrzewano przez 6 h w temperaturze wrzenia w atmosferze obojętnej. Po ochłodzeniu mieszaniny i odsączeniu utworzonego sukcynimidu, otrzymano czysty dibromowany nitryl z wydajnością ilościową po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem. Dibromowany produkt i 6,52 g (43,5 mmol) jodku sodu w 40 ml bezwodnego acetonu mieszano przez 3 h
PL 197 156 B1 w temperaturze otoczenia i w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem; pozostałość następnie przeniesiono do wody. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu; fazę organiczną następnie osuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, nienasycony nitryl tytułowy otrzymano czysty w postaci białej substancji stałej po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 30/70). Temperatura topnienia: 86-87°C.
Etap B: (1,4-Benzodioksyno-2-ylo)metanoamina g (6,29 mmol) nitrylu otrzymanego w Etapie A rozpuszczono w 50 ml bezwodnego eteru; następnie dodano bardzo powoli do roztworu 0,31 g (8,17 mmol) wodorku litowo-glinowego. Po 3 h ogrzewania w temperaturze wrzenia w atmosferze argonu mieszaninę reakcyjną przywrócono do temperatury otoczenia, a następnie zhydrolizowano stosując kolejno: 0,31 ml wody, 0,31 ml 15% roztworu wodorotlenku sodu i 0,93 ml wody. Po 30 min. mieszania w temperaturze otoczenia sole odsączono; przesącz następnie osuszono nad siarczanem magnezu, przesączoną fazę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując tytułową aminę w postaci żółtego oleju.
Etap C: N-[(1,4-Benzodioksyno-2-ylo)metylo]acetamid
Roztwór 0,66 g (4,05 mmol) aminy otrzymanej w Etapie B w 5 ml bezwodnej pirydyny ochłodzono do 0°C. Następnie do mieszaniny dodano 0,46 ml (4,86 mmol) bezwodnika octowego. Po 30 min. mieszania w 0°C i w atmosferze argonu, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem; pozostałość następnie przeniesiono do dichlorometanu. Fazę organiczną zakwaszono roztworem kwasu solnego (1N); następnie fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Po suszeniu nad siarczanem magnezu i sączeniu, fazę organiczną odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Tytułowy amid otrzymano czysty w postaci białej substancji stałej po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt). Temperatura topnienia: 112°C.
Mikroanaliza elementarna:
% Obliczono % Znaleziono
C
64,38
64,04
H
5,40
5,54
N
6,83
6,59
P r z y k ł a d 10: N-[3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioksyno-2-ylo)propylo]acetamid
Etap A: (1,4-Benzodioksyno-2-ylo)metanol
0,342 g (9 mmol) wodorku litowo-glinowego dodano do roztworu 1,21 g (6 mmol) estru otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 5 w 20 ml bezwodnego eteru; mieszaninę następnie mieszano przez 30 min. w temperaturze otoczenia i w atmosferze obojętnej. Mieszaninę reakcyjną zhydrolizowano stosując, kolejno, 0,342 ml wody, 0,342 ml 15% roztwór wodorotlenku sodu i 1,026 ml wody. Po 30 min. mieszania, sole odsączono; przesącz następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na kolumnie z krzemionką (eluent: PE/AcOEt: 60/40) dała tytułowy alkohol w postaci oleju, który powoli krystalizuje. Temperatura topnienia: 54-55°C.
Etap B: 1,4-Benzodioksyno-2-karbaldehyd
Roztwór 1,2 ml (14 mmol) chlorku oksalilu w 30 ml bezwodnego dichlorometanu ochłodzono do -60°C w atmosferze obojętnej; następnie dodano do mieszaniny 2 ml (28 mmol) bezwodnego dimetylosulfotlenku. Po 5 min. mieszania powoli dodano do roztworu 1,53 g (9,33 mmol) alkoholu otrzymanego w Etapie A w 15 ml dichlorometanu. 15 min. później dodano do mieszaniny 6,5 ml (47 mmol) trietyloaminy. Po powrocie do temperatury otoczenia roztwór zakwaszono roztworem kwasu solnego (1N); fazę wodną następnie wyekstrahowano dichlorometanem. Fazy organiczne osuszone nad siarczanem magnezu, a następnie przesączone zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Tytułowy aldehyd otrzymano czysty w postaci białej substancji stałej po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 10/90). Temperatura topnienia: 77-78°C.
Etap C: (E)-2-(1,4-Benzodioksyno-2-ylo)-2-propenonitryl
Zawiesinę 0,046 g (1,15 mmol w 60% w oleju) wodorku sodu w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu ochłodzono do 0°C; następnie dodano do mieszaniny 0,186 ml (1 mmol) cyjanometylofosfonianu dietylu. Po 10 min. mieszania w atmosferze obojętnej, temperaturę obniżono do -78°C; 0,162 g (1 mmol) aldehydu otrzymanego w Etapie B w 10 ml tetrahydrofuranu powoli dodano do mieszaniny. Po 3 h mieszania w tej temperaturze, mieszaninę zhydrolizowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu; fazę wodną następnie wyekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne osuszone nad siarczanem magnezu, a następnie przesączone zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (eluent: AcOEt/PE: 10/90) dała nienasycony nitryl tytułowy w postaci żółtej substancji stałej. Temperatura topnienia: 133°C.
PL 197 156 B1
Etap D: 3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioksyno-2-ylo)propanonitryl
0,55 g (2,96 mmol) nitrylu otrzymanego w Etapie C dodano do zawiesiny 0,11 g 10% palladu na węglu w 10 ml bezwodnego etanolu; mieszaninę następnie poddano ciśnieniu wodoru 344,7 kPa przez 12 h. Pozostały katalizator odsączono przez celit; rozpuszczalnik następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość przepuszczono przez kolumnę z krzemionką (eluent: PE/AcOEt: 75/25) uzyskując tytułowy nitryl w postaci syropu koloru kasztanowego.
Etap E: N-[3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioksyno-2-ylo)propylo]-acetamid
0,53 g (2,82 mmol) nitrylu otrzymanego w Etapie D dodano do zawiesiny 0,25 g (4,23 mmol) niklu Raneya i 0,34 g (4,23 mmol) octanu sodu w 8 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę reakcyjną poddawano ciśnieniu wodoru 344,7 kPa w 50°C przez 6 h. Pozostały katalizator następnie odsączono przez celit; rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość wprowadzono do wody; następnie mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, po czym osuszono nad siarczanem magnezu. Po sączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: octan etylu) uzyskując tytułowy amid w postaci klarownego syropu. Po hydrolizie nitrylu otrzymanego w Etapie D Przykładu 10, N-butylo-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylo)propanamid otrzymano przez kondensację z N-butyloaminą w obecności środków sprzęgających, takich jak hydroksybenzotriazol lub chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu.
P r z y k ł a d 11: N-[2-(7-Metoksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-2-ylo)etylo]acetamid
Etap A: (7-Metoksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylo)-metanol
1,2 g (4,5 mmol) estru otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 6 rozpuszczono w 25 ml bezwodnego etanolu. Po dodaniu 0,5 ml molowego roztworu etanolanu sodu, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 dni w atmosferze argonu i w temperaturze otoczenia, a następnie doprowadzono pH do 6-7 stosując żywicę DOWEX X-8 (forma kwasowa). Po odsączeniu żywicy i odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość wprowadzono do 20 ml N,N-dimetyloformamidu; roztwór następnie ochłodzono do 0°C. Następnie powoli dodano do mieszaniny reakcyjnej 0,21 g (5,62 mmol) 60% wodorku sodu w oleju. Po 30 min. mieszania w 0°C dodano do roztworu 0,86 g (6 mmol) jodometanu. Mieszaninę mieszano przez 6 h w temperaturze otoczenia; rozpuszczalnik następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość wprowadzono do wody; fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną, osuszoną nad siarczanem magnezu, a następnie przesączoną, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość zredukowano stosując wodorek litowo-glinowy. Tytułowy alkohol otrzymano czysty w postaci klarownego oleju po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 30/70, a następnie 50/50).
Etap B: [(7-Metoksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylo)metylo]-4-metylo-1-benzenosulfonian
2.67 g (13,6 mmol) alkoholu otrzymanego w Etapie A i 3,88 g (20,35 mmol) chlorku tosylu rozpuszczono w 40 ml bezwodnego dichlorometanu; następnie dodano 5,7 ml (41 mmol) trietyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 22 h w atmosferze argonu i w temperaturze otoczenia; rozpuszczalnik następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Tytułowy tosylan otrzymano czysty w postaci białej substancji stałej po wykonaniu chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: AcOEt/PE: 15/85). Temperatura topnienia: 89°C.
Etap C: 2-(Jodometylo)-7-metoksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyna
4.67 g (13,36 mmol) tosylanu otrzymanego w Etapie B i 4 g (26,7 mmol) jodku sodu rozpuszczono w 60 ml bezwodnego acetonu. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 h w atmosferze argonu. Po ochłodzeniu mieszaniny i odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, jodowany związek tytułowy otrzymano czysty w postaci klarownego oleju po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 25/75).
Etap D: 2-(7-Metoksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylo)-acetonitryl
1,35 g (4,43 mmol) jodowanego związku otrzymanego w Etapie C i 1,37 g (26,6 mmol) cyjanku potasu rozpuszczono w 15 ml bezwodnego triamidu heksametylofosforowego; mieszaninę reakcyjną następnie mieszano przez 2 dni w atmosferze argonu w temperaturze otoczenia. Roztwór następnie zhydrolizowano stosując roztwór wodorowęglanu sodu; fazę wodną następnie wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną, osuszoną nad siarczanem magnezu, a następnie przesączoną, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tytułowy nitryl otrzymano czysty w postaci klarownego oleju po chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: PE, a następnie AcOEt/PE: 15/85).
PL 197 156 B1
Etap E: N-[2-(7-Metoksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylo)etylo]acetamid
0,52 g (2,5 mmol) nitrylu otrzymanego w Etapie D i 0,31 g (3,75 mmol) octanu sodu rozpuszczono w 15 ml bezwodnika octowego. Do roztworu dodano 0,22 g (3,75 mmol) niklu Raneya uprzednio przemytego w etanolu, a następnie w bezwodniku octowym i mieszaninę przez 22 h ogrzewano w 50°C w atmosferze wodoru 101,325 kPa. Po odsączeniu soli przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość przeniesiono do octanu etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Tytułowy amid otrzymano czysty w postaci klarownego syropu po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: MeOH/CH2Cl2: 2,5/97,5, a następnie 10/90).
