PL192180B1 - Sposób wytwarzania analogów gabapentyny o wzorze I,II,III,IV - Google Patents
Sposób wytwarzania analogów gabapentyny o wzorze I,II,III,IVInfo
- Publication number
- PL192180B1 PL192180B1 PL339296A PL33929698A PL192180B1 PL 192180 B1 PL192180 B1 PL 192180B1 PL 339296 A PL339296 A PL 339296A PL 33929698 A PL33929698 A PL 33929698A PL 192180 B1 PL192180 B1 PL 192180B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mixture
- dissolving
- product
- heating
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 84
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims abstract description 20
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical class OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 claims description 16
- -1 potassium alkoxide Chemical class 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UJBOOUHRTQVGRU-UHFFFAOYSA-N 3-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCCC(=O)C1 UJBOOUHRTQVGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HTSABYAWKQAHBT-UHFFFAOYSA-N trans 3-methylcyclohexanol Natural products CC1CCCC(O)C1 HTSABYAWKQAHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 3
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexan-4-ol Natural products CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 claims description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MSANHHHQJYQEOK-KNVOCYPGSA-N (3r,5s)-3,5-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound C[C@H]1C[C@@H](C)CC(=O)C1 MSANHHHQJYQEOK-KNVOCYPGSA-N 0.000 claims description 2
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FWFUSMMVFVVERM-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxan-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1COCCO1 FWFUSMMVFVVERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 4
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002243 cyclohexanonyl group Chemical class *C1(*)C(=O)C(*)(*)C(*)(*)C(*)(*)C1(*)* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSANHHHQJYQEOK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CC(C)CC(=O)C1 MSANHHHQJYQEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXJPDSYWRJBHOS-UHFFFAOYSA-N non-2-ynamide Chemical compound CCCCCCC#CC(N)=O BXJPDSYWRJBHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania analogu gabapentyny o wzorze I znamienny tym, ze obejmuje: a) dodawanie cykloheksanonu do mieszaniny wodorku sodu zawieszonego w bezwodnym te- trahydrofuranie, do którego dodano fosfonooctan trietylu; b) rozdzielanie mieszaniny miedzy HCl i eter dietylowy oraz zbieranie warstwy eterowej; c) rozpuszczenie produktu z etapu b), a,ß-nienasyconego estru w THF z nitrometanem i flu- orkiem tetrabutyloamoniowym oraz ogrzewanie uzyskanej mieszaniny dla utworzenia nitroestru; d) rozpuszczenie produktu z etapu c), nitroestru w metanolu i wytrzasanie z katalizatorem do utworzenia odpowiedniego laktamu; i e) ogrzewanie produktu z etapu d), laktamu w temperaturze wrzenia w mieszaninie HCl i diok- sanu z utworzeniem zwiazku o wzorze I, oraz jesli to pozadane, przeksztalcenie w farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
znamienny tym, że obejmuje:
a) dodawanie cykloheksanonu do mieszaniny wodorku sodu zawieszonego w bezwodnym tetrahydrofuranie, do którego dodano fosfonooctan trietylu;
b) rozdzielanie mieszaniny między HCl i eter dietylowy oraz zbieranie warstwy eterowej;
c) rozpuszczenie produktu z etapu b), α,β-nienasyconego estru wTHF z nitrometanem i fluorkiem tetrabutyloamoniowym oraz ogrzewanie uzyskanej mieszaniny dla utworzenia nitroestru;
d) rozpuszczenie produktu z etapu c), nitroestru w metanolu i wytrząsanie z katalizatorem do utworzenia odpowiedniego laktamu;i
e) ogrzewanie produktu z etapu d), laktamu w temperaturze wrzenia w mieszaninie HCl i dioksanu z utworzeniem związku o wzorze I, oraz jeśli to pożądane, przekształcenie w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 192 180 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowy stereoselektywny sposób wytwarzania związków o wzorze I, II,IIIi IV stanowiących analogi gabapentyny.
Opis patentowy USA nr 5 091 567, włączony tu jako odnośnik, przedstawia sposób wytwarzania gabapentyny (kwas 1-aminometylo-1-cykloheksanooctowy),
który jest lekiem użytecznym przykładowo w leczeniu epilepsji. Sposób ten jest przedstawiony za pomocą schematu:
etap (a)
ο
II + (C2H5O)2PCH2CO2C2H5 -► etap (b)
etap (c) etap (d)
PL 192 180 B1 etap (e)
Obecny wynalazek dotyczy stereoselektywnej syntezy analogów gabapentyny podstawionych w pierścieniu i samej gabapentyny.
Streszczenie wynalazku. Wynalazek obejmuje nową syntetyczną drogę wytwarzania podstawionych analogów gabapentyny, stanowiących związki o wzorach I,II,IIIi IV. Droga ta umożliwia syntezę pojedynczych stereoizomerów pojedynczo alkilowanych pochodnych gabapentyny o wysokim stopniu czystości stereochemicznej.
Według wynalazku sposób wytwarzania związku o wzorze I
charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy:
a) dodawania cykloheksanonu do mieszaniny wodorku sodu zawieszonego w bezwodnym tetrahydrofuranie, do którego dodano fosfonooctan trietylu;
b) rozdzielania mieszaniny między HCl i eter dietylowy oraz zbierania warstwy eterowej ;
c) rozpuszczania produktu z etapu b), α,β-nienasyconego estru wTHF z nitrometanem i fluorkiemtetrabutyloamoniowym orazogrzewaniauzyskanejmieszaniny dla utworzenia nitroestru;
d) rozpuszczania produktu z etapu c) nitroestru wmetanolu i wytrząsania z katalizatorem do utworzenia odpowiedniego laktamu; i
e) ogrzewania produktu z etapu d) laktamu wtemperaturze wrzenia wmieszaninie HCl i dioksanu z utworzeniem związku o wzorze I, oraz jeśli to pożądane, przekształcenia wfarmaceutycznie dopuszczalną sól.