N-Fenylo-2-(7-metoksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylo)acetamid otrzymano po hydrolizie nitrylu otrzymanego w Etapie D Przykładu 11, a następnie kondensacji z aniliną, w obecności środków sprzęgających, takich jak hydroksybenzotriazol lub chlorowodorek 1-(3-dimetyloamino-propylo)-3-etylokarbodiimidu.
P r z y k ł a d 12: N-[(7-Metoksy-1,4-benzodioksyn-2-ylo)metylo)-acetamid
Etap A: 7-Metoksy-1,4-benzodioksyno-2-karboksamid
2,9 g (12,35 mmol) związku otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 8 rozpuszczono w 50 ml etanolu; następnie dodano do mieszaniny reakcyjnej 50 ml 28% roztworu amoniaku. Po 40 h mieszania w temperaturze otoczenia, rozpuszczalniki odparowano pod obniżonym ciśnieniem; tytułowy amid otrzymano czysty w postaci białej substancji stałej po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: MeOH/CH2Cl2: 10/90). Temperatura topnienia: 176°C.
Etap B: 7-Metoksy-1,4-benzodioksyno-2-karbonitryl
1,76 g (8,52 mmol) amidu otrzymanego w Etapie A i 4,62 g (30 mmol) tlenochlorku fosforu rozpuszczono w 40 ml bezwodnej pirydyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 1 h w temperaturze wrzenia w atmosferze obojętnej; rozpuszczalnik następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość powoli zhydrolizowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu; fazę wodną następnie wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną, osuszoną nad siarczanem magnezu, a następnie przesączoną, zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Tytułowy nitryl otrzymano czysty w postaci białej substancji stałej po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 40/60). Temperatura topnienia: 92°C.
Etap C: (7-Metoksy-1,4-benzodioksyn-2-ylo)-metanoamina
Zastosowano ten sam sposób postępowania jak w Etapie B Przykładu 17 wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie B.
Etap D: N-[(7-Metoksy-1,4-benzodioksyn-2-ylo)metylo]acetamid
Nieoczyszczoną aminę otrzymaną w Etapie C rozpuszczono w 10 ml bezwodnej pirydyny; mieszaninę następnie ochłodzono do 0°C. Do tego roztworu dodano 0,41 g (4 mmol) bezwodnika octowego, po czym mieszanie utrzymywano przez 30 min. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość przeniesiono do dichlorometanu. Fazę organiczną następnie zakwaszono roztworem kwasu solnego (1N), a fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Po suszeniu nad siarczanem magnezu i odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, tytułowy amid otrzymano czysty w postaci białej substancji stałej po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: MeOH/CH2Cl2: 10/90). Temperatura topnienia: 106°C.
P r z y k ł a d 13: N-((7-Metoksy-1,4-benzodioksyn-2-ylo)metylo]-1-cyklopropanokarboksyamid
Aminę otrzymaną w Etapie C Przykładu 12 rozpuszczono w 16 ml bezwodnego dichlorometanu i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Do mieszaniny powoli dodano 2,5 ml (18 mmol) trietyloaminy i 0,467 g (4,48 mmol) chlorku kwasu cyklopropanokarboksylowego. Po 25 min. mieszania w atmosferze argonu, roztwór zakwaszono roztworem kwasu solnego (1N); następnie fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną, osuszoną naci siarczanem magnezu, a następnie przesączoną, zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Tytułowy amid otrzymano czysty po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: MeOH/CH2Cl2: 2/98) w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 137°C.
P r z y k ł a d 14: N-[(7-Metoksy-1,4-benzodioksyn-2-ylo)metylo)-N'-propylomocznik
Aminę otrzymaną w Etapie C Przykładu 12 rozpuszczono w 16 ml bezwodnym toluenie; następnie dodano do mieszaniny 0,78 g (9,17 mmol) izocyjanianu n-propylu. Po 4 h mieszania w atmosferze obojętnej i w temperaturze otoczenia, nadmiar izocyjanianu zneutralizowano kilkoma kroplami wody. Rozpuszczalnik następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość
PL 197 156 B1 oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: MeOH/CH2Cl2: 10/90) uzyskując tytułowy mocznik w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 141-142°C.
P r z y k ł a d 15: N-[2-(1,4-Benzodioksyn-2-ylo)etylo)acetamid
Aminę otrzymaną w Przykładzie przygotowawczym 7 wprowadzono do 5 ml bezwodnej pirydyny; następnie temperaturę obniżono do 0°C. Następnie dodano do mieszaniny 0,484 g (4,74 mmol) bezwodnika octowego. Po 30 min. mieszania w atmosferze obojętnej, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem; pozostałość następnie przeniesiono do dichlorometanu. Fazę organiczną zakwaszono roztworem kwasu solnego (1N); następnie fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną, osuszoną nad siarczanem magnezu, a następnie przesączoną, zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Tytułowy amid otrzymano czysty w postaci syropu koloru kasztanowego po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 80/20).
P r z y k ł a d 16: N-[2-(1,4-Benzodioksyn-2-ylo)etylo]-1-cyklopropanokarboksyamid
Aminę otrzymaną w Przykładzie przygotowawczym 7 wprowadzono do 10 ml bezwodnego dichlorometanu; mieszaninę następnie ochłodzono do 0°C. 0,383 g (3,66 mmol) chlorku kwasu cyklopropanokarboksylowego i następnie dodano do mieszaniny 0,74 g (7,32 mmol) trietyloaminy. Po 30 min. mieszania w 0°C i w atmosferze obojętnej, mieszaninę reakcyjną zakwaszono roztworem kwasu solnego (1N); następnie fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną, osuszoną nad siarczanem magnezu, a następnie przesączoną, zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Tytułowy amid otrzymano czysty w postaci białej substancji stałej po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 70/30). Temperatura topnienia: 109°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 68,56 6,16 5,71 % Znaleziono 68,41 6,21 5,51
P r z y k ł a d 17: N-[2-(1,4-Benzodioksyn-2-ylo)etylo]-N'-propylomocznik
Aminę otrzymaną w Przykładzie przygotowawczym 7 wprowadzono do 25 ml bezwodnego toluenu; następnie do tego roztworu dodano 0,3 g (3,55 mmol) izocyjanianu n-propylu. Po mieszaniu przez 2 h w atmosferze argonu w temperaturze otoczenia, nadmiar izocyjanianu zneutralizowano wodą; rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Tytułowy mocznik otrzymano czysty w postaci białej substancji stałej po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 70/30). Temperatura topnienia: 121-122°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 64,11 6,92 10,68 % Znaleziono 65,00 6,99 10,24
N-[2-(1,4-Benzodioksyn-2-ylo)etylo]-N'-propylotiomocznik otrzymano przez działanie na związek otrzymany w Przykładzie 17 odczynnikiem Lawessona.
N-[2-(1,4-Benzodioksyn-2-ylo)etylo]-N-butyloacetamid otrzymano przez alkilowanie związku otrzymanego w Przykładzie 15 jodkiem butylu w środowisku zasadowym w DMF.
P r z y k ł a d 18: N-[(3-Fenylo-1,4-benzodioksyn-2-ylo)metylo]acetamid
Etap A: 3-Fenylo-1,4-benzodioksyno-2-karboksamid
2,96 g (11 mmol) estru otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 9 rozpuszczono w 70 ml etanolu; następnie do mieszaniny dodano 70 ml 28% roztworu amoniaku. Po 6 dniach mieszania w temperaturze otoczenia, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: MeOH/CH2Cl2: 5/95) uzyskując tytułowy amid. Temperatura topnienia: 135°C.
Etap B: 3-Fenylo-1,4-benzodioksyno-2-karbonitryl
3,59 ml (30 mmol) tlenochlorku fosforu powoli dodano do roztworu 1,52 g (6 mmol) amidu otrzymanego w Etapie A w 15 ml bezwodnej pirydyny. Mieszaninę ogrzewano przez 2 h w temperaturze wrzenia w atmosferze argonu, a następnie pozostawiono do ochłodzenia. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość rozcieńczono dichlorometanem; fazę organiczną następnie zhydrolizowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem, a fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 40/60) umożliwiła otrzymanie tytułowego nitrylu w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 85-86°C.
PL 197 156 B1
Etap C: (3-Fenylo-1,4-benzodioksyn-2-ylo)metanoamina
Zastosowano ten sam sposób jak w Etapie C Przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie B. Żółty olej.
Etap D: N-[(3-Fenylo-1,4-benzodioksyn-2-ylo)metylo)acetamid
0,416 ml (4,4 mmol) bezwodnika octowego powoli dodano do roztworu 0,88 g (3,67 mmol) aminy otrzymanej w Etapie C w 10 ml bezwodnej pirydyny uprzednio ochłodzonej do 0°C. Po mieszaniu przez 1 h w atmosferze argonu, mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem, a następnie zakwaszono roztworem kwasu solnego (1N). Następnie fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem; fazy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość następnie przepuszczono przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 60/40) uzyskując tytułowy amid w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 182°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 72,58 5,37 4,98 % Znaleziono 72,38 5,57 5,18
N-[(3-Metylo-1,4-benzodioksyn-2-ylo)-metylo]-acetamid otrzymano po litowaniu estru otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 5 stosując diizopropyloamidek litu (LDA) i po kondensacji z jodkiem etylu.
Następnie postąpiono jak w Etapach A, B, C i D Przykładu 18.
P r z y k ł a d 19: N-[(7-Metoksy-3-fenylo-1,4-benzodioksyn-2-ylo)metylo]acetamid
Etap A: 7-Metoksy-3-fenylo-1,4-benzodioksyno-2-karboksyamid
120 ml 28% wodnego roztworu amoniaku dodano do roztworu 0,94 g (3,15 mmol) estru otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 10 w 35 ml etanolu. Po 4 dniach mieszania w temperaturze otoczenia, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na kolumnie z krzemionką (eluent: metanol/dichlorometan: 5/95) dała tytułowy amid w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 193°C.
Etap B: 7-Metoksy-3-fenylo-1,4-benzodioksyno-2-karbonitryl
0,9 ml (7,5 mmol) tlenochlorku fosforu powoli dodano do roztworu 0,24 g (1,5 mmol) amidu otrzymanego w Etapie A w 5 ml bezwodnej pirydyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 h w atmosferze obojętnej, a następnie pozostawiono do ochłodzenia. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość wprowadzono do dichlorometanu, a następnie zhydrolizowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Następnie fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem, natomiast fazę organiczną, osuszoną nad siarczanem magnezu, a następnie przesączoną, zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość przepuszczono przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 25/75) uzyskując tytułowy nitryl w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 94-95°C.
Etap C: (7-Metoksy-3-fenylo-1,4-benzodioksyn-2-ylo)-metanamina
Zastosowano ten sam sposób postępowania jak w Etapie C Przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego w Etapie B. Żółty olej.
Etap D: N-[(7-Metoksy-3-fenylo-1,4-benzodioksyn-2-ylo)metylo)acetamid
0,2 g (0,74 mmol) aminy otrzymanej w Etapie C rozpuszczono w 3 ml bezwodnej pirydyny; roztwór następnie ochłodzono do 0°C. Po dodaniu 0,085 ml (0,89 mmol) bezwodnika octowego, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w 0°C. Roztwór rozcieńczono dichlorometanem, a następnie zakwaszono roztworem kwasu solnego (1N). Fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem; fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 60/40) uzyskując tytułowy amid w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 173°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 69,44 5,50 4,50 % Znaleziono 68,94 5,77 4,66
N-[(3-Benzylo-7-metoksy-1,4-benzodioksyn-2-ylo)metylo]-acetamid otrzymano po litowaniu stosując LDA estru otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 8 i po kondensacji z jodkiem benzylu.
Następnie postąpiono jak w Etapach A, B, C i D Przykładu 18.
PL 197 156 B1
P r z y k ł a d 20: N-[(6-Metoksy-3,4-dihydro-2H-3-chromenylo)-metylo]-acetamid
0,935 g (5 mmol) nitrylu otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 11 i 0,623 g (7,5 mmol) octanu sodu dodano do zawiesiny 0,44 g niklu Raneya w 20 ml bezwodnika octowego; mieszaninę następnie poddano ciśnieniu wodoru 344,7 kPa w temperaturze 50°C przez 24 h. Po ochłodzeniu, sole odsączono; a następnie rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość wprowadzono do octanu etylu; fazę organiczną następnie przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Po suszeniu nad siarczanem magnezu i sączeniu, przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt) dała tytułowy amid w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 110°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 66,36 7,28 5,95 % Znaleziono 66,54 7,40 5,90
Sposobem postępowania takim jak w Etapie C Przykładu, 1, wychodząc ze związku otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 11; skondensowano bezwodnik cyklobutanokarboksylowy uzyskując N-[(6-metoksy-3,4-dihydro-2H-3-chromenylo)-metylo]-1-cyklobutanokarboksamid.
P r z y k ł a d 21: N-[2-(6-Metoksy-3,4-dihydro-2H-3-chromenylo)-etylo]acetamid
Etap A: (6-Metoksy-3,4-dihydro-2H-3-chromenylo)metanol g (10,5 mmol) alkoholu otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 12 rozpuszczono w 60 ml etanolu; nastę pnie dodano do tego roztworu 0,616 g (10,5 mmol) niklu Raneya uprzednio przemytego w etanolu. Mieszaninę reakcyjną przez 22 h poddawano ciśnieniu wodoru 344,7 kPa. Pozostały katalizator odsączono; rozpuszczalnik następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 50/50) dała czysty tytułowy alkohol w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 56-57°C.
Etap B: [(6-Metoksy-3,4-dihydro-2H-3-chromenylo)metylo]-4-metylo-1-benzenosulfonian
1,83 g (9,44 mmol) alkoholu otrzymanego w Etapie A rozpuszczono w 40 ml bezwodnego dichlorometanu; następnie do mieszaniny dodano kolejno 3,15 g (16,5 mmol) chlorku para-toluenosulfonylu i 4,6 ml (33 mmol) trietyloaminy. Po 21 h mieszania w temperaturze otoczenia w atmosferze argonu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Tytułowy tosylan otrzymano czysty w postaci klarownego oleju po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 15/85 następnie 30/70).
Etap C: 2-(6-Metoksy-3,4-dihydro-2H-3-chrometylo)acetonitryl
1,6 g (4,56 mmol) tosylanu otrzymanego w Etapie B rozpuszczono w 25 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu; następnie do roztworu dodano 0,724 g (11,5 mmol) cyjanku potasu. Po 4 h ogrzewania w temperaturze wrzenia w atmosferze argonu rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem; pozostałość następnie przeniesiono do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Następnie fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Fazy organiczne, osuszone nad siarczanem magnezu, a następnie przesączone, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tytułowy nitryl otrzymano czysty w postaci oleju, który krystalizuje powoli po chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: AcOEt/PE: 25/75). Temperatura topnienia: 54-55°C.
Etap D: N-[2-(6-Metoksy-3,4-dihydro-2H-3-chromenylo)-etylo]acetamid
0,812 g (4 mmol) nitrylu otrzymanego w Etapie C dodano do zawiesiny 0,35 g (6 mmol) niklu Raneya i 0,5 g (6 mmol) octanu sodu w 40 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę reakcyjną przez 5 h poddano ciśnieniu wodoru 344,7 kPa w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu mieszaniny, sól odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość następnie przeniesiono do octanu etylu; fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Po suszeniu nad siarczanem magnezu i sączeniu, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt) dała tytułowy amid w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 114°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 67,45 7,68 5,62 % Znaleziono 67,72 7,71 5,62
N-Metylo-N-fenylo-2-(6-metoksy-3,4-dihydro-2H-3-chromenylo)acetamid otrzymano po hydrolizie nitrylu otrzymanego w Etapie C Przykładu 21, przeprowadzeniu w odpowiedni chlorek kwasowy i kondensacji z N-metylo-N-fenyloaminą .
PL 197 156 B1
P r z y k ł a d 22: N-[(6-Metoksy-2H-3-chromenylo)metylo]acetamid
Etap A: 3-(Bromometylo)-6-metoksy-2H-chromen
1,34 g (7 mmol) alkoholu otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 12 rozpuszczono w 15 ml acetonitrylu; następnie dodano do tego roztworu 2,95 g (7 mmol) dibromotrifenylofosforanu. Po 15 min. mieszania w temperaturze otoczenia w atmosferze obojętnej, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość następnie przeniesiono do 50 ml mieszaniny eter/heksan 1:1; mieszaninę następnie mieszano przez jedną godz. Sole odsączono, a następnie przemyto szereg razy mieszaniną eter/heksan 1:1. Fazy organiczne zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując bromowany związek tytułowy w postaci brązowej substancji stałej.
Etap B: (6-Metoksy-2H-3-chromenylo)metanoamina
1,17 g (4,59 mmol) bromowanego związku otrzymanego w Etapie A rozpuszczono w 10 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu; następnie do mieszaniny dodano 1,275 g (6,9 mmol) ftalimidu potasu. Po 10 h mieszania w atmosferze argonu rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość wprowadzono do dichlorometanu; fazę organiczną przemyto wodą. Po suszeniu nad siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 15/85) umożliwiła otrzymanie odpowiedniego ftalimidu w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 141°C.
0,72 g (14,35 mmol) monohydratu hydrazyny dodano do roztworu 1,15 g (3,58 mmol) tego ftalimidu w 20 ml THF; mieszaninę następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 h. Po ochłodzeniu mieszaniny i odsączeniu substancji stałej, przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując czystą tytułową aminę w postaci żółtej substancji stałej.
Etap C: N-[(6-Metoksy-2H-3-chromenylo)metylo]acetamid
Sposób postępowania jest taki jak w Etapie D Przykładu 1, wychodząc z aminy otrzymanej w Etapie B. Temperatura topnienia: 128°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 66,94 6,48 6,00 % Znaleziono 66,41 6,65 5,95
P r z y k ł a d 23: N-[(6-Metoksy-2H-3-chromenylo)metylo]butanoamid
Roztwór 0,49 g (2,57 mmol) aminy otrzymanej w Etapie B Przykładu 22 w 10 ml dichlorometanu ochłodzono do 0°C; następnie dodano kolejno do mieszaniny 1 ml (7,7 mmol) trietyloaminy i 0,41 g (3,85 mmol) chlorku butyrylu. Po 30 min. mieszania w atmosferze obojętnej, mieszaninę reakcyjną zakwaszono roztworem kwasu solnego (1N); następnie fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną, osuszoną nad siarczanem magnezu, a następnie przesączoną, zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na kolumnie z krzemionką (eluent: PE/AcOEt: 40/60) dała tytułowy amid w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 90°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 68,94 7,33 5,36 % Znaleziono 68,85 7,35 5,33
P r z y k ł a d 24: N-[(6-Metoksy-2-fenylo-2H-3-chromenylo)metylo)acetamid
Etap A: (6-Metoksy-2-fenylo-2H-3-chromenylo)metanol
3,8 g (25 mmol) 2-hydroksy-5-metoksybenzaldehydu dodano do roztworu 3,63 g (27,5 mmol) aldehydu cynamonowego w 25 ml N,N-dimetyloformamidu; następnie do mieszaniny dodano 3,8 g (27,5 mmol) węglanu potasu. Po 10 min. ogrzewania w temperaturze wrzenia, mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem; następnie pozostałość przeniesiono do wody. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu, a fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, nieoczyszczony produkt rozpuszczono w 30 ml bezwodnego etanolu; następnie do mieszaniny dodano 0,95 g (25 mmol) borowodorku sodu. Roztwór mieszano w atmosferze argonu przez 15 min.; rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w wodzie, a następnie zhydrolizowano stosując 1N roztwór kwasu solnego. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu; fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, chromatografia na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 30/70, następnie 40/60) dała tytułowy alkohol w postaci żółtej substancji stałej z wydajnością 47%. Temperatura topnienia: 120°C.
PL 197 156 B1
Etap B: 3-(Bromometylo)-2-fenylo-6-metoksy-2H-chromen
4,79 g (8,95 mmol) dibromotrifenylofosforanu dodano do roztworu 2,4 g (8,95 mmol) alkoholu otrzymanego w Etapie A w 80 ml acetonitrylu. Po 15 min. mieszania w atmosferze argonu, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość następnie przeniesiono do mieszaniny eter/heksan (1/1). Utworzoną substancję stałą odsączono; przesącz następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując bromowany związek tytułowy w postaci syropu koloru kasztanowego.