Wynalazekdotyczytakżesposobuwytwarzaniazwiązkuo wzorzeII,
który charakteryzuje się tym, że obejmujeetapy:
a) dodawania 4-metylocykloheksanonu do mieszaniny wodorku sodu zawieszonego w bezwodnym tetrahydrofuranie,doktóregododanofosfonooctantrietylu;
b) dekantowania rozpuszczalnika z mieszaniny z etapu a) z wytworzeniem α,β-nienasyconego estru;
c) rozpuszczania estru z etapub) w nitrometanie i ogrzewaniauzyskanejmieszaniny;
d) rozpuszczania nitroestru z etapu c) wmetanolui wytrząsania z katalizatorem do wytworzenia odpowiedniego laktamu; oraz
e) ogrzewania produktu z etapu d) w temperaturze wrzenia wmieszaninie HCl i dioksanu z utworzeniem związku o wzorze II i jeśli to pożądane, przekształcenia wfarmaceutycznie dopuszczalnąsól.
PL 192 180 B1
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związku o wzorze III,
który charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy:
a) dodawania cis 3,5-dimetylocykloheksanonu do mieszaniny wodorku sodu zawieszonego w bezwodnym tetrahydrofuranie do którego dodano fosfonooctan trietylu,
b) dekantowania rozpuszczalnika z mieszaniny uzyskanej w etapie a) z utworzeniem α,β-nienasyconegoestru;
c) rozpuszczania produktu uzyskanego wetapie b) w nitrometanie i ogrzewania uzyskanej mieszaniny;
d) rozpuszczania nitroestru uzyskanego wetapie c) wmetanolu i wytrząsania z katalizatorem z wytworzeniem odpowiedniego laktamu, i
e) ogrzewanie produktu z etapu d), laktamu, w temperaturze wrzenia wHCl i dioksanie, z wytworzeniem związku o wzorze III i przekształcenia go, jeśli to pożądane, do farmaceutycznie dopuszczanej soli.
Wynalazekdotyczytakżesposobuwytwarzaniazwiązkuo wzorzeIV,
który charakteryzuje się tym, że obejmujeetapy:
a) dodania 3R 3-metylocykloheksanonu do mieszaniny zasady wybranej spośród wodorku sodu, wodorku potasu, heksametylodisilazydku sodu, litu lub potasu, t-butanolanu butylolitu lub potasu, zawieszonej w rozpuszczalniku wybranym spośród, tetrahydrofuranu, dietyloeteru , dimetyloformamidu, dimetylosulfotlenku, do którego dodano fosfonooctan trietylu uzyskując mieszaninę wtemperaturze od -78°C do 100°C;
b) dekantowania rozpuszczalnika z mieszaniny z etapu a) z wytworzeniem odpowiedniego α,β-nienasyconegoestru;
c) rozpuszczania estru z etapub) wrozpuszczalnikuwybranym spośród tetrahydrofuranu, dimetyloformamidu, dietyloeteru, dimetylosulfotlenku, benzenu, toluenu, dichlorometanu, chloroformu i tetrachlorometanu z nitrometanem i zasadzie wybranej spośród fluorku tetrabutyloamoniowego, tetrametyloguanidyny, 1,5-diazabicyklo-[4,3,0]non-5-enu, 1,8-diazabicyklo-[5,4,0]undec-7-enu, alkoksylanu sodu lub potasu, wodorku sodu i fluorku potasu, oraz ogrzewania uzyskanej mieszaniny do temperatury od -20°C do 100°C;
d) rozpuszczania nitroestru uzyskanego wetapie c) w rozpuszczalniku wybranym spośród metanolu, etanolu, izopropanolu, octanu etylu, kwasu octowego, 1,4-dioksanu, chloroformu i dietyloeteru wtemperaturze od 20°C do 80°C i wytrząsania z katalizatorem wybranym spośród niklu Raney'a, palladu na węglu drzewnym, lub katalizatora rodowego albo katalizatora zawierającego nikiel lub pallad, w atmosferze wodoru gazowego, do utworzenia odpowiedniego laktamu; i
e) ogrzewania produktu z etapu d) do temperatury w zakresie od 20°C do temperatury wrzenia, wmieszaninie HCl i współrozpuszczalnika wybranego spośród 1,4-dioksanu, lub obojętnym rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, z utworzeniem związku o wzorze IV i przekształcenia go, jeśli to pożądane, dofarmaceutyczniedopuszczalnej soli.
PL 192 180 B1
Korzystnie sposób wytwarzania związku o wzorze IV charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy:
a) dodania 3R 3-metylocykloheksanonu do mieszaniny wodorku sodu zawieszonego wbezwodnym tetrahydrofuranie, do którego dodano fosfonooctan trietylu;
b) dekantowania rozpuszczalnika z mieszaniny z etapu a) z wytworzeniem odpowiedniego α,β-nienasyconego estru;
c) rozpuszczeniaestruz etapu b) w nitrometanie i ogrzewania uzyskanej mieszaniny;
d) rozpuszczenia nitroestru uzyskanego wetapie c) wmetanolu i wytrząsania z katalizatorem do utworzenia odpowiedniego laktamu; i
e) ogrzewania produktu z etapu d) do temperatury wrzenia wmieszaninie HCl i dioksanu, z utworzeniem związku o wzorze IV i przekształcenia go, jeśli to pożądane, do farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Wynalazek przedstawiono za pomocą drogi ogólnej pokazanej poniżej. Pierwszy etap obejmuje konwersję podstawionego cykloheksanonu do α,β-nienasyconego estru poprzez zastosowanie trialkilofosfonooctanu lub halidku (alkoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowego i zasady takiej jak wodorek sodu, wodorek potasu, heksametylodisilazydek litu, sodu lub potasu, butylolit lub t-butanolan potasu, w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, dimetyloformamid, dietyloeter lub dimetylosulfotlenek, wodpowiedniej temperaturze rzędu -78°C do 100°C.
Drugi etap dotyczy reakcji α,β-nienasyconego estru z nitrometanem i odpowiednią zasadą taką jak fluorek tetrabutyloamoniowy, tetrametyloguanidyna, 1,5-diazabicyklo[4,3,-0]non-5-en, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, alkanolan sodu lub potasu, wodorek sodu lub fluorek potasu, wrozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, dietyloeter, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, benzen, toluen, dichlorometan, chloroform lub tetrachlorometan, w odpowiedniej temperaturze z zakreksu 20°C do 100°C.
Trzeci etap obejmuje katalityczne uwodornienie grupynitrowej z zastosowaniem katalizatoratakiegojaknikiel Raney'a, pallad na węglu drzewnym lubkatalizatorrodowy, albo inny katalizator zawierający nikiel lub pallad, w rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, izopropanol, octan etylu, kwas octowy, 1,4-dioksan, chloroform lub eter etylowy, w odpowiedniej temperaturzez zakresu 20°C - 80°C.
Końcowy etap to hydroliza z zastosowaniem kwasu chlorowodorowego i można również zastosować ko-rozpuszczalnik taki jak tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, albo inny obojętny rozpuszczalnik mieszającysięz wodą, wodpowiedniej temperaturzewzakresie20°Cdotemperaturywrzenia.
Schemat ogólny
Szczegółowy opis wynalazku. Następujące procedury doświadczalne dostarczają nowej drogi użytecznej do stereoselektywnej syntezy gabapentyny i jej analogów. Droga ta umożliwia dostęp do czystych stereoizomerów.
PL 192 180 B1
P r zy k ł a d l podany poniżej ukazuje sposób syntezy samej gabapentyny. Sposób ten jest też użyteczny w syntezie związków o wzorze I
ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz proleków, gdzie A stanowi mostkowany pierścień wybrany spośród
gdzie:
R1 i R2 oznaczają niezależnie wodór lub metyl; R3 i R4 niezależnie oznaczają wodór lub metyl; n oznacza liczbę całkowitą z zakresu 1-4; oraz m oznacza liczbę całkowitą z zakresu 0-2.
PL 192 180 B1
Sposób jest również użyteczny w syntezie związków o wzorze II
lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, gdzie
X oznacza O, S, S(O), S(O)2 lub NR1, gdzie R1 oznacza wodór, prosty lub rozgałęziony alkil zawierający 1-6 atomów węgla, benzyl, -C(O)R2 gdzie R2 oznacza prosty lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla, benzyl, lub fenyl, albo -CO2R3 gdzie R3 oznacza prosty lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla, benzyl, gdzie grupy benzylowa i fenylowa mogą być niepodstawione lub podstawione przez 1-3 podstawniki niezależnie wybrane spośród fluorowca, CF3 i nitro; oraz R oznacza wodór lub niższy alkil.
Poniższy przykład 2 pokazuje zastosowanie 4-podstawionego cykloheksanonu wcelu uzyskania czystego analogu trans gabapentyny.
Poniższy przykład 3 pokazuje zastosowanie dipodstawionego cykloheksanonu.
Poniższy przykład 4 pokazuje zastosowanie 3-podstawionego analogu gabapentyny dla uzyskania czystego produktu cis, który jest mieszaniną enancjomerów. Zastosowanie enancjomerycznie czystego 3-podstawionego cykloheksanonu dostarcza czystego produktu.
Sposób ogólny
Reagenty i warunki:
i) (R1O)2P(O)CH2CO2P, zasada (np. NaH, LiN(SiMe3)2), K,H BuLi) ii) MeNO2, zasada (np. Bu4N+F- tetrametyloguanidyna, KF) iii) katalityczne uwodornienie z zastosowaniem przykładowo niklu Raney'a lub palladu na węglu drzewnym (iv) hydrolizaz zastosowaniem HCl.
PL 192 180 B1
P r zyk ł a d l
i) (EtO)2 P(O)CH2CO2Et, NaH, THF ii) MeNO2, Bu.NT , THF, 70°C iii) nikiel Raney'a, H2, MeOH iv) HCl/H2O α,β-nienasycony ester
Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju 1,16g, 28,99 mmola) zawieszono w bezwodnym THF (40 ml) i ochłodzono do 0°C, po czym dodano fosfonooctan trietylu (6,35 ml, 31,89 mmola). Gdy ustało pienienie, całość mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, po czym dodano cykloheksanon (3 ml, 28,99 mmola) i dopuszczono do ogrzania mieszaniny do temperatury pokojowej. Po 1h mieszaninę rozdzielono między 2N HCl (50 ml) i eter dietylowy (100 ml). Warstwę eterową zebrano, przemyto solanką, suszono (MgSO4) i usunięto wpróżni rozpuszczalnik uzyskując klarowny olej, który oczyszczano chromatograficznie (krzemionka, octan etylu:heptan 1:9). Otrzymano 3,8 g (78%) bezbarwnego oleju, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Nitroester α,β-nienasycony ester (1,605 g, 9,55 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (30 ml) z nitrometanem (1,03 ml, 19,1 mmola) oraz fluorkiem tetrabutyloamoniowym (1,0 M w THF, 14 ml, 140 mmoli). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano do temperatury 70°C. Po 18 h mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (60 ml) i przemyto 2N HCl (40 ml), a następnie solanką (40 ml). Fazę organiczną oddzielono, suszono (MgSO4), a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej (krzemionka, octan etylu:heptan, 1:9) uzyskując 996 mg (46%) produktu w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 1,27 (3H, t,J=6Hz), 1,38-1,62 (10H, m), 2,54 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=6Hz),4,70(2H, s).