Etap C: (6-Metoksy-2-fenylo-2H-3-chromenylo)metanoamina
2,36 g (12,76 mmol) ftalimidu potasu dodano do roztworu 2,82 g (8,5 mmol) bromowanego związku otrzymanego w Etapie B; mieszaninę następnie mieszano przez 10 h. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość przeniesiono do wody. Fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem, a fazę organiczną, osuszoną nad siarczanem magnezu, zatężono pod próżnią. Nieoczyszczony produkt oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt/CH2Cl2/PE: 15/15/70) uzyskując odpowiedni ftalimid w postaci białej substancji stałej (temperatura topnienia: 150°C), którą znów rozpuszczono, razem z 0,74 ml (15,12 mmol) monohydratu hydrazyny, w 20 ml THF i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 h. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia; utworzoną substancję stałą odsączono. Odparowanie przesączu pod obniżonym ciśnieniem dało tytułową aminę w postaci żółtej substancji stałej z wydajnością 98%. Temperatura topnienia: 97-98°C.
Etap D: N-[(6-Metoksy-2-fenylo-2H-3-chromenylo)metylo]acetamid
Roztwór 0,42 g (1,57 mmol) aminy otrzymanej w Etapie C w 5 ml bezwodnej pirydyny ochłodzono do 0°C; następnie do mieszaniny dodano 0,18 ml (1,97 mmol) bezwodnika octowego. Po 30 min. mieszania w atmosferze argonu, mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem, a następnie doprowadzono do kwaśnego pH stosując 1N roztwór kwasu solnego. Fazę wodną wyekstrahowano di-chlorometanem, a fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Otrzymaną pozostałość, po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 70/30) uzyskując tytułowy amid w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 147-148°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 73,77 6,19 4,53 % Znaleziono 73,17 6,46 4,49
P r z y k ł a d 25: N-[(6-Metoksy-2-fenylo-2H-3-chromenylo)metylo]-butanoamid
Roztwór 0,45 g (1,7 mmol) aminy otrzymanej w Etapie C Przykładu 24 w 15 ml bezwodnego dichlorometanu ochłodzono do 0°C; następnie do mieszaniny dodano 0,7 ml (5,1 mmol) trietyloaminy i 0,26 ml (2,55 mmol) chlorku butyrylu. Mieszanie utrzymywano przez 30 min.; następnie mieszaninę reakcyjną doprowadzono do kwaśnego pH stosując 1N roztwór kwasu solnego. Fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem; fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Pozostałość otrzymaną po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem przepuszczono przez kolumnę z krzemionką (eluent: AcOEt/PE: 60/40) uzyskując tytułowy amid w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 136-137°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 74,75 6,87 4,15 % Znaleziono 74,68 7,12 4,17
P r z y k ł a d 26: N-(2,3-Dihydro-8H-[1,4]-dioksyno[2,3-f]chromen-9-ylo-metylo)acetamid
Roztwór 0,37 g (1,69 mmol) aminy otrzymanej w Przykładzie przygotowawczym 13 w 3 ml bezwodnej pirydyny ochłodzono do 0°C; następnie do mieszaniny dodano 0,21 g (0,19 ml, 2 mmol) bezwodnika octowego. Po 30 min. mieszania w 0°C w atmosferze argonu, mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem, a następnie doprowadzono do kwaśnego pH stosując 1N roztwór kwasu solnego. Następnie fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną, osuszoną nad siarczanem magnezu, a następnie przesączoną, zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na kolumnie z krzemionką (eluent: octan etylu/eter naftowy: 80/20) dała tytułowy amid w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 151-153°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 64,35 5,79 5,36 % Znaleziono 64,10 5,92 5,32
PL 197 156 B1
P r z y k ł a d 27: N-(2,3-Dihydro-8H-[1,4]-dioksyno[2,3-f]chromen-9-ylo-metylo)butanoamid
Roztwór 0,4 g (1,83 mmol) aminy otrzymanej w Przykładzie przygotowawczym 13 w 15 ml bezwodnego dichlorometanu ochłodzono do 0°C; do mieszaniny dodano 0,29 g (0,3 ml, 2,74 mmol) chlorku butanoilu. Po 30 min. mieszania w atmosferze argonu, mieszaninę zakwaszono 1N roztworem kwasu solnego; następnie fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną, osuszoną nad siarczanem magnezu, a następnie przesączoną, zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na kolumnie z krzemionką (eluent: octan etylu/eter naftowy: 50/50) dała tytułowy amid w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 110-112°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 66,42 6,62 4,84 % Znaleziono 66,32 6,67 4,96
P r z y k ł a d 28: N-[(6-Metoksy-3,4-dihydro-2H-4-chromenylo)-metylo]-acetamid
Etap A: 6-Metoksy-4-chromanokarbonitryl
W ś rodowisku bezwodnym zwią zek otrzymany w Etapie C Przykł adu 12 (500 mg; 2,8 mmol) i cyjanofosfonian dietylu (2 równ.; 8,4 mmol; 16,8 ml) zmieszano w 25 ml THF. Po 30 min. mieszania mieszaninę reakcyjną hydrolizowano, a następnie wyekstrahowano AcOEt. Równolegle przyrządzono roztwór jodku samaru. Samar (4,5 równ., 12,6 mmol, 1,9 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w 15 ml THF; następnie dodano kroplami dijodoetan (3 równ.; 8,4 mmol; 2,37 g) rozcieńczony w 15 ml THF. Gdy roztwór jodku samaru stał się niebieski, uprzednio utworzony kompleks rozpuszczono w 5 ml THF i 0,3 ml tert-butanolu, a następnie dodano do tego roztworu Sml2. Roztwór mieszano przez 12 h w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną hydrolizowano stosują c 10% roztwór HCl. Po ekstrakcji AcOEt fazę organiczną przemyto 10% roztworem Na2S2O3, a następnie dwukrotnie stosując nasycony roztwór NaHCO3.
Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym (eluent: PE/AcOEt (8/2)). Produkt tytułowy otrzymano w postaci oleju.
Etap B: N-[(6-Metoksy-3,4-dihydro-2H-4-chromenylo)-metylo]acetamid
Nitryl otrzymany w Etapie A (200 mg; 1,05 mmol) solubilizowano w reaktorze aparatu Parra w 15 ml bezwodnika octowego. Dodano nikiel Raneya (60 mg; 30% wag.), a takż e octan sodu (1,5 równ.; 1,58 mmol; 130 mg). Reaktor umieszczono przez 12 h pod ciśnieniem wodoru 3,93 MPa w 50°C. Gdy reakcja była zupełna, wykonano s ączenie przez celit, a następnie płukanie AcOEt. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: AcOEt (100%)). Otrzymaną białą substancję stałą rekrystalizowano z mieszaniny pentan-eter. Temperatura topnienia: 140-141°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 66,36 7,28 5,95 % Znaleziono 66,43 7,40 5,95
P r z y k ł a d 29: N-[(6-Metoksy-3,4-dihydro-2H-4-chromenylo)-metylo]butanoamid
W ś rodowisku bezwodnym w 0°C nitryl otrzymany w Etapie A Przykładu 28 (500 mg, 2,64 mmol) solubilizowano w 5 ml eteru; następnie porcjami dodano LiAlH4 (126 mg; 5,5 mmol;
2,1 równ.). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 h. Hydrolizę mieszaniny wykonano stosując 130 μΐ wody, 130 μΐ 15% roztworu NaOH, a następnie 370 μΐ wody. Sole odsączono na frycie i przepłukano CH2Cl2; następnie rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną aminę (300 mg; 1,53 mmol) rozpuszczono w 6 ml CH2Cl2 w 0°C. Dodano trietyloaminę (3 równ.; 4,59 mmol; 640 μΐ) i chlorek butyrylu (1,4 równ.; 2,14 mmol; 222 μΐ). Mieszanie w temperaturze otoczenia utrzymywano przez 5 h. Po odparowaniu rozpuszczalnika produkt wyekstrahowano CH2Cl2. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent AcOEt/PE (1/1)). Produkt tytułowy otrzymano w postaci oleju.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 68,41 8,04 5,32 % Znaleziono 68,42 8,23 5,15
P r z y k ł a d 30: N-[2-(6-Metoksy-3,4-dihydro-2H-4-chromenylo)-etylo]-3-butenoamid
W środowisku bezwodnym nitryl otrzymany w Etapie E Przykładu 6 (740 mg; 3,64 mmol) solubilizowano w 30 ml eteru; następnie dodano porcjami LiAlH4 (1,5 równ.; 5,46 mmol; 207 mg). Mieszaninę
PL 197 156 B1 ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 h w atmosferze argonu. Po powrocie do temperatury otoczenia dodano kolejno 210 μΙ wody, 210 μΙ 15% roztworu NaOH, a następnie 620 μΙ wody. Roztwór mieszano przez 30 min. w temperaturze otoczenia. Sole odsączono na frycie; przesącz osuszono nad
MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany żółty olej użyto bezpośrednio w poniższym etapie w środowisku bezwodnym w -10°C, kwas 3-butenowy (1,5 równ.; 5,43 mmol; 467 mg) i HOBT (1,5 równ.; 5,43 mmol; 733 mg). Mieszaninę mieszano w atmosferze argonu w -10°C przez 30 min. Równolegle, aminę rozpuszczono w 10 ml destylowanego CH2Cl2 i umieszczono w obecności trietyloaminy (1 równ.; 3,62 mmol; 504 μΓ>. Następnie dodano do roztworu wolnej aminy „aktywowany” kwas 3-butenowy. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono przez 2 h w -10°C, a następnie przez 60 h w temperaturze otoczenia. Mieszaninę następnie przemyto kolejno 1N HCl, wodą, 1N NaOH i wodą i osuszono nad MgSO4; rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: PE/AcOEt (3/7)). Produkt otrzymano w postaci białych kryształów po przemyciu eterem. Temperatura topnienia: 73-74°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 69,79 7,69 5,09 % Znaleziono 69,57 7,67 5,17
P r z y k ł a d 31: N-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylo)etylo]-acetamid
Etap A: 2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylo)etylo-4-metylo-1-benzenosulfonian
2,86 g (15 mmol) chlorku tosylu dodano do roztworu 1,66 g (10 mmol) alkoholu z Etapu A Przykładu 10, a także 3 g (30 mmol) trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu. Po 20 h mieszania w temperaturze otoczenia w atmosferze argonu rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość przepuszczono przez kolumnę z krzemionką (eluent: octan etylu/eter naftowy 7/93) uzyskując tytułowy tosylan w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 68°C.