MS (ES+)m/e: 230 ([MH]+; 78%), 170(100%)
IR cienka warstwa v(cm-1): 1031, 1180, 1377, 1548, 1732, 2935.
C11H19NO4 obliczono: C 57,63%; H 8,35%; N 6,11% znaleziono: C 57,88%; H 8,61%; N 6,01%
Laktam
Nitroester (935 mg, 4,08 mola) rozpuszczono w metanolu (40 ml) i wytrząśnięto z niklem Raney'a (katalit.) w atmosferze wodoru (40 psi) w temperaturze 35°C. Po 18 h katalizator usunięto filtrując przez celit. Metanol usunięto pod próżnią otrzymując 622 mg (100%) oleju, który krystalizuje w spoczynku.
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 1,38-1,61 (10H,m), 2,18 (2H, s), 3.14(2H,s), 5.61(1H, br,s).
MS (ES+)m/e: 154 ([MH]+; 100%)
IR cienka warstwa v(cm-1): 1252, 1451, 1695, 2925.
PL 192 180 B1
C9H15NO obliczono: C 70,55%; H 9,87%; N 9,14% znaleziono: C 70,46%; H 9,72%; N 8,97%
Chlorowodorek aminokwasu
Laktam (608 mg, 4,0 mmoli) ogrzewano w temperaturze wrzenia w mieszaninie 6N HCl (15 ml) i 1,4-dioksanu (5 ml). Po 4 h usunięto rozpuszczalnik w próżni, a stałą pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heptan otrzymując 682 mg (71%) białego stałego produktu.
1H NMR 400 MHz (d-6DMSO) δ: 1,12-1,51 (10H, m), 2,41 (2H, s), 2,91 (2H, s), 8.06 (3H, br s), 12,36 (1H, brs).
MS(APCI)m/e: 172 ([MH-HCl]+; 100%)
C9H18NO2Cl obliczono:
znaleziono:
C 52,05%; H 8,74%; N 6,74%; Cl 17,07%
C 51,97%; H 8,77%; N 6,63%; Cl 16,94%
P r zyk ł a d 2
(i) (EtO)2P(O)CH2CO2Et, NaH, THF (ii) MeNO2, Bu.NT , THF, 70°C (iii) nikiel Raney'a,H2,MeOH (iv) HCl/H2O α,β-nienasycony ester
Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju, 0,98 g, 24.45 mmoli) zawieszono w bezwodnym tetrahydrofuranie 950 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C i dodano fosfonooctan trietylu (5,12 ml, 25,67 mmoli). Gdyzanikłopienienie,mieszaninęmieszano w temperaturze 0°C przez 15 min po czym dodano 4-metylocykloheksanon (3 ml,24,45mmoli) i dopuszczono do ogrzania mieszaniny do temperatury pokojowej. Po 1,5 h rozpuszczalnik zdekantowano od gęstego oleju, który się utworzył i który przemyto eterem dietylowym (3 x 50 ml). Zdekantowany rozpuszczalnik i eter przemywający połączono i przemyto 2NHCl (50ml),a następnie solanką (50ml), suszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usuniętowpróżni otrzymując klarowny olej, który stosowano bez oczyszczania.
Trans-nitroester α,β-nienasycony ester (2,94g, 16,15 mmoli) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml) z nitrometanem (1,75 ml, 32,3 mmoli) i fluorkiem tetrabutylamoniowym (1,0 M wTHF, 24 ml, 24,0 mmoli), a uzyskaną mieszaninę ogrzewano do temperatury 70°C. Po 18 h mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (60 ml) i przemyto 2N HCl (40 ml), a następnie solanką (40 ml). Fazę organiczną oddzielono,
PL 192 180 B1 suszono (MgSO4), a rozpuszczalnik usunięto wpróżni. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej (krzemionka:octan etylu:heptan, 1:9) uzyskując 2,74 g (70%)bezbarwnego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 0,93 (3H, d, J=6Hz), 1,08-1,23 (8H, m), 1,58 (2H, m), 1,73 (2H, m),2,59(2H, s), 4,15(2H,q, J=6Hz), 4,60 (2H, s).
MS(APCI)m/e: 244 ([MH]+; 8%), 198 (100%), 183 (68%), 168 (66%)
IRcienkawarstwav(cm-1): 1029, 1179, 1195,1377, 1457, 1549, 1732, 2929.
C12H21NO4 obliczono: C 59,24%; H 8,70%; N 5,76% znaleziono: C 59,00%; H 8,73%; N 5,70%
Laktam
Nitroester (2,70 g, 4,08 mmoli) rozpuszczono w metanolu (60 ml) i wytrząsano z niklem Raney”a (katalit.) w atmosferze wodoru (40 psi) w temperaturze 35°C. Po 18 h katalizator usunięto filtrując przez celit. Metanol usunięto wpróżni, a pozostałość oczyszczano chromatografią rzutową (krzemionka, octan etylu/heptan 1:1) otrzymując 721 mg (39%) białego stałego produktu.
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 0,91 (3H, d, J=6H), 0,94-1,12 (2H, m), 1,25-1,43 (3H, m), 1,60 (2H,m),1,71 (2H, br,d,J=16Hz), 2,21(2H, s), 3,10 (2H, s), 5,64(1H, brs).
MS(APCI)m/e: 168 ([MH]+; 100%)
IR cienka warstwa v (cm-1): 1254, 1305, 1446, 1494, 1668, 2910, 3219.
C10H17NO obliczono: C 71,18%; H 10,25%; N 8,37% znaleziono: C 71,76%; H 10,33%; N 8,10%
Chlorowodorek aminokwasu
Laktam (715 mg, 4,0 mmoli) ogrzewano do temperatury wrzenia wmieszaninie 6N HCl (15 ml) i 1,4-dioksanu (5 ml). Po 4 h rozpuszczalnik usunięto wpróżni, a stałą pozostałość rekrystalizowano zmieszaninymetanol/octanetylu/heptanuzyskując 664 mg(70%) białego stałego produktu.
1HNMR 400 MHz (d-6 DMSO) δ: 0,88 (3H, d, J=6Hz), 1,10 (2H, m), 1,22 (3H,m), 1,22 (3H, m), 1,51(2H,m), 2,43(2H, s), 2,85(2H,s), 7,92 (3H, br s), 12,39(1H, br s).
MS(APCI) m/e: 186 ([MH-CHl]+; 100% C10H20NO2Cl obliczono: C 54,17%; H 9,09%; N 6,32%; Cl 15,99% znaleziono: C 54,33%; H 9,38%; N 6,32%; Cl 15,78%
P r zyk ł a d 3
(i) (EtO)2P(O)CH2CO2Et, NaH,THF (ii) MeNO2, Bu.NT , THF, 70°C (iii) NikielRaney”a, H2,MeOH (iv) HCl/H2O α,β-nienasycony ester
PL 192 180 B1
Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju, 1,029 g, 25,7 mmoli) zawieszono w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C, dodano fosfonooctan trietylu (5,36 ml, 27,0 mmoli). Gdy pienienie ustało, mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, dodano 3,5-dimetylocykloheksanon (3,24 g, 25,7 mmoli) i dopuszczono do ogrzania mieszaniny do temperatury pokojowej. Po 1,5 h rozpuszczalnik zdekantowano od gęstego oleju, który się utworzył, olej przemyto eterem dietylowym (3x50 ml). Zdekantowany rozpuszczaklnik i eter przemywający połączono i przemyto 2N HCl (50 ml), a następnie solanką (50 ml), suszono (MgSO4), a rozpuszczalnik usunięto w próżni otrzymując klarowny olej, który stosowano bez oczyszczania.
Trans-Nitroester α,β-nienasycony ester (2,08g, 10,36 mmoli) rozpuszczono wtetrahydrofuranie (20 ml) z nitrometanem (1,12 ml, 20,7 mmoli) i fluorkiem tetrabutyloammoniowym (1,0 MwTHF, 15,5 ml, 15,5 mmoli) uzyskaną mieszaninę ogrzewano do temperatury 70°C. Po 18 h mieszaninę rozcińczono octanem etylu (50 ml)iprzemyto 2N HCl (40 ml) następnie solanką (40 ml). Fazę organiczną oddzielono, suszono(MgSO4), a rozpuszczalnik usunięto w próżni. Pozostałość oczyszczano chromatografią rzutową(krzemionka,octanetylu/heptan1:9)otrzymując1,53g(56%)bezbarwnegooleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 0,80-0,98 (10H, m), 1,27(3H, t,J=6Hz), 1,58-1,80(4H,m), 2,59 (2H,s),4,15(2H,q,J=6Hz),4,57(2H,s).
MS(APCI)m/e: 258 ( [MH]+; 12%)
IR cienka warstwa v (cm-1):1028,1182,1377,1461,1549,1732,2954.
Laktam
Nitroester (1,495 g, 5,8 mmoli) rozpuszczono wmetanolu (60 ml) i wytrząśnięto zniklem Raney”a(katalit.)watmosferzewodoru(40psi)wtemperaturze35°C.Po18hkatalizatorusuniętofiltrując przez celit. Metanol usunięto w próżni otrzymując 997 mg (95%) białego stałego produktu.
1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ: 0,52(1H,m), 0,80-0,98 (7H, m), 1,51 (2H,m), 1,69(4H,m), 2,20 (2H, s), 3,09 (2H,s), 6.03 (1H, brs).
MS(APCI)m/e:182 ([MH]+; 100%)
IRcienkawarstwav (cm-1): 1258, 1278, 1324, 1373, 1432, 1456, 1679, 1693, 2908, 3208.
C11H19NO obliczono: C72,88%; H10,56%; N7,73% znaleziono: C 72,76%; H10,74%; N7,61%
Chlorowodorek aminokwasu
Laktam(981mg,5.4mmoli) ogrzewano wtemperaturzewrzeniawmieszaninie6NHCl 915ml) i 1,4-dioksanu (5 ml). Po 4h rozpuszczalnik usunięto wpróżni, astałą pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny metanol/octan etylu/hepatn uzyskując 516 mg (40%) stałego białego produktu.
1H NMR 400 MHz (d-6 DMSO) δ: 0,47 (1H, m), 0,77-0,91 (8H, m), 1,46-1,63 (5H, m), 2,45 (2H,s), 2,84(2H,s), 8,00 (3H, br s), 12,37 (1H, br s).
MS(APCI)m/e: 200 ([MH-HCl]+; 100%)
C11H22NO2Cl obliczono: C56,04%; H9,41%; N 5,94%; Cl15,04% otrzymano: C56,00%; H9,40%; N6,09%; Cl15,09%
Przykład 4
PL 192 180 B1 (i) (EtO)2P(O)CH2CO2Et, NaH, THF (ii) MeNO2, BiuMF , THF, 70°C (iii) nikiel Raney”a H2, MeOH (iv) HCl/H2O α,β-nienasycony ester
Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju 1,048 g, 26,2 mmmoli) zawieszono w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano fosfonooctan trietylu (4,76 ml, 23,9 mmoli). Gdy pienienie ustało, całość mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, dodano 3R 3-metylocykloheksanon (2,45 g, 21,8 mmoli) i dopuszczono do ogrzania mieszaniny do temperatury pokojowej. Po 1,5 h rozpuszczalnik zdekantowano od gęstego oleju, który się utworzył i rozcieńczono eterem dietylowym (50 ml). Zdekantowany rozpuszczalnik przemyto wodą (50 ml), następnie solanką (50 ml), suszono (MgSO4) i usunięto rozpuszczalnik w próżni otrzymując klarowny olej, który stosowano bez oczyszczania.