Etap B: 2-(Jodometylo)-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyna
Roztwór 1,2 g (3,75 mmol) tosylanu otrzymanego w Etapie A i 1,12 g (7,5 mmol) jodku sodu w 20 ml acetonu ogrzano w temperaturze wrzenia w atmosferze argonu przez 36 h. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość wprowadzono do wody, a następnie wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na kolumnie z krzemionką (eluent: eter naftowy/octan etylu: 90/10) umożliwiła otrzymanie jodowanego związku tytułowego w postaci białej substancji stałej z wydajnością 90%. Temperatura topnienia: 38-40°C.
Etap C: 2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylo)acetonitryl
Sposób postępowania jest taki jak w Etapie D Przykładu 11.
Etap D: N-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylo)etylo]-acetamid
0,405 g (2,31 mmol) nitrylu otrzymanego w Etapie C dodano do roztworu 0,2 g (3,47 mmol) niklu Raneya, a także 0,28 g (3,47 mmol) octanu sodu w 10 ml bezwodnika octowego; całość następnie ogrzewano w 50°C pod ciśnieniem wodoru 344,7 kPa przez 6 h. Po odsączeniu pozostałego katalizatora rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem; tak otrzymaną pozostałość następnie przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu; fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem chromatografia na kolumnie z krzemionką (eluent: dichlorometan/metanol 96/4) dała tytułowy amid w postaci klarownego oleju.
P r z y k ł a d 32: N-[(6-Metoksy-3,4-dihydro-2H-3-chromenylo)-metylo]-butanoamid
Etap A: 6-Metoksy-3-chromanokarbonitryl
0,9 g (4,8 mmol) nitrylu otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 11 dodano do zawiesiny 0,09 g palladu/węgiel w 15 ml bezwodnego metanolu; mieszaninę następnie przez 22 h poddano ciśnieniu wodoru 344,7 kPa. Po odsączeniu pozostałego katalizatora rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem; nieoczyszczony produkt reakcji następnie oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: eter naftowy/octan etylu 75/25) uzyskując tytułowy nitryl w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 79-80°C.
Etap B: (6-Metoksy-3,4-dihydro-2H-3-chromenylo)metyloamina
0,51 g (2,7 mmol) nitrylu otrzymanego w Etapie A zredukowano wodorkiem litowo-glinowym w eterze uzyskując tytułową aminę w postaci żółtego oleju.
PL 197 156 B1
Etap C: N-[(6-Metoksy-3,4-dihydro-2H-3-chromenylo)metylo]-butanoamid
Roztwór 0,4 g (2,06 mmol) aminy otrzymanej w Etapie B w 20 ml bezwodnego dichlorometanu ochłodzono do 0°C. Do mieszaniny dodano kolejno 1 ml (7,2 mmol) trietyloaminy i 0,38 g (3,6 mmol) chlorku butyrylu. Po 1 h mieszania w atmosferze argonu, mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N roztworem kwasu solnego; następnie fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Tytułowy amid otrzymano czysty w postaci białej substancji stałej po przepuszczeniu przez kolumnę z krzemionką (eluent: eter naftowy/octan etylu 50/50). Temperatura topnienia: 110-111°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 68,41 8,04 5,32 % Znaleziono 68,59 8,13 5,39
P r z y k ł a d 33: N-[2-(9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-1-ylo)etylo]acetamid Nitryl otrzymany w Przykładzie przygotowawczym 16 (400 mg; 1,58 mmol) solubilizowano w reaktorze Parra w 22 ml bezwodnika octowego. Dodano nikiel Raneya (60 mg; 30% wag.) i octan sodu (1,5 równ.; 2,37 mmol; 208 mg). Reaktor umieszczono pod ciśnieniem wodoru 344,7 kPa. Po 12 h reakcji w 50°C mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, a następnie przepłukano CH2Cl2. Odparowano różne rozpuszczalniki; pozostałość następnie zhydrolizowano i wyekstrahowano AcOEt. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: AcOEt (100%) następnie AcOEt/MeOH (95/5)). Substancję stałą otrzymano po rekrystalizacji z eteru zawierającego kilka kropli izopropanolu. Temperatura topnienia: 106-107°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 72,21 7,07 4,68 % Znaleziono 71,81 7,22 4,70
P r z y k ł a d 34: N-[2-(9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-1-ylo)etylo)butanamid W środowisku bezwodnym w 0°C nitryl otrzymany w Przykładzie przygotowawczym 16 (200 mg;
0,79 mmol) solubilizowano w 5 ml eteru; następnie dodano porcjami LiAlH4 (2,1 równ., 1,66 mmol; 63 mg). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 h. Hydrolizę mieszaniny wykonano stosując 64 μl wody, 64 μl 15% roztworu NaOH, a następnie 190 μl wody. Sole odsączono na frycie i przepłukano eterem; następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalniki. Tak otrzymaną aminę (0,79 mmol) rozpuszczono w 0°C w 2 ml CH2Cl2. Dodano trietyloaminę (3 równ.; 1,87 mmol; 260 μθ i chlorek butyrylu (1,4 równ.; 1,11 mmol; 115 μ^. Mieszanie utrzymywano w temperaturze otoczenia przez 2 h. Po odparowaniu rozpuszczalnika produkt wyekstrahowano CH2Cl2. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2 (100%), a następnie CH2Cl2/MeOH (95/5)). Produkt tytułowy otrzymano w postaci substancji stałej po rekrystalizacji z mieszaniny Et2O/EtOH (8/2). Temperatura topnienia: 114°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 73,36 7,70 4,28 % Znaleziono 73,00 7,56 4,18
P r z y k ł a d 35: N-[2-(9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-1-ylo)metylo]acetamid Nitryl otrzymany w Przykładzie przygotowawczym 15 (200 mg; 0,84 mmol) solubilizowano w reaktorze Parra w 15 ml bezwodnika octowego. Dodano nikiel Raneya (60 mg; 30% wag.) i także octan sodu (3 równ.; 2,52 mmol; 200 mg). Reaktor umieszczono pod ciśnieniem wodoru 344,7 kPa. Po 12 h reakcji w 50°C mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, a następnie przepłukano CH2Cl2. Odparowano różne rozpuszczalniki; pozostałość następnie zhydrolizowano i wyekstrahowano AcOEt. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/MeOH (95/5)). Tytułowy związek otrzymano w postaci substancji stałej po przemyciu eterem. Temperatura topnienia: 145-147°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 71,55 6,71 4,91 % Znaleziono 71,84 6,66 5,04
PL 197 156 B1
P r z y k ł a d 36: N-[2-(9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromen-1-ylo)metylo]butanoamid
W ś rodowisku bezwodnym w 0°C nitryl otrzymany w Przykł adzie przygotowawczym 15 (300 mg; 1,25 mmol) solubilizowano w 5 ml eteru; następnie dodano porcjami LiAlH4 (3 równ.; 3,75 mmol;
143 mg). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 h, a następnie mieszaninę zhydrolizowano 220 μΐ wody, 64 μΐ 15% roztworu NaOH, a następnie 650 μΐ wody. Sole odsączono na frycie i przepłukano CH2Cl2; rozpuszczalniki następnie usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną aminę (300 mg; 1,53 mmol) rozpuszczono w 6 ml CH2Cl2 w 0°C. Dodano trietyloaminę (3 równ.; 3,76 mmol; 254 μΐ) i chlorek butyrylu (1,4 równ.; 1,76 mmol; 183 μΐ). Mieszanie kontynuowano w temperaturze otoczenia przez 5 h. Po odparowaniu rozpuszczalnika produkt wyekstrahowano CH2Cl2. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: AcOEt/PE (7/3)). Produkt tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej po krystalizacji z eteru. Temperatura topnienia: 118-119°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 72,81 7,40 4,47 % Znaleziono 72,49 7,40 4,71
P r z y k ł a d 37: N-{[(6-(Pentyloksy)-2H-3-chromenylo)metylo}-acetamid
Etap A: 6-Hydroksy-2H-3-chromenokarbaldehyd g (21,7 mmol) 2,5-dihydroksybenzaldehydu i 2,2 ml (32,6 mmol) akroleiny dodano do zawiesiny 6 g (43,5 mmol) węglanu potasu w 50 ml 1,4-dioksanu; mieszaninę następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 12 h. Sole odsączono przez celit; rozpuszczalnik następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość wprowadzono do wody; następnie fazę wodną wyekstrahowano eterem. Po suszeniu nad siarczanem magnezu i odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, nieoczyszczony produkt roztarto w dichlorometanie uzyskując tytułowy związek w postaci żółtej substancji stałej. Temperatura topnienia: 165°C.
Etap B: 6-(Pentyloksy)-2H-3-chromenokarbaldehyd g (11,4 mmol) hydroksyaldehydu otrzymanego w Etapie A i 2,7 g (13,6 mmol) jodopentanu dodano do zawiesiny 1,9 g (13,6 mmol) węglanu potasu w 50 ml bezwodnego acetonu; mieszaninę następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia. Po jednej godzinie dodano do roztworu 1,2 g węglanu potasu i operację tę ponownie rozpoczęto po jednej godzinie. Przy końcu 12 h ogrzewania w temperaturze wrzenia roztwór pozostawiono do ochłodzenia, sole odsączono przez celit i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na kolumnie z krzemionką (eluent: eter naftowy/octan etylu 90/10) dała tytułowy aldehyd w postaci żółtego syropu.
Etap C: [6-(Pentyloksy)-2H-3-chromenylo]metanol
0,22 g (5,7 mmol) borowodorku sodu dodano jednorazowo do zawiesiny 1,4 g (5,7 mmol) aldehydu otrzymanego w Etapie B w 20 ml bezwodnego etanolu. Po 15 min. mieszania w atmosferze argonu rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość następnie zakwaszono 1N roztworem kwasu solnego. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu; fazę organiczną następnie osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem; nieoczyszczony produkt następnie oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: octan etylu/eter naftowy 40/60) uzyskując tytułowy alkohol w postaci żółtego syropu.
Etap D: Eter 3-(bromometylo)-2H-6-chromenylo-pentylowy g (4,7 mmol) dibromotrifenylofosforanu dodano do roztworu 1,15 g (4,6 mmol) alkoholu otrzymanego w Etapie C w 25 ml bezwodnego acetonitrylu. Mieszaninę mieszano przez 1 h w temperaturze otoczenia; rozpuszczalnik następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość wprowadzono do mieszaniny eter/heksan (1/1); utworzoną substancję stałą następnie odsączono przez celit. Odparowanie przesączu dało bromowany związek tytułowy w postaci syropu koloru kasztanowego.