Trans-Nitroester α,β-nienasycony ester (2,48 g, 13,6 mmoli) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml) z nitrometanem (1,96 ml, 27,2 mmoli) i fluorkiem tetrabutylamoniowym (1,0 M w THF, 20,4 ml, 20,4 mmoli). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C. Po 18 h mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (50 ml) i przemyto 1N HCl (2x25 ml), następnie solanką (25 ml). Fazę organiczną oddzielono, suszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczano chromatografią rzutową (krzemionka, octan etylu:heptan 1:10) otrzymując 2,43 g (73%) bezbarwnego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 0,78-0,98 (4H, m), 1,27 (3H, t, J=6Hz), 1,40-1,81 (8H, m), 2,61 (2H, s), 4,17 (2H, q, J=6Hz), 4,58 (2H, s).
MS(APCI) m/e: 244 ([MH]+; 100%)
IRcienka warstwa v(cm-1): 1027, 1097, 1155, 1190, 1378, 1457, 1549, 1732, 2929.
Laktam
Nitroester (2,01 g, 8,28 mmoli) rozpuszczono w metanolu (30 ml) i wytrząśnięto z niklem Raney”a (katalit.) w atmosferze wodoru (40 psi) w temperaturze 35°C. Po 3 h katalizator usunięto filtrując przez celit. Metanol usunięto w próżni, a pozostałość oczyszczano chromatografią rzutową (krzemionka, octan etylu) uzyskując 902 mg(65%)białego stałego produktu.
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 0,77-0,96 (4H, m), 1,18-1,52 (3H, m), 1,62-1,78 (5H, m), 2,22 (2H, s), 3,08(2H, s), 5,82 (1H, br s).
MS(APCI)m/e: 168 ([MH]+; 100%)
IRcienka warstwa v(cm-1): 1252, 1455, 1698, 2920, 3220.
Chlorowodorek aminokwasu
Laktam (0,858 mg, 5,1 mmoli) ogrzewano w temperaturze wrzenia w mieszaninie 6N HCl 910 ml). Po 3 h mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h. Rozpuszczalnik usunięto w próżni, a stałą pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny metanol/octan etylu/heptan otrzymując 341 mg(30%) białego stałego produktu.
1H NMR 400 MHz (d-6 DMSO) δ: 0,74-0,91 (5H, m), 1,02-1,18 (1H, m), 1,38-1,65 (6H, m), 2,46 (2H, s), 2,84 (2H, s), 7,97 (3H, brs), 12,37 (1H, br s).
IRKbrkrążekv(cm-1):1187, 1214, 1400, 1515, 1710, 2922, 3370 C11H22NO2Cl obliczono: C 54,30%; H 9,04%; N 6,33%; C 16,06% znaleziono: C 54,19%; H 8,99%; N 6,27%; C 16,01%
PL 192 180 B1
Claims (5)
1. Sposóbwytwarzaniaanalogu gabapentynyo wzorze I znamienny tym,że obejmuje:
a) dodawanie cykloheksanonu do mieszaniny wodorku sodu zawieszonego w bezwodnym tetrahydrofuranie,doktóregododanofosfonooctantrietylu;
b) rozdzielaniemieszaninymiędzyHCl i eter dietylowy oraz zbieranie warstwy eterowej;
c) rozpuszczenie produktu z etapu b), α,β-nienasyconego estru wTHF z nitrometanem i fluorkiemtetrabutyloamoniowym orazogrzewanieuzyskanej mieszaniny dla utworzenia nitroestru;
d) rozpuszczenie produktu z etapu c), nitroestru wmetanolu i wytrząsanie z katalizatorem do utworzenia odpowiedniego laktamu; i
e) ogrzewanie produktu z etapu d), laktamu w temperaturze wrzenia w mieszaninie HCl i dioksanu z utworzeniem związku o wzorze I, oraz jeśli to pożądane, przekształcenie wfarmaceutycznie dopuszczalną sól.
2. Sposób wytwarzania związku o wzorzeII znamienny tym,że obejmuje:
a) dodawanie 4-metylocykloheksanonu do mieszaniny wodorku sodu zawieszonego wbezwodnym tetrahydrofuranie, do którego dodano fosfonooctan trietylu;
b) dekantowanie rozpuszczalnika z mieszaniny z etapu a) z wytworzeniem α,β-nienasyconego estru;
c) rozpuszczenie estru z etapub) w nitrometanie i ogrzewanieuzyskanejmieszaniny;
d) rozpuszczenie nitroestru z etapu c) wmetanolui wytrząsanie z katalizatorem do wytworzenia odpowiedniego laktamu; oraz
e) ogrzewanie produktu z etapu d) w temperaturze wrzenia wmieszaninie HCl i dioksanu z utworzeniem związku o wzorze II i jeśli to pożądane, przekształcenie w farmaceutycznie dopuszczalnąsól.
3. Sposób wytwarzania związku o wzorzeIII znamienny tym,że obejmuje:
a) dodawanie cis 3,5-dimetylocykloheksanonu do mieszaniny wodorku sodu zawieszonego w bezwodnym tetrahydrofuraniedoktóregododanofosfonooctantrietylu,
PL 192 180 B1
b) dekantowanie rozpuszczalnika z mieszaniny uzyskanej w etapie a) z utworzeniem α,β-nienasyconego estru;
c) rozpuszczenie produktu uzyskanego wetapie b) w nitrometanie i ogrzewanie uzyskanej mieszaniny;
d) rozpuszczenie nitroestru uzyskanego wetapie c) wmetanolu i wytrząsanie z katalizatorem z wytworzeniem odpowiedniego laktamu, i
e) ogrzewanie produktu z etapu d), laktamu, wtemperaturze wrzenia wHCl i dioksanie, z wytworzeniem związku o wzorze III i przekształcenie go, jeśli to pożądane, do farmaceutycznie dopuszczanej soli.
4. Sposób wytwarzania związku o wzorzeIV znamienny tym,że obejmuje:
a) dodanie 3R 3 -metylocykloheksanonu do mieszaniny zasady wybranej spośród wodorku sodu, wodorku potasu, heksametylodisilazydku sodu, litu lub potasu, t-butanolanu butylolitu lub potasu, zawieszonej w rozpuszczalniku wybranym spośród tetrahydrofuranu, dietyloeteru, dimetyloformamidu, dimetylosulfotlenku,doktóregododanofosfonooctantrietyluuzyskującmieszaninęwtemperaturzeod
-78°C do 100°C;
b) dekantowanie rozpuszczalnika z mieszaniny z etapu a) z wytworzeniem odpowiedniego α,β-nienasyconego estru;
c) rozpuszczenie estru z etapub) wrozpuszczalnikuwybranym spośród tetrahydrofuranu, dimetyloformamidu, dietyloeteru, dimetylosulfotlenku, benzenu, toluenu, dichlorometanu, chloroformu i tetrachlorometanu z nitrometanem i zasadzie wybranej spośród fluorku tetrabutyloamoniowego, tetra metyloguanidyny, 1,5-diazabicyklo-[4,3,0]non-5-enu, 1,8-diazabicyklo-[5,4,0]undec-7-enu, alkoksylanu sodu lubpotasu, wodorku sodu i fluorkupotasu, orazogrzewanieuzyskanejmieszaninydotemperatury od -20°C do 100°C;
d) rozpuszczenie nitroestru uzyskanego wetapie c) w rozpuszczalniku wybranym spośród metanolu, etanolu, izopropanolu, octanu etylu, kwasu octowego 1,4-dioksanu, chloroformu i dietyloeteru wtemperaturze od 20°C do 80°C i wytrząsanie z katalizatorem wybranym spośród niklu Raney”a, palladu na węglu drzewnym, lub katalizatora rodowego albo katalizatora zawierającego nikiel lub pallad, w atmosferze wodoru gazowego, do utworzenia odpowiedniego laktamu; i
e) ogrzewanie produktu z etapu d) do temperatury w zakresie od 20°C do temperatury wrzenia, wmieszaninie HCl i współrozpuszczalnika wybranego spośród 1,4-dioksanu, lub obojętnym rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, z utworzeniem związku o wzorze IV i przekształcenie go, jeśli to pożądane, dofarmaceutyczniedopuszczalnej soli.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że obejmuje:
a) dodanie 3R 3-metylocykloheksanonu do mieszaniny wodorku sodu zawieszonego wbezwodnym tetrahydrofuranie, doktóregododanofosfonooctantrietylu;
b) dekantowanie rozpuszczalnika z mieszaniny z etapu a) z wytworzeniem odpowiedniego α,β-nienasyconego estru;
c) rozpuszczenieestru z etapub) w nitrometanie i ogrzewanieuzyskanejmieszaniny;
d) rozpuszczenie nitroestru uzyskanego wetapie c) wmetanolu i wytrząsanie z katalizatorem doutworzeniaodpowiedniegolaktamu;i
e) ogrzewanie produktu z etapu d) do temperatury wrzenia w mieszaninie HCl i dioksanu, z utworzeniem związku o wzorze IV i przekształcenie go, jeśli to pożądane, do farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5920497P | 1997-09-18 | 1997-09-18 | |
| PCT/US1998/016652 WO1999014184A1 (en) | 1997-09-18 | 1998-08-11 | Novel stereoselective processes for the preparation of gabapentin analogues |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339296A1 PL339296A1 (en) | 2000-12-04 |
| PL192180B1 true PL192180B1 (pl) | 2006-09-29 |
Family
ID=22021467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL339296A PL192180B1 (pl) | 1997-09-18 | 1998-08-11 | Sposób wytwarzania analogów gabapentyny o wzorze I,II,III,IV |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6465689B1 (pl) |
| EP (1) | EP1015415B1 (pl) |
| JP (1) | JP3878809B2 (pl) |
| KR (1) | KR100563894B1 (pl) |
| AT (1) | ATE239695T1 (pl) |
| AU (1) | AU752444B2 (pl) |
| BR (1) | BR9812351A (pl) |
| CA (1) | CA2295993C (pl) |
| DE (1) | DE69814420T2 (pl) |
| DK (1) | DK1015415T3 (pl) |
| ES (1) | ES2197493T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0004582A3 (pl) |
| IL (2) | IL133782A0 (pl) |
| IS (1) | IS2198B (pl) |
| NO (1) | NO326227B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ502786A (pl) |
| PL (1) | PL192180B1 (pl) |
| PT (1) | PT1015415E (pl) |
| WO (1) | WO1999014184A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA988508B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10203122A1 (de) | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Herstellung von substituierten Acrylsäureestern bzw. deren Einsatz zur Herstellung von substituierten gamma-Aminosäuren |
| US7439387B2 (en) | 2003-04-21 | 2008-10-21 | Matrix Laboratories Ltd. | Process for the preparation of Gabapentin form-II |
| US20050187295A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-08-25 | Surendra Kalyan | Processes for the preparation of gabapentin |
| EP1763503A1 (en) | 2004-03-17 | 2007-03-21 | Hikal Limited | 4-t-butylgabapentin and its synthesis |
| US7632864B2 (en) | 2004-03-17 | 2009-12-15 | Hikal Ltd. | Gabapentin analogues and process thereof |
| US7442834B2 (en) | 2006-06-12 | 2008-10-28 | Zhejiang Chiral Medicine Chemicals Co., Ltd. | Process suitable for industrial scale production of gabapentin |
| WO2013190357A1 (en) * | 2012-06-18 | 2013-12-27 | Hikal Limited | A process for the preparation of gabapentin |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3928182A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von gabapentin |