Etap E: [6-(Pentyloksy)-2H-3-chromenylo]metanoamina
1,25 g (6,75 mmol) ftalimidu potasu dodano do roztworu 1,4 g (4,5 mmol) bromowanego związku otrzymanego w Etapie D w 15 ml DMF; mieszaninę następnie mieszano przez noc w temperaturze otoczenia w atmosferze argonu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość wprowadzono do wody; następnie fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną, osuszoną nad siarczanem magnezu, a następnie przesączoną, zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia na kolumnie z krzemionką (eluent: octan etylu/eter naftowy 10/90) umożliwiła otrzymanie tytułowego ftalimidu w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 126°C.
PL 197 156 B1
Etap F: [6-(Pentyloksy)-2H-3-chromenylo)metyloamina
Roztwór 1,2 g (3,3 mmol) ftalimidu i 0,7 ml (13,2 mmol) monohydratu hydrazyny w 10 ml THF ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 h, a następnie pozostawiono do ochłodzenia. Utworzoną substancję stałą odsączono; rozpuszczalnik następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem uzyskując tytułową aminę w postaci żółtej substancji stałej. Temperatura topnienia: 52°C.
Etap G: N-{[6-(Pentyloksy)-2H-3-chromenylo]metylo}acetamid
0,34 g (1,38 mmol) aminy otrzymanej w Etapie F acetylowano bezwodnikiem octowym w pirydynie według zwykłej procedury. Nieoczyszczony produkt tej reakcji oczyszczono na kolumnie z krzemionką (eluent: octan etylu) uzyskując tytułowy acetamid w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 97°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 70,56 8,01 4,84 % Znaleziono 70,84 7,89 4,80
P r z y k ł a d 38: N-{[6-(Pentyloksy)-2H-3-chromenylo]metylo}butanoamid
0,37 g (1,5 mmol) aminy otrzymanej w Etapie F Przykładu 37 poddano kondensacji z chlorkiem butanoilu według tej samej procedury jak w Przykładzie 36. Oczyszczanie na kolumnie z krzemionką (eluent: octan etylu/eter naftowy 50/50) umożliwiło wyodrębnienie tytułowego amidu w postaci żółtawej substancji stałej. Temperatura topnienia: 90°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 71,89 8,57 4,41 % Znaleziono 71,54 8,53 4,29
P r z y k ł a d 39: N-[2-(2,3-dihydrofuro[2';3':5,6]benzo[b][1,4]-dioksyn-8-ylo)etylo]acetamid
W zatopionej rurce rozpuszczono 5-jodo-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-6-ol (500 mg, 1,8 mmol) w 5 ml HMPA. Kolejno dodano trietyloaminę (750 pi, 3 równ.), Cul (343 mg, 1 równ.), Pd(II) (38 mg, 0,03 równ.) i N-[4-(1,1,1-trimetylosililo)-3-butynylo]acetamid (667 mg; 2 równ.). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 90°C przez 12 h. Po ochłodzeniu wykonano sączenie na frycie i płukanie AcOEt. Porcję zhydrolizowano i wyekstrahowano AcOEt i fazę organiczną osuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalników, wykonano oczyszczanie chromatografią rzutową pozostałości na krzemionce (eluent: PE/AcOEt (8/2)). Produkt tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 117°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 64,35 5,79 5,36 % Znaleziono 64,30 5,96 5,46
P r z y k ł a d 40: N-[2-(2,3-Dihydrofuro[2',3':5,6]-benzo[b][1,4]-dioksyn-9-ylo)etylo]-acetamid
Sposób postępowania jest analogiczny do Przykładu 39 oprócz ilości Cul (0,1 równ.). Reakcja ta prowadzi do tworzenia sililowanego półproduktu N-{2-[8-(1,1,1-trimetylosililo)-2,3-dihydrofuro[2',3':5,6]benzo[b][1,4]dioksyn-9-ylo)etylo}-acetamidu (290 mg, 0,83 mmol), który rozpuszczono w CH2Cl2 (20 ml); następnie dodano do mieszaniny AlCl3 (443 mg, 4 równ.). Po 1 h mieszania, porcję hydrolizowano progresywnie, a następnie wyekstrahowano CH2Cl2. Po suszeniu fazy organicznej nad MgSO4, a następnie odparowaniu, pozostałość poddano chromatografii na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt (100%)). Po rekrystalizacji z mieszaniny Et2O/toluen otrzymano tytułowy związek. Temperatura topnienia: 112°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 64,35 5,79 5,36 % Znaleziono 64,50 5,93 5,27
P r z y k ł a d 41: N-[2-(8-Fenylo-2,3-dihydrofuro[2';3':5,6]-benzo[b][1,4]dioksyn-9-ylo)etylo]acetamid
Sposób postępowania jest taki sam jak np. w Przykładzie 40 przy zastąpieniu N-[4-(1,1,1-trimetylosililo)-3-butynylo]-acetamidu N-(4-fenylo-3-butynylo)acetamidem. Temperatura topnienia: 192°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % Obliczono 71,20 5,67 4,15 % Znaleziono 71,44 5,74 4,23
PL 197 156 B1
Sposobem postępowania takim jak w Przykładzie przygotowawczym 15, wychodząc ze związku otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 17 otrzymano 6-metoksy-2-fenylo-4H-4-chromenokarbonitryl.
6-Metoksy-2-fenylo-4H-4-chromenokarbaldehyd otrzymano przez redukcję powyższego nitrylu wodorkiem diizobutyloglinu. Sposobem postępowania takim jak w Przykładzie przygotowawczym 15, wychodząc ze związku powyższego otrzymano 2-(6-Metoksy-2-fenylo-4H-4-chromenylo)acetonitryl.
Sposobem postępowania takim jak w Etapach C i D Przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego powyżej otrzymano N-[2-(6-metoksy-2-fenylo-4H-4-chromenylo)etylo]-acetamid.
Sposobem postępowania takim jak w Etapie B Przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego w Przykładzie przygotowawczym 17 otrzymano 6-metoksy-2-fenylo-4-chromanon.
6-Metoksy-4-metyleno-2-fenylochroman otrzymano według typowej reakcji Wittiga, wychodząc ze związku otrzymanego powyżej i metyleno(trifenylo)fosforanu.
4-(Bromometylo)-6-metoksy-2-fenylochroman otrzymano przez działanie NBS w mieszaninie dioksan/H2O na związek otrzymany powyżej.
Sposobem postępowania takim jak w Etapie C Przykładu 21, wychodząc ze związku otrzymanego powyżej otrzymano 2-(6-metoksy-2-fenylo-3,4-dihydro-2H-4-chromenylo)acetonitryl.
N-[2-(6-Metoksy-2-fenylo-2H-4-chromenylo)etylo]-acetamid otrzymano postępując jak w Etapach C i D Przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego powyżej.
Badania farmakologiczne
P r z y k ł a d A: Badanie toksyczności ostrej.
Toksyczność ostrą oceniono po podaniu doustnym grupom obejmującym po 8 myszy (26 ± 2 g). Zwierzęta obserwowano w regularnych odstępach w ciągu pierwszego dnia i codziennie przez dwa tygodnie po podawaniu. LD50 (dawka powodująca śmierć 50% zwierząt) oceniono i wykazano niską toksyczność większości związków według wynalazku.
P r z y k ł a d B: Badanie wiązania do receptora melatoniny.
1) Badanie na pars tuberalis komórek owcy.
Badania wiązania do receptora melatoniny związków według wynalazku wykonano według typowych technik na pars tuberalis komórek owcy. Pars tuberalis gruczołowej części przysadki w istocie charakteryzuje się u ssaków wysoką gęstością receptorów melatoniny (Journal of Neuroendocrinology, 1, str. 1-4,1989).
Protokół
1) Przygotowano błony pars tuberalis i użyto jako tkankę docelową w eksperymentach nasycania, by wyznaczyć pojemności i powinowactwa wiązania przez 2-[125I]-jodomelatoninę.
2) Błony pars tuberalis owcy użyto jako tkankę docelową w eksperymentach wiązania kompetytywnego stosując różne związki testowe w porównania z melatoniną. Każdy eksperyment wykonano trzykrotnie i dla każdego związku przebadano zakres różnych stężeń. Wyniki umożliwiają oznaczenie, po obróbce statystycznej, powinowactw wiązania badanego związku.
Wyniki
Okazało się, że związki według wynalazku mają silne powinowactwo do receptorów melatoniny.
2) Badanie błon homogenizatu mózgu kurczaka (Gallus domesticus).
Użyte zwierzęta to kurczaki 12-dniowe (Gallus domesticus). Uśmiercono je między 1 po poł. i 5 po poł. w dniu ich nadejścia. Mózgi usunięto szybko i zamrożono w -200°C, a następnie przechowywano w -80°C. Błony przyrządzono według metody opisanej przez Yuana i Panga (Journal of Endocrinology, 128, str. 475-482, 1991). 2-[125I]-Jodomelatoninę inkubowano przez 60 min. w 25°C w obecności błon w buforowanym roztworze o pH 7,4. Przy końcu tego okresu zawiesinę błony przesączono (Whatman GF/C). Radioaktywność zatrzymaną na filtrze oznaczono stosując cieczowy licznik scyntylacyjny Beckman® LS 6000.
Produktami użytymi są:
- 2-[125I]Jodomelatonina
- Melatonina
- Bieżące produkty
- Nowe cząsteczki.
Przy pierwotnym skriningu, cząsteczki badano przy 2 stężeniach (10-7 i 10-5 M). Każdy wynik jest średnią z 3 niezależnych pomiarów. Aktywne cząsteczki wybrane zgodnie z wynikami pierwotnego skriningu poddano działaniu ilościowego oznaczenia ich skuteczności (IC50). Użyto je przy 10 różnych,
PL 197 156 B1 stężeniach. Ustalone wartości IC50 dla korzystnych związków według wynalazku pokazują, że wiązanie związków testowych jest bardzo silne.
P r z y k ł a d C: Próba z użyciem czterech płytek.
Produkty według wynalazku podawano drogą przełykową grupom obejmującym po dziesięć myszy. Jednej grupie podawano syrop żywicy. Trzydzieści minut po podawaniu badanych produktów, zwierzęta umieszczono w klatkach, w którym podłoga składa się z czterech metalowych płytek. Każdorazowo, gdy zwierzę przechodzi z jednej płytki na inną otrzymuje niewielki wstrząs elektryczny (0,35 mA). Jest zapisywana liczba przejść z jednej płytki do innej na minutę. Po podawaniu związki według wynalazku znacząco zwiększają liczbę przejść z jednej płytki do innej, pokazując aktywność anksjolityczną związków według wynalazku.