| NZ326669A (en) | 1996-02-07 | 2001-05-25 | Warner Lambert Co | Thiopyran or pyran derivatives useful as pharmaceutical agents |
| SK282848B6 (sk) | 1996-03-14 | 2002-12-03 | Warner-Lambert Company | Premostené cyklické aminokyseliny, farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto aminokyseliny |
-
1998
- 1998-08-11 PT PT98939340T patent/PT1015415E/pt unknown
- 1998-08-11 DE DE69814420T patent/DE69814420T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-11 AT AT98939340T patent/ATE239695T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 DK DK98939340T patent/DK1015415T3/da active
- 1998-08-11 PL PL339296A patent/PL192180B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 WO PCT/US1998/016652 patent/WO1999014184A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-11 US US09/445,633 patent/US6465689B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-11 EP EP98939340A patent/EP1015415B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 IL IL13378298A patent/IL133782A0/xx active IP Right Grant
- 1998-08-11 KR KR1020007002825A patent/KR100563894B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 NZ NZ502786A patent/NZ502786A/en unknown
- 1998-08-11 BR BR9812351-3A patent/BR9812351A/pt active Search and Examination
- 1998-08-11 AU AU87791/98A patent/AU752444B2/en not_active Ceased
- 1998-08-11 ES ES98939340T patent/ES2197493T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 HU HU0004582A patent/HUP0004582A3/hu unknown
- 1998-08-11 CA CA002295993A patent/CA2295993C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-11 JP JP2000511737A patent/JP3878809B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-17 ZA ZA988508A patent/ZA988508B/xx unknown
-
1999
- 1999-12-29 IL IL133782A patent/IL133782A/en not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-21 IS IS5355A patent/IS2198B/is unknown
- 2000-03-17 NO NO20001404A patent/NO326227B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IS2198B (is) | 2007-02-15 |
| ZA988508B (en) | 1999-03-30 |
| PL339296A1 (en) | 2000-12-04 |
| IL133782A (en) | 2006-12-31 |
| BR9812351A (pt) | 2000-09-19 |
| IL133782A0 (en) | 2001-04-30 |
| ATE239695T1 (de) | 2003-05-15 |
| DE69814420T2 (de) | 2003-11-27 |
| CA2295993A1 (en) | 1999-03-25 |
| JP2001516738A (ja) | 2001-10-02 |
| AU752444B2 (en) | 2002-09-19 |
| KR100563894B1 (ko) | 2006-03-24 |
| ES2197493T3 (es) | 2004-01-01 |
| PT1015415E (pt) | 2003-09-30 |
| HUP0004582A3 (en) | 2002-01-28 |
| NO20001404D0 (no) | 2000-03-17 |
| DK1015415T3 (da) | 2003-07-21 |
| DE69814420D1 (de) | 2003-06-12 |
| KR20010024079A (ko) | 2001-03-26 |
| NZ502786A (en) | 2002-05-31 |
| EP1015415A1 (en) | 2000-07-05 |
| HUP0004582A2 (hu) | 2001-05-28 |
| US6465689B1 (en) | 2002-10-15 |
| NO326227B1 (no) | 2008-10-20 |
| WO1999014184A1 (en) | 1999-03-25 |
| CA2295993C (en) | 2004-05-04 |
| NO20001404L (no) | 2000-03-17 |
| JP3878809B2 (ja) | 2007-02-07 |
| EP1015415B1 (en) | 2003-05-07 |
| IS5355A (is) | 2000-05-22 |
| AU8779198A (en) | 1999-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL199794B1 (pl) | Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych aminokwasów | |
| WO2013056842A1 (en) | Method for preparing silodosin | |
| JPS5827276B2 (ja) | ビンカミンおよびその関連化合物の製法 | |
| PL192180B1 (pl) | Sposób wytwarzania analogów gabapentyny o wzorze I,II,III,IV | |
| JP3844789B2 (ja) | 新規脂環式ジオール及びその製造法 | |
| NO177531B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-(aminometyl) cykloheksaneddiksyre, samt et mellomprodukt til anvendelse i denne fremgangsmåten | |
| US5925756A (en) | Cyclopropane derivatives and method of preparing the same | |
| EP1347960B1 (en) | Process for preparing (+) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1 | |
| JPH04266875A (ja) | 新規なイミダゾール化合物、その製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| MXPA00000063A (en) | Novel stereoselective processes for the preparation of gabapentin analogues | |
| JP4508528B2 (ja) | α−アミノ置換カルボン酸アミドの製造方法 | |
| US6423845B1 (en) | Process and intermediates to a tetrahydro-[1,8]- Naphthyridine | |
| WO2007026373A2 (en) | Process for preparing rivastigmine | |
| US20010053862A1 (en) | Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives | |
| WO2004026855A1 (en) | Method for manufacture of dihydroisobenzofuran derivatives | |
| KR0141657B1 (ko) | 광학적으로 활성인 1 - 페닐피롤리돈 유도체, 그 제조를 위한 중간체, 및 이들 양자의 제조방법 | |
| WO2000037443A1 (en) | Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives | |
| JP2003171354A (ja) | 光学活性アミン化合物又はその塩の製造方法 | |
| JPH07242614A (ja) | 光学活性なオキシム誘導体およびその製造方法 | |
| JP2002302467A (ja) | ｃｉｓ‐ジシクロヘキシル‐３，３’４，４’‐テトラカルボン酸テトラメチルの分離法 | |
| AU2001226773A1 (en) | Process for preparing (plus or minus) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine | |
| JPH11158162A (ja) | 光学活性ピペラジンカルボン酸エステルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090811 |