P r z y k ł a d D: Działanie związków według wynalazku na dobowe rytmy aktywności lokomotorycznej szczura.
Zaangażowanie melatoniny we wpływanie, przez zmianę dzienno/nocną, większości fizjologicznych, biochemicznych i behawioralnych rytmów dobowych umożliwiło ustalenie farmakologicznego modelu dla badania ligandów melatoninergicznych. Wpływ cząsteczek przebadano na licznych parametrach, a w szczególności, na dobowych rytmach aktywności lokomotorycznej, które są wiarygodnym wskaźnikiem aktywności endogennego zegara dobowego.
W tym badaniu, oceniono wpływ takich cząsteczek na szczególny model eksperymentalny, mianowicie szczura umieszczonego w tymczasowym wyodrębnieniu (stała ciemność).
Protokół eksperymentalny
Jednomiesięczne szczury samce Long Evansa poddano, jak tylko przybyły do laboratorium, cyklowi światła przez 12 h na 24 h (L/D 12:12). Po 2 do 3 tygodniach przystosowania, umieszczono je w klatkach wyposażonych w koło połączone z układem zapisującym, aby wykryć fazy aktywności lokomotorycznej i tym samym monitorować rytmy dobowe. Jak tylko zapisane rytmy wykazały stabilny wzorzec podczas cyklu świetlnego L/D 12:12, szczury umieszczono w trwałej ciemności (D/D). Dwa do trzech tygodni później, gdy wyraźnie ustalił się swobodny przebieg (rytm będący odbiciem zegara endogennego), szczurom podawano codziennie badany związek.
Obserwacji dokonano za pomocą wizualizacji rytmów aktywności:
- wpływ na rytmy aktywności cyklu ciemności/jasności (L/D),
- zanik wpływu na rytmy w trwałej ciemności,
- wpływ na aktywność codziennego podawania związku;
- przejściowy lub trwały efekt.
Pakiet oprogramowania umożliwił:
- zmierzenie trwania i intensywności aktywności, okresu rytmu zwierząt podczas swobodnego przebiegu i podczas dawkowania,
- możliwe wykazanie za pomocą analizy spektralnej istnienia składników dobowego i niedobowego (np. ultradian).
Wyniki:
Związki według wynalazku wyraźnie wydają się umożliwiać silne działanie na rytm dobowy przez układ melatoninergiczny.
P r z y k ł a d E: Aktywność antyarytmiczna
Protokół (Odsyłacz: LAWSON J.W. i in. J. Pharmacol. Expert. Therap., 1968, 160, str. 22-31)
Badaną substancję podawano dootrzewnowo grupie myszy 30 min. przed poddaniem działaniu znieczulającemu chloroformem. Następnie zwierzęta obserwowano przez 15 min. Nieobecność zapisu arytmii i częstotliwości serca wyższych niż 200 uderzeń/min. (grupa kontrolna: 400-480 uderzeń/min.) u co najmniej dwóch zwierząt wskazuje na znaczącą ochronę.
Przykład F: Kompozycja farmaceutyczna: tabletki
1000 tabletek obejmujących po 5 mg N-(9-metoksy-2,3-dihydro-1 H-benzo[f]-chromen-2-ylo)acetamidu (Przykład 5) 5 g
Skrobia pszeniczna 20 g
Skrobia kukurydziana 20 g
Laktoza 30 g
Stearynian magnezu 2 g
Krzemionka 1 g
Hydroksypropyloceluloza 2 g
PL 197 156 B1

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawione związki heterocykliczne o wzorze (I) w którym
    R1 oznacza atom wodoru lub liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkoksyl,
    R2 oznacza atom wodoru, lub R1 i R2, umiejscowione na dwóch sąsiednich atomach węgla, tworzą razem z atomami węgla, przy których są umiejscowione, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C6)alkoksylową lub pierścień 6-członowy zawierający jeden lub dwa atomy tlenu,
    X oznacza atom tlenu, grupę C(H)q (w której q jest równe 0, 1 lub 2), lub X oznacza pojedyncze wiązanie, gdy R1 i R2, umiejscowione na dwóch sąsiednich atomach węgla, tworzą razem z atomami węgla, przy których są umiejscowione, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C6)alkoksylową lub pierścień 6-członowy zawierający dwa atomy tlenu,
    Y oznacza atom tlenu,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę fenylową, benzylową lub liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, n jest równe 0, 1, 2 lub 3, gdy R1 i R2, umiejscowione na dwóch sąsiednich atomach węgla tworzą razem z atomami węgla, przy których są umiejscowione, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C6)alkoksylową lub pierścień 6-członowy zawierający jeden lub dwa atomy tlenu, lub n jest równe 1, 2 lub 3, gdy R1 jest takie jak określono powyżej, a R2 oznacza atom wodoru,
    A oznacza
    - grupę NR5R6, w której
    R6 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę, Z w której Z oznacza atom tlenu,
    R7 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, (C3-C8)cykloalkil, liniowy lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl, lub grupę NHR8, w której R8 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, symbol s' oznacza, że wiązania mogą być pojedyncze lub podwójne, przy czym należy rozumieć, że dwa sąsiednie wiązania nie mogą równocześnie być podwójne i że jest respektowana wartościowość atomów, pod warunkiem, że związek o wzorze (I) ma inne znaczenie niż N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylo)etylo]propanoamid, gdy związek o wzorze (I) stanowi związek chromanowy (X oznacza grupę CH2, Y oznacza atom tlenu, R , R , R mają wyżej podane znaczenie i-oznacza wiązanie pojedyncze), grupa -(CH2)n-A ma inne znaczenie niż poniższa grupa: -CH2-NHCORe (w której Re oznacza grupę cykloalkilową) w pozycji 2 grupy chromanowej i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    PL 197 156 B1 w którym
    R1 oznacza atom wodoru lub liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkoksyl,
    R2 oznacza atom wodoru, lub R1 i R2, umiejscowione na dwóch sąsiednich atomach węgla, tworzą razem z atomami węgla, przy których są umiejscowione, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C6)alkoksylową lub pierścień 6-członowy zawierający jeden lub dwa atomy tlenu,
    X oznacza atom tlenu, grupę C(H)q (w której q jest równe 0, 1 lub 2),
    Y oznacza atom tlenu,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę fenylową, benzylową lub liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, n jest równe 0, 1, 2 lub 3, gdy R1 i R2, umiejscowione na dwóch sąsiednich atomach węgla tworzą razem z atomami węgla, przy których są umiejscowione, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C6)alkoksylową lub pierścień 6-członowy zawierający jeden lub dwa atomy tlenu, lub n jest równe 1, 2 lub 3, gdy R1 jest takie jak określono powyżej, i R2 oznacza atom wodoru,
    A oznacza
    - grupę NR5R6, w której
    R6 oznacza atom wodoru,
    R5 oznacza grupę, Z w której Z oznacza atom tlenu, a
    R7 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, (C3-C8)cykloalkil, liniowy lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl, lub grupę NHR8, w której R8 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, symbol oznacza, że wiązania mogą być pojedyncze lub podwójne, przy czym należy rozumieć, że dwa sąsiednie wiązania nie mogą równocześnie być podwójne i że wartościowość atomów jest respektowana, pod warunkiem, że związek o wzorze (I) ma inne znaczenie niż N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylo)etylo]propanoamid, gdy związek o wzorze (I) stanowi związek chromanowy, X oznacza grupę CH2, Y oznacza atom tlenu, R , R , R mają wyżej podane znaczenie i-oznacza wiązanie pojedyncze, grupa -(CH2)n-A ma inne znaczenie niż poniższa grupa: -CH2-NHCORe w której Re oznacza grupę cykloalkilową w pozycji 2 grupy chromanowej, i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    w którym:
    PL 197 156 B1
    R1 i R2, umiejscowione na dwóch sąsiednich atomach węgla, tworzą razem z atomami węgla, przy których są umiejscowione, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C6)alkoksylową lub pierścień 6-członowy zawierający dwa atomy tlenu,
    X oznacza pojedyncze wiązanie,
    Y oznacza atom tlenu,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę fenylową, benzylową lub liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, n jest równe 0, 1, 2 lub 3, n jest równe 0, 1, 2 lub 3,
    A oznacza
    - grupę NR5R6, w której
    R6 oznacza atom wodoru,
    R5 oznacza grupę, Z w której Z oznacza atom tlenu, a R7 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, (C3-C8)cykloalkil, liniowy lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl, lub grupę NHR8, w której R8 oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, symbol oznacza, że wiązania mogą być pojedyncze lub podwójne, przy czym należy rozumieć, że dwa sąsiednie wiązania nie mogą równocześnie być podwójne i że wartościowość atomów jest respektowana, i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  2. 4. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R1 i R2, umiejscowione na dwóch sąsiednich atomach węgla, tworzą razem z atomami węgla, przy których są umiejscowione grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną grupą (C1-C6)alkoksylową, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  3. 5. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R1 i R2, umiejscowione na dwóch sąsiednich atomach węgla, tworzą razem z atomami węgla przy których są umiejscowione 6-członowy pierścień zawierający jeden lub dwa atomy tlenu, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    1
  4. 6. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę (C1-C6)alkoksylową, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  5. 7. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym X oznacza grupę C(H)q, w której q jest równe 0, 1 lub 2, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  6. 8. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym X i Y równocześnie oznaczają atom tlenu, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  7. 9. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym X oznacza pojedyncze wiązanie, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  8. 10. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  9. 11. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R3 oznacza grupę fenylową, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  10. 12. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, którym jest N-(9-metoksy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromeno-2-ylo)-acetamid, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  11. 13. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, którym jest N-[2-(6-metoksy-3,4-dihydro-2H-4-chromenylo)etylo]acetamid, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  12. 14. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, którym jest N-[(6-metoksy-2H-3-chromenylo)metylo]butanoamid, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
    PL 197 156 B1
  13. 15. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję wyjściową stosuje się związek o wzorze (II):
    12 3 w którym R1, R2, R3, X i Y są takie jak określono powyżej, a n' może przyjmować wartości od 0 do 3, który poddaje się
    - redukcji z wytworzeniem zwią zku o wzorze (III):
    1 2 3 w którym R1, R2, R3, X, Y i n' są takie jak określono powyżej, które to związki o wzorze (III) można ponadto otrzymać:
    - przez redukcję związku o wzorze (IV):
    1 2 3 w którym R1, R2, R3, X, Y i n są takie jak określono powyżej,
    - lub wychodząc ze związku o wzorze (V):
    w którym R1, R2, R3, X, Y i n są takie jak określono powyżej, a Hal oznacza atom chlorowca, który jest podstawiony przez grupę ftalimidową i następnie jest poddany hydrazynolizie, z którym to związkiem o wzorze (III) jest skondensowany:
    - chlorek acylowy ClCOR7 lub odpowiedni bezwodnik kwasu mieszany lub symetryczny, w którym R7 jest taki jak określono powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (I/a), który stanowi szczególny przypadek związków o wzorze (I):
    R1
    R' w którym R1, R2, R3, R7, X, Y i n są takie jak określono powyżej, lub związek o wzorze (VI): Z=C=N-R8 (VI)
    PL 197 156 B1 w którym Z i R8 są takie jak okreś lono powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (I/c), który stanowi szczególny przypadek związków o wzorze (I):
    w którym R1, R2, R3, R8, X, Y, Z i n są takie jak określono powyżej, przy czym związki o wzorach (I/a) i (I/c) stanowią ogół związków o wzorze (I), które mogą być oczyszczone zgodnie z typową techniką rozdzielania, są poddawany przemianie, jeśli jest to pożądane, w ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą i, ewentualnie, są rozdzielane na ich izomery zgodnie z typową techniką rozdzielania.
  14. 16. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I), w którym X oznacza wiązanie pojedyncze, znamienny tym, że związek o wzorze (XVII):
    R' w którym Y, R1 i R2 są takie jak określono powyżej, a Hal oznacza atom chlorowca, kondensuje się ze związkiem o wzorze (XVIII):
    R3-C=C-(CH2)n-A (χνπΐ) w którym R3, n i A są takie jak określono powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (I/j), który stanowi szczególny przypadek związków o wzorze (I):
    w którym R1, R2, R3, Y, n i A są takie jak określono powyżej, które to związki o wzorze (I/j) mogą być oczyszczone zgodnie z typową techniką rozdzielania, są poddawane przemianie, jeśli jest to pożądane, w ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą i, ewentualnie, są rozdzielane na ich izomery zgodnie z typową techniką rozdzielania.
  15. 17. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako aktywny składnik jeden związek o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1 lub jego sole addycyjne z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasem lub zasadą w połączeniu z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
  16. 18. Kompozycja farmaceutyczna jak określono w zastrz. 17, zawierająca związek o wzorze (I) określony w zastrz. 1, do zastosowania w leczeniu zaburzeń związanych z układem melatoninergicznym.
    Departament Wydawnictw UP RP
PL336857A 1997-05-16 1998-05-14 Podstawione związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające PL197156B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9706019A FR2763335B1 (fr) 1997-05-16 1997-05-16 Nouveaux composes heterocycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR1998/000954 WO1998052935A1 (fr) 1997-05-16 1998-05-14 Composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL336857A1 PL336857A1 (en) 2000-07-17
PL197156B1 true PL197156B1 (pl) 2008-03-31

Family

ID=9506957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL336857A PL197156B1 (pl) 1997-05-16 1998-05-14 Podstawione związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6313160B1 (pl)
EP (1) EP0998471B1 (pl)
JP (1) JP2002510290A (pl)
CN (1) CN1139584C (pl)
AT (1) ATE356814T1 (pl)
AU (1) AU741753B2 (pl)
BR (1) BR9809643A (pl)
CA (1) CA2289599C (pl)
CY (1) CY1106545T1 (pl)
DE (1) DE69837334T2 (pl)
DK (1) DK0998471T3 (pl)
ES (1) ES2285775T3 (pl)
FR (1) FR2763335B1 (pl)
HK (1) HK1028028A1 (pl)
HU (1) HUP0003127A3 (pl)
NO (1) NO324562B1 (pl)
NZ (1) NZ500952A (pl)
PL (1) PL197156B1 (pl)
PT (1) PT998471E (pl)
WO (1) WO1998052935A1 (pl)
ZA (1) ZA984114B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2799757B1 (fr) * 1999-10-15 2001-12-14 Adir Nouveaux derives polycycliques azaindoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU1888101A (en) * 1999-12-13 2001-06-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 3-methyl-chroman and -thiochroman derivatives
DE10344412A1 (de) * 2003-09-25 2005-05-19 Röhm GmbH & Co. KG Polymernetzwerke
CA2605587A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Chromane and chromene derivatives and uses thereof
CN1891687B (zh) * 2005-07-08 2011-08-03 中国医学科学院医药生物技术研究所 微生物来源的炎症因子受体拮抗活性化合物及其应用
EP2123265B1 (en) * 2008-05-23 2012-05-23 NOVAERA S.r.l. Endipalene formulations in the treatment of psoriasis
WO2011056744A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation IRE-1 α INHIBITORS
KR102022154B1 (ko) * 2016-11-24 2019-09-18 한양대학교 산학협력단 MBD2-p66α(GATAD2A)의 상호작용을 억제하는 화합물을 포함하는 암 전이 억제 및 암 질환 예방 및 치료용 조성물
US10052326B1 (en) 2017-10-12 2018-08-21 King Saud University Antihepatotoxic agents
CN111892517A (zh) * 2018-08-08 2020-11-06 中国人民解放军总医院 抗肿瘤化合物

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3663702A (en) * 1967-05-05 1972-05-16 Colgate Palmolive Co Pharmaceutical compositions containing amides of beta-(3 - thianaphthenyl)ethylamines
US3511851A (en) * 1967-06-12 1970-05-12 Du Pont Heterocyclic amino-oxazolines
BE806220A (fr) * 1972-10-20 1974-02-15 Luso Farmaco Inst Nouveaux esters et amides d'acides 3-aryl-1,4-benzodioxanne- 2-ylcarboxyliques
DK117478A (da) * 1977-03-17 1978-09-18 Shell Int Research Biologisk aktive midler indeholdende benzoheterocycliske forbindelser
BE868304A (nl) * 1977-06-30 1978-12-21 Shell Int Research Werkwijze ter bereiding van een verbinding voor het tegengaan van lipogenese.
US4205079A (en) * 1978-10-16 1980-05-27 Shell Oil Company Benzodioxincarboxamides
EP0115142B1 (en) * 1982-12-23 1986-11-05 Ici Americas Inc. Chroman compounds
GB8515389D0 (en) * 1985-06-18 1985-07-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
PT84806B (pt) * 1986-05-03 1989-12-29 Beecham Group Plc Processo para a preparacao de benzopiranos
FR2618437B1 (fr) * 1987-07-23 1989-11-17 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
US4868210A (en) * 1988-03-30 1989-09-19 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic compounds and compositions
EP0359400A1 (en) * 1988-08-16 1990-03-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal benzodioxane amine derivatives
ATE121740T1 (de) * 1989-03-22 1995-05-15 Ciba Geigy Ag Neue benzothiopyranylamine.
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2661676A1 (fr) * 1990-05-02 1991-11-08 Lipha Derives d'amino benzocycloalcanes, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH0825973B2 (ja) * 1991-04-12 1996-03-13 シェリング・コーポレーション アシル補酵素ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤としての二環式アミド
FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2696453B1 (fr) * 1992-10-02 1994-12-23 Adir Nouveaux arylalkyl(thio)amides, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5639778A (en) * 1993-03-25 1997-06-17 Pharmacia & Upjohn Company Indoletetralins having dopaminergic activity
FR2704857B1 (fr) * 1993-05-07 1995-06-23 Adir Nouvelles benzodioxines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9326192D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2716680B1 (fr) * 1994-02-25 1996-04-05 Adir Nouveaux dérivés de benzodioxane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH07242543A (ja) * 1994-03-03 1995-09-19 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 肝疾患治療剤
JPH07242655A (ja) * 1994-03-03 1995-09-19 Taiho Yakuhin Kogyo Kk １，４−ベンゾジオキサン誘導体
GB9407919D0 (en) * 1994-04-21 1994-06-15 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2725985B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-15 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2729147A1 (fr) * 1995-01-11 1996-07-12 Adir Nouveaux composes (hetero) cycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2732969B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux composes pyridiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734816B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux aryl (alkyl) propylamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734815B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes arylalkyl (thio) carboxamides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734814B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes alkoxy-aryles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
ES2285775T3 (es) 2007-11-16
BR9809643A (pt) 2000-10-03
PT998471E (pt) 2007-06-05
AU7772398A (en) 1998-12-11
ZA984114B (en) 1998-11-24
CN1260789A (zh) 2000-07-19
NO995594L (no) 2000-01-14
ATE356814T1 (de) 2007-04-15
EP0998471B1 (fr) 2007-03-14
CA2289599C (fr) 2005-12-06
HUP0003127A2 (hu) 2002-05-29
NO324562B1 (no) 2007-11-19
EP0998471A1 (fr) 2000-05-10
US6313160B1 (en) 2001-11-06
US20020052400A1 (en) 2002-05-02
PL336857A1 (en) 2000-07-17
AU741753B2 (en) 2001-12-06
WO1998052935A1 (fr) 1998-11-26
JP2002510290A (ja) 2002-04-02
NO995594D0 (no) 1999-11-15
CY1106545T1 (el) 2012-01-25
FR2763335A1 (fr) 1998-11-20
US6602903B2 (en) 2003-08-05
DK0998471T3 (da) 2007-07-02
CN1139584C (zh) 2004-02-25
CA2289599A1 (fr) 1998-11-26
HUP0003127A3 (en) 2002-12-28
NZ500952A (en) 2002-03-01
HK1028028A1 (en) 2001-02-02
DE69837334D1 (de) 2007-04-26
FR2763335B1 (fr) 2000-11-24
DE69837334T2 (de) 2008-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2331870C (fr) Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2999143B2 (ja) 新規な三環式アミド化合物、その製造方法およびそれらを含有する医薬組成物
AU766322B2 (en) New substituted dimeric compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL197156B1 (pl) Podstawione związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające
AU755115B2 (en) New cyclic compounds having a cycloalkylene chain, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP4125418B2 (ja) 新規複素環化合物、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物
US6147110A (en) Heterocyclic compounds
AU2007203044A1 (en) New napthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2002509130A (ja) 新しい三環系化合物、その製造方法及びこれらを含む医薬組成物
JP4015546B2 (ja) 置換ビフェニル誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
KR100491601B1 (ko) 치환된 (디하이드로)벤즈옥사진 및(디하이드로)벤조티아진 화합물, 이들의 제조 방법 및이들을 함유하는 약제학적 조성물
NZ556189A (en) New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2003292324A1 (en) Novel phenylnaphthalene derivatives, method for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same